CS263200B1

CS263200B1 - Spósob přípravy 7-n-propyl-3-metyi-3.7-dihydro-1 H-purín-2.6-dionu

Info

Publication number: CS263200B1
Application number: CS88132A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar; Milan Clen Korespondent Repas; Marian Ing Tegza; Dusan Ing Csc Hesek; Jozef Ing Nevydal; Richard Doc Ing Csc Frimm; Fridrich Rndr Csc Szemes
Original assignee: Rybar Alfonz; Milan Clen Korespondent Repas; Tegza Marian; Hesek Dusan; Nevydal Jozef; Frimm Richard; Szemes Fridrich
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1988-01-06
Publication date: 1989-04-14
Also published as: CS13288A1

Description

Vynález sa týká spůsobu přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purfn-2,6-dionu vzorca I o’ hit

I ch₃ <I>

Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickéj chémll ako medziprodukt pri výrobě perlférnych vazodilatancll a hemoreologík xantínového typu.

Příprava a fyzikálno-analytická charakteristika zlúčeniny vzorca I nie je doposial popísaná. V patentovej literatúre sa popisuje výlučné použitie zlúčeniny vzorca I v alkylačných reakciách. Sú známe len spůsoby přípravy příbuzných derivátov, napr. 7-(3-butenyl)-7-benzyl-derivátu (U. Gebert, I. Okyayuz-Boklontl, W. Thorwart: DE OS 3 525 801).

Spůsob přípravy zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu je založený na reakcii alkalickej soli 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

CH₃ v ktorom M⁺ znamená sodný alebo draselný kation, s n-propylhalogenidom v prostředí aprotického rozpúšťadla.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa alkalická sol vzorca II suspenduje v aprotlckom rozpúšťadle, k vzniklej suspenzii sa přidá 100 až 150 molárnych dielov n-propylhalogenidu na 100 dielov alkalickej soli vzorca II a vzniklá zmes sa zohrieva za miešania na teplotu 50 až 150 °C, s výhodou na 90 až 110 °C. Alkylačná reakcia trvá 1 až 5 h v závislo sti od použitého n-propylhalogenidu. Ako n-propylhalogenid možno použiť n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid. Namiesto n-propyljodidu je možné použiť n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov. Podobné namiesto n-propylbromidu je možné použiť n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu. Ako aprotické rozpúšťadlo možno použiť aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid, s výhodou dimetylformamid.

Alkalická sol vzorca II sa připraví z časti známými metodami, napr. rozpuštěním 3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vo vodnom roztoku hydroxidu draselného a odpařením vzniklého roztoku do sucha za zníženého tlaku (U. Gebert, I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart:

DE OS 3 525 801). Analogicky je možné použiť vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklý roztok odpařit do sucha. Alkalická sol vzorca II sa může pripraviť aj refluxom 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s etanolickým alebo metanolickým roztokom hydroxidu sodného alebo draselného, připadne s metanolickým roztokom metoxidu sodného alebo etanolickým roztokom etoxidu sodného, ochladením vzniklej suspenzie alkalickej soli vzorca II v použitom alkohole, jej odfiltrováním a vysušením s výhodou za zníženého tlaku. Výhoda přípravy alkalickej soli vzorca II v prostředí metanolu alebo etanolu je v jej podstatné rýchlejšom vysušení oproti postupu vo vodnom prostředí.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa prebytok n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla oddestilujú, s výhodou za zníženého tlaku a zvyšná zmes zlúčeniny vzorca.I a halogenidů alkalického kovu sa rozdělí rozpuštěním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle, v ktorom je halogenld alkalického kovu velmi málo, resp. vůbec íí nerozpustný. Ako vhodné organické rozpúšťadlo sa použije napr. bezvodý etanol, 2-propanol, 1-propanol, chloroform, dichlórmetán. Zahuštěním alebo úplným odpařením takto získaného roztoku zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle sa získá zlúčenina vzorca I znečistěná l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionom, t.j. produktom dvojnásobnej n-propylácie. Túto nečistotu je možné odstrániť kryštalizáciou z vyššie uvedených alkoholov alebo z chlorovaných uhlovodíkov, príp. extrakciou s tetrachlórmetánom za zvýšenej teploty, resp. stípcovou chromatografiou na silikagéle pri eluování chlóroformom alebo jeho zmesami s nižšími alifatickými alkoholmi s počtom uhlíkov 1 až 3. Odstránenie halogenidu alkalického kovu i 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu je možné s výhodou uskutočniť v jednej operácii tak, že sa odparok po oddestilování přebytku n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve zriedeného vodného roztoku alkalického hydroxidu za vzniku alkalickéj soli zlúčeniny vzorca I. Súčasne sa vo vodě rozpustí halogenid alkalického kovu. Prevážne nerozpustný l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion sa vyextrahuje najvhodnejšie s chlórovaným rozpúšťadlom, napr. dichlórmeténom, chlóroformom alebo tetrachlórmetánom. Vodný roztok zbavený 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a případných dalších organických nečistót sa okyselí so zriedenou minerálnou alebo organickou karboxylovou kyselinou s výhodou s kyselinou octovou, čím z roztoku vypadne zlúčenina vzorca I.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu sú vysoké výtažky zlúčeniny vzorca I v rozsahu 70 až 90 % teorie. Ďalšou výhodou je záskanie velmi čistéj zlúčeniny vzorca I.

V dalšom je predmet vynálezu popísaný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1

Zmes 17,6 g <0,092 mól) sodnej soli vzorca II, 200 ml suchého dimetylformamidu a 13,6 g (10,1 ml; 0,111 mól) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 2 h.

Z reakčnej zmesi sa oddestiluje prebytočný n-propylbromid a dimetylformamid za vákua.

K suchému destilačnému zvyšku vychladenému na teplotu miestnosti sa přidá 93 ml lM-NaOH a miešaním sa rozpustí na mierne zakalený hnědý roztok. Organické nečistoty sa z něho vyextrahujú s dichlórmetánom /3x20 ml). Hodnota, pH vodného alkalického roztoku zbaveného organických nečistót sa upraví pomocou kys. octovej na hodnotu 7. Suspenzia vylúčenej zlúčeniny vzorca I sa nechá niekolko hodin stáť pri teplote miestnosti, lepšie za chladu, zlúčenina vzorce I sa odsaje a vysuší do konštantnej hmotnosti pri 100 °C, s výhodou za zníženého tlaku. Získá sa 17,3 g (90 % teorie) 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu, ako svetlobéžový prášok s t.t. 248 až 250 °C.

Kryštalizáciou z etanolu sa získá kryštalický produkt s t.t. 250 až 252 °C. TLC na Silufole (UV₂₅₄, chloroform - metanol 9:1), R_p 0,45 až 0,50. Elementárna analýza: C_gH₁₂N₄O₂(208,2) vypočítané: 51,91 % C, 5,81 % H, 26,91 % N; nájdené: 51,77 % C, 5,98 % H, 27,00 % N.

Příklad 2

Zmes 19,8 g (0,096 5 mól) draselnej soli vzorca II, 210 ml suchého dimetylformamidu a 14,2 g (10,5 ml; 0,116 mólu) n-propylbromidu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa spraouje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 17,9 g (89 % teorie) produktu s t.t. 248,5 až 251 °C.

Příklad 3

Zmes 40,9 g (0,216 mól) sodnej soli vzorca II, 1,78 g (0,012 mól) jodidu sodného,

480 ml suchého dimetylformamidu a 34,5 g (25,6 ml; 0,281 mól) n-propylbromidu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 38,3 g (85 % teorie) produktu s t.t. 248 až 250 °C.

Příklad 4

Zmes 54,1 g (0,286 mól) sodnej soli vzorca II, 635 ml suchého dimetylsulfoxidu a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mól) n-propylchloridu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 44,1 g (74 í teorie) produktu s t.t. 248 až 250,5 °C.

Příklad 5

Zmes 54,1 g (0,286 mól) sodnej soli vzorca II, 635 ml suchého dimetylformamidu,

2,36 g (0,015 7 mól) jodidu sodného a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mól) n-propylchloridu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1 Získá sa 47,7 g (80 % teorie) produktu s t.t. 248,5 až 251 °C.

Claims

1. Spůsob prípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I ch₂ch₂ch₃ (I) vyznačujúci sa tým, že sa 100 molárnych dielov alkalickéj soli 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II

CH₃ (II) kde M⁺ znamená sodný n-propylhalogenidu v alebo draselný katión, aprotickom rozpúšťadle nechá zreagovať so 100 až 150 mol. dielmi a izoluje sa.

2. Spůsob podlá vodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid.

n-propylhalogenid použije

3. Spůsob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného připadne jodu na 100 mol. dielov použitého alkylhalogenidu.

4. Spůsob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu.

5. Spůsob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aprotické rozpúšťadlo použije aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid alebo s výhodou dimetylformamid.

6. Spůsob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním prebytočného n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla, s výhodou za zníženého tlaku, destilačný zvyšok sa rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve roztoku alkalického hydroxidu, organické nečistoty sa vyextrahujú s chlórovanými rozpúšíadlami a zlúčehina vzorca 1 sa z vodného alkalického roztoku vyzráža zriedenou minerálnou kyselinou alebo organickou karboxylovou kyselinou, s výhodou s kyselinou octovou.