CS263595B1

CS263595B1 - Spdsob pripravy 7-n-prnpyl-3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu

Info

Publication number: CS263595B1
Application number: CS88131A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar; Milan Cl Kor Sav A Csav Repas; Marian Ing Tegza; Dusan Ing Csc Hesek; Jozef Ing Nevydal; Richard Doc Ing Csc Frimm; Fridrich Rndr Csc Szemes
Original assignee: Rybar Alfonz; Milan Cl Kor Sav A Csav Repas; Tegza Marian; Hesek Dusan; Nevydal Jozef; Frimm Richard; Szemes Fridrich
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1988-01-06
Publication date: 1989-04-14
Also published as: CS13188A1

Abstract

Riešenie spočívá v tom, že sa 100 mól. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II nechá reagovat so 100 až 150 mól dielmi n-propylhalogenidu a 50 až 150 mól. dielmi alkalického uhličitanu v aprotickom rozpúšťadle a vzniknutý 7-n-propyl- -3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,’6-dion vzorca I sa izoluje. Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmacuticke] chémii ako medziprodukt pri výrobě periférnych vazodilatancií a hemoreologík xantínového typu.

Description

Vynález sa týká spósobu přípravy 7-n-propyl-3-m,etyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dlonu vzorea I

Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutické] chemii ako medziprodukt pri výrobě periférnych vazodilatancií a hemoreologík xantínového typu.

Příprava -a fyzikálno-analytická charakteristika zlúčeniny vzorca I nie je doposial' popísaná. V patentové] literatuře sa popisuje výlučné použitie zlúčeniny vzorca I v alkylačných reakciách. Sú známe len spósoby přípravy příbuzných derivátov, napr. 7-(3-butenylj-, 7-benzyl-derivútu (U. Gebert, I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart: DE OS 3 525 801 j.

Spósob přípravy zlúčeniny vzorca I pod fa vynálezu je založený na reakcii 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

s n-propylhalogenidom a alkalickým uhličitanom v prostředí aprotického rozpúštadla.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa zlúčenina vzorca II suspenduje v aprotickom rozpúšťadle, k vzniklej suspenzii sa přidá 50 až 150 molárnych dielov alkalického uhličitanu a 100 až 150 mól. dielov n-propylhalogenidu na 100 mól. dielov zlúčeniny vzorca II a vzniklá zmes sa za miešania ohrieva na teplotu 50 až 150 °C, s výhodou na 90 až 110 °C. Alkylačná reakcia trvá 1 až 7 h v závislosti od použitého alkylhalogenidu a intenzity miešania. Ako aprotické rozpúšťadlo možno použit acetón, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid, s výhodou dimetylformamid. Halogén v n-propylhalogenide představuje chlór, bróm alebo jód. Namiesto n-propyljodidu je možné použit n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mól. dielov jodidu sodného alebo draselného připadne jódu na 100 mól. dielov uvedených n-propylhalogenidov. Podobné namiesto n-propylbromidu je možné použit n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mól. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mól. dielov n-propylchloridu. Ako alkalický uhličitan možno použit uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný.

Zlúčenlna vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa prebytok n-propylhalogenidu a aproticiké rozpúšťadlo oddestilujú, s výhodou za zníženého tlaku a zvýšená zmes zlúčeniny vzorca I a anorganických solí sa rozdělí rozpuštěním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle, v ktorom sú anorganické soli velmi málo, resp. vůbec nerozpustné. Ako vhodné organické rozpúšťad^o sa použije u tejto operácie napr. bezvodý etanol, 2-propanol, 1-propanol, chloroform, dichlórmetán. Zahuštěním alebo úplným odpařením takto získaného roztoku zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickém rozpúšťadle sa získá zlúčenina vzorca I znečistěná l,7-di-n-ipropyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionom, t. j. produktem dvojnásobnej alkylácie. Túto nečistotu je možné odstranit kryštalizáciou z vyššie uvedených alkoholov alebo z chlórovaných uhlovodíkov, príp. extrakciou s tetrachlórmetánom za zvýšenej teploty, resp. stípcovou chromatografiou na silikagéle pri eluovaní chloroformem alebo jeho zmesami s nižšími alifatickými alkoholmi s počtom uhlíkov 1 až 3. Odstránenie anorganických solí i l,7-di-n-propyl-3 metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu je možné s výhodou uskutočniť v jednej operácii tak, že sa odparok po oddestilování přebytku n propylhalogenidu a aprotického rozpúštadla rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve zriedeného vodného roztku alkalickéh hydroxidu za vzniku alkalickej soli zlúčeniny vzorca I. Súčasne sa vo vodě rozpustia anorganické soli. Prevážne nerozpustný 1,7-di-n-propyl-3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion sa vyextrahuje inajvhodnejšie s chlórovaným rozpúšfadlom, napr. dichlórmetánom, chloroformom alebo tetrachlórmetánom. Vodný roztok zbavený l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a případných dalších organických nečistot sa okyselí so zriedenou minerálnou alebo organickou karboxylovou kyselinou, s výhodou karboxylovou kyselinou, s výhodou s kyselinou octovou. Vylúči sa zlúčenina vzorca I ako jemná tvarohovitá zrazenina. Okyselenie vodného alkalického roztoku zbaveného 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dlhydro-lH-purín-2,6-dionu je možné uskutočnlť aj tak, aby sa nerozkládal do reakcie vložený prebytočný alkalický uhličitan.

Hlavnou výhodou postupu podta vynálezu

2S3595 sú vysoké výtažky zlúčeniny vzorca I, v roztoku 88 až 94 %. Dalšími výhodami sú: získanie prakticky chromatograflcky čistej zlúčeniny vzorca I a skutočnosť, že nie je potřebné vopred připravovat alkalickú sol východzej zlúčeniny vzorca II.

V ďalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorca II, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu draselného, 100 ml suchého dimetylformamidu a 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmólu) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa mierne vychladí a prebytočný n-propylbromid a dimetylforraamid sa oddestiluje za vákua. K vychladenému destilačnému zvyšku sa přidá 50 ml ΙΜ-NaOH a 50 ml vody a miešaním sa rozpustí. Zo vzniklého vodného roztoku alkalickej soli zlúčeniny vzorca I sa vyextrahujú organické nečistoty s 3 X 20 ml dichlórmetánu. Hodnota pH vodného alkalického roztoku sa za miešania upraví s kyselinou octovou na hodnotu 7. Suspenzia vylúčenej zlúčeniny vzorca I sa nechá niekolko hodin stát pri teplote miestnosti, lepšie za chladu a zlúčenina vzorca I sa odsaje a vysuší do konštantnej hmotnosti pri 100 'C, s výhodou za zníženého tlaku. Získá sa 9,8 g (t. j. 94% teorie) 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vo formě svetlohéžového prášku s t. t. 249—252 °C.

Kryštalizáciou z etanolu sa získajú drobné biele ihličky s t. t. 250 až 252 °C. TCL na Silufole (UV254, chloroform-metanol 9:1), R_F0,45;—0,50. Elem. analýza: Pre C9H12N4O2 (208,2) vypočítané: 51,91% C, 5,81 % H, 26,91 % N; najdené: 51,80 % C, 6,00 % H, 26,95 % N.

Příklad 2

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorca II, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu draselného, 0,41 g ('2,7 mmól) jodidu sodného, 100 ml suchého dimetylformamidu a 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmólu) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 1,5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 9,3 g (t. j. 89 % teórie) produktu s t. t. 248—251 °C.

Příklad 3

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorca

II, 6,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu sodného, 100 ml suchého dimetylformamidu a 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmól) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1 až na to, že extrakcia organických nečistot sa uskutoční s 3 X 20 ml chloroformu namiesto dichlórmetánu. Získá sa 9,6 g (t. j. 92% teorie) produktu s t. t. 249 až 251

Příklad 4

Zmes 8,31 g (50 mmólov j zlúčeniny vzorca II, 6,60 g (62,3 mmólov bezv. uhličitanu sodného, 100 ml suchého dimetylsulfoxidu a 4,89 g (3,52 ml; '62,3 mmólu) n-propylchloridu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 7 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 9,2 g (t. j. 88 % teórie j produktu s t. t. 248 až 251 °C. Příklad 5

Zmes 8,31 g (50 mmólov j zlúčeniny vzorca II, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv, uhličitanu draselného, 100 ml suchého dimetylacetamidu a 10,58 g (6,07 ml; 62,3 mmólu) n-propyljodidu sa za miešania ohrieva na 100 °’C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 9,5 g (t. j.

% teórie) produktu s t. t. 249 až 251 °C. Příklad 6

Zmes 332,4 g (2,00 moly) zlúčeniny vzorca JI, 344,0 g (2,49 molu) bezv. uhličitanu draselného, 4 1 suchého dimetylformamidu a 306,4 g (226,4 ml; 2,94 mólu) n-propylibromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1 s tým rozdielom, že dichlórmetán na extrakciu organických nečistQt z alkalického vodného roztoku sa použije v množstve 4 X 400 ml. Získá sa 370 g (t. j. 89 % teorie) produktu s t. t. 249 až 251 °C.

Příklad 7

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorca II, 10,46 g (125 mmólov) hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml suchého dimetylformamidu a 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmólu) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 6 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 9,6 g (t. j.

% teórie) produktu s t. t. 248—250 °C.

Claims

1. Sposob přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I <1 li

I fo'(I) vyznačujúci sa tým, že sa 100 molárnych dielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

H N Tj------N ,ί. λ 'j o- r áo di) nechá reagovat so 100 až 150 mól. dielmi n-propylhalogenidu a 50 až 150 mól. dielmi alkalického uhličitanu v aprotickom rozpúšťadle a produkt sa izoluje.

2. Spósob podl'a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propylhalogenid použije n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mól. -propyljodid.

3. Spósob podta bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid alebo in-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného připadne jódu na 100 mól. dielov uvedených n-propylhalogenidov.

4. Spósob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mól. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mól. dielov n-propylchloridu.

5. Spósob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkalický uhličitan použije uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, alebo hydrogénuhličitan draselný.

6. Sposoib podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aprotické rozpúšťadlo použije aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid alebo s výhodou dimetylformamid.

7. Spósob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z reakčnej zmesi oddestilováním preby,točného n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla, s výhodou za zníženého tlaku, destilačný zvyšok sa rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve vodného roztoku alkalického hydroxidu, organické nečistoty sa vyextrahujú s chlórovanými rozpúšťadlami a zlúčenina vzorca I sa z vodného alkalického roztoku vyzráža zriedenou minerálnou kyselinou alebo organickou karboxylovou kyselinou, s výhodou s kyselinou octovou.