CS263200B1

CS263200B1 - Spósob přípravy 7-n-propyl-3-metyi-3.7-dihydro-1 H-purín-2.6-dionu

Info

Publication number: CS263200B1
Application number: CS88132A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar; Milan Clen Korespondent Repas; Marian Ing Tegza; Dusan Ing Csc Hesek; Jozef Ing Nevydal; Richard Doc Ing Csc Frimm; Fridrich Rndr Csc Szemes
Original assignee: Rybar Alfonz; Milan Clen Korespondent Repas; Tegza Marian; Hesek Dusan; Nevydal Jozef; Frimm Richard; Szemes Fridrich
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1988-01-06
Publication date: 1989-04-14
Also published as: CS13288A1

Abstract

Riešenie spočívá v tom, že sa 100 mol. dielov alkalickéj soli 3-metyl-3,7-dihydro- -lH-purín-2,6-díonu vzorca II, kde M* znamená sodný alebo draselný kation, nechá zreagovat so 100 až 150 mol. dielmi n-propylhalogenidu v aprotickom rozpúšíadle a vzniknutý 7-4- -propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6- -dion vzorca I sa izoluje. Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickej chémii ako medziprodukt pri výrobě periférnych vazodilatancií a hemereologík xantínového typu.

Description

263200 2

Vynález sa týká způsobu přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu

vzorca I o’ hit

I ch3 <I>

Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickéj chémii ako medziprodukt pri výroběperiférnych vazodilatancil a hemoreologík xantínového typu. Příprava a fyzikálno-analytická charakteristika zlúčeniny vzorca I nie je doposialpopísáná. V patentovej literatúre sa popisuje výlučné použitie zlúčeniny vzorca I v alkylač-ných reakciách. Sú známe len spůsoby přípravy příbuzných derivátov, napr. 7-(3-butenyl)--7-benzyl-derivátu (U. Gebert, I. Okyayuz-Boklonti, W. Thorwart: DE OS 3 525 801).

Spůsob přípravy zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu je založený na reakcii alkalickejsoli 3-mety1-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

CH3 v ktorom M+ znamená sodný alebo draselný kation, s n-propylhalogenidom v prostředí aprotícké-ho rozpúšťadla.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa alkalická sol vzorca II suspendujev aprotickom rozpúšťadle, k vzniklej suspenzii sa přidá 100 až 150 molárnych dielov n-propyl-halogenidu na 100 dielov alkalickej soli vzorca II a vzniklá zmes sa zohrieva za miešaníana teplotu 50 až 150 °C, s výhodou na 90 až 110 °C. Alkylačná reakcia trvá 1 až 5 h v závislosti od použitého n-propylhalogenidu. Ako n-propylhalogenid možno použit n-propylchlorid,n-propylbromid alebo n-propyljodid. Namiesto n-propyljodidu je možné použiť n-propylchloridalebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselnéhopřipadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov. Podobné namiesto n-propyl-bromidu je možné použiť n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidusodného alebo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu. Ako aprotické rozpúšťadlomožno použiť aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid,s výhodou dimetylformamid.

Alkalická sol vzorca II sa připraví z časti známými metodami, napr. rozpuštěním3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vo vodnom roztoku hydroxidu draselného a odpařenímvzniklého roztoku do sucha za zníženého tlaku (U. Gebert, I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart: DE OS 3 525 801). Analogicky je možné použiť vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklýroztok odpařit do sucha. Alkalická sol vzorca II sa může připravit aj refluxom 3-metyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dionu s etanolickým alebo metanolickým roztokom hydroxidu sodného alebodraselného, připadne s metanolickým roztokom metoxidu sodného alebo etanolickým roztokometoxidu sodného, ochladením vzniklej suspenzie alkalickej soli vzorca II v použitom alkohole,jej odfiltrováním a vysušením s výhodou za zníženého tlaku. Výhoda přípravy alkalickejsoli vzorca II v prostředí metanolu alebo etanolu je v jej podstatné rýchlejšom vysušeníoproti postupu vo vodnom prostředí.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa prebytok n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla oddestilujú, s výhodou za zníženého tlaku a zvyšná zmes zlúčeniny vzorca.I a halogenidu alkalického kovu sa rozdělí rozpuštěním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle, v ktorom je halogenid alkalického kovu velmi málo, resp. vůbec íí 3 263200 nerozpustný. Ako vhodné organické rozpúšťadlo sa použije napr. bezvodý etanol, 2-propanol,1-propanol, chloroform, dichlórmetán. Zahuštěním alebo úplným odpařením takto získanéhoroztoku zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle sa získá zlúčenina vzorca Iznečistěná l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionom, t.j. produktom dvoj -násobnej n-propylácie. Túto nečistotu je možné odstrániť kryštalizáciou z vyššie uvedenýchalkoholov alebo z chlorovaných uhlovodíkov, prlp. extrakciou s tetrachlórmetánom za zvýšenejteploty, resp. stípcovou chromatografiou na silikagéle pri eluovaní chlóroformom alebojeho zmesami s nižšími alifatickými alkoholmi s počtom uhllkov 1 až 3. Odstránenie halogenidualkalického kovu i 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu je možné s výhodouuskutočniť v jednej operácii tak, že sa odparok po oddestilovaní přebytku n-propylhalogenidua aprotického rozpúšťadla rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve zriedeného vodnéhoroztoku alkalického hydroxidu za vzniku alkalickéj soli zlúčeniny vzorca 1. Súčasne savo vodě rozpustí halogenid alkalického kovu. Prevážne nerozpustný l,7-di-n-propyl-3-metyl--3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion sa vyextrahuje najvhodnejšie s chlórovaným rozpúšťadlom,napr. dichlórmetánom, chlóroformom alebo tetrachlórmetánom. Vodný roztok zbavený 1,7-di-n--propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a případných dalších organických nečistĎtsa okyselí so zriedenou minerálnou alebo organickou karboxylovou kyselinou s výhodou s kyselinouoctovou, čím z roztoku vypadne zlúčenina vzorca I.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu sú vysoké výtažky zlúčeniny vzorca I v rozsahu70 až 90 % teorie. Ďalšou výhodou je záskanie velmi čistéj zlúčeniny vzorca I. V dalšom je predmet vynálezu popísaný v příkladech prevedenia bez toho, že by sana tieto obmedzoval. Příklad 1

Zmes 17,6 g <0,092 mól) sodnej soli vzorca II, 200 ml suchého dimetylformamidu a13,6 g (10,1 ml; 0,111 mól) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 2 h. Z reakčnej zmesi sa oddestiluje prebytočný n-propylbromid a dimetylformamid za vákua. K suchému destilačnému zvyšku vychladenému na teplotu miestnosti sa přidá 93 ml lM-NaOHa miešaním sa rozpustí na mierne zakalený hnědý roztok. Organické nečistoty sa z něhovyextrahujú s dichlórmetánom 13x20 ml). Hodnota, pH vodného alkalického roztoku zbavenéhoorganických nečistĎt sa upraví pomocou kys. octovéj na hodnotu 7. Suspenzia vylúčenejzlúčeniny vzorca I sa nechá niekolko hodin stáť pri teplote miestnosti, lepšie za chladu,zlúčenina vzorce I sa odsaje a vysuší do konštantnej hmotnosti pri 100 °C, s výhodouza sníženého tlaku. Získá sa 17,3 g <90 % teorie) 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín--2,6-dionu, ako svetlobéžový prášok s t.t. 248 až 250 °C.

Kryštalizáciou z etanolu sa získá kryštalický produkt s t.t. 250 až 252 °C. TLC naSilufole (UV254, chloroform - metanol 9:1), Rp 0,45 až 0,50. Elementárna analýza: CgH12N4O2(208,2) vypočítané: 51,91 % C, 5,81 % H, 26,91 % N; nájdené: 51,77 % C, 5,98 % H, 27,00 % N. Příklad 2

Zmes 19,8 g (0,096 5 mól) draselnej soli vzorca II, 210 ml suchého dimetylformamidua 14,2 g (10,5 ml; 0,116 mólu) n-propylbromidu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas2 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 17,9 g (89 % teorie)produktu s t.t. 248,5 až 251 °C. Příklad 3

Zmes 40,9 g (0,216 mól) sodnej soli vzorca II, 1,78 g (0,012 mól) jodidu sodného, 480 ml suchého dimetylformamidu a 34,5 g (25,6 ml; 0,281 mól) n-propylbromidu sa zahrievaza miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získása 38,3 g (85 % teorie) produktu s t.t. 248 až 250 °C.

Claims

263200 4 Příklad 4 Zmes 54,1 g (0,286 mál) sodnej soli vzorce II, 635 ml suchého dimetylsulfoxidu a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mál) n-propylchloridu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 44,1 g (74 % teorie, produktu s t.t. 248 až 250,5 °C. Příklad 5 Zmes 54,1 g (0,286 mál) sodnej soli vzorca II, 635 ml suchého dimetylformamidu, 2,36 g (0,015 7 mál) jod.idu sodného a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mál) n-propylchloridu sazahrieva za miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1Získá sa 47,7 g (80 % teorie) produktu s t.t, 248,5 až 251 °C. PREDMET VYNÁLEZU

1. Spásob přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I ch2ch2ch3

(I) vyznačujúci sa tým, že sa 100 molárnych dielov alkalickéj soli 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín--2,6-dionu vzorca II

CH3 (II) kde M+ znamená sodnýn-propylhalogenidu v alebo draselný katión,aprotickom rozpúšťadle nechá zreagovať so 100 až 150 mol. dielmia izoluje sa.
2. Spósob podlá vodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa akon-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid. n-propylhalogenid použije
3. Spásob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid alebon-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného připadnejodu na 100 mol. dielov použitého alkylhalogenidu.
4. Spásob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid zapřítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol. dielovn-propylchloridu.
5. Spósob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aprotické rozpúšťadlo použijeaceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid alebo s výhodoudimetylformamid.
6. Spósob podlá bodu i, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním prebytočného n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla, s výhodou 5 263200 za zničeného tlaku, destilačný zvyčok sa rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve roztoku alkalického hydroxidu, organické nečistoty sa vyextrahujú s chlórovanými rozpúštadlamia zlúčehina vzorca 1 sa z vodného alkalického roztoku vyzráža zriedenou minerálnou kyselinoualebo organickou karboxylovou kyselinou, s výhodou s kyselinou octovou.