JP3957005B2 - ２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、抗ウィルス剤等の中間体として有用な２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法に関する。
背景技術
従来、２−アミノ−６−ヨードプリンは、２−アミノ−６−クロロプリンと、ヨウ化水素酸水溶液とを−１０℃で反応させる方法により、製造されている（J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61）。
しかしながら、該方法は、高価なヨウ化水素酸を２−アミノ−６−クロロプリン１モルあたり１２モル使用する必要があり、また、得られる２−アミノ−６−ヨードプリンの収率が約２５％と低いため、工業的に有利ではない。
本発明の目的は、簡便かつ工業的に有利に２−アミノ−６−ヨードプリンを製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明に従えば、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンから選ばれた少なくとも１種のクロロプリン化合物をヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を０〜５０℃で攪拌することからなる２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法
が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明においては、ヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液が用いられている点に、１つの特徴がある。
本発明においては、該溶液が用いられていることにより、高価なヨウ化水素酸の量を大幅に低減させることができる。さらに、目的とする２−アミノ−６−ヨードプリンを約９０％の高収率で得ることができる。
本発明に使用される出発原料であるクロロプリン化合物は、前記したように、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンから選ばれた少なくとも１種である。該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンは、それぞれ単独でまたは混合して用いることができる。
該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリンは、従来法、例えば、特開平６−１５７５３０号公報に記載の方法にしたがって製造することができる。
該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩は、従来法、例えば、特開平６−１５７５３０号公報に記載の方法にしたがって製造することができる。
該２−アミノ−６−クロロプリンは、商業的に入手可能である化合物である。該２−アミノ−６−クロロプリンは、従来法、例えば、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明に用いられるヨウ化水素酸水溶液は、ヨウ化水素酸を水に溶解させることによって得られる。該ヨウ化水素酸水溶液のヨウ化水素酸の濃度は、特に限定がないが、通常、３０〜６０重量％程度であることが望ましい。該ヨウ化水素酸水溶液は、商業的に入手可能である。
該ヨウ化水素酸水溶液の量は、通常、ヨウ化水素酸の量がクロロプリン化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは４〜５モルとなるように調整されることが望ましい。
該炭素数３〜７のアルキルケトンの具体例としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルケトン等があげられる。それらの中では、アセトンが好ましい。該アルキルケトンは、商業的に入手可能な化合物である。
該アルキルケトンの量は、クロロプリン化合物１００重量部あたり、１０〜５００重量部、好ましくは２０〜１００重量部、より好ましくは４０〜７０重量部、さらに好ましくは４０〜６０重量部であることが望ましい。
該クロロプリン化合物をヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を０〜５０℃で攪拌することにより、２−アミノ−６−ヨードプリンが得られる。
反応の際、懸濁液の温度は、反応速度を高め、反応を速やかに終了させるために、０℃以上、好ましくは２５℃以上であり、そして加水分解を生じないようにして２−アミノ−６−ヨードプリンの品質をたかめるために、５０℃以下、好ましくは３５℃以下である。
反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常、０．５〜３時間程度である。
反応終了後、得られた反応混合物を０〜１０℃に冷却する。反応混合物を冷却する理由は、水を添加する時に、約１０℃の発熱があり、反応混合物の温度が２０℃以上の時に水を添加した時、生成する２−アミノ−６−ヨードプリンが加水分解することがあるからである。
冷却後、反応混合物に、３〜５℃の水を添加することが好ましい。該水の量は、水を加えた後の反応混合物を充分に攪拌することができるようにするために、該反応混合物１００重量部に対して、１０重量部以上、好ましくは５０重量部以上であることが望ましく、また容積効率を考慮し、経済性の観点から、２００重量部以下、好ましくは１００重量部以下であることが望ましい。
水の添加後、２−アミノ−６−ヨードプリンが加水分解するのを避けるために、該反応混合物の温度を０〜２０℃に保ちながら、アルカリ水溶液を該反応混合物に添加し、結晶を溶解させる。
前記アルカリ水溶液の例としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などがあげられる。前記アルカリ水溶液の濃度は、特に限定がなく、通常、１〜５０重量％程度であればよい。前記アルカリ水溶液の量は、通常、前記結晶が溶解する程度であればよい。
アルカリ水溶液の添加後、該反応混合物に活性炭を添加し、生成した２−アミノ−６−ヨードプリンが分解しないように０〜２５℃で、０．５〜２時間程度攪拌した後、活性炭を濾別する。得られた濾液に、１０〜６０℃の塩酸、硫酸、塩化アンモニウム水溶液などの酸水溶液を添加して中和し、結晶を析出させる。析出した結晶を濾別することによって回収することにより、目的の２−アミノ−６−ヨードプリンを得ることができる。
本発明の製造方法によって得られた２−アミノ−６−ヨードプリンは、抗ウィルス剤の中間体として有用である。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例１
２−アミノ−６−クロロプリン５０．９ｇ（０．３モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液３４８．９ｇ（１．５モル）とアセトン３１．８ｍｌ（２５．１ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水３６０ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３６４．０ｇ（１．８モル）を氷浴下で添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭９．０ｇを添加し、３０分間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、室温で３６％塩酸２９．４ｇ（０．３モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２００ｍｌで２回、メタノール１５０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの白色結晶７１．１ｇ（０．２７２モル）を得た。収率は９０．８％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例２
２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩１２．９ｇ（０．０５０モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液５６．１ｇ（０．２５０モル）とアセトン１０ｍｌ（７．９ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水２５ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで２０重量％水酸化ナトリウム水溶液８３．０ｇ（０．４２０モル）を添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭２．７ｇを添加し、１５時間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、５０℃の２０％塩化アンモニウム水溶液４０．０ｇ（０．１５０モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２０ｍｌで２回、メタノール２０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１１．６ｇ（０．０４４モル）を得た。収率は８８．９％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例３
２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン９．９ｇ（０．０５０モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液５６．１ｇ（０．２５０モル）とアセトン１０ｍｌ（７．９ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水２５ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで２０重量％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（０．３００モル）を添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭２．７ｇを添加し、１５時間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、５０℃の２０％塩化アンモニウム水溶液４０．０ｇ（０．１５０モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２０ｍｌで２回、メタノール２０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１１．７ｇ（０．０４５モル）を得た。収率は９０．０％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例１〜３の結果から、実施例１〜３によれば、２−アミノ−６−ヨードプリンを簡便に製造することができることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、簡便かつ工業的に有利に、抗ウィルス剤の中間体として有用な２−アミノ−６−ヨードプリンを得ることができる。
本発明は、２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、抗ウィルス剤等の中間体として有用な２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法に関する。
背景技術
従来、２−アミノ−６−ヨードプリンは、２−アミノ−６−クロロプリンと、ヨウ化水素酸水溶液とを−１０℃で反応させる方法により、製造されている（J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61）。
しかしながら、該方法は、高価なヨウ化水素酸を２−アミノ−６−クロロプリン１モルあたり１２モル使用する必要があり、また、得られる２−アミノ−６−ヨードプリンの収率が約２５％と低いため、工業的に有利ではない。
本発明の目的は、簡便かつ工業的に有利に２−アミノ−６−ヨードプリンを製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明に従えば、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンから選ばれた少なくとも１種のクロロプリン化合物をヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を０〜５０℃で攪拌することからなる２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法
が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明においては、ヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液が用いられている点に、１つの特徴がある。
本発明においては、該溶液が用いられていることにより、高価なヨウ化水素酸の量を大幅に低減させることができる。さらに、目的とする２−アミノ−６−ヨードプリンを約９０％の高収率で得ることができる。
本発明に使用される出発原料であるクロロプリン化合物は、前記したように、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンから選ばれた少なくとも１種である。該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンは、それぞれ単独でまたは混合して用いることができる。
該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリンは、従来法、例えば、特開平６−１５７５３０号公報に記載の方法にしたがって製造することができる。
該２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩は、従来法、例えば、特開平６−１５７５３０号公報に記載の方法にしたがって製造することができる。
該２−アミノ−６−クロロプリンは、商業的に入手可能である化合物である。該２−アミノ−６−クロロプリンは、従来法、例えば、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明に用いられるヨウ化水素酸水溶液は、ヨウ化水素酸を水に溶解させることによって得られる。該ヨウ化水素酸水溶液のヨウ化水素酸の濃度は、特に限定がないが、通常、３０〜６０重量％程度であることが望ましい。該ヨウ化水素酸水溶液は、商業的に入手可能である。
該ヨウ化水素酸水溶液の量は、通常、ヨウ化水素酸の量がクロロプリン化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは４〜５モルとなるように調整されることが望ましい。
該炭素数３〜７のアルキルケトンの具体例としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルケトン等があげられる。それらの中では、アセトンが好ましい。該アルキルケトンは、商業的に入手可能な化合物である。
該アルキルケトンの量は、クロロプリン化合物１００重量部あたり、１０〜５００重量部、好ましくは２０〜１００重量部、より好ましくは４０〜７０重量部、さらに好ましくは４０〜６０重量部であることが望ましい。
該クロロプリン化合物をヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を０〜５０℃で攪拌することにより、２−アミノ−６−ヨードプリンが得られる。
反応の際、懸濁液の温度は、反応速度を高め、反応を速やかに終了させるために、０℃以上、好ましくは２５℃以上であり、そして加水分解を生じないようにして２−アミノ−６−ヨードプリンの品質をたかめるために、５０℃以下、好ましくは３５℃以下である。
反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常、０．５〜３時間程度である。
反応終了後、得られた反応混合物を０〜１０℃に冷却する。反応混合物を冷却する理由は、水を添加する時に、約１０℃の発熱があり、反応混合物の温度が２０℃以上の時に水を添加した時、生成する２−アミノ−６−ヨードプリンが加水分解することがあるからである。
冷却後、反応混合物に、３〜５℃の水を添加することが好ましい。該水の量は、水を加えた後の反応混合物を充分に攪拌することができるようにするために、該反応混合物１００重量部に対して、１０重量部以上、好ましくは５０重量部以上であることが望ましく、また容積効率を考慮し、経済性の観点から、２００重量部以下、好ましくは１００重量部以下であることが望ましい。
水の添加後、２−アミノ−６−ヨードプリンが加水分解するのを避けるために、該反応混合物の温度を０〜２０℃に保ちながら、アルカリ水溶液を該反応混合物に添加し、結晶を溶解させる。
前記アルカリ水溶液の例としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などがあげられる。前記アルカリ水溶液の濃度は、特に限定がなく、通常、１〜５０重量％程度であればよい。前記アルカリ水溶液の量は、通常、前記結晶が溶解する程度であればよい。
アルカリ水溶液の添加後、該反応混合物に活性炭を添加し、生成した２−アミノ−６−ヨードプリンが分解しないように０〜２５℃で、０．５〜２時間程度攪拌した後、活性炭を濾別する。得られた濾液に、１０〜６０℃の塩酸、硫酸、塩化アンモニウム水溶液などの酸水溶液を添加して中和し、結晶を析出させる。析出した結晶を濾別することによって回収することにより、目的の２−アミノ−６−ヨードプリンを得ることができる。
本発明の製造方法によって得られた２−アミノ−６−ヨードプリンは、抗ウィルス剤の中間体として有用である。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例１
２−アミノ−６−クロロプリン５０．９ｇ（０．３モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液３４８．９ｇ（１．５モル）とアセトン３１．８ｍｌ（２５．１ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水３６０ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３６４．０ｇ（１．８モル）を氷浴下で添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭９．０ｇを添加し、３０分間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、室温で３６％塩酸２９．４ｇ（０．３モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２００ｍｌで２回、メタノール１５０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの白色結晶７１．１ｇ（０．２７２モル）を得た。収率は９０．８％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例２
２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩１２．９ｇ（０．０５０モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液５６．１ｇ（０．２５０モル）とアセトン１０ｍｌ（７．９ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水２５ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで２０重量％水酸化ナトリウム水溶液８３．０ｇ（０．４２０モル）を添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭２．７ｇを添加し、１５時間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、５０℃の２０％塩化アンモニウム水溶液４０．０ｇ（０．１５０モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２０ｍｌで２回、メタノール２０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１１．６ｇ（０．０４４モル）を得た。収率は８８．９％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例３
２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン９．９ｇ（０．０５０モル）を５７重量％ヨウ化水素酸水溶液５６．１ｇ（０．２５０モル）とアセトン１０ｍｌ（７．９ｇ）の混合溶液に添加し、２５〜３５℃で１時間攪拌した。氷浴下で冷水２５ｍｌを該生成した混合物に添加し、ついで２０重量％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（０．３００モル）を添加し、結晶を溶解させた。
該溶液に、活性炭２．７ｇを添加し、１５時間攪拌し、活性炭を濾別した。得られた濾液に、５０℃の２０％塩化アンモニウム水溶液４０．０ｇ（０．１５０モル）を添加した。
晶析した結晶を濾取し、水２０ｍｌで２回、メタノール２０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１１．７ｇ（０．０４５モル）を得た。収率は９０．０％であった。
得られた結晶のＩＲスペクトルは、J. Pharm. Sci. 1968, 57（12）, 2056-61に記載の方法により得られた結晶のものと一致した。
実施例１〜３の結果から、実施例１〜３によれば、２−アミノ−６−ヨードプリンを簡便に製造することができることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、簡便かつ工業的に有利に、抗ウィルス剤の中間体として有用な２−アミノ−６−ヨードプリンを得ることができる。
Claims (3)
- ２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン酢酸塩および２−アミノ−６−クロロプリンから選ばれた少なくとも１種のクロロプリン化合物をヨウ化水素酸水溶液と炭素数３〜７のアルキルケトンとの溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を０〜５０℃で攪拌することからなる２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法。
- ヨウ化水素酸水溶液の量が、クロロプリン化合物１モルあたり１〜１０モルである請求項１記載の２−アミノ−６−ヨードプリンの製造方法。
- 炭素数３〜７のアルキルケトンの量が、クロロプリン化合物１００重量部あたり１０〜５００重量部である請求項１記載の製造方法。
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