CN102718764A - 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，由3-甲基黄嘌呤和卤代丙烷在N,N--二甲基甲酰胺溶剂中，以碱金属碳酸盐和碱金属卤化物的混合物做为缩合剂，缩合而成，产物经纯化处理得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤成品。本发明所述方法反应条件温和、操作简便、收率高，所采用的原料廉价易得，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成技术，具体地说是一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法。
背景技术
3-甲基-7-丙基黄嘌呤（3-Methyl-7-propylxanthine）是一种黄嘌呤类化合物，化学名称为3-甲基-7-丙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子式为C9H12N4O2，分子量208.22道尔顿，CAS号为55242-64-3，结构式如下：
3-甲基-7-丙基黄嘌呤是一种重要的医药中间体。临床研究发现，3-甲基-7-丙基黄嘌呤对脑部能量代谢有良好的改善作用，且能够促进对大脑的神经运动。
JP19880002066公开了一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的合成方法。该方法采用4-甲氨基-5氨基甲酸-1丙基咪唑（Ⅰ）与尿素在135~140℃下熔融，反应1~3小时，得到式Ⅱ所示化合物，然后在强酸性环境中加热回流2~4小时，环化得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤（Ⅲ），其合成路线如下：
上述合成方法需要两个步骤，反应条件苛刻，温度高、酸性强，采用的起始原料4-甲氨基-5氨基甲酸-1丙基咪唑成本高，不适合工业生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、操作简便、收率高的3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，该方法所采用的原料廉价易得，产品纯度高。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
a、按照质量比为1：0.4~3：0.5~2称取3-甲基黄嘌呤、卤代丙烷、缩合剂；其中的缩合剂是由碱金属碳酸盐和碱金属卤化物按照质量比为1：0.02~0.1构成的混合物；
b、将3-甲基黄嘌呤、缩合剂溶于N,N--二甲基甲酰胺溶剂中，在反应容器中加热至40~80℃，加入卤代丙烷，加毕升温至80~130℃，保温1~6h；
c、反应结束后蒸馏除去溶剂N,N--二甲基甲酰胺，得到粗品，将粗品用氢氧化钠溶液溶解后，进行脱色处理，过滤，滤液加酸调节pH至4~8，抽滤；滤饼加少量水搅拌升温至55~65℃，加氢氧化钠溶液溶解，再次加入活性炭进行脱色处理，过滤，滤液加酸调节pH至4~8，抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤。其中所述酸是用于对滤液进行酸化处理，故可按照常规技术选择盐酸、硫酸或冰醋酸中的任意一种。
本发明所述制备方法，其化学反应式如下：
其中，A为 3-甲基黄嘌呤，B为卤代丙烷（其中的X代表氯或溴），DMF为N,N--二甲基甲酰胺，生成物为3-甲基-7-丙基黄嘌呤。
本发明方法中所述的碱金属卤化物优选碱金属氯化物或碱金属溴化物；其更为优选的是氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的任意一种。
本发明中所述的N,N--二甲基甲酰胺溶剂，用于使3-甲基黄嘌呤、卤代丙烷以及缩合剂充分混合及溶解，使其在该溶剂中进行缩合反应。因此其用量一般能够使原料能够充分溶解即可。其优选用量选择3-甲基黄嘌呤质量的5~20倍。由此既可节省溶剂的用量，又能够保证完成良好的缩合反应。
本发明b步所述的加入卤代丙烷的方式最好为滴加，滴加时间控制在10~60min。
本发明方法中c步所述的脱色处理最好是在50~110℃下保温脱色0.5~4h，脱色处理完成后趁热过滤。
在所述滤液加酸调节后，抽滤时，最好是将温度降为0~45℃再进行抽滤。
上述加入活性炭、脱色、抽滤的工序或降温后再抽滤的工序都可进一步提高产品的纯度。
本发明所述的碱金属碳酸盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠中的一种；所述碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的任意一种。
本发明所述制备方法原材料来源广泛，价格低廉，其反应步骤简单，易操作，且工艺时间短、产品收率高、纯度高。因此其具有更良好的经济效益和广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。
实施例1
将3-甲基黄嘌呤16.6g（100mmol）和碳酸钾14g（101mmol）、碘化钾0.83g（5mmol）、DMF330g（4.5mol）加入500ml四口烧瓶中，加热至45℃，滴加溴丙烷7.4克（60mmol），滴加时间为20min，滴加完毕升温至90℃，保温1h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在80℃下保温0.5h，过滤；滤液加盐酸调节pH至5，降温至0℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌升温至60℃，加氢氧化钠溶液使之溶解。加入1g活性炭，在80℃下保温1h，脱色，过滤；滤液加盐酸调节pH至5，降温至0℃抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤10.5g。收率为80%，产品纯度95%。
实施例2
将3-甲基黄嘌呤44克（265mmol）和碳酸钠28.3克（267mmol）、溴化钠1.3克（13mmol）、DMF352克（4.8mol）加入500ml四口烧瓶中，加热至60℃，滴加溴丙烷65.2克（530mmol），滴加时间为40min，滴加完毕升温至100℃，保温2.5h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在80℃下保温2h，脱色，趁热过滤；滤液加盐酸调节pH至7，降温至45℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌，升温至60℃，加氢氧化钠溶液溶液使之溶解。加入1g活性炭，在80℃下保温1h，脱色，趁热过滤；滤液加盐酸调节pH至7，降温至0℃抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤46.1g。收率为83%。产品纯度99.2%）。
实施例3
将3-甲基黄嘌呤49.8克（300mmol）和碳酸钾41.5克（301mmol）、氯化钾1.12克（15mmol）、DMF249克（3.4mol）加入500ml四口烧瓶中，加热至75℃，滴加氯丙烷47.1克（600mmol），滴加时间为60min，滴加完毕升温至110℃，保温2h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在60℃下保温4h，脱色，热滤；滤液加硫酸调节pH至6，降温至20℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌，升温至60℃，加氢氧化钠溶液使之溶解。加入1g活性炭，在60℃下保温2h，脱色，热滤；滤液加硫酸调节pH至6，降温至25℃抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤51.4g。收率为81.2%。产品纯度98.5%。
实施例4
将3-甲基黄嘌呤49.8克（300mmol）和碳酸钠31.9克（301mmol）、碘化钠2.25克（15mmol）、DMF249克（3.4mol）加入500ml四口烧瓶中，加热至70℃，滴加氯丙烷47.1克（600mmol），滴加时间为10min，滴加完毕升温至80℃，保温6h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在90℃下保温脱色1h，热滤；滤液加冰醋酸调节pH至8，降温至20℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌，升温至60℃，加氢氧化钠溶液使之溶解。加入1g活性炭，在60℃下保温2h，脱色，热滤；滤液加冰醋酸调节pH至8，降温至45℃抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤51.8g。收率为80.5%。产品纯度97%。
实施例5
将3-甲基黄嘌呤16.6g（100mmol）和碳酸钠45mmol、碘化钠4.5 mmol、DMF 83克加入500ml四口烧瓶中，加热至40℃，滴加氯丙烷23.55克（300mmol），滴加时间为60min，滴加完毕升温至80℃，保温1h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在50℃下保温4h，脱色，热滤；滤液加冰醋酸调节pH至4，降温至0℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌，升温至55℃，加碱溶液使之溶解。加入1g活性炭，在50℃下保温4h，脱色，热滤；滤液加冰醋酸调节pH至4，降温至0℃，抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤51.8g。收率为70.5%。产品纯度96%。
实施例6
将3-甲基黄嘌呤16.6g（100mmol）和碳酸钠200mmol、碘化钠4mmol、DMF 332克加入500ml四口烧瓶中，加热至80℃，滴加氯丙烷15.7克（200mmol），滴加时间为10min，滴加完毕升温至130℃，保温6h。
反应结束后蒸馏除去DMF，得到粗品，将粗品用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，加入1g活性炭，在110℃下保温0.5h，脱色，趁热过滤；滤液加冰醋酸调节pH至8，降温至45℃，抽滤；滤饼加少量水搅拌升温至65℃，加碱溶液使之溶解。加入1g活性炭，在110℃下保温0.5h，脱色，趁热过滤；滤液加冰醋酸调节pH至8，降温至45℃，抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤51.8g。收率为72.5%。产品纯度96.5%。
Claims (9)
1.3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、按照质量比为1:0.4~3：0.5~2称取3-甲基黄嘌呤、卤代丙烷、缩合剂；其中的缩合剂是由碱金属碳酸盐和碱金属卤化物按照质量比为1：0.02~0.1构成的混合物；
b、将3-甲基黄嘌呤、缩合剂溶于N,N--二甲基甲酰胺溶剂中，在反应容器中加热至40~80℃，加入卤代丙烷，加毕升温至80~130℃，保温1~6h；
c、反应结束后蒸馏除去溶剂N,N--二甲基甲酰胺，得到粗品，将粗品用氢氧化钠溶液溶解后，进行脱色处理，过滤，滤液加酸调节pH至4~8，抽滤；滤饼加少量水搅拌，升温至55~65℃，加氢氧化钠溶液溶解，再次加入活性炭进行脱色处理，过滤，滤液加酸调节pH至4~8，抽滤，干燥后即得到3-甲基-7-丙基黄嘌呤。
2.根据权利要求1所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于所述的3-甲基黄嘌呤、卤代丙烷、缩合剂的质量比为1：0.4~1.5：0.5~0.9。
3.根据权利要求1或2所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于所述的碱金属卤化物为碱金属氯化物或碱金属溴化物。
4.根据权利要求1或2所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于所述的N,N--二甲基甲酰胺溶剂，其质量是3-甲基黄嘌呤的5~20倍。
5.根据权利要求1或2所述的3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于b步所述的加入卤代丙烷的方式为滴加。
6.根据权利要求1或2所述的3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于c步中，所述脱色处理是加入活性炭后，在50~110℃下保温0.5~4h，过滤。
7.根据权利要求1或2所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于c步所述滤液加酸调节后，将滤液温度降为0~45℃抽滤。
8.根据权利要求1或2所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠中的一种；所述碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的任意一种。
9.根据权利要求1所述3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法，其特征在于c步所述酸为盐酸、硫酸或冰醋酸中的任意一种。
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