JPH05132470A - ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法 - Google Patents
３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法Info
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- JPH05132470A JPH05132470A JP40651990A JP40651990A JPH05132470A JP H05132470 A JPH05132470 A JP H05132470A JP 40651990 A JP40651990 A JP 40651990A JP 40651990 A JP40651990 A JP 40651990A JP H05132470 A JPH05132470 A JP H05132470A
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- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 プテリンを３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸もしくはその中間生成物として殊に製薬学的作用物
質、例えば利尿剤アミロリド（Amilorid）の合成にとっ
て重要である相応するアルカリ金属塩に分解する方法を
得ること。 【構成】 ２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジン（プ
テリン）を１４０〜２２０℃の温度で、場合によっては
付加的に有機溶剤を含有する苛性ソーダ液および／また
は苛性カリ液を用いて処理し、その後に選択的に該反応
溶液を酸性にすることによって３−アミノピラジン−２
−カルボン酸を沈澱させ、かつ常法の固体−液体分離に
よって単離するか、或いは場合によってはさらに濃縮し
た反応溶液から冷却後に３−アミノピラジン−２−カル
ボン酸のカリウム塩またはナトリウム塩を常法の固体−
液体分離によって分離すること。
ン酸もしくはその中間生成物として殊に製薬学的作用物
質、例えば利尿剤アミロリド（Amilorid）の合成にとっ
て重要である相応するアルカリ金属塩に分解する方法を
得ること。 【構成】 ２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジン（プ
テリン）を１４０〜２２０℃の温度で、場合によっては
付加的に有機溶剤を含有する苛性ソーダ液および／また
は苛性カリ液を用いて処理し、その後に選択的に該反応
溶液を酸性にすることによって３−アミノピラジン−２
−カルボン酸を沈澱させ、かつ常法の固体−液体分離に
よって単離するか、或いは場合によってはさらに濃縮し
た反応溶液から冷却後に３−アミノピラジン−２−カル
ボン酸のカリウム塩またはナトリウム塩を常法の固体−
液体分離によって分離すること。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−アミノピラジン−
２−カルボン酸の製造法および中間生成物として殊に製
薬学的作用物質、例えば利尿剤アミロリド（Amilorid）
の合成にとって重要である相応するアルカリ金属塩の取
得方法に関する。
２−カルボン酸の製造法および中間生成物として殊に製
薬学的作用物質、例えば利尿剤アミロリド（Amilorid）
の合成にとって重要である相応するアルカリ金属塩の取
得方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−アミノピラジン−２−カルボン酸を
ルマジン（Limazin)(２,４-ジヒドロキシプテリジン）
を苛性ソーダ液と一緒に加水分解しかつこの場合に得ら
れた３−アミノピラジン−２−カルボン酸のナトリウム
塩の水溶液を酸性にすることによって製造することは、
公知である（J.Amer.Chem.Soc.６７（１９４５）,８０
２）。このために、ルマジンは、公知方法で勿論多工程
の合成によってのみ入手可能な、ひいては相応して高価
な５,６−ジアミノ−２,４−ジヒドロキシピリミジンへ
のグリオキサール付加によって得られる。
ルマジン（Limazin)(２,４-ジヒドロキシプテリジン）
を苛性ソーダ液と一緒に加水分解しかつこの場合に得ら
れた３−アミノピラジン−２−カルボン酸のナトリウム
塩の水溶液を酸性にすることによって製造することは、
公知である（J.Amer.Chem.Soc.６７（１９４５）,８０
２）。このために、ルマジンは、公知方法で勿論多工程
の合成によってのみ入手可能な、ひいては相応して高価
な５,６−ジアミノ−２,４−ジヒドロキシピリミジンへ
のグリオキサール付加によって得られる。
【０００３】経済的視点から見てより有利な出発物質
は、プテリン（２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジ
ン）であることができ、これは、同様に公知方法で硫酸
塩の形で工業的規模で製造される２,４,５−トリアミノ
−６−ヒドロキシピリミジンへのグリオキサール付加に
よって得ることができる。
は、プテリン（２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジ
ン）であることができ、これは、同様に公知方法で硫酸
塩の形で工業的規模で製造される２,４,５−トリアミノ
−６−ヒドロキシピリミジンへのグリオキサール付加に
よって得ることができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、プテリンを３
−アミノピラジン−２−カルボン酸もしくはそのアルカ
リ金属塩に分解する方法を見い出すという課題が課され
た。
−アミノピラジン−２−カルボン酸もしくはそのアルカ
リ金属塩に分解する方法を見い出すという課題が課され
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
る方法によって解決される。
る方法によって解決される。
【０００６】従って、本発明の対象は、請求項１記載の
方法および請求項２から７までのいずれか１項に記載の
方法ならびに請求項８記載の取得方法である。
方法および請求項２から７までのいずれか１項に記載の
方法ならびに請求項８記載の取得方法である。
【０００７】
【作用】本発明方法によれば、プテリンは、水性媒体中
で苛性ソーダ液および／または苛性カリ液を用いて１４
０〜２２０℃の温度、特に１５０〜１７０℃で３−アミ
ノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩に分解さ
れる。この塩の水溶液または懸濁液から、鉱酸を用いて
公知方法で難溶性３−アミノピラジン−２−カルボン酸
が沈澱し、かつ常法の固体−液体分離によって分離され
る。
で苛性ソーダ液および／または苛性カリ液を用いて１４
０〜２２０℃の温度、特に１５０〜１７０℃で３−アミ
ノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩に分解さ
れる。この塩の水溶液または懸濁液から、鉱酸を用いて
公知方法で難溶性３−アミノピラジン−２−カルボン酸
が沈澱し、かつ常法の固体−液体分離によって分離され
る。
【０００８】濃度比を適当に選択した場合には、アルカ
リ性反応水溶液から本発明により３−アミノピラジン−
２−カルボン酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩を結
晶の形で分離することができる。
リ性反応水溶液から本発明により３−アミノピラジン−
２−カルボン酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩を結
晶の形で分離することができる。
【０００９】本発明によれば、プテリンのアルカリ性分
解により満足な収量および純度で３−アミノピラジン−
２−カルボン酸を取得することは、前記の加水分解の条
件下でＯＨ基による目的生成物のＮＨ2基の文献から公
知の置換を行なうことによって極めて困難になる。望ま
しいプテリン分解ならびに望ましくない置換反応は、そ
れぞれ高いアルカリ金属濃度、高い温度および長い反応
時間によって有利なものになる。従って、一面で水中で
殆ど不溶性のプテリンを十分に反応させるが、しかし他
面後続反応をできるだけ抑制するために特殊な反応条件
が必要となる。この課題は、明らかにプテリン分解の速
度が進行する反応によりプテリン濃度の減少によって低
下し、反対に望ましくない後続反応の速度が濃度の上昇
とともに増大することによってなお困難なものである。
解により満足な収量および純度で３−アミノピラジン−
２−カルボン酸を取得することは、前記の加水分解の条
件下でＯＨ基による目的生成物のＮＨ2基の文献から公
知の置換を行なうことによって極めて困難になる。望ま
しいプテリン分解ならびに望ましくない置換反応は、そ
れぞれ高いアルカリ金属濃度、高い温度および長い反応
時間によって有利なものになる。従って、一面で水中で
殆ど不溶性のプテリンを十分に反応させるが、しかし他
面後続反応をできるだけ抑制するために特殊な反応条件
が必要となる。この課題は、明らかにプテリン分解の速
度が進行する反応によりプテリン濃度の減少によって低
下し、反対に望ましくない後続反応の速度が濃度の上昇
とともに増大することによってなお困難なものである。
【００１０】この困難にも拘わらず、本発明方法によれ
ば、３−アミノピラジン−２−カルボン酸もしくは相当
するアルカリ金属塩は、良好な収率で部分的に極めて高
い純度で取得することができる。
ば、３−アミノピラジン−２−カルボン酸もしくは相当
するアルカリ金属塩は、良好な収率で部分的に極めて高
い純度で取得することができる。
【００１１】生成物の収率を満足させるという目的に関
連して、プテリンの変換率が高い場合には、殊に目的生
成物のＮＨ2基の前記置換は十分に回避されなければな
らない。アルカリ金属がより大きい過剰量であること
は、目的生成物の高い収率にとって特に不利であること
が判明した。従って、本発明によれば、プテリン１モル
当たりアルカリ金属水酸化物４モル未満が使用される。
有利には、プテリン１モル当たりアルカリ金属水酸化物
２〜３モルが使用される。
連して、プテリンの変換率が高い場合には、殊に目的生
成物のＮＨ2基の前記置換は十分に回避されなければな
らない。アルカリ金属がより大きい過剰量であること
は、目的生成物の高い収率にとって特に不利であること
が判明した。従って、本発明によれば、プテリン１モル
当たりアルカリ金属水酸化物４モル未満が使用される。
有利には、プテリン１モル当たりアルカリ金属水酸化物
２〜３モルが使用される。
【００１２】この場合、アルカリ金属は、プテリンと一
緒に装入することができるか、或いは全部または部分的
に反応条件下で初めて滴下法でかまたは連続的に、特に
水溶液の形で添加することができる。しかし、溶解挙動
を考慮しながら、少なくともプテリンに対して等モル量
のアルカリ金属を既にプテリンと一緒に装入すること
は、重要である。
緒に装入することができるか、或いは全部または部分的
に反応条件下で初めて滴下法でかまたは連続的に、特に
水溶液の形で添加することができる。しかし、溶解挙動
を考慮しながら、少なくともプテリンに対して等モル量
のアルカリ金属を既にプテリンと一緒に装入すること
は、重要である。
【００１３】また、反応温度は、アルカリ金属によるプ
テリン分解の場合にアルカリ金属／プテリン比とともに
満足な収率の達成にとって著しく重要である。プテリン
分解の速度は、１４０℃以下の温度で工業的に使用可能
な方法にとって僅かすぎることが見い出された。他面、
より高い温度は望ましい反応を有利なものにするだけで
なく、望ましくない後続反応をも有利なものにする。こ
の理由から、２００℃を上廻る、殊に２２０℃を僅かに
上廻る温度は適当であり、その上温度が上昇するにつれ
て反応器物質の耐蝕性に対する要求は増大する。それに
応じて、本発明によるプテリン分解は、１４０〜２２０
℃の温度、特に１５０〜１７０℃で行なわれる。
テリン分解の場合にアルカリ金属／プテリン比とともに
満足な収率の達成にとって著しく重要である。プテリン
分解の速度は、１４０℃以下の温度で工業的に使用可能
な方法にとって僅かすぎることが見い出された。他面、
より高い温度は望ましい反応を有利なものにするだけで
なく、望ましくない後続反応をも有利なものにする。こ
の理由から、２００℃を上廻る、殊に２２０℃を僅かに
上廻る温度は適当であり、その上温度が上昇するにつれ
て反応器物質の耐蝕性に対する要求は増大する。それに
応じて、本発明によるプテリン分解は、１４０〜２２０
℃の温度、特に１５０〜１７０℃で行なわれる。
【００１４】使用混合物の水量は、本発明による方法の
場合には原理的に広い範囲内で変動することができる。
目的生成物を３−アミノピラジン−２−カルボン酸とし
て反応混合物から酸を用いて単離する場合には、多少と
も強い希釈度は、収率に対してあまり重大な影響を及ぼ
さない。このことは、３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸の水中で極めて良好な溶解性のアルカリ金属塩の場
合には勿論別の話である。本明細書中で溶解損失を減少
させるために、目的生成物は、目的生成物をできるだけ
高い濃度で含有する反応混合物から単離される。しか
し、水量は、目的生成物と一緒に生成される無機アルカ
リ金属塩およびアンモニウム塩を溶液で保持するために
十分なものでなければならない。
場合には原理的に広い範囲内で変動することができる。
目的生成物を３−アミノピラジン−２−カルボン酸とし
て反応混合物から酸を用いて単離する場合には、多少と
も強い希釈度は、収率に対してあまり重大な影響を及ぼ
さない。このことは、３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸の水中で極めて良好な溶解性のアルカリ金属塩の場
合には勿論別の話である。本明細書中で溶解損失を減少
させるために、目的生成物は、目的生成物をできるだけ
高い濃度で含有する反応混合物から単離される。しか
し、水量は、目的生成物と一緒に生成される無機アルカ
リ金属塩およびアンモニウム塩を溶液で保持するために
十分なものでなければならない。
【００１５】３−アミノピラジン−２−カルボン酸のア
ルカリ金属を直接に取得する場合に有利に高い塩濃度に
調節することは、反応後または反応中に反応溶液を濃縮
することによって行なうことができる。しかし、意図的
に高い空時収量に関連して、既に使用混合物の場合にで
きるだけ僅かな水量に規定することは、重要なことであ
る。従って、特に本発明による方法の場合、殊に３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩を直接的に
取得する場合にはプテリン１重量部当たり水１.５〜３
重量部が使用される。
ルカリ金属を直接に取得する場合に有利に高い塩濃度に
調節することは、反応後または反応中に反応溶液を濃縮
することによって行なうことができる。しかし、意図的
に高い空時収量に関連して、既に使用混合物の場合にで
きるだけ僅かな水量に規定することは、重要なことであ
る。従って、特に本発明による方法の場合、殊に３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩を直接的に
取得する場合にはプテリン１重量部当たり水１.５〜３
重量部が使用される。
【００１６】３−アミノピラジン−２−カルボン酸のカ
リウム塩を直接的に取得する場合には、熱い反応溶液の
カリウムイオン濃度は、事後にもなお目的生成物の結晶
化前に、例えば水酸化カリウムの添加前に上昇させるこ
とができ、こうして目的生成物の溶解損失は回避され
る。この場合には、フィルターケーキを洗浄除去するた
めにカリウムイオン含有水および／または水希釈したア
ルコールを使用することが設けられている。すなわち、
例えば強く着色された母液を十分に排除するために、ま
ず２５〜３５重量％のＫ2ＣＯ3水溶液を用いて洗浄する
ことができ、引続き５５〜６５重量％のメタノール水溶
液を用いて洗浄することができる。
リウム塩を直接的に取得する場合には、熱い反応溶液の
カリウムイオン濃度は、事後にもなお目的生成物の結晶
化前に、例えば水酸化カリウムの添加前に上昇させるこ
とができ、こうして目的生成物の溶解損失は回避され
る。この場合には、フィルターケーキを洗浄除去するた
めにカリウムイオン含有水および／または水希釈したア
ルコールを使用することが設けられている。すなわち、
例えば強く着色された母液を十分に排除するために、ま
ず２５〜３５重量％のＫ2ＣＯ3水溶液を用いて洗浄する
ことができ、引続き５５〜６５重量％のメタノール水溶
液を用いて洗浄することができる。
【００１７】目的生成物を３−アミノピラジン−２−カ
ルボン酸のアルカリ金属塩の形、特にカリウム塩の形で
取得することは、この場合望ましくない後続反応によっ
て形成されたヒドロキシピラジンカルボン酸をアルカリ
金属塩として溶液で残留させかつ母液と一緒に分離する
という利点を有する。３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸のカリウム塩は、反応溶液の冷却の際に結晶水１モ
ルと一緒に晶出するが、この結晶水は、１００℃を上廻
る温度の際に消滅する。
ルボン酸のアルカリ金属塩の形、特にカリウム塩の形で
取得することは、この場合望ましくない後続反応によっ
て形成されたヒドロキシピラジンカルボン酸をアルカリ
金属塩として溶液で残留させかつ母液と一緒に分離する
という利点を有する。３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸のカリウム塩は、反応溶液の冷却の際に結晶水１モ
ルと一緒に晶出するが、この結晶水は、１００℃を上廻
る温度の際に消滅する。
【００１８】精製のために、３−アミノピラジン−２−
カルボン酸の形または特に相応するアルカリ金属塩の形
で得られる粗製生成物は、精製処理を行なうことがで
き、この場合未反応のプテリンは、ｐＨ値を３〜１０に
調節した後に選択的に分離される。しかし、本発明方法
の１つの好ましい変法によれば、未反応のプテリンの選
択的な沈澱および分離は、直接的に反応溶液から３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸の沈澱前もしくは相応す
るアルカリ金属塩の晶出前に行なわれる。そのために、
反応溶液は、３−アミノピラジン−２−カルボン酸のア
ルカリ金属塩を溶液で得るのに十分に高めた温度で１０
以下および３以上のｐＨ値にもたらされる。そのため
に、有利にはカルボン酸もしくは西ドイツ国特許第３７
２３８７４号明細書の記載によりカルボン酸エステル、
極めて有利に酢酸のアルキルエステルが使用される。適
当な温度は、３０℃と、反応混合物の沸点との間にあ
る。
カルボン酸の形または特に相応するアルカリ金属塩の形
で得られる粗製生成物は、精製処理を行なうことがで
き、この場合未反応のプテリンは、ｐＨ値を３〜１０に
調節した後に選択的に分離される。しかし、本発明方法
の１つの好ましい変法によれば、未反応のプテリンの選
択的な沈澱および分離は、直接的に反応溶液から３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸の沈澱前もしくは相応す
るアルカリ金属塩の晶出前に行なわれる。そのために、
反応溶液は、３−アミノピラジン−２−カルボン酸のア
ルカリ金属塩を溶液で得るのに十分に高めた温度で１０
以下および３以上のｐＨ値にもたらされる。そのため
に、有利にはカルボン酸もしくは西ドイツ国特許第３７
２３８７４号明細書の記載によりカルボン酸エステル、
極めて有利に酢酸のアルキルエステルが使用される。適
当な温度は、３０℃と、反応混合物の沸点との間にあ
る。
【００１９】未反応のプテリンのこの種の選択的な沈澱
および３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ
金属塩を溶液で保持するために十分に高い温度および希
釈度の際に常法の固体−液体分離による分離の後、濾液
から選択的に３−アミノピラジン−２−カルボン酸は鉱
酸を用いて沈澱させかつ分離することができるか、或い
は濾液から、場合によっては早期の濃縮および／または
カリウムイオン濃度の上昇および／または水と混合可能
な有機溶剤の添加の後に３−アミノピラジン−２−カル
ボン酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩を冷却によっ
て晶出させることができ、かつ常法の固体−液体分離に
よって分離する。分離されたプテリンは、再び出発物質
として使用することができる。
および３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ
金属塩を溶液で保持するために十分に高い温度および希
釈度の際に常法の固体−液体分離による分離の後、濾液
から選択的に３−アミノピラジン−２−カルボン酸は鉱
酸を用いて沈澱させかつ分離することができるか、或い
は濾液から、場合によっては早期の濃縮および／または
カリウムイオン濃度の上昇および／または水と混合可能
な有機溶剤の添加の後に３−アミノピラジン−２−カル
ボン酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩を冷却によっ
て晶出させることができ、かつ常法の固体−液体分離に
よって分離する。分離されたプテリンは、再び出発物質
として使用することができる。
【００２０】未反応のプテリンの記載した沈澱は、酢酸
エステルまたは場合によっては１つの酸を用いてｐＨ３
〜１０で１５０〜１７０℃の反応温度およびプテリン１
モル当たりアルカリ金属水酸化物２〜３モルの量を組み
合わせて極めて有利に行なわれる。更に、この組合せの
場合には、反応バッチ中にプテリン１モル当たり水１.
５〜３重量部が極めて有利に含有されている。
エステルまたは場合によっては１つの酸を用いてｐＨ３
〜１０で１５０〜１７０℃の反応温度およびプテリン１
モル当たりアルカリ金属水酸化物２〜３モルの量を組み
合わせて極めて有利に行なわれる。更に、この組合せの
場合には、反応バッチ中にプテリン１モル当たり水１.
５〜３重量部が極めて有利に含有されている。
【００２１】記載した精製処理後に目的生成物をアルカ
リ金属塩、特にカリウム塩の形で取得する場合には、溶
液のアルカリイオン濃度を適当なアルカリ金属化合物、
特に水酸化物、塩化物または炭酸塩の添加によって上昇
させることは、有利である。この種の溶液からカリウム
イオン濃度の上昇および／または濃縮および／または水
と混合可能な有機溶剤の添加の後に高い純度で取得され
る３−アミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩
は、有利に再び記載した方法でカリウムイオンを含有す
る洗浄水および／または希釈したアルコール水で洗浄す
ることができる。目的生成物を３−アミノピラジン−２
−カルボン酸の形で取得するか、アルカリ金属塩の形で
取得するかとは無関係に、熱い反応溶液は、未反応のプ
テリンの場合によっては行なわれる分離の前または後
に、３−アミノピラジン−２−カルボン酸アルカリ金属
塩を溶解して存在させるような温度および希釈度の関連
する条件下で活性炭を用いる処理を行なうことができ
る。活性炭処理は、場合によっては記載の方法で実施さ
れる精製処理の場合にも可能である。
リ金属塩、特にカリウム塩の形で取得する場合には、溶
液のアルカリイオン濃度を適当なアルカリ金属化合物、
特に水酸化物、塩化物または炭酸塩の添加によって上昇
させることは、有利である。この種の溶液からカリウム
イオン濃度の上昇および／または濃縮および／または水
と混合可能な有機溶剤の添加の後に高い純度で取得され
る３−アミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩
は、有利に再び記載した方法でカリウムイオンを含有す
る洗浄水および／または希釈したアルコール水で洗浄す
ることができる。目的生成物を３−アミノピラジン−２
−カルボン酸の形で取得するか、アルカリ金属塩の形で
取得するかとは無関係に、熱い反応溶液は、未反応のプ
テリンの場合によっては行なわれる分離の前または後
に、３−アミノピラジン−２−カルボン酸アルカリ金属
塩を溶解して存在させるような温度および希釈度の関連
する条件下で活性炭を用いる処理を行なうことができ
る。活性炭処理は、場合によっては記載の方法で実施さ
れる精製処理の場合にも可能である。
【００２２】本発明によるプテリン分解をアルカリ金属
水溶液を用いて特に純粋な水性媒体中で実施するとして
も、水と混合可能な有機溶剤、例えばエチレングリコー
ルの付加的な使用は、排除されない。目的生成物を酸の
形で取得する場合には、プテリンを分解するために苛性
ソーダ液および苛性カリ液の混合物を使用することもで
きる。
水溶液を用いて特に純粋な水性媒体中で実施するとして
も、水と混合可能な有機溶剤、例えばエチレングリコー
ルの付加的な使用は、排除されない。目的生成物を酸の
形で取得する場合には、プテリンを分解するために苛性
ソーダ液および苛性カリ液の混合物を使用することもで
きる。
【００２３】
【実施例】例１ プテリン１６.３ｇ（０.１モル）を水３６ｇ中でＮａＯ
Ｈ９.７ｇ（０.２４モル）と一緒に１８０℃に加熱し
た。２時間後、水７５ｍｌで希釈し、かつ氷浴中で冷却
した。濾過、メタノールでの洗浄および乾燥の後、３−
アミノピラジン−２−カルボン酸のナトリウム塩１１.
７ｇを粗製生成物として得た。この塩を熱水１００ｇ中
に入れ、濾過し、濾液を塩酸で酸性にした。濾別しかつ
乾燥した生成物により、使用したプテリンに対して理論
値の５６％の収率に相応して３−アミノピラジン−２−
カルボン酸７.８ｇを生じた。
Ｈ９.７ｇ（０.２４モル）と一緒に１８０℃に加熱し
た。２時間後、水７５ｍｌで希釈し、かつ氷浴中で冷却
した。濾過、メタノールでの洗浄および乾燥の後、３−
アミノピラジン−２−カルボン酸のナトリウム塩１１.
７ｇを粗製生成物として得た。この塩を熱水１００ｇ中
に入れ、濾過し、濾液を塩酸で酸性にした。濾別しかつ
乾燥した生成物により、使用したプテリンに対して理論
値の５６％の収率に相応して３−アミノピラジン−２−
カルボン酸７.８ｇを生じた。
【００２４】例２ プテリン６５.２ｇ（０.４モル）、ＫＯＨ５８.８ｇ
（１.０５モル）および水１２０ｇを４時間２００℃に
加熱した。その後に、差当たり９０℃に冷却し、濾過
し、濾液を１９５ｇの重量に濃縮した。室温に冷却した
濾液から沈澱した黄色の結晶を濾別し、３０重量％のＫ
2ＣＯ3水溶液１６ｇ苑の３回分で洗浄し、かつ引続き６
０重量％のメタノール水溶液で洗浄した。室温で空気流
中で乾燥した生成物により結晶水１モルを有する３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩６３.９ｇ
（理論値の８１.９％）が生じた。１１０℃で後乾燥す
ることによって、無水カリウム塩５８ｇが得られた。
（１.０５モル）および水１２０ｇを４時間２００℃に
加熱した。その後に、差当たり９０℃に冷却し、濾過
し、濾液を１９５ｇの重量に濃縮した。室温に冷却した
濾液から沈澱した黄色の結晶を濾別し、３０重量％のＫ
2ＣＯ3水溶液１６ｇ苑の３回分で洗浄し、かつ引続き６
０重量％のメタノール水溶液で洗浄した。室温で空気流
中で乾燥した生成物により結晶水１モルを有する３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩６３.９ｇ
（理論値の８１.９％）が生じた。１１０℃で後乾燥す
ることによって、無水カリウム塩５８ｇが得られた。
【００２５】例３ 例１に記載の試験をＫＯＨ５６ｇ（１.０モル）を用い
て６時間の反応時間で１８０℃で繰り返した。無水カリ
ウム塩５２.２ｇ（７３.７％）が得られた。
て６時間の反応時間で１８０℃で繰り返した。無水カリ
ウム塩５２.２ｇ（７３.７％）が得られた。
【００２６】例４ 例２をプテリン６５.２ｇ、水１６０ｇおよびＫＯＨ５
０ｇ（０.９モル）を用いて１９０℃および３時間の反
応時間で繰り返した。９０℃に冷却した反応混合物にＫ
ＯＨ３６ｇを点火し、次いで室温に後冷却し、かつ常法
と同様に後処理した。無水カリウム塩５４ｇ（理論値の
７６.３％）が得られた。この生成物を水４５０ｇに溶
解し、この溶液を４０℃で活性炭０.５ｇで処理し、か
つ濾過した。濾液に撹拌しながら酢酸メチルエステル２
５ｇを添加し、この場合プテリン１.７ｇを沈澱させ、
かつ濾別した。この濾液をＫ2ＣＯ3４０ｇの添加後に１
８０ｇに濃縮し、かつ冷却後に目的生成物を濾別し、Ｋ
2ＣＯ3溶液で洗浄し、メタノール水溶液で洗浄し、かつ
乾燥した。９９.５％を上廻る純度を有する３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩４７.４ｇ（理
論値の６７％）が得られた。
０ｇ（０.９モル）を用いて１９０℃および３時間の反
応時間で繰り返した。９０℃に冷却した反応混合物にＫ
ＯＨ３６ｇを点火し、次いで室温に後冷却し、かつ常法
と同様に後処理した。無水カリウム塩５４ｇ（理論値の
７６.３％）が得られた。この生成物を水４５０ｇに溶
解し、この溶液を４０℃で活性炭０.５ｇで処理し、か
つ濾過した。濾液に撹拌しながら酢酸メチルエステル２
５ｇを添加し、この場合プテリン１.７ｇを沈澱させ、
かつ濾別した。この濾液をＫ2ＣＯ3４０ｇの添加後に１
８０ｇに濃縮し、かつ冷却後に目的生成物を濾別し、Ｋ
2ＣＯ3溶液で洗浄し、メタノール水溶液で洗浄し、かつ
乾燥した。９９.５％を上廻る純度を有する３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸のカリウム塩４７.４ｇ（理
論値の６７％）が得られた。
【００２７】例５ 例２をプテリン６５.２ｇ、ＫＯＨ６７ｇ（１.２モ
ル）、水１７５ｇおよびグリコール１４ｇを用いて使用
混合物の形で１９０℃および４時間の反応時間で繰り返
した。室温に冷却した反応混合物から、３−アミノピラ
ジン−２−カルボン酸のカリウム塩５０.１ｇ（理論値
の７０.８％）を単離した。この生成物を例４に相応し
て再結晶させることにより、酢酸メチルエステルを添加
した水溶液からのプテリンの沈澱は生じなかった。例４
の記載と同様にして再び得られた生成物により、９９.
５％を上廻る純度を有する４７.９グリコール１４（理
論値の６７.６％）が得られた。
ル）、水１７５ｇおよびグリコール１４ｇを用いて使用
混合物の形で１９０℃および４時間の反応時間で繰り返
した。室温に冷却した反応混合物から、３−アミノピラ
ジン−２−カルボン酸のカリウム塩５０.１ｇ（理論値
の７０.８％）を単離した。この生成物を例４に相応し
て再結晶させることにより、酢酸メチルエステルを添加
した水溶液からのプテリンの沈澱は生じなかった。例４
の記載と同様にして再び得られた生成物により、９９.
５％を上廻る純度を有する４７.９グリコール１４（理
論値の６７.６％）が得られた。
【００２８】例６ プテリン３２.６ｇ（０.２モル）をＫＯＨ２８ｇ（０.
５モル）と一緒に水１２８ｇ中で１３時間１６０℃に加
熱した。７０℃に冷却した反応溶液を塩酸を用いて２.
９のｐＨ値にもたらし、この場合に沈澱した３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸を５℃で濾別し、かつ再び苛
性カリ液（ＫＯＨ１２.３ｇ、Ｈ2Ｏ ２００ｇ）に溶解
した。この溶液に酢酸メチル２３グリコール１４を添加
し、煮沸し、この場合に沈澱したプテリン２.５ｇ（使
用物質の７.７％）を濾別した。この濾液をＫＯＨ５.６
ｇおよびＫ2ＣＯ3２７.６ｇの添加後に１３５ｇの全体
量に濃縮し、かつ室温に冷却した。沈澱した黄色の結晶
を濾別し、３０％のＫ2ＣＯ3の水溶液２０ｇで洗浄し、
６０％のメタノール２０ｇで洗浄し、かつ１１０℃で乾
燥した。９９.５％の純度を有する、反応したプテリン
に対して理論値の７６.５％に相応して３−アミノピラ
ジン−２−カルボン酸のカリウム塩２５ｇ（０.１４モ
ル）が得られた。
５モル）と一緒に水１２８ｇ中で１３時間１６０℃に加
熱した。７０℃に冷却した反応溶液を塩酸を用いて２.
９のｐＨ値にもたらし、この場合に沈澱した３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸を５℃で濾別し、かつ再び苛
性カリ液（ＫＯＨ１２.３ｇ、Ｈ2Ｏ ２００ｇ）に溶解
した。この溶液に酢酸メチル２３グリコール１４を添加
し、煮沸し、この場合に沈澱したプテリン２.５ｇ（使
用物質の７.７％）を濾別した。この濾液をＫＯＨ５.６
ｇおよびＫ2ＣＯ3２７.６ｇの添加後に１３５ｇの全体
量に濃縮し、かつ室温に冷却した。沈澱した黄色の結晶
を濾別し、３０％のＫ2ＣＯ3の水溶液２０ｇで洗浄し、
６０％のメタノール２０ｇで洗浄し、かつ１１０℃で乾
燥した。９９.５％の純度を有する、反応したプテリン
に対して理論値の７６.５％に相応して３−アミノピラ
ジン−２−カルボン酸のカリウム塩２５ｇ（０.１４モ
ル）が得られた。
【００２９】例７ 例６に記載の反応を水１０８ｇのみを用いて使用混合物
中で繰り返した。反応の終結後、反応溶液からＮＨ3の
常圧下で煮沸した。その後に、酢酸メチル２３ｇを添加
し、かつ再び短時間煮沸した。ｐＨ値が９に低下し、プ
テリンが沈澱した。再びプテリン２.５ｇ（使用物質の
７.７％）を６０℃で濾別した。１１５ｇに濃縮しかつ
室温に冷却した反応混合物から、例６に記載の後処理後
に、９９.５％の単位を有する、使用物質に対して理論
値の７２.６％に相当するかまたは変換率に対して理論
値の７８.６％に相当する３−アミノピラジン−２−カ
ルボン酸のカリウム塩２５.７ｇ（０.１４５モル）が得
られた。
中で繰り返した。反応の終結後、反応溶液からＮＨ3の
常圧下で煮沸した。その後に、酢酸メチル２３ｇを添加
し、かつ再び短時間煮沸した。ｐＨ値が９に低下し、プ
テリンが沈澱した。再びプテリン２.５ｇ（使用物質の
７.７％）を６０℃で濾別した。１１５ｇに濃縮しかつ
室温に冷却した反応混合物から、例６に記載の後処理後
に、９９.５％の単位を有する、使用物質に対して理論
値の７２.６％に相当するかまたは変換率に対して理論
値の７８.６％に相当する３−アミノピラジン−２−カ
ルボン酸のカリウム塩２５.７ｇ（０.１４５モル）が得
られた。
Claims (8)
- 【請求項１】 ３−アミノピラジン−２−カルボン酸を
製造する方法において、２−アミノ−４−ヒドロキシプ
テリジン（プテリン）を１４０〜２２０℃の温度で、場
合によっては付加的に有機溶剤を含有する苛性ソーダ液
および／または苛性カリ液を用いて処理し、その後に選
択的に該反応溶液を酸性にすることによって３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸を沈澱させ、かつ常法の固体
−液体分離によって単離するか、或いは場合によっては
さらに濃縮した反応溶液から冷却後に３−アミノピラジ
ン−２−カルボン酸のカリウム塩またはナトリウム塩を
常法の固体−液体分離によって分離することを特徴とす
る、３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法。 - 【請求項２】 プテリン１モル当たりアルカリ金属水酸
化物４モル未満、特に２〜３モルを使用する、請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 使用混合物の場合にプテリン１重量部当
たり水１.５〜３重量部を導入する、請求項１または２
に記載の方法。 - 【請求項４】 反応を１５０〜１７０℃の温度で実施す
る、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 反応混合物を目的生成物の単離前に、３
−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩を
溶液の形で保持するのに十分に高めた温度で１０以下お
よび３以上のｐＨ値にもたらし、かつこの場合に沈澱し
た未反応のプテリンを分離する、請求項１から４までの
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 反応混合物から単離された粗製生成物か
ら３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属
塩の水溶液を調製し、この水溶液を高めた温度で３〜１
０のｐＨ値にもたらし、この場合に沈澱した未反応のプ
テリンを分離し、この溶液から鉱酸を用いて３−アミノ
ピラジン−２−カルボン酸を沈澱させかつ分離するか、
または３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ
金属塩を単離する、請求項１から４までのいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項７】 ｐＨ値を３〜１０の間に調節するために
３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩
の水溶液の場合にカルボン酸または特にカルボン酸エス
テル、極めて有利には酢酸メチルエステルまたは酢酸エ
チルエステルを使用する、請求項５または６に記載の方
法。 - 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項に記
載の３−アミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金
属塩、特にカリウム塩を取得する方法において、３−ア
ミノピラジン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩の水溶
液に相応するアルカリ金属化合物を、特に水酸化物、塩
化物または炭酸塩として添加し、この溶液を場合によっ
ては水と混合可能な有機溶剤の濃縮後および／または添
加後に冷却し、３−アミノピラジン−２−カルボン酸の
沈澱したアルカリ金属塩を常法の固体−液体分離によっ
て分離することを特徴とする、３−アミノピラジン−２
−カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904000168 DE4000168A1 (de) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrazin-2-carbonsaeure und den entsprechenden alkalisalzen |
| DE4000168.7 | 1990-01-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05132470A true JPH05132470A (ja) | 1993-05-28 |
Family
ID=6397639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP40651990A Pending JPH05132470A (ja) | 1990-01-05 | 1990-12-26 | ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0436088A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05132470A (ja) |
| DE (1) | DE4000168A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6905150A (ja) * | 1968-04-22 | 1969-10-24 | ||
| DE3723874A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Huels Troisdorf | Verfahren zur isolierung organischer, in waessrig-alkalischen medien loeslicher substanzen |
-
1990
- 1990-01-05 DE DE19904000168 patent/DE4000168A1/de not_active Withdrawn
- 1990-11-08 EP EP90121362A patent/EP0436088A1/de not_active Withdrawn
- 1990-12-26 JP JP40651990A patent/JPH05132470A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0436088A1 (de) | 1991-07-10 |
| DE4000168A1 (de) | 1991-07-11 |
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