CS202504B2 - Způsob výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny e-[D(-)-alfa-aminofenyiacetamidolpenicilanové - Google Patents
Způsob výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny e-[D(-)-alfa-aminofenyiacetamidolpenicilanové Download PDFInfo
- Publication number
- CS202504B2 CS202504B2 CS502278A CS502278A CS202504B2 CS 202504 B2 CS202504 B2 CS 202504B2 CS 502278 A CS502278 A CS 502278A CS 502278 A CS502278 A CS 502278A CS 202504 B2 CS202504 B2 CS 202504B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- metampicillin
- hydrochloric acid
- halophthalide
- alkali metal
- aminophenylacetamido
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 3
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 claims description 27
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 18
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical group C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 14
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- JWUWRSHQQLUTRD-YWUHCJSESA-M ampicillin potassium Chemical compound [K+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 JWUWRSHQQLUTRD-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny 6-£d/-/~®(-aminofenylacetamidojpenicilanovéí
Ftalidester kyseliny 6-[D/-/-((-aminofenylacetamidojpenicilanové vzorce I
který je v následujícím textu označován jako talampicilin, je užitečným esterem kyseliny 6-[D/-/-X -aminofenylacetamido^penicilanové, která je v následujícím textu označována jako ampicilin; tento ester je při perorální aplikaci v humánní a veterinární medicíně dobře absorbován organismem, přičemž ve srovnání s mateřským ampicilinem poskytuje vyšší hladinu účinné látky v krví.
Talampicilin a jeho adiční soli, zejména jeho hydrochlorid, jsou popsány a nárokovány v anglickém patentovém spisu 1 364 672.
202504 2
Podle uvedeného anglického patentového spisu se talampicilin připraví způsobem, spočívajícím v reakci ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové nebo jejího silylového derivátu s reaktivním acylačním derivátem D-isomeru sloučeniny obecného vzorce II θ-ΟΗΟΟΗ /íí/,
X ve kterém X znamená aminovou skupinu, chráněnou aminovou skupinu nebo skupinu, která může být převedena na aminovou skupinu, v případné eliminaci silylové skupiny a v převedeni skupiny převeditelné na aminovou skupinu za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu v případě, že X neznamená aminovou skupinu.
Podle alternativní metody, která je rovněž popsána v uvedeném anglickém patentovém spisu, může být talampicilin rovněž připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce III /dZ
JH-CO-WH/V”3 xh3
Zin/,
-COOA ve kterém X má výše uvedený význam a & znamená například sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce IV
ZívZ
O ve kterém B znamená například chlor nebo brom, a v případě, že X neznamená aminovou skupinu, převede se také tato skupina za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu.
Jako příklady chráněných aminových skupin nebo skupin přpveditélných na aminové skupiny lze uvést všechny skupiny, které jsou k danému účelu v chemii penicilinů obvykle používány. Zejména lze uvést popřípadě substituovanou benzoyloxykarbony1aminovou skupinu, azidovou skupinu nebo enaminové skupiny.
Specifické příklady popisují přípravu talampicilinu v rámci výše uvedených metod. V jednom z takových příkladů se hydrochlorid talampicilinu připraví v celkovém výtěžku 68 Z reakci 6-[D/-//N-methoxykarbonyl-2-propenyl/- «i-aminofenylacetamido]penicilanátu draselného neboli ampicilinu draselného, ve kterém je alfa-aminová skupina chráněná v enaminové formě, s 3-bromftalidem a následnou hydrolýzou takto získaného produktu vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové při pH 2,5.
V japonském patentovém spisu 77/43839 je popsán jiný způsob výroby talampicilinu, který spořivá v tom, že se uvede v reakci ampicilin s benzaldehydem, načež ee na Λ -/benzilidenamino/benzylpenicilin působ! 3-halogenftalidem a takto získaná Schiffova báze obecného vzorce V
Podle výhodného provedení způsobu, uvedeného ve výše zmíněném japonském patentovém spibu, se získá hydroehlorid talampicilinu ve výtěžku 62,7 % převedením trihydratovaného ampicilinu na jeho draselnou sůl, reakcí uvedené draselné soli s benzaldehydem, potom β 3-hromftalídem a koneSně hydrolýzou Schiffovy báze rozpuštěné v acetonitrilu působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Anglický patentový spis 1 081 093 popisuje sérii Schiffových bází ampicilinu, přičemž uvedené Schiffovy báze mají následující obecný vzorec VI
ve kterém R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvená alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu.
Výhodnou slouěeninou podle uvedeného anglického patentového spisu 1 081 093 je produkt obecného vzorce VI, ve kterém R znamená vodík, to je kyselina 6-[d-/-/-5Í.--met1iylenaminofenyl^jpenicilanová, která je dále oznaěována jako metampicilin a která má výrazné antibiotické vlastnosti a vzhledem k ampicilinu tu výhodu, že při parenterální aplikaci poskytuje vyšší žlučníkovou hladinu antibiotika.
Vzhledem k výše uvedenému obecnému vzorci VI je tedy metampicilin charakterizován přítomností methylenové ekupiny. Nicméně může mít následující obecný vzorec VII
CH-CO-NHNH </ \
ch3 /vil/,
CH2OH ch3 —COOH charakterizovaný hydroxymethylovou skupinou, jak je to uvedeno v anglickém patentovém spisu 1 060 133, ve kterém se nárokuje příprava sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VII reakcí ampicilinu s formaldehydem ve vodě a následnou separací vysrážením alkoholem. Skutečná struktura metampicilinu nebyla nikdy objasněna.
Methylenová nebo hydroxymethylová skupina metampicilinu je stabilní v neutrálním nebo alkalickém prostředí, zatímco již i v mírně kyselém prostředí dochází k jejímu odštěpení.
Vzhledem k tomu existuje metarapicilin pouze ve formě soli, s výhodou ve formě solí alkalických kovů a amonných solí, a v krvi cirkuluje prakticky nezměněn.
Nyní bylo zjištěno, že reakcí soli alkalického kovu nebo.amonné soli raetampicilinu s 3-halogenftalidem se získá ve zvýšeném výtěžku ftalidester metampicilinu. Toto zjištění je proto tolik překvapující, že se očekávalo, že methylenová nebo hydroxymethylová skupina raetarapicilinu bude alespoň částečně atakována kyselostí 3-halogenftalidu.
Rovněž bylo shledáno překvapujícím, že ftalidester metampicilinu, kterému se přičítá hydroxymethylová struktura, je stabilní po dobu několika hodin ve vodě a to dokonce v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové; jeho hydroxymethylová skupina tedy není -eliminována ve vodně kyselém prostředí.
Kromě toho bylo zjištěno, že když.se rozpustí ftalidester metampicilinu ve vhodném organickém rozpouštědle a když se takto získaný roztok míchá v přítomnosti vodné kyseliny chlorovodíkové, proběhne velmi rychle hydrolýza hydroxymethylová skupiny, čímž vznikne v prakticky kvantitativním výtěžku hydrochlorid talampicilinu. Bylo tedy zjištěno, že hydrochlorid talampicilinu může být připraven v celkovém výtěžku až 90 až 92 % £e soli alkalického kovu metampicilinu dokonce bez izolace ftalidesteru metampicilinu jako meziproduktu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-[D/-/-pí-aminofenylacetamidojpenicilanové následujího obecného vzorce
jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci sůl alkalického kovu metampicilinu s 3-halogenftalidem v organickém rozpouštědle, reakční směs se nalije do vody a získaný ftalidester metampicilinu následujícího vzorce
se hydrolyzuje ve dvoufázovém organicko-vodriém rozpouštědle v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou jako soli alkalického kovu metampicilinu použije sodné soli metampicilinu.
Při reakci soli alkalického kovu metampicilinu s'3-halogenftalidem se'β výhodou použije jako organického rozpouštědla polárního aprotického rozpouštědla.
Jako 3-halogenftalidu se výhodně použije 3-bromftalidu. Jako dvoufázového organicko-vodného rozpouštědla v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové se s výhodou použije směsi acetonu nebo octanu ethylnatého a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vzhledem k dosud známým způsobům má způsob podle vynálezu výhodu v tom, že poskytuje hydřochlorid talampicilinu vysoké kvality v prakticky kvantitativním výtěžku ze solí metampi— cilinu, které se samotné připravují rovněž v prakticky kvantitativním výtěžku ze solí ampicilinu a formaldehydu. Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že použitá výchozí látka, zejména natriummetampicilin, představuje dobře známé antibiotikum, které tvoří účinnou látku mnoha farmaceutických přípravků, a je tedy dostupná v čistém stavu.
Při praktickém provádění způsobu podle vynálezu se 3-halogenftalid rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid a’podobně, načež se k takto získanému roztoku přidá sůl alkalického kovu metampicilinu. Reakce se provádí při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou při teplotě 15 až 20 °C a je ukončena po 2 až 3 hodinách míchání.
Reakční směs se potom nalije do vody a vyloučený ftalidester metampicilinu může být izolován o sobě známými postupy,anebo se rozpustí v organickém rozpouštědle, jakým je s výhodou aceton nebo octan ethylnatý, načež se k takto získanému roztoku přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po 30 až 60 minutách je hydrolýza ukončena a hydřochlorid se izoluje o sobě známým způsobem.
V následující části popisu bude za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu uvedeno několik příkladů provedení.
Přikladl
K míchanému roztoku 160 g 3-bromftalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 minut a při teplotě 15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Tato směs se potom ponechá za míchání tři hodiny při uvedené teplotě, načež se nalije do 5 kg ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 1 000 ml chladné vody, načež se rozpustí v 1 500 ml octanu ethylnatého. Zbývající voda se odežene a organický roztok se vysuší nad bezvodým ^síranem sodným; potom se objem roitoku zmenší na 1 000 ml odpařením rozpouštědla pří teplotě 35 až 40 °C za sníženého tlaku·
Takto získaný roztok se potom za míchání pomalu vlije do 2 000 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem.
Tímto způsobem se získá 335 g /83,4 £ teoretického výtěžku/ftalidesteru metampicilinu. Rezultující produkt taje při teplotě 164 až 167 °C za rozkladu.
V případě, že se natriummetampicilinu, kterého se použije jako výchozího produktu, přisuzuje struktura, která je identická s výše uvedeným obecným vzorcem VII, potom je výtěžek, uvedené přípravy roven 87,3 % teoretického výtěžku.
Příklad 2'
K míchanému roztoku 160 g 3-bromftalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 Aiinut a při teplotě 15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Takto získaná směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije na 5 kg ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 1 000 ml ledové vody, načež se rozpustí v 1 700 ml octanu ethylnatého. Zbývající voda se odežene a k organickému roztoku se přidá 750 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové a 1 850 ml vody a takto získaná směs se míchá po dobu 45 minut. Vodná vrstva se oddělí, promyje 300 ml diethyletheru a zfiltruje na filtru nasyceném HC1.
K získanému čirému roztoku se za míchání přidá 1 300 ml methylenchloridu a potom 900 g chloridu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu několika minut. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vodný roztok se extrahuje 300 ml methylenchloridu, načež se spojené organické fáze vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří na konečný objem asi 1 200 ml.
2O2SO4
Rezultující roztok se za míchání nalije do 2 300 ml\ diethyletheru. Vyloučený produkt'sé odfiltruje a promyje asi 350 ml diethyletheru. Získá se 335 g hydrochloridu talampicilinu /celkový výtěžek: 8Ž,5 Z teoretického výtěžku/. Získaná sloučenina je identické s autentickým vzorkem hydrochloridu talampicilinu.
Pro C24H23N3OS.HC1 vypočteno: nalezeno:
55,65 7. C, 54,21 7. C,
4,.6 7 7. H, 4,88 Z H,
8,11 Z N, 7,86 Z N,
6,19 Z S, 6,03 Z S,
6,84 Z Cl; 6,51 Z Cl.
Obsah H20: 3 Z
Infračervené spektrum /KBr/: 1 780, 1 690, 1 295, 1 150, 985, 760 a 700 cm-'.
Jestliže se výchozímu potom činí výtěžek uvedená natriummetampicilinu přisuzuje struktura identická vzorci VII, přípravy 86,3 Z teoretického výtěžku.
Příklad 3
K míchanému roztoku 160 g 3-bťomítalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 minut při teplotě.15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Takto získaná směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu tři hodin, načež se nalije do 5 kg ledové vody.
Směs se potom vyjme 1 500 ml octanu ethylnatáho a rezultující vodný roztok se ještě extrahuje 300 ml octanu ethylnatáho. Spojená organické fáze se promyjí 400 ml vody, načež-se k organickému roztoku přidá 750 ml kyseliny chlorovodíkové /1 N/ a 1 850 ml vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 45 minut při okolní teplotě. Dále ae postupuje jako v příkladě provedení 2, přičemž se získá 349 g hydrochloridu talampicilinu, který je identický β autentickým vzorkem.
Celkový výtěžek! 85,9 Z teoretického výtěžku.
Jestliže se výchozímu natriumtalampicilinu přisuzuje struktura identická s výše uvedeným vzorcem VII, potom činí výtěžek uvedené přípravy 90 Z teoretického výtěžku.
Claims (5)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob výroby hydrochloridu ftalidesteru kyseliny nicilanové vzorce6-[d/-/- c( -aminofenylacetamido]pe- vyznačený tím, že se uvede v reakci sůl alkalického kovu metampicilinu a 3-halogenftalidem v organickém rozpouštědle., reakční směs se nalije do vody a získaný ftalidester metampicilinu se hydrolyzuj.e ve dvoufázovém organicko-vodném rozpouštědle v přítomností kyseliny chlorovodíkové.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako soli alkalického kovu metampicilxnu použije sodné soli metampicilinu.
- 3. Způsob podle bodů 1a 2, vyznačený tím, že se při reakci soli alkalického kovu metampicilinu s 3-halogenftalidem použije jako organického rozpouštědla polárního aprotického rozpouštědla.
- 4. Způsob.podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako 3-halogenftalidu použije 3-bromftalidu.
- 5. Způsob podle bodů 1 az 4, vyznačený tím, že se jako dvoufázového organicko-vodného rozpouštědla v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové použije směsi acetonu nebo octanu ethylnatého a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.Severojnafia. n. p- závod 7. Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS794744A CS202505B2 (cs) | 1978-02-07 | 1979-07-05 | Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3206377 | 1977-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202504B2 true CS202504B2 (cs) | 1981-01-30 |
Family
ID=10332612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS502278A CS202504B2 (cs) | 1977-07-29 | 1978-07-28 | Způsob výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny e-[D(-)-alfa-aminofenyiacetamidolpenicilanové |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202504B2 (cs) |
| IT (1) | IT1097420B (cs) |
-
1978
- 1978-07-27 IT IT26195/78A patent/IT1097420B/it active
- 1978-07-28 CS CS502278A patent/CS202504B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1097420B (it) | 1985-08-31 |
| IT7826195A0 (it) | 1978-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100905139B1 (ko) | 4-페닐부티르산의 합성 | |
| EP0214578B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethylglycin | |
| US4966996A (en) | Process for the preparation of E-2-propyl-2-pentenoic acid and physiologically compatible salts thereof | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| CS202504B2 (cs) | Způsob výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny e-[D(-)-alfa-aminofenyiacetamidolpenicilanové | |
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| US20060142595A1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI | |
| JPH0421674A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法 | |
| CN115872928B (zh) | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| CS202505B2 (cs) | Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové | |
| EP0088252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| KR810001135B1 (ko) | 탈암피실린 염산염의 제조방법 | |
| EP0090202B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| JPH05230026A (ja) | ２−クロロ−５−メチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP3216674B2 (ja) | ５−アルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソイソオキサゾール及びその製造法 | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| JPS6141358B2 (cs) | ||
| JPS6155914B2 (cs) | ||
| KR890002250B1 (ko) | 트리아진유도체의 새로운 제조방법 | |
| KR910005418B1 (ko) | 클린다마이신-2-포스페이트의 제조방법 | |
| SU904295A1 (ru) | Способ получени 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3]акриловых кислот | |
| JP2663295B2 (ja) | ヘキサジエン酸誘導体及びその製法 |