KR840000119B1 - 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 - Google Patents

이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840000119B1
KR840000119B1 KR1019800000361A KR800000361A KR840000119B1 KR 840000119 B1 KR840000119 B1 KR 840000119B1 KR 1019800000361 A KR1019800000361 A KR 1019800000361A KR 800000361 A KR800000361 A KR 800000361A KR 840000119 B1 KR840000119 B1 KR 840000119B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
isosorbide
nitrate
acid
carbon atoms
ester
Prior art date
Application number
KR1019800000361A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830001973A (ko
Inventor
산드로크 클라우스
코르데스 균테르
Original Assignee
자놀 슈바르쯔 몬하임 게엠베하
클라우스 벨젤
라인홀드 델프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자놀 슈바르쯔 몬하임 게엠베하, 클라우스 벨젤, 라인홀드 델프 filed Critical 자놀 슈바르쯔 몬하임 게엠베하
Priority to KR1019800000361A priority Critical patent/KR840000119B1/ko
Publication of KR830001973A publication Critical patent/KR830001973A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840000119B1 publication Critical patent/KR840000119B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법
본 발명은 다음의 구조식을 가진 1.4-3.6-디안하이드로소르비톨-5-니트레이트를 제조하는 새로운 공정에 관한 것이며 이의 국제 속명은 이소소르바이드-5-니트레이트이다.
Figure kpo00001
이소소르바이드-2.5-디니트레이트(ISD)는 오랫동안 알려져있는 물질이며 협심증과 같은 관상(冠狀)심장병의 치료에 수년간 사용되어 왔다. 이러한 화합물의 여러가지 제약 제조물들은 상업적인 제품들이다. 이러한 화합물을 구강투여 하면 간에서 강한 최우선 통과효과(first pass effect)가 나타나기 쉽다. 즉 이소소르바이드-2-모노니트레이트(2-ISM), 이소소르바이드-5-모노니트레이트(5-ISM), 이소소르바이드, 소르비톨 및 해당공액화합물들(Conjugates)과 같은 신진대사 물질들이 생성된다. (sisen wine과 Ruelius의 J. Pharmacol. Exper. Therap. , vol. 176(1970) 296 ; Chasseaud등의 Europ. J. Clin. Pharmalcol. ,vol. 8(1975) P. 157 ; Chasseaud와 Down의 J. Pharm. Sci. , vol. 63(1964) P. 1147). 이들 조사에서 나타난 바로는 이소소르바이드-2-니트레이트와 이소소르바이드-5-니트레이트는 이소소르바이드-2.5-디니트레이트와 동일한 효과를 나타내며 이로써 복용된 이소소르바이드-2.5-니트레이트의 활성은 부분적으로는 이러한 신진대사에 의해서 생성된 모노니트레이트에 기인한다는 것이다. (R. L. Wendt의 J. Phar-macol. Exper. Therap. , vol. 180(1971) P.732 Michel의 Herz-Kreislauf Nr. 8(1976) P. 444 ; Stauch등의 Verh. Dtsch. Ges. Kleislaufforschg. Vol. 41(1975) P. 182).
조사한 바에 의하면 모노니트레이트, 특히 이소소르바이드-5-니트레이트의 투여는 이소소르바이드-2.5-디니트레이트 이상으로 유리할 수도 있으며, 만약 예를들어 모노니트레이트와의 최우선 통과 효과가 덜 강하거나 이에 따라서 신진대사에 의한 전환정도에 있어서의 개인적인 차이가 덜한 경우에 그렇다. 그러나, 지금까지 이러한 화합물을 제조하기 위한 복잡하고 매우 값이 비싼 방법은 이들 화합물의 직접적인 용융에 장애가 되었다.
I. G. Csizmadia와 D. L. Hayward의 Photochem. Photobiol. , Vol. 4(1965) P.657에 따르면, 이소소르바이드-5-니트레이트는 이소소르바이드(1.4-3.6-디안하이드로소르비톨)의 직접적인 질산염화에 의해서 제조된다. 이러한 방법에 의해서 질산염들의 혼합물이 얻어지며 이소소르바이드-5-니트레이트는 단지 소량으로 함유되어 있다. 이 화합물을 흡착 크로마토 그래프 방법에 의해서 혼합물로 부터 분리된다. 이소소르바이드-5-니트레이트의 수율은 매우 낮으며 분리 방법은 너무나 시간이 많이 들고 비용이 많이 들기 때문에 이러한 이소소르바이드-5-니트레이트 제조방법은 실제적으로 결코 중요하지 않게 되었다.
제2의 방법으로서 이소소르바이드-2.5-디니트레이트는 처음에 주지된 방법으로 이소소르바이드로 부터 제조된다. 이로인한 이소소르바이드-2.5-디니트레이트는 부분적으로 비누화되어 다시 이소소르바이드-2.5-디니트레이트, 이소소르바이드-2-니트레이트, 이소소르바이드-5-니트레이트와 이소소르바이드의 혼합물로 되고 이것은 상기한 시간과 경비가 많이 소요되는 방법에 의해서 분리되어야 하고 또한 유리되어야한다. ( Anteunis등의 Org. Magnetic Resonance, Vol. 3(1971) P. 363 ; D. L. Hayward등의 Can. J. Chem., Vol. 45(1967) P. 2191).
마지막으로, 독일에서 출판된 특허 P 27 51 934호와 이에 해당하는 미국특허 제4 065 488호에 설명되어 있는 바로는, 이소소르바이드가 첫단계에서 저급알카노 무수화물, 염소 또는 브롬, 특히 추산 무수화물과의 반응으로에스테르화되어 이소소르바이드, 이소소바이드-2-아실레이트, 이소소르바이드-5-아실레이트 그리고 이소소르바이드-2.5-디아실레이트의 혼합물이 얻어진다. 두번째 단계에서 이소소르바이드가 이들 혼합물로 부터 추출되며 이는 다음 단계의 질산염화 반응에서 폭발물로 위험한 이소소르바이드-2.5-디니트레이트의 형성을 방지하기 위함이다. 세번째 단계에서 이소소르바이드-2-아실레이트, 이소소르바이드-5-아실레레이트 그리고 이소소르바이드-2.5-디아실레이트의 혼합물이 질산과 함께 질산염화되고 이로 인한 이소소르바이드-2-아실레이트-5-니트레이트, 이소소르바이드-5-아실레이트 그리고 이소소르바이드-2.5-디아실레이트의 혼합물이 부분적으로 비누화되어 이소소르바이드-2-니트레이트, 이소소르바이드-5-니트레이트와 이소소르바이드의 혼합물이 얻어진다. 이소소르바이드-5-니트레이트는 최종적으로 적당한 용매로 부터 재결정화 되어 이러한 혼합물로부터 분리된다. 그러므로, 이상의 공정은 또한 다수의 반응 단계로 되어 있음이 그 특징이며, 한편 첫번째 단계에서 얻어진 혼합물에 포함된 이소소르바이드는 후속적인 질산염화 반응에서 폭발성인 이소소르바이드-2.5-디니트레이트의 형성을 방지하기 위해서 추출되어야 한다는 단점을 가지고 있다.
모든 공지된 공정들에서 공통적인 점은 이소소르바이드-5-니트레이트가 선택적으로 제조될 수 없으며 언제나 혼합물이 생성되며 이는 흡착 크로마토 그래피 또는 재 결정화와 같은 적당한 분리방법에 의해서 분해되어야 한다는 점이다. 그러나 이와같은 분리 방법들, 특히 크로마토그래프 방법은 시간과 비용이 많이 소비된다. 이들은 원하는 최종생성물에 있어서 단지 낮은 수율을 제공할 뿐이다. 그러므로 그와같은 공정에 의한 이소소르바이드-5-니트레이트의 제조는 상당히 비용이 많이 들게된다.
본 발명은 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명의 특징은,
a) 이소마나이드(1.4-3.6-디인하이드로 마니톨)가 열하에서 동량의 다음과 같은 일반적인 구조식(I)의 방향족 술포산,
Figure kpo00002
여기서 A는 벤젠 또는 나프탈렌 고리(벤젠 고리가 좋음)이며, R은 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알킬(메틸이 좋음), 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알콕시(메톡시가 좋음) 또는 할로겐(염소나 브롬이 좋음)이고, n은 0-3의 숫자(0또는 1이 좋음)이다.
또는 1-4의 탄소원자를 가진 과불소-저급 알칸 술폰산(1또는 2개의 탄소원자가 좋으며 특히 트리플루오로메틸 술폰산이 좋음), 또한 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알칸술폰산(1또는 2개의 탄소원자가 좋으며 특히 메탄술폰산이 좋음), 또는 알칸그룹에서 1-4의 탄소원자를 가진 과불소-저급 알카노산(알칸 그룹에 1또는 2개의 탄소원자가 좋으며 특히 트리플루오로 아세트산이 좋음), 또는 산 결합제의 존재하에서 카르발산 또는 아황산의 산성 할라이드(산성 염소화물 또는 브롬화물이 좋으며 특히 산성 염소화물이 가장 좋음)와 반응한다.
또한 이소마나이드는 가열하에서 동량의 상기한 일반구조식(I)의 방향족 술폰산의 무수화물, 과불소-저급 알칸술폰산, 알칸 술폰산 또는 과불소산과 반응한다.
b) 위의 반응으로 인한 용매 존재하에서의 이소마나이드-2-에스테르는 가열하에서 다음과 같은 일반적인 구조식(Ⅱ)를 가진 벤죠산,
Figure kpo00003
여기서 R'는 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알킬그룹(메틸이 좋음), 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알콕시 그룹(메톡시가 좋음) 또는 할로겐(불소, 염소 또는 브롬이 좋으며 특히 염소 또는 브롬이 좋음)이며 m은 0-3의 숫자(0또는 1이 좋음)이다.
또는 알칸그룹에 1-4의 탄소원자를 가진 저급 알카노산(알칸그룹에 1또는 2개의 탄소 원자가 좋으며 특히 초산이 좋음), 또는 포름산의 알칼리 금속염 또는 암모늄염과 반응한다.
위의 반응으로 인한 이소소르바이드-2-에스테르 5번 위치에서의 자유하이드록시 그룹이 질산염화되며 즉 공지된 방법으로 질산과 함께 질산에스테르그룹 -ONO2로 전환된다.
d) 또한 위의 반응으로 인한 이소소르바이드-2-에스테르 5-니트레이트는 공지된 방법으로 유기 또는 수성 유기 용매내에서 알칼리금속 하이드록사이드와 함께 선탠적으로 가수분해되며 또한 재 에스테르화 되고 이로써 이소소르바이드-2-에스테르-5-니트레이트에 있어서의 에스테르 그룹이 분열되어 이소소르바이드-5-니트레이트분자로 부터 분열된 벤죠산의 또 다른 에스테르가 부분적으로 또는 완전하게 형성된다.
예를들어, 이소소르바이드-2-벤죠에이트-5-니트레이트는 이소소르바이드-5-니트레이트 이외의 또 다른 벤죠산 에스테르로 전환된다.)
첫번째 반응단계에서의 이소마나이드를 산성 염소화물, 브롬화물 또는 P-톨루엔술폰산의 무수화물, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로 아세트산과 반응시키는 것이 좋다.
본 발명에 따라, 첫번째 단계에서의 이소마나이드는 그와 같은 유기용매 또는 수용성-유기 반응매체내에서 상기한 양으로 반응되어 이로 인한 이소마나이드-2-에스테르가 실질적으로 완전하게 침전된다.
이러한 공정은 놀랄정도로 수율을 증가시킨다. 가장 추천되는 P-톨루엔 술폰산을 사용할 경우, 수용성 유기 반응 매체는 서로 섞이지 않는 유기-수성 매체로서 이의 유기층은 사염화탄소 Ccl4와 메틸렌 디클로라이드 CH2Cl2의 9 : 1체적비의 혼합물이다.
본 공정의 두번째 단계에서 사용되는 암모늄염들은 또한 제4급 암모늄염들로 구성되어 있다. 좋은 암모늄염들은 암모니아 NH3의 염들이나 아민 N(R2)3의 염들로서 여기서 R2는 수소 또는 C1~4-저급알킬(C1~2-저급알킬이 좋음)이며, R2의 최소한 하나는 그러한 저급 알킬이며, 한편 테트라-(C1~4-저급알킬)암모늄 염들도 포함된다. (테트라-n-부틸-암모늄염이 좋다).
또한 본 발명에 따르면, 첫번째 반응 단계에서 얻어진 이소마나이드-2-에스테르는 벤죠산의 알칼리 금속염, 좋기로는 벤죠산의 칼륨염, 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트 또는 포름산염과 함께 반응한다.
본 발명의 두번째 공정단계에서의 적당한 용매들로는 순수한 물, 수성-유기 또는 순수한 유기 용매가 있으며, 특히 아세톤, 디메틸포름 아미드 아세토니트릴 또는 글리콜 또는 디글리콘에테르(소위 글림(gly-me)용매들)또는 몇개의 그와같은 용매들의 혼합물이 있다. 이소마나이드-2-에스테르는 디메틸포름아미드내에서 나트륨 벤죠산염과 반응하는 것이 가장 좋다.
이소소르바이드-2-에스테르의 5번 위치에서의 자유 하이드록시그룹의 질산염화는 예를들어서 에스테르를 아세트산과 아세트 무수화물과의 혼합물 내에서 농 질산과 반응시킴으로서 수행된다. 이와같은 반응은 예를들어서 Hayward등의 Can. J. Chem., Vol. 45(1967) p.2191로 부터 알려져 있다. 2-에스테르 그룹의 가수분해적인 분열이나 재 에스테르화 반응은 예를들어 나트륨 또는 칼륨 수산화물의 존재하에서 유기 또는 수성-유기 반응매체내에서 진행되며 이는 공표된 독일특허 p 27 51 934호에서 여타 폴리하이드록시 화합물들, 즉 나트륨 또는 칼륨 에틸레이트 존재하에서의 에틸 알코올내에서 반응이 진행되는 것과 관련하여 상세히 기술되어 있다. 다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
a) 이소마나이드-2-p-톨루엔술폰산 에스테르
730.7g의 이소마나이드와 308.6g의 수산화칼륨을 4.6ℓ의 물에 용해한다. 3.6ℓ의 사염화탄소와 0.4ℓ의 메틸렌 디클로라이드에 1070.0g의 p-톨루엔 술폰산 클로라이드를 용해한 용액을 +5℃에서 첨가한다. 혼합물을 +5℃에서 6시간동안 강하게 교반한다. 이소마나이드-2-p-톨루엔 술폰산에스테르가 연속적으로 침전한다. 이후 반응생성물을 흡입시켜 여과하고 0.4의 사염화탄소와 0.1ℓ의 메틸렌 디클로라이드의 혼합물로 세척하고 워터 펌프 진공하에서 건조한다. 1073.0g의 이소마나이드-2-p-톨루엔 술폰산 에스테르가 얻어진다. 용융점=105.5℃. 수율 : 개시 이소마나이드의 양에 대해서 계산된 이론치 71.5%.
이러한 생성물은 또한 다음과 같이하여 얻어질 수 있으며, 즉 이소마나이드를 3.35ℓ의 물에 용해하고, 여기에 p-톨로엔 술포닐클로라이드의 용액을 첨가한 다음 1.25ℓ의 물에 용해시킨 수산화 칼륨을 +5℃에서 강하게 교반하면서 한 방울씩 떨어뜨린다.
+5℃에서 3시간동안 교반을 계속한 후 이에 의하여 생성된 반응혼합물을 상기한 대로 처리한다. Fp : 105.5℃. 수율 : 개시 이소마나이드의 양에 대해서 계산된 이론치 74.9%.
b) 이소소르바이드-2-벤죠산염
1073.0g의 이소마나이드-2-p-톨루엔 술폰산 에스테르와 574.7g의 칼륨 벤죠산염을 2.8ℓ의 디메틸 포름아미드에 넣은 용액을 2-4시간동안 교반시켜 환류시킨다. 이로 인하여 생성된 반응 혼합물을 100-110℃로 냉각하고 10ℓ의 얼음-물에 넣는다. 혼합물을 각각2ℓ의 메틸렌 디클로라이드로 3번 추출한다. 결합된 추출물을 탄산수소나트륨 NaHCO3의 포화 수용액 각각 1.5ℓ로 두번 세척하고 1.5ℓ의 1N염산으로 한번 세척한다. 이로 인해 생성된 메틸렌 디클로라이드 용액을 가열하여 88g의 활성탄과 함께 끓이고 여과하여 증발시킨다. 850g의 유질의 노란 갈색의 이소소르바이드-2-벤죠산염이 얻어진다.
c) 이소소르바이드-2-벤죠에이트-5-니트레이트.
432.9g의 무수초산과 254.6g의 100%초산의 혼합물을 약 -5℃로 냉각하고 혼합물의 온도를 -5℃와 0℃사이에서 유지시켜 여기에 244.4g의 100%질산을 한 방울씩 첨가한다. 850g의 유질의 이소소르바이드-2-벤죠산염을 1400cc의 메틸렌 디클로라이드에 용해하고 그 용액을 약 15℃로 냉각한다. 여기에 상기한 질산 혼합물을 한 방울씩 첨가하여 이로인한 반응 혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않도록 한다. 혼합물을 실온에서 하루밤 방치하고 그후 교반하면서 2.5ℓ의 얼음-물에 넣는다. 이로 인하여 생성된 혼합물의 유기층을 분리시키고 수성층은 1000cc의 메틸렌 디클로라이드로 한번 추출한다. 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물은 1ℓ의 물로 한번 세척하고 각각 1ℓ의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 두번 세척한다. 이로 인해 생성된 용액을 계속 증발시켜 유질의 잔사류를 얻는다.
수율 : 955.8g의 이소소르바이드-2-벤죠에이트-5-니트레이트.
d) 이소소르바이드-5-니트레이드
955.8g의 이소소르바이드-2-벤죠에이트-5-니트레이트를 4500cc의 에탄올에50℃에서 교반하면서 용해한다. 45.5g의 수산화칼륨을 500cc의 에탄올에 용해시킨 용액을 첨가하고 혼합물을 50℃의 온도에서 15-30분동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 25%의 염산을 교반하면서 첨가하여 pH가 6.5-7.5가 되게 한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사류를 가열하에서 1ℓ의 탄산수소나트륨 포화 수용액에 용해한다. 이러한 용액을 3ℓ의 메틸렌 디클로라이드로 한번 추출하고 동일한 용매 각각 1ℓ로 4번 추출한다. 결합된 메틸렌 디클로라이드 추출물들을 증발 건조시킨다. 유질 잔사류를 가열하에서 혼합하고 벤죠산 에틸 에스테르를 제거하기 위해서 1.5ℓ의 헥산이나 사염화탄소와 함께 강하게 교반한다. 이로 인해 생성된 혼합물을 계속 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 침전된 생성물을 흡입 여과하고 헥산 또는 사염화탄소로 세척하여 건조한다. 이로 인해 생성된 조악한 이소소르바이드-5-니트레이트(약 532g)를 1000cc의 끓는 클로로포름에 용해하고 여기에 1000cc의 사염화탄소를 끓는 온도에서 서서히 첨가한다. 생성된 용액으로 부터 실온으로 결정화시켜서 475.1g의 이소소르바이드-5-니트레이트를 분리한다. 생성물은 무색 침상으로 결정화된다. F. p. 91.0℃.
수율 : 이소마나이드-2-p-톨루엔 술폰산 에스테르에 대해서 계산된 이론치 69.5% 또는 이소마니이드에 대해서 계산된 이론치 49.7%
[실시예 2]
이소마나이드-2-p-톨루엔 술폰산 에스테르
146g의 이소마나이드를 174g의 피리딘과 900cc의 메틸렌 클로라이드에 용해한다. +5℃로 냉각한 다음, 208g의 p-톨루엔 술포닐클로라이드를 900cc의 메틸렌 디클로라이드에 용해한 용액을 4시간 이내에 한 방울씩 첨가하고 이로 인해 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 방치한다. 이 용액을 430cc의 25%염산과 430cc의 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 유질의 잔사류를 끓는 메탄올로 용해한다. 이를 냉각하면, 이소마나이드-2.5-디-p-톨루엔 술폰산 에스테르가 침전된다. 이 생성물을 흡입여과 한 다음 여과물은 물을 첨가하여 그 부피를 두배로 한다. 이로인해 생성된 침전 생성물을 여과한다. 용융점 105.8℃의 113g의 이소마나이드-2-p-톨루엔술폰산 에스테르가 얻어지며 이는 실시예 1b)에서 1d)까지에 설명한 대로 반응하여 이소소르바이드-5-니트레이트가 생성된다.
수율 : 이소마나이드에 대해서 계산된 이론치 37.7%.
[실시예 3]
이소소르바이드-5-니트레이트.
실시예 1c)에 설명한 대로 제조된 690.9g의 유질의 이소소르바이드-2-벤죠에이트-5-니트레이트를 교반하면서 50℃에서 2.8ℓ의 에탄올에 용해한다. 여기에 187.2g의 수산화 나트륨을 1ℓ의 물에 용해한 용액을 첨가하고 혼합물을 50℃의 온도에서 45분 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후에, 약 250cc의 37%염산을 첨가하여 pH가 601되게 한다. 반응 혼합물의 부피를 1ℓ로 감소시키고 벤죠산을 침전시키기 위하여 이러한 용액에 37%의 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 침전된 벤죠산은 흡입 여과하고 강하게 교반하면서 여과물의 2ℓ의 물을 첨가한 다음 혼합물을 다시 흡입 여과한다. 두개의 수성 여과물이 결합되며 pH가 6이 될때까지 30%수산화나트륨 수용액을 첨가한다. 이로써 생성된 혼합물의 부피를 800cc로 감소시킨다. 혼합물은 각각 1ℓ의 메틸렌 디클로라이드로 4번 추출한다.
결합된 메틸렌 디클로라이드 추출물들은 200cc의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 한번 세척한다. 수용액층은 500cc의 메틸렌 디클로라이드로 한번 세척한다. 결합된 메틸렌 디클로라이드 추출물들을 증발 건조시키고 잔사류(313.3g)는 끓는 클로로포름에 용해한다. 여기에 끓는 온도에서 600cc의 사염화탄소를 서서히 첨가하고 이로 인해 생성된 혼합물은 실온으로 냉각시킨다. 277.6g의 이소소르바이드-5-니트레이트가 무색 침상 결정으로 얻어진다. F. p. : 90.0℃

Claims (1)

  1. 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는데 있어서, 이소마나이드가 유기 용매 또는 수성-유기 반응 매체내에서 동량의 구조식(I)에 해당하는 방향족 술폰산, 또는
    Figure kpo00004
    (여기서 A는 벤젠 또는 나프탈렌 고리, R은 1-4탄소원자를 가진 저급 알킬그룹, 1-4탄소원자를 가진 저급 알콕시 그룹 또는 할로겐 그리고 n은 0-3의 숫자) 1-4개의 탄소원자를 가진 과불소알칸술폰산, 알칸그룹에 1-4개의 탄소원자를 가진 과불소알카노산, 카르밤산 또는 아황산의 산성 할로겐화물 그리고 동량의 이들 방향족 술폰산, 과불소알칸 술폰산, 알칸 술폰산 그리고 과불소알카노산들중 하나의 산성 무수화물과 반응하며, 이로인해 생성된 이소마나이드-2-에스테르는 용매 존재하에서 가열하여 구조식(Ⅱ)의 벤죠산, 또는
    Figure kpo00005
    (여기서 R'는 1-4탄소 원자를 가진 저급 알킬그룹, 1-4탄소원자를 가진 저급알콕시 그룹 또는 할로겐, 그리고 m은 0-3의 숫자)
    알칸그룹에 1-4개의 탄소원자를 가진 저급 알카노산 또는 포름산의 알칼리 금속염이나 암모늄염과 반응하며, 이로인해 생성된 이소소르바이드-2-에스테르의 5번 위치의 하이드록시 그룹이 질산과의 반응에 의해서 공지된 방법으로 질산 에스테르 그룹으로 전화되며, 또한 이로 인해 생성된 이소소르바이드-2-에스테르-5-니트레이트가 유기 또는 수성-유기 용매내에서 공지된 방법으로 알칼리금속 수산화물과 함께 선택적으로 가수분해 또는 재 에스테르화 되는 것이 특징인 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법.
KR1019800000361A 1980-01-31 1980-01-31 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 KR840000119B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019800000361A KR840000119B1 (ko) 1980-01-31 1980-01-31 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019800000361A KR840000119B1 (ko) 1980-01-31 1980-01-31 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830001973A KR830001973A (ko) 1983-05-21
KR840000119B1 true KR840000119B1 (ko) 1984-02-16

Family

ID=19215371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800000361A KR840000119B1 (ko) 1980-01-31 1980-01-31 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR840000119B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001973A (ko) 1983-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0264586B1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
US4169840A (en) Method of preparing furocoumarins
US4297286A (en) Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
CS276357B6 (en) Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives
SU568366A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей
KR840000119B1 (ko) 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
SU1055333A3 (ru) Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей
US4430269A (en) 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them
US6797838B2 (en) Process for preparing homophthalate derivatives
EP0138490B1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
US4746665A (en) Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them
US4009172A (en) 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones
EP0294615B1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
KR910003630B1 (ko) 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
JP2718715B2 (ja) ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
KR820000097B1 (ko) 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
EP0070401A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Isosorbid-2-acylaten
KR930005625B1 (ko) 아미노케톤의 제조방법
JPH0478632B2 (ko)
FR2499993A1 (fr) Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation
JPH04316556A (ja) ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法