CS202505B2 - Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-[d/-/~¢( -aminofenylacetamidoj penicilanové.

Ftalidester kyseliny 6-[d/-/-X-aminofenylacetaraido]penicilanové obecného vzorce I

O který je v následujícím textu označován jako talampicilin”, je užitečným esterem kyseliny 6-[d/-/~ e£-aminof enylacetamidoj penicilanové , která je v následujícím textu označována jako ampicilin”; tento ester je při perorální aplikaci v humánní a veterinární medicíně dobře absorbován organismem, přičemž ve srovnání s mateřským ampieilinem poskytuje vyšší hladinu účinné látky v krví. <

/

Talampicilin a jeho adiční soli, zejména jeho hydrochlorid, jsou popsány a nárokovány v anglickém patentovém spisu 1 364 672.

i

202505 2

Podle uvedeného anglického patentového spisu se talampicilin připraví způsobem, spočívajícím v reakci ftalidesteru kyseliny 6-*aminopenicilanové nebo jejího, silylovéhó derivátu s reaktivním acylačním derivátem D-isoraeru sloučeniny obecného vzorce II

ÍV'

CH-COOH /11/, ve kterém X znamená aminovou skupinu, chráněnou aminovou skupinu nebo skupinu, která může být převedena na aminovou skupinu, v případné eliminaci silylové skupiny a v převedení skupiny převeditelné na 'aminovou skupinu za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu v případě, že X neznamená aminovou skupinu.

Podle alternativní metody, která je rovněž popsána v uvedeném anglickém patentovém spisu, může být talampicilin rovněž připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce lil

COOA /111/, ve kterém X má výěe uvedený význam a A znamená například sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce IV

/IV/, ve kterém B znamená například chlor nebo.brom, a v případě, že X neznamená aminovou skupinu, převede se také tato skupina za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu.

Jako příklady chráněných aminových skupin'nebo skupin převeditelných na aminové skupiny lze uvést všechny skupiny, které jsou k danému účelu v chemii penicilinů obvykle používány. Zejména lze uvést popřípadě substituovanou benzoyloxykarbonyláminovou skupinu, azidovou skupinu nebo enaminové skupiny.

Specifické příklady popisují přípravu talampicilinu v rámci výše uvedených metod, V jednom z takových příkladů .se hydrochlorid talampicilinu připraví v celkovém výtěžku 68 X reakcí 6-[D/-//N-methoxykarbonyl-2~propenyl/-ot-aminofenylácetanído] pěnici lanátu draselného neboli ampicilinu draselného, ve kterém je X-aminová skupina chráněná v enaminové formě, 8 3-bromft;alidem a následnou hydrolýzou takto získaného produktu vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové při pU. 2,5.

V japonském patentovém spisu 77/43839 je popsán jiný způsob výroby talampicilinu, který spočívá v tom, že se uvede v reakci ampicilin s berfzaldehydem, načež se na X-/benzilidenamino/-benzylpenicilin působí 3-halogenftalidem a takto získaná Sehiffova báze obecného vzorce V /V/

se hydrolyžuje za kyselých podmínek.

Podle výhodného provedení způsobu, uvedeného ve výše zmíněném japonském patentovém spisu, se získá hydrochlorid talampicilinu ve výtěžku 62,7 Z převedením trihydratovaného ampicilinu na jeho ,draselnou sůl, reakcí uvedené draselné soli s benzaldehydem, potom s 3-bromftalidem a konečně hydrolýzou Schiffovy báze rozpuštěné v acetonitrilu působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Anglický patentový spis 1 081 093 popisuje sérii Schiffových bází ampicilinu, přičemž uvedené Schiffovy^zbáze mají následující obecný vzorec VX

/VI/, ve kterém R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo případně substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu.

Výhodnou sloučeninou podle uvedeného anglického patentového spisu 1 081 093 je produkt obecného vzorce VI, ve kterém R znamená vodík, to je kyselina 6-J*D/~/- á-methylenaminofenyljpenicilanová, která je dále označována jako metampicilin” a která má výrazné antibiotické vlastnosti a vzhledem k,ampicilinu tu výhodu, že při parenterální aplikaci poskytuje vyšší žlučníkovou hladinu antibiotika.

Nyní bylo zjištěno, že hydrochlorid talampicilinu může být získán ve výtěžku 80 až 85 Z z ampicilinu jednoduchým a rychlým způsobem, zahrnujícím a/ konverzi ampicilinu na sůl alkalického kovu a potom na ftalidester metampicilínu reakci s formaldehydem a následným působením 3,-halogenf talidu a b/ hydrolýzu takto získaného ftalidesteru metampicilínu ve dvoufázovém organicko-vodném rozpouštědle za kyselých podmínek.

Předmětem vynálezu je způsob výroby hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-(^/-/--aminofenylacetamido}pěnici1anové vzorce

jehož podstata spočívá v tom, Že se uvede v reakci ampicilin s formaldehydem v alkalickém prostředí v organickém rozpouštědle, načež se na takto získanou reakční směs působí 3-halogenftalidem, směs se potom nalije do vody a nakonec se hydrolyzuje takto získaný ftalidester metampicilinu ve dvoufázovém organicko-vodném rozpouštědle v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. -< .

Při způsobu podle vynálezu se s výhodou jako alkalického činidla, vytvářejícího alkalické prostředí při reakci ampicilinu s formaldehydem, použije hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrpgeauhličitanu alkalického kovů.

Ampicilin se s výhodou použije v bezvodá formě. Rovněž je možné použit ampicilin ve formě jeho sodné soli, přičemž se reakce provádí v nepřítomnosti alkalického činidla.

Výhodně se při reakci ampicilinu s formaldehydem a s 3-halogenftalidem jako organického roxpouítědla použije polárního aprotického rozpouštědla.

Jako 3-halogenftalidu se výhodně použije 3-bromftalidu. Rovněž se jako dvoufázového organicko-vodného rozpouštědla v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové může 8 výhodou použit směsi acetonu nebo octanu ethylnatého a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové..

S ohledem na dosud známé postupy přípravy hydrochloridů talampicilinu je způsob podle vynálezu výhodnější vzhledem k tomu, Že poskytuje hydrochlorid talampicilinu vysoké kvality a ve znamenitém výtěžku.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se k reakční směsi, obsahující Čerstvě připravenou sůl alkalického kovu metampieilinu z ampiciltf.hu a formaldehydu v alkalickém prostředí, přidá 3-halogenftalid. Ťakto získaná reakční směs se máchá po dobu 2 až 3 hodin při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou při teplotě 15 až 20 °p, najSje^l ^se nalije do vody a takto vyloučený ftalidester se rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonu nebo octanu ethylnatém, a k takto získanému roztoku se potom přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Fo 30 až 60mínutovém míchání je hydrolýza ukončena a hydrochlorid talampicilinu se izoluje obvyklými postupy. ' '

Fři výhodném způsobu provedení způsobu podle vynálezu se uvede v reakci ampicilin v bexvodé nebo trihydratované formě s vodný# nefco alkoholickým formaldehydem a hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhlicitanem alkalického kovu. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid, při teplotě -15 až.

°C, s výhodou při teplotě 0 až 5 °C, po dobu 1 asj, 3 hodin.

Reakční směs, obsahující sůl alkalického kovu metampieilinu, se potom smísí s 3-halogenftalidem a rezultujlci ^měs se míchá po dobu 2 až 5 h,odin při teplotě 10 až 30 °C. Surový ftalidester metampieilinu se izoluje .nalitím reakční směsi na led nebo do ledové vody a odfiltrováním^ izolovaný ftalidester se potom rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, načež se k takto vzniklému roztoku přidá voda a ftalidesteg se hydrolyzuje přídavkem jednonoraální kyseliny chlorovodíkové.

Vzniklý hydrochlorid talampicilinu se potom izoluje o sobě známým postupem, například ’ . vyarážením z organického roztoku přídavkem diethyletheru nebo methyl-terc, butyletheru.

Je samozřejmé, že v případě, kdy je k dispozici sůl alkalického kovu ampicílinu, potom múze .být vynecháno převedení produktu na jeho sůl, nebot se jako výchozího materiálu použije již uvedené soli ampicílinu. ...

Překvapivé a výlučné chování formaLdehydu a ftalidesteru metampicilinu,. vystupujícího př: způsobu podle vynálezu jako. meziprodukt, při přípravě hydrochloridu talampicilinu podle vynálezu bylo potvrzeno tak, že ampicilin.se uvedl v reakci s acetaldehydem namísto s formaldehydem, přičemž bylo jakožto meziproduktu po.užito sloučeniny výše uvedeného vzorce.VI,· ve kterém R znamená methylovou skupinu. Za použití reakčních podmínek podle vynálezu byl po ukončení reakce získán v malém výtěžku neidentifikovaný oranžový produkt.

V následující Části popisu bude za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu uvedeno několik příkladů provedení.

Přikladl

K suspenzi 34,94 g bezvodého ampicílinu ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 8,25 ml vodného roztoku formaldehydu o koncentraci 40 % při teplotě 5 °C a potom ještě 7,2 g bezvodého uhličitanu draselného. Takto získaná směs se potom míchá při teplotě mezi 0 a 5 °C po dobu 90 minut, načež se k této· směsi přidá 21,3 g 3-bromftálidu. Po 4 hodinách míchání při teplotě 10 až 13 °C se reakční směs nalije za míchání do 1 000 g chladné vody. ’

Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí ve 25Ό ml octanu ethylnatého K takto získanému organickému roztoku se potom přidá 100 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové a 230 ml vody, načež se rezultující směs míchá po dobu 45 minut.

Vodná fáze .se promyje 50 ml diethyletheru, načež se k ní přidá 200 ml methylenchloridu a potom 125 g chloridu sodného a směs se míchá po dobu 5 až 10 minut. Methylenchloridový roztok se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě 50 ml methylenchloridu a spojené organické roztoky se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Objem roztoku se potom sníží na 150 ml odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při vnější teplotě 30 až 40 °C a rezultující objem roztoku se nalije do 300 ml diethyletheru za míchání. '

Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší nad kysličníkem fosfo řečným za sníženého tlaku, přičemž se získá 42,7 g /82,5 % teoretického výtěžku/ hydrochloridu talampicilinu, odpovídajícího autentickému vzorku.”

Infračervené spektrum /KSr/: 1 780, 1 690, 1 295, 1 150, 985, 760 a 700 cm^-1.

Stejným způsobem se ^zpracuje suspenzi 34,94 g, bezvodého ampicílinu v 250 ml dímethylform amidu přidáním 8,25 ml 40% vodného roztoku formaldehydu a potom roztoku 48 g hydroxidu sodného v 10 vody; tato směs se míchá při teplotě 0 az 5 °C po dobu jedné hodiny.

K uvedené směsi se potom přidá 21,3 g 3-bromftalidu a pokračuje se výše uvedeným způsobem k získání 35 g /67,5 % teoretického výtěžku/ hydrochloridu talampicilinu.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladě provedení 1,avšak s výjimkou, že se 7,2 g uhličitanu draselného nahradí 11 g hydrogenuhličitanu draselného; po. 3hodinovém míchání k dosažení převe dění ampícilinu na sůl se získá 36,4 g /70 % teoretického výtěžku/ hydrochloridu talampicilinu v čistém stavu.

I

202505 6

Příklad .3

K suspenzi 87,35 g bezvodého ampicilinu v 500 ml ditnethylformaldéhydu se přidá 45 ml 20X eťhanolového roztoku formaldehydu při teplotě 5 °Č a potom ještě 18 g bezvodého uhličitanu draselného. Takto získaná směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 0 až 5 °C, načež se k ní přidá 53,25 g 3-bromftalidu.

Reakčni aměs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 10 až 13 °C, načež se nalije za míchání do 2 000 g chladné vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v 500 ml octanu ethylnatého. K takto získanému roztoku se přidá 250 ml^zjednonormální kyseliny chlorovodíkové a 450 ml vody a takto vzniklá směs semíchá po dobu 45 minut.

Vodná fáze se promyje 125 ml diethyletheru, načež.se k ní přidá 400 ml methylenchloridu, potom 312,5 g chloridu sodného a tato směs se míchá po dobu asi 10 minut. Methylenchloridový roztok se potom oddělí a vodná fáze se opětovně extrahuje 100 ml methylenchloridu a spojené organické roztoky se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Objem roztoku se zmenší na 300 ml odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při vnější teplotě 30 až 40 °C a rezultující objem roztoku se potom nalije do 600 ml diethyletheru za míchání· Vyloučená sraženina se promyje diethyletherem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 102 g /79 X teoretického výtěžku/ čistého hydroehloridu talampicilinu, identického s produktem, získaným v příkladě provedení 1.

P ř £ k 1 a. d 4

K roztoku 37,1 g natriumampicilinu ve 250 ml dimethylformamidu se.přidá 8,25 ml 40% vodnéhp roztoku formaldehydu při teplotě 5 °C. Reakčni směs se potom míchá při teplotě O až 5 °C po dobu,jedné hodiny, načež se k ní přidá 21,3 g 3-bromftalidu. Potom se postupuje jako v příkladě provedeni 1 k získání 36,4 g./70 X teoretického výtěžku/ hydroehloridu talampicilinu v čistém stavu.

Reakce ampicilinu s acetaldehydem, uhličitanem draselným a 3-bromftalidem a následná kyselá hydrolýza podle příkladu 1.

K suspenzi 34,94 g bezvodého ampicilinu ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 4,8 g acetaldehydu při teplotě 5°G a potom 7,2 g bezvodého uhličitanu draselného. Takto získaná směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě mezi 0 a 5 °C, načež se k rezultující směsi přidá 21,3 g 3-bromftalidu.

Rezultující směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 10 až 13 °C, načež se nalije za míchání takto vzniklý červenooranžový produkt do 1 000 g chladné vody. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom se rozpustí ve 250 ml octanu ethylnatého.

K organickému roztoku se přidá 100 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové a 230 ml vody, načež se.takto vzniklá směs míchá po dobu 45 minut. Vodná fáze se promyje 50 ml diethyletheru, přidá se k ní 200 ml methylenchloridu a potom 125 g chloridu sodného, načež se směs míchá po dobu 5 až 10 minut. Methylenchloridový roztok se oddělí, vodná fáze se opětovně promyje 50 ml methylenchloridu a celkový organický roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Objem roztoku se potom sníží na 150 ml odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při vnější teplotě 30 až 40 °C a rezultující objem roztoku se nalije do 300 ml diethyletheru za míchání. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. Získá se, 20,7 g /40 X teoretického výtěžku/ silně oranžově zbarveného produktu, obsahujícího četné nečistoty.

Claims (7)

1 . Způsob výroby hydrochloridu nicilanové vzorce ft slide steru kyseliny 6-[d/-/- d, -aminofeny1ačetamidoJpe- vyznačený tím, že se uvede v reakci ampicilin s formaldehydem v alkalickém prostředí a v organickém rozpouštědle, načež se na takto získanou reakční směs působí 3-halogenftalidem, směs se nalije do vody a takto získaný ftalidester metampicilinu se potom hydrolyzuje ve dvoufázovém organicko-vodném rozpouštědle v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako alkalického činidla, vytvářejícího alkalické .prostředí, použije hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se ampicilin použije v bezvodé formě.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tim, že se ampicilin použije ve formě sodné soli,přičemž se reakce provádí v nepřítomnosti alkalického činidla.

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se při reakci ampicilinu s formaldehydem a 3-halogenftalidem použije jako organického rozpouštědla polárního aprotického rozpouštědla.

6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že se jako 3-halogenftalidu použije 3-bromftalidu.

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se jako dvoufázového organicko-vodného rozpouštědla v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové použije smšsi acetonu nebo octanu ethylnatého a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.