CS267796B1 - Sposob přípravy 3-metyl-7-u-propyl-3,7- -dlhydro-1H-purín-2,6-dionu - Google Patents

Abstract

Spósob přípravy 7-n-propyl-3-metyl- -3,7-dihydro-1H-purln-2,6—dionu, RieSenie spočívá v tom, že sa 100 moí. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-IH-purín-2,6-dionu vzorca II neohé reagovat so 100 až 150 mol, dielmi n-propylhalogenidu a 50 až 150 mol. dielmi alkalického uhličitanu vo vodě a/alebo v alifatiokom alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3 pri teplote 40 až 100 °C a zlúčenina vzoroa I sa izoluje, Zlúčenina vzoroa I sa používá ako medziprodukt pri výrobě periférneho vazodilatans propentofylín.

Description

CS 267 796 D1 1

Vynález sa týká sposobu přípravy 3-metyl-7-n-propyl~3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dionuvzorca I

I ch3 ktorý sa používá ako medziprodukt pri přípravo perifárneho vazodilatans propentofylin.

Doposiai sa zlúčenina vzorca I připravovala alkyláoiou 3-metyl-3,7-dihydro-purin--2,6—dionu s n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v aprotiokomrozpúéladle /A. Rybář, a spol,: CS AO 263595/« alkyláciou alkaliokej soli 3-metyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dionu s n.propylhalogenidom v aprotiokom rozpúéladle /A. Rybář a spolCS AO 2632ΟΟ/, fonayláoiou 5-n-propylamino-6-amino-1-metyl-1H-pyrimidin-2,6-dlonuna 5- N-(n-propyl)fornrylamino-6-amino-1-metyl-1H-pyrimidin-2,4-dionu, ktorý zahrievaníms alkaliokými hydroxidmi alebo uhličitanmi poskytne alkalická sol zlúčeniny vzorca I,z ktorej sa táto uvoíní okyselením s anorganiokou alebo organickou kyselinou alebofonayláoiou 5-n-propylamino-6-atnino-1-metyl-1H-pyrimidin-2,6—dionu po*oháním forwamidua na termiokej oyklizáoii in sítu vznikajáoeho 5— N-(n-propyl)forraylamino -6- amino-1--metyl-1H—pyriraidín-2,4—dionu.

Nevýhodou prvých dvoch známyoh metod přípravy Je potřeba aprotiokého rozpážladla.Nevýhodou 3alžíoh dvooh známých metod Jo potřeba vyčistenia východzieho 5-n-propylami-no-6—amino-1—moty1-1H—pyrimidín—2,4-dionu od sprevádzajúceho bis-(6-amino-1-metyl-2,4--dioxo-1H-pyrimidín-5-yl)-n-propylaminu, δο má negativny vplyv na celkový výlažok syn-tézy propentořylinu. U poslednej z uvedených známyoh metod přípravy zlúčeniny vzorca Ije nevýhodná vysoká reakčná teplota okolo 180 °C.

Teraz bolo zistené, že alkyláoiu 3_metyl—3,7—dihydro-1H-purin-2,6 —dionu vzorca II

s n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkaliokého kovu možno výhodné usku-točnil aj vo vodnom prostředí, resp. v zmesi vody s nižSimi alifatiokými alkoholmi,připadne v samotném alkohole.

Postup pódia vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa 100 mol. dielov zlúčeniny vzor-oa II zahrievaním rozpustí vo vodném roztoku 5θ až 150 mol. dielov uhličitanu alkalio-kého kovu a k vyniklému roztoku sa přidá 100 až 15Ο mol. dielov n.propylhalogenidu bu3samotného alebo v roztoku alifatiokýoh alkoholov s počtom uhlikov 1 až 3 a vzniklázmes sa zahrieva na 40 až 100 °C, s výhodou na 65 až 80 °C. Ako alkalioký uhličitanmožno použil uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, Halogén v n—propylhalogenidepředstavuje ohlór, bróm alebo jód. Ako alifatioký alkohol možno použil metanol, 1-pro- 2 CS 267 796 B1 po.no 1, 2-propanol, a výhodou etanol,

Kamiesto naJreaktivneJSieho n-propyljodidu Je možné použil aj menej reaktivnyn—propylohlorid alebo n—propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol, dielov.jodidu Bod-ného, Jodidu draselného alebo jódu na 100 mol, dielov n-propylhalogenidu. Podobné na-mieato n-propylbromldu možno použil najmenej reaktivny n-propylohlorid za přítomnosti0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo bromidu draselného na 100 mol, dielov n-pro-pylchloridu.

Styk reakčných komponent možno zlepéil mieíanim alebo lepíie prídavkom malých tnnož-stiev katalyzátorov medzifézového přenosu typu anorganiokých solí tetraalkylamónia, di-metylbonzylaikylamónia, v ktorom mé alkyl 8 až 18 uhlíkov, připadne sa Jedné o zmestýohto alkylov, alebo prídavkom malýoh množstiev ionogenných, resp, neionogennýoh de-tergentov, napr. ptriemyselne vyrébanýoh alkénsulfonétov sodných, polyetoxylovanýehalkoholov, polyetoxylovanýoh alkylfenolov.

Zléčenina vzoroa I sa z reokčnej zmesi vyizoluje tak, že sa z alkalickéJ reagujé-cej vyohladenej reakčnej zmesi vyzréža prídavkom anorganickéJ alebo organiekej karboxy-lovej kyseliny, Ako kyselinu možno použil zriedenú kyselinu chlorovodíkové, kyselinusirovu, kyselinu mravčiu alebo s výhodou kyselinu ootovú. Vyléčená zléčenina vzorca Isa oddělí filtréoiou odstředěním alebo odsátím. ĎalSi podiel zléčeniny vzoroa I možnozískal vékuovým zebnetan-ťm filtrátu po oddělení prvého podielu zléčeniny vzoroa I. Obi-dva podiely zléčeniny vzoroa I sa suSia pri 00a 100 °C, s výhodou za zníženého tlaku.Čistota obidvooh podielov zléčeniny vzoroa I Je okolo 99 % (ploSné 9», kvapalinové ohro-matografia),

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu Je náhrada aprotiokého rozpúSladla podstatnélačnějšími rozpúSladlami vodou a nižiimi alkoholmi pri zaohovaní vysokýoh výlažkov zlú-čeniny vzoroa I v rozsahu 80 aí 90 í » čistotě okolo 99 í. ĎalSou výhodou Je skutoč-nosl, že nie je potřebné vopred připravoval alkalické sol výohodzej zléčeniny vzorca IIa že nežiadéoi produkt dvojnésobnej propyléoie, tj. 3-mety1-1,7-di-n-propyl-3,7-dihydro--1H-purin-2,6—dion vzniká iba v stopovýoh množstváoh. V ďalíom Je predmet vynálezu popísáný v prikladooh prevedenia bez toho, že by sana tieto obmedzoval. Příklad 1

Zmes 8,3 g (50 mmól) zléčeniny vzoroa II, 7,8 g (57,5 mmól) bezvodého uhličitanu dra-selného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieSa sa až sa zléčenina vzoroa II rozpus-tí. Vzniklý roztok sa vyohladí na oca 30 °C, prileje sa 7,07 S (5,23 ml, 57,5 mmól)n-propylbromidu v 50 ml 96 %-ného etanolu a za mieSania sa ohrieva na teplotu 75 bí80 °C pod účinným spatným ohladiSom počas 8 h. Reakčná zmes sa vychladl na 00a 20 °Ca jej pH sa upraví prídavkom kys. ootovej na hodnotu 7. Po cca 2 h sa vyléčené kryžtalyodsajé a suSia pri 100 °C do konStantneJ hmotnosti. Filtrát sa zahustí za vákuana oon t/4 póvodného objemu, čím sa získá druhý podiel produktu. Spolu sa získá 8,75 e(84 9» teorie) zléčeniny vzoroa I, t.t. 249-251 °C. Přiklad 2

Zmes 8,3 g (50 mmól) zléčeniny vzoroa II, 6,09 g (57,5 mmól) bezvodného uhličitanu sod-ného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieSa sa do rozpustenia zléčeniny vzorca II. K roztoku sa přidává počas 20 min. ku dnu reakčněJ nádoby za mieíania a použitia éčin-ného spatného ohladiča 7,07 g (5,23 ml, 57,5 mmól) n-propylbromidu, 75 mg (0,5 mmól)jodidu sodného v 50 ml 2-proponolu a cLalej sa zahrieva 10 h při 75-80 °C. Reakčná zmessa spraoujo analogioky ako v přiklade 1, Získá sa 8,96 g (86 teorie) zléčeniny vzor-

Claims (7)

1. CS 267 796 B, 3 ca I, t.t. 249,5-251 °C. Příklad 3 Analogicky ako v přiklade 1 len s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje za přítom-nosti 100 mg diraetylbenzylalkylaminoumbromidu počas 6 h pri 75-8Ο °C. Získá sa8,44 g (81 jí teorie) zlúčeniny vzorca I 3 t.t. 249-251,5 °C. PŘED MET VYNÁLEZU I. Sposob přípravy 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu vzorná I

   I ch3 spočívájúci v reakcii 100 mol. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dionu vzorca II

   I ch3 so 100 až 15Ο mol. dielmi n-propylhalogonidu a 50 až 150 mol. dielmi alkalického uhli-čitanu, vyznačujúoi sa tým, že reakoia prebieha vo vodě a/alebo v alifatickom alkoholes počtom uhlikov 1 až 3 pri teploto 40 až 100 °C a potom sa produkt izoluje.
2. 2. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha za přítomnosti katalyzá-tora medzifázového přenosu alebo emulgátora ionogenného připadne neionogennáho typu,
3. 3. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakoia prebieha pri teploto 65 až 80 °C.
4. 4. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzifázového přenosupoužije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia, trietylbenzyl-amónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia 3 počtom uhlikov 8 až 18 v alkyle alebo sa jedná o zmes týohto alkylov,
5. 5. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako neionogenný emulgátor použije po-lyetoxylovaný alkylťenol alebo polyetoxylovaný alifatický alkohol,
6. 6. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa ako ionogénny emulgátor použije alka-lická sol alkánsulfónovej kyseliny.
7. 7. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúoi sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z alkalickyreagujúoej vychladenej reakčnej zmesi vyzrážaním zriedenou minerálnou kyselinou, akoje kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo organickou karboxylovou kyselinou,ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová.