CS263200B1 - Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione - Google Patents
Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione Download PDFInfo
- Publication number
- CS263200B1 CS263200B1 CS88132A CS13288A CS263200B1 CS 263200 B1 CS263200 B1 CS 263200B1 CS 88132 A CS88132 A CS 88132A CS 13288 A CS13288 A CS 13288A CS 263200 B1 CS263200 B1 CS 263200B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propyl
- formula
- mol
- parts
- dione
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Riešenie spočívá v tom, že sa 100 mol. dielov alkalickéj soli 3-metyl-3,7-dihydro- -lH-purín-2,6-díonu vzorca II, kde M* znamená sodný alebo draselný kation, nechá zreagovat so 100 až 150 mol. dielmi n-propylhalogenidu v aprotickom rozpúšíadle a vzniknutý 7-4- -propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6- -dion vzorca I sa izoluje. Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickej chémii ako medziprodukt pri výrobě periférnych vazodilatancií a hemereologík xantínového typu.The solution is that 100 mol. parts of an alkaline salt of 3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione of formula II wherein M * is sodium or potassium cation is reacted with 100 to 150 mol. the n-propyl halide in the aprotic solvent and the resulting 7-4-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione of formula I are isolated. The compound of formula I is used in pharmaceutical chemistry as an intermediate in the production of peripheral vasodilators and xanthine-type hemereologists.
Description
Vynález sa týká spůsobu přípravy 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purfn-2,6-dionu vzorca I o’ hitThe invention relates to a process for the preparation of 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione of formula I
I ch3 <I>I ch 3 <I>
Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickéj chémll ako medziprodukt pri výrobě perlférnych vazodilatancll a hemoreologík xantínového typu.The compound of formula (I) is used in pharmaceutical chemistry as an intermediate in the manufacture of peripheral vasodilators and xanthine-type haemorheologies.
Příprava a fyzikálno-analytická charakteristika zlúčeniny vzorca I nie je doposial popísaná. V patentovej literatúre sa popisuje výlučné použitie zlúčeniny vzorca I v alkylačných reakciách. Sú známe len spůsoby přípravy příbuzných derivátov, napr. 7-(3-butenyl)-7-benzyl-derivátu (U. Gebert, I. Okyayuz-Boklontl, W. Thorwart: DE OS 3 525 801).The preparation and physico-analytical characteristics of the compound of formula I are not yet described. The patent literature describes the exclusive use of a compound of formula I in alkylation reactions. Only processes for the preparation of related derivatives, e.g. 7- (3-butenyl) -7-benzyl derivative (U. Gebert, I. Okyayuz-Boklontl, W. Thorwart: DE OS 3,525,801).
Spůsob přípravy zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu je založený na reakcii alkalickej soli 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca IIThe process for the preparation of the compound of the formula I according to the invention is based on the reaction of the alkali salt of 3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione of the formula II
CH3 v ktorom M+ znamená sodný alebo draselný kation, s n-propylhalogenidom v prostředí aprotického rozpúšťadla.CH 3 wherein M + represents a sodium or potassium cation, with n-propyl halide in an aprotic solvent environment.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa alkalická sol vzorca II suspenduje v aprotlckom rozpúšťadle, k vzniklej suspenzii sa přidá 100 až 150 molárnych dielov n-propylhalogenidu na 100 dielov alkalickej soli vzorca II a vzniklá zmes sa zohrieva za miešania na teplotu 50 až 150 °C, s výhodou na 90 až 110 °C. Alkylačná reakcia trvá 1 až 5 h v závislo sti od použitého n-propylhalogenidu. Ako n-propylhalogenid možno použiť n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid. Namiesto n-propyljodidu je možné použiť n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov. Podobné namiesto n-propylbromidu je možné použiť n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu. Ako aprotické rozpúšťadlo možno použiť aceton, dimetylsulfoxid, sulfolan, hexametylfosfotriamid, dimetylacetamid, s výhodou dimetylformamid.The process according to the invention is carried out by suspending the alkali salt of formula II in an aprotic solvent, adding 100 to 150 molar parts of n-propyl halide per 100 parts of alkali salt of formula II and heating the resulting mixture to 50 to 150 with stirring. ° C, preferably 90 to 110 ° C. The alkylation reaction takes 1 to 5 hours, depending on the n-propyl halide used. As n-propyl halide, n-propyl chloride, n-propyl bromide or n-propyl iodide can be used. Instead of n-propyl iodide, n-propyl chloride or n-propyl bromide may be used in the presence of 0.5 to 20 mol. parts of sodium or potassium iodide or iodine per 100 mol. parts of said n-propyl halides. Similarly, n-propyl chloride can be used in the presence of 0.5 to 20 moles instead of n-propyl bromide. parts of sodium or potassium bromide per 100 mol. parts of n-propyl chloride. As the aprotic solvent, acetone, dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphotriamide, dimethylacetamide, preferably dimethylformamide can be used.
Alkalická sol vzorca II sa připraví z časti známými metodami, napr. rozpuštěním 3-metyl 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vo vodnom roztoku hydroxidu draselného a odpařením vzniklého roztoku do sucha za zníženého tlaku (U. Gebert, I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart:The alkaline salt of formula II is prepared in part by known methods, e.g. by dissolving 3-methyl 3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione in aqueous potassium hydroxide solution and evaporating the resulting solution to dryness under reduced pressure (U. Gebert, I. Okyayuz-Baklonti, W. Thorwart:
DE OS 3 525 801). Analogicky je možné použiť vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklý roztok odpařit do sucha. Alkalická sol vzorca II sa může pripraviť aj refluxom 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s etanolickým alebo metanolickým roztokom hydroxidu sodného alebo draselného, připadne s metanolickým roztokom metoxidu sodného alebo etanolickým roztokom etoxidu sodného, ochladením vzniklej suspenzie alkalickej soli vzorca II v použitom alkohole, jej odfiltrováním a vysušením s výhodou za zníženého tlaku. Výhoda přípravy alkalickej soli vzorca II v prostředí metanolu alebo etanolu je v jej podstatné rýchlejšom vysušení oproti postupu vo vodnom prostředí.DE OS 3,525,801). An aqueous sodium hydroxide solution can be used analogously and the resulting solution is evaporated to dryness. The alkaline salt of formula II can also be prepared by refluxing 3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione with an ethanolic or methanolic sodium or potassium hydroxide solution, optionally with a methanolic sodium methoxide solution or an ethanolic sodium ethoxide solution, cooling the resulting suspension of the alkali salt of formula II in the alcohol used, filtering it and drying it under reduced pressure, preferably. The advantage of preparing the alkali salt of formula II in methanol or ethanol is in its substantially faster drying over the aqueous process.
Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa prebytok n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla oddestilujú, s výhodou za zníženého tlaku a zvyšná zmes zlúčeniny vzorca.I a halogenidů alkalického kovu sa rozdělí rozpuštěním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle, v ktorom je halogenld alkalického kovu velmi málo, resp. vůbec íí nerozpustný. Ako vhodné organické rozpúšťadlo sa použije napr. bezvodý etanol, 2-propanol, 1-propanol, chloroform, dichlórmetán. Zahuštěním alebo úplným odpařením takto získaného roztoku zlúčeniny vzorca I vo vhodnom organickom rozpúšťadle sa získá zlúčenina vzorca I znečistěná l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionom, t.j. produktom dvojnásobnej n-propylácie. Túto nečistotu je možné odstrániť kryštalizáciou z vyššie uvedených alkoholov alebo z chlorovaných uhlovodíkov, príp. extrakciou s tetrachlórmetánom za zvýšenej teploty, resp. stípcovou chromatografiou na silikagéle pri eluování chlóroformom alebo jeho zmesami s nižšími alifatickými alkoholmi s počtom uhlíkov 1 až 3. Odstránenie halogenidu alkalického kovu i 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu je možné s výhodou uskutočniť v jednej operácii tak, že sa odparok po oddestilování přebytku n-propylhalogenidu a aprotického rozpúšťadla rozpustí v minimálně ekvivalentnom množstve zriedeného vodného roztoku alkalického hydroxidu za vzniku alkalickéj soli zlúčeniny vzorca I. Súčasne sa vo vodě rozpustí halogenid alkalického kovu. Prevážne nerozpustný l,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion sa vyextrahuje najvhodnejšie s chlórovaným rozpúšťadlom, napr. dichlórmeténom, chlóroformom alebo tetrachlórmetánom. Vodný roztok zbavený 1,7-di-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a případných dalších organických nečistót sa okyselí so zriedenou minerálnou alebo organickou karboxylovou kyselinou s výhodou s kyselinou octovou, čím z roztoku vypadne zlúčenina vzorca I.The compound of formula I is isolated from the reaction mixture by distilling off the excess n-propyl halide and aprotic solvent, preferably under reduced pressure, and the remaining mixture of the compound of formula I and alkali metal halides is separated by dissolving the compound of formula I in a suitable organic solvent in the alkali metal halide is very low, respectively. even more insoluble. As a suitable organic solvent, e.g. anhydrous ethanol, 2-propanol, 1-propanol, chloroform, dichloromethane. Concentration or complete evaporation of a solution of the compound of formula I thus obtained in a suitable organic solvent gives a compound of formula I contaminated with 1,7-di-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione, ie the product of double n-propylation. This impurity can be removed by crystallization from the abovementioned alcohols or from chlorinated hydrocarbons. extraction with carbon tetrachloride at elevated temperature, respectively. column chromatography on silica gel, eluting with chloroform or mixtures thereof with lower aliphatic alcohols having a carbon number of 1 to 3. Removal of the alkali metal halide i 1,7-di-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine- Preferably, the 2,6-dione can be carried out in a single operation by dissolving the residue after distilling off the excess n-propyl halide and aprotic solvent in at least an equivalent amount of dilute aqueous alkali hydroxide solution to form the alkali salt of the compound of formula I. an alkali metal halide. The predominantly insoluble 1,7-di-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione is most preferably extracted with a chlorinated solvent, e.g. with dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride. The aqueous solution devoid of 1,7-di-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione and any other organic impurities is acidified with a dilute mineral or organic carboxylic acid, preferably with an acid acetic acid, thereby precipitating the compound of formula I from solution.
Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu sú vysoké výtažky zlúčeniny vzorca I v rozsahu 70 až 90 % teorie. Ďalšou výhodou je záskanie velmi čistéj zlúčeniny vzorca I.The main advantage of the process according to the invention is the high yields of the compound of formula I in the range of 70 to 90% of theory. Another advantage is to obtain a very pure compound of formula I.
V dalšom je predmet vynálezu popísaný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.The invention is further described in the examples without being limited thereto.
Příklad 1Example 1
Zmes 17,6 g <0,092 mól) sodnej soli vzorca II, 200 ml suchého dimetylformamidu a 13,6 g (10,1 ml; 0,111 mól) n-propylbromidu sa za miešania ohrieva na 100 °C počas 2 h.A mixture of 17.6 g (0.092 mol) of the sodium salt of formula II, 200 ml of dry dimethylformamide and 13.6 g (10.1 ml; 0.111 mol) of n-propyl bromide is heated to 100 ° C with stirring for 2 h.
Z reakčnej zmesi sa oddestiluje prebytočný n-propylbromid a dimetylformamid za vákua.Excess n-propyl bromide and dimethylformamide are distilled off under vacuum from the reaction mixture.
K suchému destilačnému zvyšku vychladenému na teplotu miestnosti sa přidá 93 ml lM-NaOH a miešaním sa rozpustí na mierne zakalený hnědý roztok. Organické nečistoty sa z něho vyextrahujú s dichlórmetánom /3x20 ml). Hodnota, pH vodného alkalického roztoku zbaveného organických nečistót sa upraví pomocou kys. octovej na hodnotu 7. Suspenzia vylúčenej zlúčeniny vzorca I sa nechá niekolko hodin stáť pri teplote miestnosti, lepšie za chladu, zlúčenina vzorce I sa odsaje a vysuší do konštantnej hmotnosti pri 100 °C, s výhodou za zníženého tlaku. Získá sa 17,3 g (90 % teorie) 7-n-propyl-3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu, ako svetlobéžový prášok s t.t. 248 až 250 °C.To the dry distillation residue cooled to room temperature, 93 ml of 1M-NaOH was added and dissolved to a slightly cloudy brown solution by stirring. The organic impurities were extracted with dichloromethane (3x20 mL). The pH, pH of the aqueous alkaline solution free of organic impurities is adjusted with acid. The suspension of the precipitated compound of formula (I) is allowed to stand for several hours at room temperature, preferably in the cold, the compound of formula (I) is suctioned off and dried to constant weight at 100 ° C, preferably under reduced pressure. 17.3 g (90% of theory) of 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione are obtained as a pale beige powder with m.p. Mp 248-250 ° C.
Kryštalizáciou z etanolu sa získá kryštalický produkt s t.t. 250 až 252 °C. TLC na Silufole (UV254, chloroform - metanol 9:1), Rp 0,45 až 0,50. Elementárna analýza: CgH12N4O2 (208,2) vypočítané: 51,91 % C, 5,81 % H, 26,91 % N; nájdené: 51,77 % C, 5,98 % H, 27,00 % N.Crystallization from ethanol yields a crystalline product of mp 250-252 ° C. Silufole TLC (UV 254, chloroform - methanol 9: 1), R p from 0.45 to 0.50. Found: C g H 12 N 4 O 2 (208.2) calculated: 51.91% C, 5.81% H, 26.91% N; Found:% C, 51.77;% H, 5.98;% N, 27.00.
Příklad 2Example 2
Zmes 19,8 g (0,096 5 mól) draselnej soli vzorca II, 210 ml suchého dimetylformamidu a 14,2 g (10,5 ml; 0,116 mólu) n-propylbromidu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa spraouje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 17,9 g (89 % teorie) produktu s t.t. 248,5 až 251 °C.A mixture of 19.8 g (0.096 5 mol) of the potassium salt of formula II, 210 ml of dry dimethylformamide and 14.2 g (10.5 ml; 0.116 mol) of n-propyl bromide is heated with stirring at 100 ° C for 2 h. The reaction mixture was run analogously to Example 1. 17.9 g (89% of theory) of the product with m.p. 248.5-251 ° C.
Příklad 3Example 3
Zmes 40,9 g (0,216 mól) sodnej soli vzorca II, 1,78 g (0,012 mól) jodidu sodného,A mixture of 40.9 g (0.216 mol) of sodium salt of formula II, 1.78 g (0.012 mol) of sodium iodide,
480 ml suchého dimetylformamidu a 34,5 g (25,6 ml; 0,281 mól) n-propylbromidu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 38,3 g (85 % teorie) produktu s t.t. 248 až 250 °C.480 mL of dry dimethylformamide and 34.5 g (25.6 mL; 0.281 mol) of n-propyl bromide were heated with stirring at 100 ° C for 1 h. The reaction mixture was worked up analogously to Example 1. 38.3 g (85% of theory) of the product with m.p. Mp 248-250 ° C.
Příklad 4Example 4
Zmes 54,1 g (0,286 mól) sodnej soli vzorca II, 635 ml suchého dimetylsulfoxidu a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mól) n-propylchloridu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 5 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 44,1 g (74 í teorie) produktu s t.t. 248 až 250,5 °C.A mixture of 54.1 g (0.286 mol) of the sodium salt of formula II, 635 ml of dry dimethylsulfoxide and 29.1 g (32.7 ml; 0.371 mol) of n-propyl chloride is heated with stirring at 100 ° C for 5 h. The reaction mixture was worked up analogously to Example 1. 44.1 g (74%) of the product with m.p. Mp 248-250.5 ° C.
Příklad 5Example 5
Zmes 54,1 g (0,286 mól) sodnej soli vzorca II, 635 ml suchého dimetylformamidu,A mixture of 54.1 g (0.286 mol) of the sodium salt of formula II, 635 ml of dry dimethylformamide,
2,36 g (0,015 7 mól) jodidu sodného a 29,1 g (32,7 ml; 0,371 mól) n-propylchloridu sa zahrieva za miešania na 100 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1 Získá sa 47,7 g (80 % teorie) produktu s t.t. 248,5 až 251 °C.2.36 g (0.015 mole) of sodium iodide and 29.1 g (32.7 ml; 0.371 mole) of n-propyl chloride were heated with stirring at 100 ° C for 1 h. The reaction mixture was worked up analogously to Example 1 to give 47.7 g (80% of theory) of the product with m.p. 248.5-251 ° C.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88132A CS263200B1 (en) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88132A CS263200B1 (en) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS13288A1 CS13288A1 (en) | 1988-08-16 |
| CS263200B1 true CS263200B1 (en) | 1989-04-14 |
Family
ID=5332937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS88132A CS263200B1 (en) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263200B1 (en) |
-
1988
- 1988-01-06 CS CS88132A patent/CS263200B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS13288A1 (en) | 1988-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU784777A3 (en) | Method of preparing purine derivatives or their salts | |
| CZ301563B6 (en) | Process for preparing pyrrolopyrimidine derivatives | |
| JPH02121992A (en) | Production of compound | |
| CN109456329B (en) | Preparation method of famciclovir | |
| CS263200B1 (en) | Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione | |
| JP2688712B2 (en) | Method for producing halogen-substituted quinoline derivative | |
| BG63721B1 (en) | Method for the preparation of valacyclovir and relevant intermediate products | |
| JPH03153689A (en) | Preparation of aqueous solution of 5-methyl- n-(aryl)-1, 2, 4-triazol (1, 5-a) pyrimidine- 2-sulfonamide | |
| BG100395A (en) | Method for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyguanine | |
| CS263595B1 (en) | Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione | |
| EP0006606B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and intermediates therefor | |
| CN111574463B (en) | Rivastigmine intermediate compound IV | |
| JP3031279B2 (en) | Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol | |
| US4476306A (en) | Method of preparing 2,4-dihydroxypyrimidine | |
| US4125720A (en) | Process for the preparation of 4-chloro-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidines | |
| SU576045A3 (en) | Method of preparing pyrimidine derivatives | |
| KR810000198B1 (en) | Method for preparing ticrynafen | |
| KR820000785B1 (en) | Process for preparing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil | |
| EP0066440A1 (en) | Chemical process | |
| CS263369B1 (en) | New 5-halogen-6-amino-1-methyluracil derivatives and process for preparing them | |
| KR860000586B1 (en) | Process for preparing triazione derivates | |
| SU437284A1 (en) | Method for preparing indeno-pyridine derivatives | |
| IE47317B1 (en) | Method for preparing ticrynafen | |
| CN114560862A (en) | Synthesis method of pyrrolo [1,2-A ] quinoxaline-4 (5H) -ketone and derivative thereof | |
| JPS609512B2 (en) | Method for producing 1,3-bis(2-tetrahydropyranyl)-5-fluorouracil |