PL174515B1 - Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn - Google Patents

Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn

Info

Publication number
PL174515B1
PL174515B1 PL93300996A PL30099693A PL174515B1 PL 174515 B1 PL174515 B1 PL 174515B1 PL 93300996 A PL93300996 A PL 93300996A PL 30099693 A PL30099693 A PL 30099693A PL 174515 B1 PL174515 B1 PL 174515B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
raster
carbonate
ether
salt
Prior art date
Application number
PL93300996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300996A1 (en
Inventor
Gerhard Korb
Hans-Wolfram Flemming
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL300996A1 publication Critical patent/PL300996A1/xx
Publication of PL174515B1 publication Critical patent/PL174515B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn o wzorze 1, w któr ym R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja proste lub rozgale- zione grupy (C1-C6)-alkilowe, znamienny tym, ze 3-alkiloksantyne o wzorze 2, w którym R 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe (C1 -C6)-alkilowa, a) w fazie wodnej za pomoca zasadowego srodka przepro- wadza sie w sól i b) sól te w obecnosci co najmniej jednego czwartorzedo- wego zwiazku amoniowego i/lub zwiazku fosfoniowego o wzorze 3 lub 4, przy czym R3 i R1 0 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie od siebie oznaczaja a) prosta lub rozgaleziona grupe (C4 -C20)-alkilowa, b) grupe benzylowa albo c) grupe fenylowa i X oznacza anion, w mieszaninie dwufazowej poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o 1 do 6 atomach wegla, i c) prowadzi sie alkilowanie w obecnosci liniowego polie- teru o wzorze 5, przy czym R1 1 i R1 2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie od siebie oznaczaja grupy (C1 -C8)-alkilowe, Y oznacza reszte z grupy a) -CH2-CH2-O- albo b) -CH2-CH2-CH2-O- a n oznacza liczbe calkowita 1 do 8. WZÓR 1 PL PL PL

Description

Prredmiztem wynalarko jest spzsóC oryskiwania 3,7-dialkilzksantyn r 3-alkilzksantyn.
3,7-Dialkilzksantyny są rwiąrkami z wrzrre 1.
Niepzdstawizne ale też pzdstawizne w pzrycji 1 3,7-dialkilzksantyny stanzwią rasadnicre przdokty wstępne loC - pzorednie dz wytwarrania orzdków lecrnicrych. Tak na prrykład miąrek 3,7-dimetylzksantyna (tezCrzmina) mzże Cyć stzszwany jakz przdokt wstępny dz wytwarrania soCstancji crynnej orzdków lecrniczychpentzksyfiliny (US 3737433) z wrzrre 6 zrar rwiąrków rCliżznych, które pzsiadają nłaóciwzOci nacrynizlecrnicre.
W celo oryskania zdpzwiadającej specyfikacji pentzksyfiliny z nrzrre 6 należy stoszwać tezCrzminę z wystarcrającz wyszkiej crystzoci. Zakłócającz driałają rwłasrcra rwiąrek wyj4
174 515 ściowy 3-metyloksantyna (wzór 2, r1 = CH3), nadmetylowany związek kofeina o wzorze 7 i związek izomeryczny teofilina o wzorze 8 oraz zanieczyszczenia barwiące.
Z literatury znane są sposoby wytwarzania związku o wzorze 1. Przy tym jako środki alkilujące bierze się zasadniczo pod uwagę siarczan dimetylowy, węglan dimetylowy oraz chlorek metylu, chlorek etylu, chlorek propylu, siarczan dietylowy, siarczan dipropylowy, węglan dietylowy albo węglan dipropylowy.
Sposoby z zastosowaniem siarczanu diemetylowego jako środka metylującego do wytwarzania teobrominy z 3-metyloksantyny zebrane są w opisie patentowym DD 222026. W zależności od zastosowanej metody metylowania otrzymuje się teobrominę z wydajnością 65 do 76% wydajności teoretycznej, w przeliczeniu na czystą teobrominę. Jednak w sposobach z wysokimi wydajnościami teobrominy najczęściej powstają jeszcze większe ilości związków ubocznych, które ze względu na wymagania jakościowe dla wytwarzania substancji czynnych środków leczniczych muszą być usuwane za pomocą dodatkowego etapu oczyszczania.
Sposób z węglanem dimetyłowym jako środkiem metylującym (DE 3741883) jest sposobem wysokociśnieniowym, który można prowadzić tylko w specjalnych autoklawach, które wytrzymują ciśnienia 80 do 160 bar. Uzyskane wydajności wynoszą przy tym pomiędzy 65,8 i 73,2% wydajności teoretycznej czystej teobrominy o zawartości co najmniej 99,6%, którą określono za pomocą HPLC.
Sposób z chlorkiem metylu jako środkiem metylującym do wytwarzania teobrominy (CS 267100) w środowisku wodnym lub wodno/alkoholowym wykazuje wysokie wydajności. Jednak chodzi tu o teobrominę, która musi być bardzo silnie zanieczyszczona przez produkty uboczne, ponieważ podane temperatury topnienia znacznie odbiegają od temperatury topnienia czystej teobrominy. Mieszanina czystej teobrominy i około 5% 3-metyloksantyny wykazuje na przykład jeszcze stale o około 100°C wyższą temperaturę topnienia niż teobromina wytworzona według CS 267100. Należy więc przyjąć, że w wyodrębnionym produkcie zawarte są jeszcze znaczne ilości kofeiny o wzorze 7 i ewentualnie teofiliny o wzorze 8, które muszą być usunięte drogą oczyszczania. Strata wydajności przy dalszej obróbce do czystej teobrominy mogłaby być znaczna.
Znany jest ponadto sposób wytwarzania 3-metylo-7-propyloksantyny (CS 267796), przy czym sposób ten można ulepszyć przez dodanie niewielkiej ilości katalizatorów przenoszenia faz, takich jak sole tetraalkiloamoniowe albo sole dimetylobenzyloalkiloamoniowe o 8 do 18 atomach węgla. Jednak przykłady wykazują, że dodatek około 0,26 mmoli bromku dimetylobenzyloalkiloamoniowego prowadzi do zmniejszenia wydajności o 5%, przy czym temperatury topnienia produktów otrzymanych z użyciem lub bez użycia katalizatora są jednakowe.
Ponadto przykłady podane w opisie patentowym Cs 267100 wykazują, że w przypadku większych szarż wydajność jest mniejsza. Fakt ten opisano również w opisie patentowym DD 222026. Własne doświadczenia, w których wielkość szarży zwiększono stokrotnie wykazują, że w warunkach opisanych w CS 267796 występuje wyraźne zmniejszenie wydajności.
Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu, dzięki któremu można wytwarzać selektywnie 3,7-dialkiloksantyny z 3-alkiloksantyn z wysoką wydajnością z równocześnie bardzo wysoką czystością i bardzo dobrą wydajnością przestrzenną-czasową.
Wynalazek dotyczy więc sposobu uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy (Cr-C6)-alkilowe, który charakteryzuje się tym, że 3-alkiloksantynę o wzorze 2, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową,
a) w fazie wodnej za pomocą środka zasadowego przeprowadza się w sól i
b) sól tę w obecności co najmniej jednego czwartorzędowego związku amoniowego i/lub związku fosfoniowego o wzorach 3 i 4, przy czym R3 do Rw sąjednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają
a) prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C2o)-alkilową,
b) grupę benzylową albo
c) grupę fenylową i
X oznacza anion,
174 515 w mieszaninie dwufazowej poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o 1 do 6 atomach węgla, i n
c) prowaPzi się zikiięwanle wa nbecnościlinioweno polieteru o wzorze Z, prey cpym R i R12 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupy (Ci-C8)-alkilowe, Y oznacza resztę z grupy
a) -CH2-CH2-O- albo
b) -CH2-CH2-CH2-Oa n oznacza liczbę całkowitą 1 do 8.
Korzystnie wytwarza się 3,7-dialkiloksantyny o wzorze 1, w którym R 1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupy (Ci-C3)-alkilowe sposobem wyżej omówionym przy zastosowaniu związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę (Ci-C3)-alkilową i środka alkilującego zawierającego 1-3 atomy węgla.
Dla sposobu tego szczególnie korzystnymi 3,7-dialkiloksantynami są 3,7-dimetyloksantyna (= związek o wzorze 1, w którym R1 = r2 = -CH3 wytwarzany sposobem wyżej omówionym przy zastosowaniu związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl i środka alkilującego zawierającego 1 atom węgla),
3-etylo-7-propyloksantyna (= związek o wzorze 1, w którym R1 = -CH 2-CH 3 i R 2 = -CH2-CH2-CH3 wytwarzany sposobem wyżej omówionym, przy zastosowaniu związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza etyl i środka alkilującego zawierającego 3 atomy węgla),
3-metylo-7-pyopyloksantyna (= związek o wzorze 1, w którym R1 = -CH 3 i R 2 = -CH2-CH2-CH3 wytwarzany sposobem wyżej omówionym, przy zastosowaniu związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl i środka alkilującego zawierającego 3 atomy węgla).
Korzystna jest niespodziewanie wysoka selektywność alkilowania w pozycji 7 ksantyny, podczas gdy alkilowanie w pozycji 1 w dużym stopniu nie dochodzi do skutku. Ponadto związki o wzorach 3 i/lub 4 oraz o wzorze 5 można łatwo oddzielić z fazy wodnej i wykorzystać do dalszych reakcji.
Korzystnymi środkami zasadowymi są wodorotlenki metali alkalicznych i/lub węglany metali alkalicznych, takie jak np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu lub węglan potasu.
Korzystne są stosowane czwartorzędowe związki amoniowe lub fosfoniowe o wzorach 3 i 4, które są w wodzie tylko trudno rozpuszczalne albo nierozpuszczalne. Korzystnymi czwartorzędowymi związkami amoniowymi lub fosfoniowymi o wzorach 3 i 4 są chlorek metylotrioktyleameniowy, wodorotlenek metylotrioktyloamoniowy, chlorek metylotrikapryloamoniowy, wodorotlenek metylotrikapryloamoniowy, chlorek etylotrioktyloamoniowy, chlorek etylotrioktylofosfoniowy i bromek heksadecyletI^ibutylofoifeniowy.
Korzystnymi polieterami o wzorze 5 są eter dibutylowy glikolu etylenowego, eter dibutylowy glikolu dietylenowego, eter dibutylowy glikolu trietylenowego, eter dibutylowy glikolu tetraetylenowego, eter etylo-IΠ-yz.butylowy glikolu dietylenowego, eter dibutylowy glikolu propylenowego, eter dibutylowy glikolu dipropylenowego, eter dibutylowy glikolu polietylenowego i eter dibutylowy glikolu polipropylenowego o różnej długości łańcuchów eterowych (przy czym n we wzorze 5 oznacza 2 do 8).
Korzystnymi środkami alkilującymi są halogenki (Ci-C6)-alkilowe, takie jak chlorek alkilowy, bromek alkilowy, fluorek alkilowy lub jodek alkilowy, zwłaszcza chlorek metylowy, chlorek etylowy lub chlorek propylowy; siarczan (Ci-C6)-dialkilowy, jak siarczan dimetylowy, dietylowy, dipropylowy, dibutylowy, dipentylowy lub diheksylowy; albo węglan (Ci-Cć)-dialkilowy,jak węglan dimetylowy, dietylowy, dipropylowy, dibutylowy, dipentylowy lub diheksylowy.
Pod pojęciem anionu rozumie się chlorek, bromek, wodorosiarczan lub wodorotlenek.
Pod pojęciem grupy alkilowej rozumie się grupy węglowodorowe, jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl.
3-(Ci-Cf,)-alkiloksantyny jako substancje wyjściowe do reakcji alkilowania według wynalazku można wytwarzać metodami znanymi z literatury, na przykład według modyfikowanej Trauben-syntezy (Ullmann’s Enzyklopadie der Technischen Chemie, 4 wydanie, tom i9 (ii80) str. 579).
174 515
W etapie a) postępuje się tak, że najpierw 3-(Ci-C6)-alkiloksantynę w fazie wodnej przeprowadza się w odpowiednią sól za pomocą wodorotlenku metalu alkalicznego i/lub węglanu metalu alkalicznego, takiego jak np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu lub węglan potasu. Korzystnie na 100 moli 3-alkiloksantyny stosuje się 100 do 120 moli wyżej wymienionych wodorotlenków metali alkalicznych lub węglanów metali alkalicznych.
Następnie w etapie b) do roztworu lub zawiesiny soli 3-alkiloksantyny wprowadza się czwartorzędowy związek amoniowy lub fosfoniowy o wzorze 3 lub 4. Można również stosować mieszaniny związków amoniowych i/lub fosfoniowych. Związki o wzorze 3 i/lub 4 są w wodzie nierozpuszczalne lub tylko trudno rozpuszczalne. Tworzy się więc dwufazowa składająca się z fazy wodnej i fazy utworzonej przez związki amoniowe i/lub fosfoniowe o wzorach 3 i 4. Pod pojęciem mieszaniny dwufazowej rozumie się mieszaninę dwóch faz ciekłych - fazy wodnej i fazy zawierającej związki amoniowe i/lub fosfoniowe o wzorach 3 i 4. Mieszanina dwufazowa nie zawiera z reguły żadnej dalszej granicy faz stałych/ciekłych. Może się jednak zdarzyć, że w niższych temperaturach i przy wysokich stężeniach soli ksantyny wystąpią flokulacje. Mieszaninę dwufazową znanymi metodami poddaje się mieszaniu i miesza, aby zapewnić dobre rozdzielenie faz.
Korzystnie na 100 moli 3-alkiloksantyny o wzorze 2 stosuje się 5 do 100 moli związków o wzorach 3 i/lub 4, korzystnie 10 do 60 moli, zwłaszcza 10 do 50 moli.
W celu dalszego przyspieszenia reakcji dodaje się liniowy polieter o wzorze 5. Korzystnie na 100 moli 3-alkiloksantyny o wzorze 2 stosuje się 3 do 100 moli liniowego polieteru o wzorze 5, korzystnie 5 do 80 moli, zwłaszcza 10 do 50 moli.
W celu lepszego rozdzielenia mieszaniny dwufazowej wyżej podanej mieszaniny reakcyjnej do związków o wzorach 3,4 i 5 można dodawać dodatkowo rozpuszczalnik organiczny, taki jak np. heptan, cykloheksan, dimetylocykloheksan, octan butylowy, octan amylowy, dioksan, anizol albo alkohol amylowy. Korzystnie jednak reakcję prowadzi się bez dodatkowych rozpuszczalników.
Korzystnie dodawany rozpuszczalnik jest w wodzie tylko trudno rozpuszczalny albo nierozpuszczalny. Stosowane ilości rozpuszczalnika mogą się wahać w szerokim zakresie i mogą być łatwo określone przez fachowca.
Następnie dodaje się środek alkilujący. Do metylowania przykładowo 100 moli 3-metyloksantyny stosuje się 102 do 150 moli chlorku metylowego, zwłaszcza 105 do 140 moli, korzystnie 108 do 120 moli, albo 102 do 150 moli siarczanu dimetylowego, zwłaszcza 105 do 130 moli, korzystnie 110 do 120 moli.
Temperatura reakcji może się wahać w szerokim zakresie. Na ogół wynosi -10 do +140°C, korzystnie 40 do 110°C.
W przypadku alkilowania za pomocą chlorku metylu uzyskuje się nadciśnienie w naczyniu reakcyjnym do 5 bar, tak że reakcja może przebiegać w zwykłych aparatach do reakcji chemicznych. Czas trwania reakcji wynosi na ogół pomiędzy 1 godziną do 4 godzin.
W przypadku alkilowania za pomocą siarczanu dimetylowego tworzący się podczas reakcji kwas metylosiarkowy zobojętnia się przez powolne dodawanie wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu ziem alkalicznych lub węglanu metalu ziem alkalicznych.
Po upływie czasu reakcji rozdziela się fazy mieszaniny dwufazowej. Następnie wytrąconą w postaci kłaczków 3,7-dialkiloksantynę o wzorze 1 traktuje się wodorotlenkiem metalu alkalicznego i/lub wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych i/lub węglanem metalu alkalicznego aż do utworzenia emulsji. Do tego celu stosuje się z reguły w stosunku do wyżej opisanej wielkości szarży około 80 do 120 moli.
Fazy mieszaniny dwufazowej rozdziela się następnie znanymi metodami. Fazę organiczną, w której występują zasadniczo związki o wzorze 3 i/lub 4 oraz ewentualnie związki o wzorze 5, można bezpośrednio albo po przemyciu wodą ponownie wprowadzać do reakcji alkilowania. Fazę wodną, która zawiera sól 3,7-dialkiloksantyny i zanieczyszczenia, traktuje się środkami ułatwiającymi sączenie na podstawie celulozy lub kwasu krzemowego albo węglem aktywnym i sączy. Przesącz ogrzewa się i szybko traktuje kwasem mineralnym o wartości pH korzystnej
174 515 dla oddzielania produktów ubocznych, przy czym wytrąca się czysta 3,7-dialkiloksantyna. Jako kwasy mineralne wymienia się przykładowo kwas solny, kwas siarkowy lub kwas azotowy. Można także stosować kwas węglowy.
Temperatura strącania wynosi na ogół około 50 do 110°C, zwłaszcza 75 do 105°C, korzystnie 85 do 95°C. Po wytrąceniu wartość pH roztworu wynosi na ogół 7 do 10.
Zużycie kwasu mineralnego wynosi na ogół 88 do 110 moli.
Substancję stałą wyodrębnia się następnie drogą odsysania i przemywa wodą w celu usunięcia produktów ubocznych.
Sposób według wynalazku jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach.
Przykład I. Do reaktora wprowadza się 2000 ml wody, 400 g 3-metyloksantyny, 310 g 33% roztworu wodorotlenku sodu, 20 g wodorowęglanu sodu i 200 g chlorku metylotrioktyloamoniowego oraz 100 g eteru dibutylowego glikolu dietylenowego. Reaktor zamyka się szczelnie, po czym w temperaturze około 50°C wprowadza się 134 g chlorku metylowego. Następnie prowadzi się jeszcze reakcję w temperaturze około 90°C aż do chwili, gdy ciśnienie wewnętrzne już nie opada. Reaktor chłodzi się do około 50°C i krótko poddaje ewakuacji.
Następnie wprowadza się 310 g 33% roztworu wodorotlenku sodu, po czym oddziela fazę organiczną. Fazę tę przemywa się 100 ml wody. Odzyskany chlorek metylotrioktyloamoniowy i eter dibutylowy glikolu dietylenowego można stosować znów do następnego metylowania. Fazę wodną zadaje się węglem aktywnym i roztwór sączy. Następnie wytrąca się teobrominę przy 85 do 95°C przez wkraplanie łącznie około 252 g 37% kwasu solnego. Po ochłodzeniu odsysa się teobrominę i przemywa wodą. Po wysuszeniu do stałej wagi otrzymuje się 376 g teobrominy o zawartości 99,5% (HPLC). Stanowi to 86,5% wartości teoretycznej w przeliczeniu na wprowadzoną 3-metyloksantynę.
Oznaczenia HPLC.
Przygotowanie próbek.
mg teobrominy (próbka) w 90 ml wody zawiesza się, 1 ml IM ługu sodowego dodaje się i próbkę rozpuszcza do stanu klarownego.
Następnie za pomocą 2 ml IM kwasu octowego próbkę zakwasza się i dopełnia wodą do 100 ml w kolbie miarowej.
Roztwory porównawcze. Rozpuszcza się - jak wyżej opisano - 1 mg kofeiny, 3-metyloksantyny i teofiliny.
Warunki analizy. Wtryskiwana ilość: Kolumna:
Szybkość wypływu: Faza ruchoma: Wywoływanie:
Czas przepływu: Czas retencji:
JLll
RP 8, 250 - 4, 10 gm RLichrosorb (firma E. Merck, Darmstadt), 1 ml/min
80% ob. . 0.1 % roztworu KH2PO4 20% ob. . metanolu UV-detektor 273 nm 20 minut
S-metyooksantyna 4,05 minut, teobromina 5,47 minut kofeina 11,15 minut
Oznaczenie temperatury płynięcia. Temperatury płynięcia oznacza się za pomocą różnicowej analizy termicznej z układem Mettler TA3000.
Przykład Π. Do aparatury z mieszadłem wprowadza się 2000 ml wody, 400 g 3-metyloksantyny, 294 g 33% roztworu wodorotlenku sodu, 200 g chlorku metylotrioktyloamoniowego i 100 g eteru dibutylowego glikolu trietylenowego. Następnie w temperaturze około 50 do 60°C wkrapla się 351 g siarczanu dimetylowego. Pod koniec dodawania wkrapla się dodatkowo 16 g 33% roztworu wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej. Następnie pozostawia się jeszcze do przereagowania w temperaturze około 60°C. Chłodzi się, po czym dodaje 310 g 33% roztworu wodorotlenku sodu. Następnie oddziela się fazę organiczną. Fazę tę przemywa się 100 ml wody. Tak odzyskany chlorek metylotrioktyloamoniowy i eter dibutylowy glikolu trietylenowego można znów stosować do następnego metylowania. Fazę wodną traktuje się węglem aktywnym i sączy.
174 515
Następnie wytrąca się teobrominę w temperaturze 85 do 95°C przez wkraplanie łącznie około 250 g 37% kwasu solnego. Po ochłodzeniu odsysa się teobrominę i przemywa wodą. Po wysuszeniu do stałej wagi otrzymuje się 361 g teobrominy o zawartości 99,5% (HPLC). Stanowi to 83,2% wartości teoretycznej w przeliczeniu na wyjściową 3-metyloksantynę.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn o wzorze 1, w którym R i R niezależnie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy (C1-C6)-alkilowe, znamienny tym, że 3-alkiloksantynę o wzorze 2, w którym R r oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (Ci-Có)-alkilową,
    a) w fazie wodnej za pomocą zasadowego środka przeprowadza się w sól i
    b) sól tę w obecności co najmniej jednego czwartorzędowego związku amoniowego i/lub związku fosfoniowego o wzorze 3 lub 4, przy czym R3 i R10 są jednakowe lub różne 'i niezależnie od siebie oznaczają
    a) prostą lub rozgałęzioną grupę (Ci-C2o)-alkilową,
    b) grupę benzylową albo
    c) grupę fenylową i
    X oznacza anion, w mieszaninie dwufazowej poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o 1 do 6 atomach węgla, i
    c) prowadzi się alkilowanie w obecności liniowego polieteru o wzorze 5, przy czym R11 i R12 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupy (Ci-Cs)-alkilowe,
    Y oznacza resztę z grupy
    a) -CH2-CH2-O- albo
    b) -CH2-CH2-CH2-Oa n oznacza liczbę całkowitą 1 do 8.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3,7-dialkiloksantyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupy (C1-C3)-alkilowe, 3-alkiloksantynę o wzorze 2, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C3)-alkilową,
    a) w fazie wodnej za pomocą zasadowego środka przeprowadza się w sól i
    b) sól tę w obecności co najmniej jednego czwartorzędowego związku amoniowego i/lub związku fosfoniowego o wzorze 3 lub 4, przy czym r3 do R10 i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, w mieszaninie dwufazowej poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym zawierającym 1 do 3 atomów węgla i
    c) prowadzi się alkilowanie w obecności liniowego polieteru o wzorze 5, przy czym R11 i R12, Y, n mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3,7-dimetyloksantyny o wzorze 1, w którym R1 i r2 oznaczają metyl, 3-alkiloksantynę o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl
    a) w fazie wodnej za pomocą zasadowego środka przeprowadza się w sól i
    b) sól tę w obecności co najmniej jednego czwartorzędowego związku amoniowego i/lub związku fosfoniowego o wzorze 3 lub 4, przy czym r3 do R10 i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, w mieszaninie dwufazowej poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym zawierającym 1 atom węgla i
    c) prowadzi się alkilowanie w obecności liniowego polieteru o wzorze 5, przy czym R11 i R12, Y, n - mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-etylo-7-propyloksantyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl a r2 oznacza propyl, 3-alkiloksantynę o wzorze 2, w którym R1 oznacza etyl
    a) w fazie wodnej za pomocą zasadowego środka przeprowadza się w sól i
    b) sól tę w obecności co najmniej jednego czwartorzędowego związku amoniowego i/lub związku fosfoniowego o wzorze 3 lub 4, przy czym r3 do Rw i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, w mieszaninie dwufazowej poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym zawierającym 3 atomy węgla i
    174 515
    c) prowachri się alkilowanie w obecności liniow egopolieteni o wzorze 5, przy c zym R11 i R12, Y, n mają rnacrenie pzdane w rastrr. 1.
  5. 5. SpzsóC według rastrr. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-metylz-7przpylzksantyny z wrzrre 1, w którym R1 zrnacra metyl a R2 zrnacra propyl, 3-aenieznsantynę z wrzrre 2, w którym R1 zrnacra metyl
    a) w farie wzdnej ra pzmzcą rasadzwegz orzdka prreprzwadra się w sól i
    C) sól tę w zCecnzoci cz najmniej jednegz crwartorrędzweeo rwiąrko amonioweeo i/loC rwiąrkO fzsfonioweeo z wrzrre 3 loC 4, prry crym R3 dz Rw i X mają rnacrenia pzdane w rastrr. 1, w miesraninie dwofarzwej pzddaje się reakcji re środkiem alkilującym rawierającym 3 atomy węgla i
    c) przwadri się alkilzwanie w zCecnzOci einizweeo pzlietero z wrzrre 5, prry crym Rn
    1 R12, Y, n mają rnacrenia pzdane w rastrr. 1.
  6. 6. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że stzsoje się cz najmniej jeden rwiąrek amznizwy z wrzrre 3, rwiąrek fosfznizny z wrzrre 4, pzlieter z wrzrre 5 alCz zrganicrny rzrposrcralnik, który jest w wzdrie trodnz rzrposrcralny alCz nierzrposrcralny.
  7. 7. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że jakz orzdek rasadzwy stzsoje się nzdzroteenek metalo alkalicrnegz i/loC węglan metalo alkalicrnegz, taki jak wzdzrztlenek szdo, nzdzrotlenen pztaso, wzdzrzwęglan szdo, wzdzrzwęglan pztaso, węglan szdo loC węglan pztaso, a jakz crwartorrędzwy rwiąrek amz^my loC fzsfznizwy z wrzrre 3 i 4 wedłog rastrr. 1 chlzrek metyeztrizntyezamznizwy, wzdzrztlenek metylztrizktylzamznizwy, chlzrek metylztrikapryezamznizwy, wzdzrztlenek metyeztrikaprylzamznizwy, chlzrek etylztrizktylzamznizwy, chlzrek etylztrizktyezfzsfznizwy alCz Crzmek heksadecylz-triCotylzfzsfznizwy, a jakz nzeieter z wrzrre 5 eter diCotylzwy glikzlo etylenzwegz, eter diCotylzwy glikzlo dietylenznegz, eter diCotylzwy eeikzeo trietyeenzweez, eter diCotylzwy eeikzlo tetraetyeenzweeo, eter etylz-ΠΙrr.Cotylzwy eeikzlo dietyeenzneez, eter diCotylzwy glikzlo propyeenzweez, eter diCotylzwy glikzlo diprzpylenzwegz, eter diCotylzwy eeikzlo pzlietylenzneez alCz eter diCotylzwy etero pzliprzpylenzwegz.
  8. 8. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że jakz orzdek alkilojący stzsoje się halzgenek (Cl-C6)-aeniezwy, siarcran (C1-C6)-dialkilzwy alCz węglan (Cl-C6)-diaenieowy, rwłasrcra chlzrek metylzwy, chlzrek etylzwy, chlzrek przpylzwy alCz siarcran dimetylzwy.
  9. 9. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że na 100 mzli 3-alkilzksantyny z nrorre
    2 wprzwadra się 5 dz 100 mzli rwiąrków z wrzrre 3 i/loC 4, kzrrystnie 10 dz 60 mzli, młasrcra 10 dz 50 mzli, i ewentoalnie dzdaje się 3 dz 100 mzli linizwegz pzlietero z wrzrre 5, kzrrystnie 5 dz 80 mzli, rwłasrcra 10 dz 50 mzli.
  10. 10. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że alnieznanie przwadri się w temperatorre -10 dz +140°C, kzrrystnie 40 dz 110°C.
  11. 11. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że stzsonek mzlzwy 3-alkilzksantyny dz orzdka alkilojącegz wynzsi 1:1,02 dz 1,5, kzrrystnie 1:1,08 dz 1,2.
  12. 12. SpzsóC wedłog rastrr. 1, znamienny tym, że rwiąrek z wrzrre 3 i/loC 4 zrar z wrzrre 5 pzchzdrą r oprredniej reakcji wedłog rastrr. 1.
PL93300996A 1992-11-10 1993-11-09 Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn PL174515B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4237814 1992-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300996A1 PL300996A1 (en) 1994-05-16
PL174515B1 true PL174515B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=6472453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300996A PL174515B1 (pl) 1992-11-10 1993-11-09 Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5475107A (pl)
EP (2) EP0597377B1 (pl)
JP (1) JP3488490B2 (pl)
CN (1) CN1037442C (pl)
AT (2) ATE195523T1 (pl)
CZ (1) CZ282907B6 (pl)
DE (2) DE59310307D1 (pl)
DK (2) DK0597377T3 (pl)
ES (2) ES2150929T3 (pl)
FI (1) FI113268B (pl)
GE (1) GEP19981226B (pl)
GR (1) GR3034818T3 (pl)
HU (1) HU220600B1 (pl)
PL (1) PL174515B1 (pl)
PT (2) PT960884E (pl)
RO (1) RO112617B1 (pl)
RU (1) RU2114847C1 (pl)
SG (1) SG44749A1 (pl)
SK (1) SK279510B6 (pl)
TW (1) TW225535B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101220032B (zh) * 2007-12-14 2010-06-02 百利高贸易（上海）有限公司 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法
WO2009089677A1 (en) * 2007-12-14 2009-07-23 Perrigo Trading (Shanghai) Co., Ltd. Theobromine production process
JP2010195636A (ja) 2009-02-25 2010-09-09 Fujifilm Corp 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体
CN102718764A (zh) * 2012-07-10 2012-10-10 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法
CN104892611B (zh) * 2015-05-19 2017-03-22 青岛科技大学 一种咖啡因的合成方法
CN108164530A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 安徽省百花香料香精有限公司 一种可可碱的环保精制方法
CN109503583A (zh) * 2018-12-14 2019-03-22 南京纽邦生物科技有限公司 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体
EP4349809A4 (en) * 2021-07-02 2024-10-09 Lg Chem, Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF A XANTHINE OXIDASE INHIBITOR

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE222026C (pl) * 1909-08-29 1910-05-18
DE864869C (de) * 1943-11-10 1953-01-29 Hellmut Dr Bredereck Verfahren zur Herstellung von Theobromin
US3737433A (en) * 1964-09-05 1973-06-05 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines
CH654008A5 (fr) * 1979-05-22 1986-01-31 Nestle Sa Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
DD222026A1 (de) * 1984-02-29 1985-05-08 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von theobromin
DE3741883A1 (de) * 1987-12-10 1989-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zum methylieren von xanthinen
CS267796B1 (cs) * 1988-10-03 1990-02-12 Rybar Alfonz Sposob přípravy 3-metyl-7-u-propyl-3,7- -dlhydro-1H-purín-2,6-dionu

Also Published As

Publication number Publication date
CN1090578A (zh) 1994-08-10
DK0597377T3 (da) 2000-10-16
DE59310087D1 (de) 2000-09-21
GEP19981226B (en) 1998-02-11
FI934928A0 (fi) 1993-11-08
EP0597377A1 (de) 1994-05-18
SK124893A3 (en) 1994-11-09
EP0597377B1 (de) 2000-08-16
RU2114847C1 (ru) 1998-07-10
ATE195523T1 (de) 2000-09-15
FI934928A7 (fi) 1994-05-11
FI113268B (fi) 2004-03-31
HUT65847A (en) 1994-07-28
SG44749A1 (en) 1997-12-19
DK0960884T3 (da) 2003-02-03
PL300996A1 (en) 1994-05-16
PT960884E (pt) 2003-02-28
GR3034818T3 (en) 2001-02-28
CN1037442C (zh) 1998-02-18
PT597377E (pt) 2000-12-29
ATE225791T1 (de) 2002-10-15
EP0960884B1 (de) 2002-10-09
DE59310307D1 (de) 2002-11-14
ES2182440T3 (es) 2003-03-01
ES2150929T3 (es) 2000-12-16
EP0960884A1 (de) 1999-12-01
HU220600B1 (hu) 2002-03-28
TW225535B (pl) 1994-06-21
CZ238293A3 (en) 1994-05-18
JP3488490B2 (ja) 2004-01-19
JPH06192260A (ja) 1994-07-12
SK279510B6 (sk) 1998-12-02
US5475107A (en) 1995-12-12
CZ282907B6 (cs) 1997-11-12
RO112617B1 (ro) 1997-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174515B1 (pl) Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn
US5770733A (en) Medicinal products and pure preparations of melarsomine dihydrochloride, process for obtaining them and intermediate products obtained
US20080275265A1 (en) Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine
CZ18597A3 (en) Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid
KR100269545B1 (ko) 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법
US4628103A (en) Process for the preparation of 3-amino-1,2,4-triazole
EP0474334A2 (en) Process for preparing glycine in high yield
CA1134839A (en) Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles
US5144033A (en) Process for obtaining almost fluorescence-free xanthines
EP0142384A2 (en) A method for the preparation of photoinitiators
US4929727A (en) Improved process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulfuric acid
US5097030A (en) Process for the preparation of 2-(methylthio)barbituric acid
US5552546A (en) Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine
IE922297A1 (en) Process for the preparation of N-cyanoimidocarbonates
JPS6337104B2 (pl)
KR920005052B1 (ko) 벤조페논 유도체의 제조방법
JPH04312557A (ja) ジアルキルアミノプロパンジオールの製造方法
KR950002837B1 (ko) 3-아미노-4-메톡시아세트아닐리드의 제조방법
AU700833B2 (en) Medicinal products and pure preparations of melarsomine dihydrochloride, process for obtaining them and intermediate products obtained
JPS6337105B2 (pl)
CS202505B2 (cs) Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové
CS263369B1 (cs) Nové 5-halogÉn-6-amíno-1-metyluracilovÉ deriváty a spósob ich pripravy
CS215849B1 (cs) Způsob přípravy sodné soli kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrýlové

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121109