CS263595B1 - Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione - Google Patents

Description

2 6 3 5 9 5

Vynález sa týká spůsobu přípravy 7-n--propyl-3-m,etyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6--dionu vzorca I

Zlúčenlna vzorca I sa používá to farma-ceutické] chemii ako medziprodukt pri vý-robě periférnych vazodilatancií a hemoreo-logík xantínového typu. Příprava -a fyzikálno-analytická charak-teristika zlúčeniny vzorca I nie je doposial'popísaná. V patentové] literatúre sa popi-suje výlučné použitie zlúčeniny vzorca I valkylačných reakciách. Sú známe len sposo-by přípravy příbuzných derivátov, napr. 7--(3-butenyl]-, 7-benzyl-derivútu (U. Gebert,I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart: DE OS3 525 801],

Sposob přípravy zlúčeniny vzorca I podlávynálezu je založený na reakcii 3-metyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

s n-propylhalogenidom a alkalickým uhliči-tanom v prostředí aprotického rozpúšťadla.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňujetak, že sa zlúčenina vzorca II suspenduje vaprotickom rozpúšťadle, k vzniklej suspen-zii sa přidá 50 až 150 molárnych dielov al-kalického uhličitanu a 100 až 150 mól. die-lov n-propylhalogenidu na 100 mól. dielovzlúčeniny vzorca II a vzniklá zmes sa zamiešania ohrieva na teplotu 50 až 150 °C, svýhodou na 90 až 110 °C. Alkylačná reakciatrvá 1 až 7 h v závislosti od použitého al-kylhalogenidu a intenzity miešania. Ako a-protické rozpúšťatílo možno použit acetón,dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfo-triamid, dimetylacetamid, s výhodou dime-tylformamid. Halogén v n-propylhalogenidepředstavuje chlór, bróm alebo jód. Namies-to n-propyljodidu je možné použit n-propyl- chlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti0,5 až 20 mól. dielov jodidu sodného alebodraselného připadne jódu na 100 mól. die-lov uvedených n-propylhalogenidov. Podob-né namiesto n-propylbromidu je možné po-užit n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až20 mól. dielov bromidu sodného alebo dra-selného na 100 mól. dielov n-propylchlori-du. Ako alkalický uhličitan možno použituhličitan sodný, uhličitan draselný, hydro-génuhličitan sodný alebo hydrogénuhliči-tan draselný.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesiizoluje tak, že sa prebytok n-propylhaloge-nidu a aproticiké rozpúšťadlo oddestilujú, svýhodou za zníženého tlaku a zvýšená zmeszlúčeniny vzorca I a anorganických solí sarozdělí rozpuštěním zlúčeniny vzorca I vovhodnom organickom rozpúšťadle, v ktoromsú anorganické soli velmi málo, resp. vůbecnerozpustné. Ako vhodné organické roz-púšťad1© sa použije u tejto operácie napr.bezvodý etanol, 2-propanol, 1-propanol,chloroform, dichlórmetán. Zahuštěním ale-bo úplným odpařením takto získaného roz-toku zlúčeniny vzorca I vo vhodnom orga-nickém rozpúšťadle sa získá zlúčenina vzor-ca I znečistěná l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dionom, t. j. produk-tem dvojnásobnej alkylácie. Túto nečistotuje možné odstranit kryštalizáciou z vyššieuvedených alkoholov alebo z chlórovanýchuhlovodíkov, príp. extrakciou s tetrachlór-metánom za zvýšenej teploty, resp. stípco-vou chromatografiou na silikagéle pri elu-ovaní chlóroformom alebo jeho zmesami snižšími alifatickými alkoholmi s počtom uh-líkov 1 až 3. Odstránenie anorganických so-lí i l,7-di-n-propyl-3 metyl-3,7-dihydro-lH--purín-2,6-dionu je možné s výhodou usku-tečnit v jednej operácii tak, že sa odparokpo oddestilování přebytku n propylhaloge-nidu a aprotického rozpúšťadla rozpustí vminimálně ekvivalentnom množstve zriede-ného vodného roztku alkalickéh hydroxiduza vzniku alkalickej soli zlúčeniny vzorcaI. Súčasne sa vo vodě rozpustia anorganic-ké soli. Prevážne nerozpustný 1,7-di-n-pro-pyl-3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion savyextrahuje inajvhodnejšie s chlórovanýmrozpúštadlom, napr. dichlórmetánom, chlo-roformom alebo tetrachlórmetánom. Vodnýroztok zbavený l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dionu a případnýchdalších organických nečistot sa okyselí sozriedenou minerálnou alebo organickoukarboxylovou kyselinou, s výhodou karbo-xylovou kyselinou, s výhodou s kyselinouoctovou. Vylúči sa zlúčenina vzorca I akojemná tvarohovitá zrazenina. Okyselenievodného alkalického roztoku zbaveného 1,7--di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín--2,6-dionu je možné uskutočniť aj tak, abysa nerozkládal do reakcie vložený přebyteč-ný alkalický uhličitan.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu 2S35S5 sú vysoké výtažky zlúčeniny vzorca I, v roz-toku 88 až 94 %. Dalšími výhodami sú: zís-kanie prakticky chromatograficky čistej zlú-čeniny vzorca I a skutočnosť, že nie je po-třebné vopred připravovat alkalickú sol vý-chodzej zlúčeniny vzorca II. V ďalšom je predmet vynálezu popísaný vpríkladoch prevedenia bez toho, že by sa natieto obmedzoval. Příklad 1

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorcaII, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu dra-selného, 100 ml suchého dimetylformamidua 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmólu] n-propylbro-midu sa za miešania ohrieva na 100 °C po-čas 5 h. Reakčná zmes sa mierne vychladía prebytočný n-propylbromid a dimetylfor-roarnid sa oddestiluje za vákua. K vychlade-nému destilačnému zvyšku sa přidá 50 mlΙΜ-NaOH a 50 ml vody a miešaním sa roz-pustí. Zo vzniklého vodného roztoku alka-lické] soli zlúčeniny vzorca I sa vyextrahu-jú organické nečistoty s 3 X 20 ml dichlór-metánu. Hodnota pH vodného alkalickéhoroztoku sa za miešania upraví s kyselinouoctovou na hodnotu 7. Suspenzia vylúčenejzlúčeniny vzorca I sa nechá niekolko hodinstát pri teplote miestnosti, lepšie za chladua zlúčenina vzorca I sa odsaje a vysuší dokonštantnej hmotnosti pri 100 'C, s výho-dou za zníženého tlaku. Získá sa 9,8 g (t. j.94% teorie) 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihyd-ro-lH-purín-2,6-dionu vo formě svetlofeéžo-vého prášku s t. t. 249—252 °C.

Kryštalizáciou z etanolu sa získajú drob-né biele ihličky s t. t. 250 až 252 °C. TCL naSilufole (UV254, chloroform-metanol 9:1),RF0,45;—0,50. Elem. analýza: Pre C9H12N4O2(208,2) vypočítané: 51,91% C, 5,81 % H,26,91 % N; najdené: 51,80 % C, 6,00 % H,26,95 % N. Příklad 2

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorcaII, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu dra-selného, 0,41 g ('2,7 mmól) jodidu sodného,100 ml suchého dimetylformamidu a 7,66 g(5,66 ml; 62,3 mmólu) n-propylbromidu sa zamiešania ohrieva na 100 °C počas 1,5 h. Re-akčná zm.es sa spracuje analogicky ako vpříklade 1. Získá sa 9,3 g (t. j. 89 % teórie)produktu s t. t. 248—251 °C. Příklad 3

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorca II, 6,60 g (62,3 mmólu) bezv. uhličitanu sod-ného, 100 ml suchého dimetylformamidu a7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmól) n-propylbroroi-du sa za miešania ohrieva na 100 °C počas5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogickyako v příklade 1 až na to, že extrakcia or-ganických nečistot sa uskutoční s 3 X 20 mlchloroformu namiesto dichlórmetánu. Získása 9,6 g (t. j. 92% teorie) produktu s t. t.249 až 251 °C. Příklad 4

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorcaII, 6,60 g (62,3 mmólov bezv. uhličitanu sod-ného, 100 ml suchého dimetylsulfoxidu a4,89 g (3,52 ml; '62,3 mmólu) n-propylchlo-ridu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas7 h. Reakčná zmes sa spracuje analogickyako v příklade 1. Získá sa 9,2 g (t. j. 88 %teórie) produktu s t. t. 248 až 251 °C. P r í k 1 a d 5

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorcaII, 8,60 g (62,3 mmólu) bezv, uhličitanu dra-selného, 100 ml suchého dimetylacetamidua 10,58 g (6,07 ml; 62,3 mmólu) n-propyljo-didu sa za miešania ohrieva na 100 °’C po-čas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogic-ky ako v příklade 1. Získá sa 9,5 g (t. j. 91 % teórie) produktu s t. t. 249 až 251 °C.Příklad 6

Zmes 332,4 g (2,00 moly) zlúčeniny vzorcaJI, 344,0 g (2,49 molu) bezv. uhličitanu dra-selného, 4 1 suchého dimetylformamidu a306,4 g (226,4 ml; 2,94 mólu) n-propylforomi-du sa za miešania ohrieva na 100 °C počas5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogickyako v příklade 1 s tým rozdielom, že di-chlórmetán na extrakciu organických ne-čistót z alkalického vodného roztoku sa po-užije v množstve 4 X 400 ml. Získá sa 370 g(t. j. 89 % teorie) produktu s t. t. 249 až251 °C. Příklad 7

Zmes 8,31 g (50 mmólov) zlúčeniny vzorcaII, 10,46 g (125 mmólov) hydrogenuhličitanusodného, 100 ml suchého dimetylformamidua 7,66 g (5,66 ml; 62,3 mmólu) n-propylbro-midu sa za miešania ohrieva na 100 °C po-čas 6 h. Reakčná zmes sa spracuje analo-gicky ako v příklade 1. Získá sa 9,6 g (t. j. 92 % teórie) produktu s t. t. 248—250 °C.

Claims (7)

1. PREDMET VYNALEZU

   1. Sposob přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I <1 li 1N- γ o'- (.Hx (I) vyznačujúci sa tým, že sa 100 molárnychdielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-di-onu vzorca II Η N "h------N ,ί. λ d o- 'i, t·1: ČH-, (II) nechá reagovat so 100 až 150 mól. dlelmi n--propylhalogenidu a 50 až 150 mól. dielmialkalického uhličitanu v aprotickom roz-púšťadle a produkt sa izoluje.
2. 2. Sposob podl'a bodu 1, vyznačujúci satým, že sa ako n-propylhalogenid použijen-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mól.-propyljodid.
3. 3. Sposob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúcisa tým, že sa použije n-propylchlorid aleboin-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol.dielov jodidu sodného alebo draselnéhopřipadne jódu na 100 mól. dielov uvedenýchn-propylhalogenidov.
4. 4. Sposob podl'a bodu 1 a 2, vyznačujúcisa tým, že sa použije n-propylchlorid zapřítomnosti 0,5 až 20 mól. dielov bromidusodného alebo draselného na 100 mól. die-lov n-prppylchloridu.
5. 5. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci satým, že sa ako alkalický uhličitan použijeuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydro-génuhličitan sodný, alebo hydrogénuhliči-tan draselný.
6. 6. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci satým, že sa ako aprotické rozpúšťadlo použi-je aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexa-metylfosfotriamid, dimetylacetamid alebo svýhodou dimetylformamid.
7. 7. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci satým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z re-akčnej zmesi oddestilovaním prebytočnéhon-propylhalogenidu a aprotického rozpúš-ťadla, s výhodou za zníženého tlaku, desti-lačný zvyšok sa rozpustí v minimálně ek-vivalentnom množstve vodného roztoku al-kalického hydroxidu, organické nečistoty savyextrahujú s chlórovanými rozpúšťadlamia zlúčenina vzorca I sa z vodného alkalic-kého roztoku vyzráža zriedenou minerál-nou kyselinou alebo organickou karboxy-lovou kyselinou, s výhodou s kyselinou oc-tovou. Severografia, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 K6a