CS271988B1

CS271988B1 - SpĎsob přípravy 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro- -lH-purín-2,6-dionu

Info

Publication number: CS271988B1
Application number: CS889075A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar; Marian Ing Tegza; Milan Clen Korespondent Repas; Fridrich Rndr Csc Szemes; Richard Doc Ing Csc Frimm; Dusan Ing Csc Hesek; Michal Judr Ing Guttmann
Original assignee: Rybar Alfonz; Tegza Marian; Milan Clen Korespondent Repas; Szemes Fridrich; Frimm Richard; Hesek Dusan; Guttmann Nichal
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1990-12-13
Also published as: CS907588A1

Abstract

Rieši sa spósob přípravy 3-metyl-7- -n-propy1-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu ‘ vzorca I tým, že sa 6-amino-5-formyl-amino- -l-metyl-(lH,3H)-pyrimidín-2,6-dion vzorca II nechá reagovat so n-propylhalogenidoip a alkalickým uhličitanem vo vodě a/alebo v alifatickom alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3 a zlúčenina vzorca I sa izoluje. Zlúčenina vzorca I sa používá vo farmaceutickej chémii ako medziprodukt při výrobě periférneho vazodilatans propentofylinu.

Description

Vynález sa týká spůsobu přípravy 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I

ktorý za používá vo farmaceutickéj chémii ako medziprodukt při přípravě periférneho vazo- dilatans propentofylínu. Doposial’ sa zlúčenina vzorca 1 připravovala alkyláciou 3-metyl- -3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkalické- t ho kovu v aprotickom rozpúšťadle | A.Rybář a spol.: CS AO 263595|, alkyláciou alkalické) , soli 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s n-propylhalogenidom v aprotickom rozpúšťadle | A.Rybář a spol.: CS AO 263200|, formyláciou 5-n-propylamino-6-amino-l-metyl-lH-pyrimidin- -2,6-dionu na 5-|N-(n-propyl)formylamino|-6-amino-l-metyl-lH-pyrimidín-2,4-dionu, ktorý zahrievaním s alkalickými hydroxidmi alebo uhličitanmi poskytne alkalickú sol zlúčeniny vzorca I, z ktorej sa táto uvolní okyselením s anorganickou alebo organickou kyselinou |A.Rybář a spol.: CS AO 266291J, alebo formyláciou 5-n-propylamino-6-amino-l-metyl-lH- -pyrimidín-2,6-dionu působením formamidu a na termickej cyklizácii in šitu vznikajúceho

5-|NÁo-propyOformylamino|-6-amino-l-metyl-lH-pyrimidín-2,4-dionu |Á.Rybář a spol.: CS AO 267379| .

Nevýhodou prvých dvoch známých metod přípravy je potřeba aprotického rozpúšťadla. Nevýhodou áalších dvoch známých metod je potřeba vyčlstenia východzieho 5-n-propylamino-6-amino-l-metyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu od sprevádzajúceho bis-(6-amino-l-metyl-2,4-dioxo-lH-pyrimidin-5-yl)-n-propylamínu, čo má negativny vplyv na celkový výťažok syntézy propentofylínu. U poslednej z uvedených známých metod přípravy zlúčenín vzorca I je nevýhodná vysoká reakčná teplota okolo 180 °C.

Tieto nevýhody odstraňuje postup podl’a vynálezu, ktorý je založený na reakcii 6-amino-5-formylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyrimidín-2,6-dionu Vzorca II

s n-propylhalogenidom a alkalickým uhličitanom vo vodě a/alebo v alifatickom alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3.

Postup podía vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa 100 mol. dielov zlúčeniny vzorca II zahrievaním rozpustí vo vodnom roztoku 50 až 150 mol. dielov alkalického uhličitanu a k vzniklému roztoku sa přidá 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidom buď samotného alebo v roztoku alifatických alkoholov s počtom uhlíkov 1 až 3 a vzniklá zmes sa zahrieva na 40 až 100 °C aspoň 5 h. Ako alkalický uhliči.tan možno použiť uhličitan sodný alebo uhličitan draselný. Halogén v n-propylhalogenide představuje chlór, bróm, jód. Ako alifatický alkohol možno použiť metanol, 1-propanol, 2-propanol, s výhbdou etanol. CS 271988 Bl 2

Namiesto najreaktívnejšieho n-propyljodidu možno použiť aj menej reaktívny n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného, jodidu draselného alebo jódu na 100 mol. dielov n-propylhalogenidu. Podobné namiesto n-propylbromidu možno použiť najmenej reaktívny n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo bromidu draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu.

Styk reakčných komponent možno zlepšiť miešaním alebo lepšie prídavkom malých množstiev katalyzátorov medzifázového přenosu typu anorganických soli tetraalkylamónia napr. tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia, v ktorom má alkyl počet uhlíkov 8 až 18, připadne sa jedná o zmes týchto alkylov alebo prídavkom malých množstiev anionových a neionových tenzidov, napr. priemyselne vyrábaných alkánsulfonátov sodných, alkylbenzén-sulfonátov sodných, polyetoxylovaných alkoholov, polyetoxylovaných alkylfenolov.

Zlúčenina vzorca I sa vyizoluje z reakčnej zmesi takým spůsobom, že sa z alkalicky reagujúcej vychladenej reakčnej zmesi vyzráža prídavkom anorganickej alebo organickej kar boxylovej kyseliny, napr. so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, mravčou, s výhodou kyselinou octovou. Vylúčená zlúčenina vzorca I sa odfiltruje, odsaje alebo odstředí a vysuší při 100 °C s?výhodou za zníženého .tlaku. Ďalší podiel zlúčeniny vzorca I možno získať vákuovým zahuštěním filtrátu po oddělení prvého podielu zlúčeniny vzorca I. Izolácia a sušenie sa uskutočnia analogickým spůsobom. Výťažky zlúčeniny vzorca I (prvý+druhý podiel) sa pohybujú v rozmedzí 75 až 90 %.

Hlavnou výhodou postupu podfa vynálezu je skutočnosť, že nie je potřebné najprv cyklizovať pyrimidínový medziprodukt vzorca II na purínový derivát a tento následné propylovať, ale že je možné obidve reakcie uskutočniť v jednom stupni. Ďalšou výhodou je, že ako reak5né prostredie netřeba používať aprotické rozpúšťadlo ale podstatné lacnejšiu vodu alebo nižšie alkoholy pri zachovaní vysokých výťažkov a čistoty. V Ďalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval. Přikladl

Zmes 9,2 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II 7,8 g (57,5 mmól) bezvodého uhličitanu draselného a 50 ml vody sa zahrieva do refluxu až sa zlúčenina vzorca II rozpustí. Vzniklý béžový roztok sa vychladí na cca 30 °C a cez spátný chladič sa přidá k reakčnej zmesi 7,07 g (5,23 ml; 57,5 mmól) n-propylbromidu v 50 ml 96 %-ného etanolu. Za miešania sa refluxuje 12 h, reakčná zmes sa vychladí, přidá sa kyselina octová do pH 7, po cca 2 h sa vylúčené kryšta'ly odsajú a sušia při 100 °C do konštantnej hmotnosti. Filtrát sa zahustí za vákua vodnej vývěvy na cca 1/4 původného objemu, čím sa získá druhý podiel produktu. Spolu sa získá 9,9 g (95,1 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 249-251 °C. Příklad 2

Zmes 9,2 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II, 7,8 g (57,5 m ól) bezvodého uhličitanu draselného a 50 ml vody sa zahrieva do refluxu až sa zlúčenina vzorca II rozpustí. Ohřev roztoku sa odstaví a za miešania a použitia účinného chladiča sa počas. 20 min přidává ku dnu reakčnej nádoby 7,07 g (5,23 ml; 57,5 mmól) n-propylbromidu, 75 mg (0,5 mmól) jodidu sodného v 50 ml 1-propanolu. Za miešania sa refluxuje 9 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 8,5 g (81,6 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 249,5 - CS 271988 Bl - 251 °C. Příklad 3

Zmes 9,2 g (50 mimi) zlúčeniny vzorca II, 6,09 g (57,5 mmól) bezvodého uhličitanu sodného a 50 ml vody sa zahrieva do refluxu až sa zlúčenina vzorca II rozpustí. Vzniklý roztok sa vychladí na laboratórnu teplotu, cez spatný chladič sa prileje 7,07 g (5,23 mlj 57,5 míitól) n-propylbromidu a 0,20 g (0,5 mmól) dimetylbenzyl-Cg_1g-alkylamoniumbromidu v 50 ml 96 %-ného etanolu. Za miešania sa refluxuje 10 h. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získá sa 8,0 g (76,9 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 249,5 - - 251,5 °C. Příklad 4 i

Analogicky ako v příklade 1 s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje za přítomnosti 0,15 g (0,5 mmól) Cg_^g-alkán-sulfonátu sodného a reflux reakčnej zmesi trvá 6 h.

Spolu sa získá 8,9 g (85,5% teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 249,5 - 251 °C.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

1. Spůsob pripravy 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I

i CD vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat 100 mol. dielov 6-ámino-5-íormylamino-l-metyl -(lH,3H)-pyrimidín-2,6-dionu vzorca II

so 100 až 150 mol. dlelml n-propylhalogenidu a 50 až 150 mel. dielmi alkalického uhličitanu vo vodě a/alebo v allfatlckcm alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3 pri teplote 40 až 100 °C po dobu aspoň 5 h a potom sa produkt izoluje.
2. Spňsob podía bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propy]h'álogenid použije n-propyl chlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodld CS 271988 81 Spůsob podl’a bodu 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkylačné činidlo -propylchlorid alebo n-propyibromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov ho, jodidu draselného alebo jódu na 100 mol. dielov n-propylhalogenldu. použije njodidu sodné-
4. SpSsob podlá bodu 1 a 2, vyznačujúci sa -propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 selného na 100 mol. dielov n-propylchlo tým, že sa ako alkylačné činidlo použije ήπιοί. dielov bromidu sodného alebo bromidu draidu.
5. Spůsob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha za přítomnosti katalyzátora medzifázového přenosu alebo tenzldu anionového alebo neiónového typu.
6. Spůsob přípravy podl’a bodu 1 a 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzifázového přenosu použije anorganická sol’ tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhlíkov 8 až 18 v alkyle alebo sa jedná o zmes týchto alkylov.
7. Spůsob přípravy podl’a bodu 1 a 5 vyznačujúci sa tým, že sa ako neiónový tenzid použije polyetoxylovaný alkylfenol alebo polyetoxylovaný alifatický alkohol.
8. Spůsob podl’a bodu 1 a 5, vyznačujúci sa tým, že ako aniónový tenzid použije alkalická sol alkánsulfónovej kyseliny s počtom uhlíkov 10 až 16 alebo alkalická sol alkylarénsulfónovej kyseliny s počtom uhlíkov 12 až 22.
9. Spůsob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z alkalicky reagujúcej vychladenej reakčnej zmesi vyzrážaním zriedenou minerálnou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo organickou karboxylovou kyselinou ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová. 8