DE3723874A1 - Verfahren zur isolierung organischer, in waessrig-alkalischen medien loeslicher substanzen - Google Patents

Verfahren zur isolierung organischer, in waessrig-alkalischen medien loeslicher substanzen

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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, um unter Normalbe­ dingungen als Feststoff vorliegende, in Wasser unter schwach sau­ ren bis schwach alkalischen Bedingungen schwer, unter stark al­ kalischen Bedingungen dagegen gut lösliche Verbindungen aus der­ artigen wäßrig-alkalischen Lösungen zu isolieren.
Zahlreiche Synthesen organischer Substanzen führen über oder zu amorphen oder kristallinen Produkten, die in wäßrigen Medien unter Neutralbedingungen bzw. im schwach sauren bis schwach alkalischen Bereich kaum, unter stärker alkalischen Bedingungen dagegen re­ lativ gut löslich sind. Dies gilt beispielsweise für viele pheno­ lische oder thiophenolische Substanzen, also für Verbindungen mit einer oder mehreren arylständigen Hydroxy- oder Mercaptogruppen. Dazu gehören auch insbesondere solche Verbindungen, bei denen die Hydroxy- oder Mercaptogruppe an Heteroaromaten gebunden ist. Für die Erfindung ist es unbedeutend, ob für die betreffende Substan­ zen auch eine nicht aromatische Ketoform formuliert werden kann bzw. die Substanz unter Normalbedingungen vorzugsweise in einer derartigen Ketoform vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aber auch auf andere Substanz­ klassen anwendbar. Entscheidend ist, daß es sich um feste Stoffe handelt, die in wäßrig-alkalischen Lösungen löslich sind, durch Reduzierung des pH-Wertes jedoch weitestgehend gefällt werden können. Je nach Substanz kann die gewünschte, weitestgehende Fällung erst unter Neutralbedingungen, oder aber bereits im pH-Bereich einer wäßrig-ammoniakalkalischen Lösung oder einer wäßrigen Sodalösung erreicht werden.
Als typische Beispiele, auf die sich das erfindungsgemäße Ver­ fahren anwenden läßt, seien hier aromatische Sulfonsäureamide wie Toluolsulfonamid, aromatische Sulfoncarbonsäureimidide wie Sac­ charin, Phenole, Naphthole oder heteroaromatische Hydroxyver­ bindungen, beispielsweise Hydroxypyrimidine wie Uracile, Hydro­ xypurine wie Guanin, Xanthin oder Hypoxanthin und Hydroxypteri­ dine wie Pterin oder Lumacin genannt. Anstelle der beispielhaft genannten Hydroxyverbindungen können auch analoge Mercaptover­ bindungen eingesetzt werden.
Viele Substanzen, auf die sich das erfindungsgemäße Verfahren anwenden läßt, sind pharmazeutische Wirkstoffe oder Zwischen­ stufen für deren Synthese.
Das Problem, Substanzen geeigneter Art aus wäßrig-alkalischen Lösungen zu isolieren, kann sich dadurch ergeben, daß der ent­ sprechende Syntheseschritt in wäßrig-alkalischem Medium durch­ geführt wird. Dabei kann das betreffende wäßrige Medium auch noch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie beispiels­ weise Alkohole, enthalten. Entscheidend für die Anwendbarkeit der Erfindung ist, daß das alkalische Medium Wasser als ein Hauptbestandteil enthält.
Die Problematik der Isolierung einer Substanz aus einer wäßrig- alkalischen Lösung kann sich andererseits aber auch bei einer Reinigungsoperation ergeben, bei der eine zuvor bereits iso­ lierte Substanz in eine wäßrig-alkalische Lösung überführt und daraus später wieder isoliert wird.
Die Isolierung einer in neutralem Wasser schwer, unter alkalischen Bedingungen aber relativ gut löslichen Substanzen der beschriebenen Art aus einer wäßrig-alkalischen Lösung erfolgt üblicherweise durch Fällung unter Zugabe einer Säure und anschließender Fest-Flüssig- Trennung. Diese Vorgehensweise ist oft mit erheblichen Nachteilen verbunden.
Ein Nachteil rein technischer Natur ist die im Falle der Handhabung von Säuren erforderliche säurefeste Ausrüstung entsprechender Appa­ raturen. Problematischer aber sind häufig noch die Eigenschaften, insbesondere die Filtrierbarkeit, eines durch einen derartigen Fäl­ lungsvorgang gewonnenen Produktes. Ein schwer lösliches Produkt fällt bei einer derartigen Fällung oft in amorpher oder sehr fein­ kristalliner, äußerst schwer filtrierbaren Form an. Schwer filtrier­ bare Niederschläge dieser Art sind naturgemäß nicht leicht zu wa­ schen, schließen andererseits aber gerade viel Lösung und in dieser gelöste Nebenprodukte mit ein. Somit resultiert in derartigen Fäl­ len oft nur ein schwer isolierbares Produkt geringer Reinheit.
Es bestand daher die Aufgabe, den Verfahrensweg der Isolierung bzw. Gewinnung und die Reinigung von solchen Stoffen zu verbessern, die in Wasser enthaltenden Lösungen im neutralen bzw. unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen schwer löslich sind, un­ ter stärker alkalischen Bedingungen dagegen eine ausreichende Lös­ lichkeit besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß die genannten Probleme erfindungsgemäß dadurch gelöst werden können, daß für die Fällung der betreffenden Produkte aus wäßrig-alkalischen Lösungen nicht eine Säure, sondern alkalisch verseifbare Ester und/oder Amide der Kohlensäure und/oder von Carbonsäuren verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren zur Isolierung fester, unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen in wäßrigen Medien schwer, unter stärker alkalischen Bedingungen aber relativ leicht löslicher Substanzen aus wäßrig-alkalischer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die betreffende Lösung mit einem oder mehreren, in wäßrig-alkalischen Medien verseifbaren Estern und/oder Amiden der Kohlensäure und/oder von Carbonsäuren behan­ delt und die dabei gefällte Substanz durch eine übliche Fest- Flüssig-Trennung isoliert.
Bevorzugt werden dabei Ester, die als Alkoholkomponente einen ein- oder mehrwertigen, in Wasser löslichen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen enthalten, insbesondere werden Ester des Methanols, Etha­ nols, Propanols, Isopropanols und Glykols eingesetzt, obwohl grundsätzlich auch Ester anderer Alkohole, beispielsweise von Phenolen oder längerkettigen Alkoholen verwendet werden können.
Die bevorzugt eingesetzten Ester oder Amide enthalten als Säure­ komponente Kohlensäure oder eine wasserlösliche, substituierte oder unsubstituierte, ein- oder mehrbasische Carbonsäure, insbe­ sondere aliphatische Carbonsäuren aus der Gruppe Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Oxalsäure. Geeig­ nete Ester sind ferner auch Lactone, insbesondere solche von was­ serlöslichen Hydroxycarbonsäuren. Geeignete Amide sind auch Lac­ tame mit 4 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Aminohexancarbonsäure oder q-Butyrolactam. Es können auch Mischungen mehrerer Ester oder mehrerer Amide oder von Estern und Amiden zum Einsatz kom­ men.
Die unter Verseifung des Esters oder Amids erfolgende Fällung des zu isolierenden Produkts kann, sofern die beteiligten Sub­ stanzen hinreichend thermisch beständig sind, bei erhöhten Tem­ peraturen erfolgen. Bevorzugt wird das Verfahren jedoch im Tem­ peraturbereich von ca. 10 bis 100°C durchgeführt.
Die Zugabe des Esters oder Amids kann in einer oder mehreren Portionen bzw. kontinuierlich erfolgen. Eine langsame Zugabe bei erhöhter Temperatur kann für die Filtrierbarkeit und Reinheit des gefällten Produkts von Vorteil sein. Die diesbezüglich optimalen Fällungsbedingungen können jedoch je nach zu fällendem Produkt und verwendetem Ester oder Amid unterschiedlich sein.
Die für die erfindungsgemäße Fällung des in wäßrig-alkalischem Me­ dium gelösten Produktes erforderliche Menge des Esters oder Amids entspricht dem Äquivalent des Alkaligehalts der Lösung und ent­ spricht der stöchiometrischen Menge an Säure, die zur Fällung er­ forderlich wäre. Ein Überschuß des Esters oder Amids ist normaler­ weise ohne Nachteil, sofern sich der Überschuß im wäßrigen Medium löst bzw. bei der nachfolgenden Fest-Flüssig-Trennung keine Schwie­ rigkeiten bereitet. Darin kann gegenüber einer Fällung mittels Säuren ein weiterer Vorteil gesehen werden, wo ein Säureüberschuß in einigen Fällen wieder zu einer erhöhten Löslichkeit des Produktes und damit zu Produktverlusten führt. Die Abtrennung der gefällten Substanz erfolgt nach Abkühlen oder in der Wärme, wenn die Sub­ stanz auch in der Wärme schwer löslich ist.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens kann am Beispiel der Fällung von Guanin aus wäßrig-alkalischer Lösung demonstriert wer­ den. Aus der Literatur (J. H. Lister: "Purines", S. 356, Vol. 24, Part 2 in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", John Wiley & Sons 1971) ist bekannt, daß die Fällung von Guanin aus wäßrig- alkalischer Lösung zu einem amorphen Produkt führt. Ein derartiges, beispielsweise mit Essigsäure gefälltes Produkt besteht hauptsäch­ lich aus Teilchen der Größe 0,6 bis 1,6 µm und ist praktisch nicht filtrierbar (Vergleichsbeispiel A).
Ein nur in dünnen Schichtdicken erhältlicher Filterkuchen zemen­ tiert beim Trocknen zu einem steinähnlichen Block, der mechanisch nur schwer zerkleinert werden kann.
Führt man nun die Fällung statt mit Essigsäure mit Ethylacetat bei 50 bis 70°C durch (Beispiel 1), so resultiert ein sehr leicht filtrierbares und waschbares Produkt, das aus kristallinen Agglo­ meraten hauptsächlich der Größe 50 bis 80 µm besteht und in ge­ trocknetem Zustand rieselfähig ist. Ein ebenfalls sehr leicht filtrierbares Produkt wird auch erhalten, wenn zur Fällung unter analogen Bedingungen Formamid verwendet wird.
Ähnlich vorteilhaft wie im Falle des Guanins wirkt sich das er­ findungsgemäße Verfahren auch bei der Fällung anderer Substanzen der beschriebenen Art aus wäßrig-alkalischen Lösungen mittels ei­ nes verseifbaren Esters oder Amids aus.
Beispiel 1
20 g Guanin wurden in 145 g einer 8 Gew.-%igen Natronlauge gelöst und zu der Lösung bei 50°C unter Rühren innerhalb von 90 min 26 g Ethylacetat zugetropft. Die dabei gebildete Suspension wurde noch 1 Std. bei 50°C gehalten. Der pH-Wert der über dem rasch sedimen­ tierenden Feststoff stehenden Lösung war danach auf 7,5 gesunken. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Suspension wurde mittels eines Filtrationsgerätes GC 025/0 von Schleicher & Schöll (Glasfritte mit Schleicher & Schöll-Filterpapier Nr. 1575, Filterfläche: 3,1 cm2) bei einem Unterdruck von 140 Torr filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Bei der Filtration wurden innerhalb von 1 min 112 g Filtrat erhalten. Der getrocknete Filterkuchen (19,7 g) be­ stand aus kristallinen Agglomeraten der Größe 50 bis 80 µm.
Beispiel 2
Der in Beispiel 1 beschreibene Versuch wurde wiederholt, wobei die wäßrig alkalische Lösung des Guanins bei 50°C mit 14,6 g Formamid versetzt wurde. Nach 2 Std. bei 50°C konnte aus einer Probe der über dem rasch sedimentierenden Guanin stehenden Lösung mit dem pH 10,7 durch Ansäuern kein weiteres Produkt mehr gefällt werden. Die Filtration analog Beispiel 1 ergab bei einer Filtrationszeit von 3 min 100 g Mutterlauge und nach Trocknung des Filterkuchens 19,6 g Guanin.
Vergleichsbeispiel A
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei zur Fällung jedoch 36 g einer 50 Gew.-%igen Essigsäure bei 50°C zuge­ setzt wurden. Ein anschließender Filtrationsversuch mit der in Bei­ spiel 1 beschriebenen Apparatur wurde abgebrochen, nachdem in 30 min nur 13 g Filtrat erhalten wurden.
Beispiel 3
112 g Uracil (0,1 Mol) wurden in 225 g Natronlauge mit einem NaOH- Gehalt von 4,0 g (= 0 1 Mol) gelöst und der Lösung bei 60°C in 4 Portionen innerhalb von 90 min insgesamt 8,5 g Ethylformiat (0,11 Mol) zugesetzt. Nach weiteren 30 min bei 60°C hatte die über dem gut sedimentierenden Feststoff stehende Lösung den pH-Wert 6 er­ reicht. Die Filtration der aufgerührten Suspension war mit der in Beispiel 1 beschreibenen Filtrationsapparatur nach 9 min beendet, wobei 205 g Filtrat und 10,3 g Uracil erhalten wurden.
Vergleichsbeispiel B
Der in Beispiel 3 beschreibene Versuch wurde wiederholt, wobei zur Fällung statt des Ethylformiats 5,5 g Ameisensäure verwendet wurden. Die anschließende Filtration in der beschreibenen Apparatur wurde abgebrochen, nachdem in 2 Std. erst 76 g Filtrat erhalten worden waren.
Beispiel 4
16,4 g Pterin (2-Amino-3H-pteridin-4-on) von dunkelbrauner Farbe und unbekannter Reinheit wurden in 200 g Natronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 5 g bei 50°C gelöst. Durch die mit 3 g Aktivkohle versetzte Lösung wurde bei 50°C 60 min lang Luft durchgeleitet, dann filtriert und das Filtrat bei 40°C mit 10 g Butyrolacton ver­ setzt. Nach 2 1/2 Std. konnte aus der über dem sedimentierten Fest­ stoff stehenden Lösung mit dem pH-Wert 6 bis 7 durch stärkeres An­ säuern kein weiteres Produkt mehr gefällt werden. Die Filtrations­ zeit betrug 25 min und ergab 14,2 g Pterin von hellgelber Farbe.
Vergleichsbeispiel C
Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei zur Fällung jedoch 8 g Essigsäure verwendet wurden. Der anschließende Filtrationsversuch unter ana­ logen Bedingungen wie in Beispiel 4 wurde nach 1 Std. abgebrochen, nachdem erst 14 g Filtrat erhalten waren.
Beispiel 5
6,3 g Thiocytosin (0,05 Mol), das durch Umsetzung von 3-Ethoxy­ acrylnitril und Thioharnstoff hergestellt und aus wäßrig-alkali­ scher Lösung durch Zugabe von Salzsäure als braunes Pulver iso­ liert worden war, wurde in 110 g Natronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 2,5 g gelöst. Zusatz von 0,3 g Aktivkohle und Filtration erga­ ben ein gelbes Filtrat, aus dem durch Zugabe von 4,7 g Ethylfor­ miat nach 1 Std. bei 40°C 6,1 g Thiocytosin in Form kleiner na­ delförmiger, blaß-gelber Kristalle innerhalb von 20 s mit der in Beispiel 1 beschriebenen Filtrationsapparatur abfiltriert werden konnten.
Beispiel 6
11,8 g (0,1 Mol) Benzimidazol wurden in 210 g Natronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 5 g (0,125 Mol) bei 60°C gelöst, 7,5 g (0,08 Mol) Dimethylcarbonat zugesetzt und dann weitere 4 Std. bei 60°C gehalten. Die anschließende Filtration analog Beispiel 1 ergab bei einer Filtrationszeit von 45 s 10,5 g Benzimidazol und 200 g Mutterlauge mit einem pH-Wert von 9.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde unter Verwendung von 8 g (0,14 Mol) Acetamid zur Fällung wiederholt, wobei 9,2 g Benzimidazol zurückerhalten wurden.
Beispiel 8
Eine Lösung von 14,2 g (0,1 Mol) Thiothymin in 250 ml 0,5 molarer Natronlauge wurde bei 40°C mit 9,3 g (0,13 Mol) Ethylformiat ver­ setzt. Nach einer Stunde bei 40°C wurden unter Verwendung der be­ schriebenen Filtrationsapparatur bei einer Filtrationszeit von 50 s 13,4 g Thiothymin in Form nadelförmiger Kristalle isoliert.
Vergleichsbeispiel D
Beispiel 8 wurde wiederholt, zur Fällung jedoch 6 g (0,13 Mol) Ameisensäure verwendet. Bei einer Filtrationszeit von 12 min re­ sultierten 13,4 g Thiothymin in sehr feinkristalliner Form.
Beispiel 9
14,5 g (0,1 Mol) 8-Hydroxychinolin wurden in 210 g Natronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 5 g gelöst und die Lösung bei 40°C mit 10,2 g (0,07 Mol) Oxalsäurediethylester versetzt. Nach 1 Std. bei 40°C wurden in der beschriebenen Weise durch Filtration 14,1 g 8-Hydroxychinolin zurückgewonnen. Die Mutterlauge hatte den pH- Wert 6.
Beispiel 10
Eine Lösung von 14,2 g (0,1 Mol) 4,6-Diamino-2-mercaptopyrimidin in 210 g Natronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 5 g wurde bei Raum­ temperatur mit 9,3 g (0,13 Mol) Methylacetat versetzt. Die Filtra­ tion nach 4 Std. ergab bei einer Filtrationszeit von 40 s 13,2 g 4,6-Diamino-2-mercaptopyrimidin.
Beispiel 11
Analog Beispiel 10 wurden 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in Natronlauge gelöst, mit Methylacetat gefällt und durch Filtration in 2 1/2 min wieder 13,1 g Adenin zurückerhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 17,1 g p-Toluolsulfamid (0,1 Mol) in 110 g Natron­ lauge mit einem NaOH-Gehalt von 4 g (0,1 Mol) wurde bei Raumtempe­ ratur mit 10 g (0,14 Mol) Ethylformiat versetzt und die entstande­ ne Suspension nach 8 Std. in üblicher Weise filtriert. Dabei wurden in 30 s 97,5 g Filtrat und 16,2 g p-Toluolsulfamid erhalten.
Beispiel 13
Eine Lösung von 22,3 g (0,1 Mol) 1-Bromnaphthol-(2) in 210 g Na­ tronlauge mit einem NaOH-Gehalt von 5 g wurde bei 40°C mit 10 g Ethylformiat versetzt. Nach 2 Std. bei 40°C wurden unter den üb­ lichen Filtrationsbedingungen 20,6 g 1-Bromnaphthol-(2) innerhalb von 3 1/2 min abfiltriert. Das Filtrat hatte den pH-Wert 6.

Claims (8)

1. Verfahren zur Isolierung fester, in wäßrigen Medien unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen schwer, unter stärker alkalischen Bedingungen aber relativ leicht lös­ licher Substanzen aus wäßrig-alkalischer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die betreffende Lösung mit einem oder mehreren, in wäßrig-alkalischen Medien ver­ seifbaren Estern und/oder Amiden der Kohlensäure und/oder von Carbonsäuren behandelt und die dabei gefällte Substanz durch eine übliche Fest-Flüssig-Trennung isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Koh­ lensäure- und/oder Carbonsäureester der in Wasser löslichen Alkohole, vorzugsweise ein- oder mehrwertiger aliphatischer Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere des Methanols, Ethanols, Propanols, Isopropanols oder Clykols eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Carbonsäureester in Wasser löslicher, substituierter oder unsubstituierter aliphatischer Mono- oder Polycarbon­ säuren, vorzugsweise Ester der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ester das Lacton einer in Wasser löslichen Hydroxycarbon­ säure eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid einer in Wasser löslichen, substituierten oder unsub­ stituierten aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Form­ amid oder Acetamid, eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Amid das Lactam einer in Wasser löslichen Aminocarbonsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Behandlung mit dem Ester und/oder Amid bei Temperaturen von 10 bius 100° durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß pro Äquivalent Alkali, das zum Lösen der zu fällenden Substanz erforderlich ist, 1 bis 2 Äquivalente Ester und/oder Amid eingesetzt werden.
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