CS202504B2

CS202504B2 - Method of producing hydrochloride of phthalidester of 6-/d-/-alpha-aminophenylacetamido/penicillanic acid

Info

Publication number: CS202504B2
Application number: CS502278A
Authority: CS
Inventors: Sergio Boveri; Andrea Pedrazzoli
Original assignee: Clin Midy
Priority date: 1977-07-29
Filing date: 1978-07-28
Publication date: 1981-01-30
Also published as: IT7826195A0; IT1097420B

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu ftaiidesteru kyseliny 6-£d/-/~®(-aminofenylacetamidojpenicilanovéíBACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention This invention relates to a process for the preparation of 6- (d) - (- (- aminophenylacetamide) -penicillanic acid)

Ftalidester kyseliny 6-[D/-/-((-aminofenylacetamidojpenicilanové vzorce I6- [D - / - ((- aminophenylacetamido) -penicillanic acid phthalide ester of formula I)

který je v následujícím textu označován jako talampicilin, je užitečným esterem kyseliny 6-[D/-/-X -aminofenylacetamido^penicilanové, která je v následujícím textu označována jako ampicilin; tento ester je při perorální aplikaci v humánní a veterinární medicíně dobře absorbován organismem, přičemž ve srovnání s mateřským ampicilinem poskytuje vyšší hladinu účinné látky v krví.which is hereinafter referred to as talampicillin, is a useful ester of 6- [N-N-aminophenylacetamido] penicillanic acid, hereinafter referred to as ampicillin; this ester, when administered orally in human and veterinary medicine, is well absorbed by the body, providing a higher level of the active substance in the blood as compared to maternal ampicillin.

Talampicilin a jeho adiční soli, zejména jeho hydrochlorid, jsou popsány a nárokovány v anglickém patentovém spisu 1 364 672.Talampicillin and its addition salts, in particular its hydrochloride, are described and claimed in English Patent 1,364,672.

202504 2202504 2

Podle uvedeného anglického patentového spisu se talampicilin připraví způsobem, spočívajícím v reakci ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové nebo jejího silylového derivátu s reaktivním acylačním derivátem D-isomeru sloučeniny obecného vzorce II θ-ΟΗΟΟΗ /íí/,According to the English patent specification, talampicillin is prepared by a process comprising reacting a 6-aminopenicillanic acid phthalide ester or a silyl derivative thereof with a reactive acylation derivative of the D-isomer of a compound of formula II (θ-ΟΗΟΟΗ).

X ve kterém X znamená aminovou skupinu, chráněnou aminovou skupinu nebo skupinu, která může být převedena na aminovou skupinu, v případné eliminaci silylové skupiny a v převedeni skupiny převeditelné na aminovou skupinu za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu v případě, že X neznamená aminovou skupinu.X wherein X is an amino group, a protected amino group, or a group that can be converted to an amino group, optionally eliminating the silyl group, and converting the group convertible to an amino group under neutral or acidic conditions to an amino group when X is not amine group.

Podle alternativní metody, která je rovněž popsána v uvedeném anglickém patentovém spisu, může být talampicilin rovněž připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce III /dZAccording to an alternative method, also described in the aforementioned English patent, talampicillin can also be prepared by reacting a compound of formula III / dZ

JH-CO-WH/V”³ xh₃ JH-CO-WH / V ” ³ xh ₃

Zin/,Zin /,

-COOA ve kterém X má výše uvedený význam a & znamená například sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce IV-COOA in which X is as defined above and < ' > is, for example, sodium or potassium, with a compound of formula IV

ZívZZívZ

O ve kterém B znamená například chlor nebo brom, a v případě, že X neznamená aminovou skupinu, převede se také tato skupina za neutrálních nebo kyselých podmínek na aminovou skupinu.Where B is, for example, chlorine or bromine, and in the case where X is not an amino group, this group is also converted to an amino group under neutral or acidic conditions.

Jako příklady chráněných aminových skupin nebo skupin přpveditélných na aminové skupiny lze uvést všechny skupiny, které jsou k danému účelu v chemii penicilinů obvykle používány. Zejména lze uvést popřípadě substituovanou benzoyloxykarbony1aminovou skupinu, azidovou skupinu nebo enaminové skupiny.Examples of protected amine groups or those which are readily feasible to amine groups include all of the groups commonly used in penicillin chemistry for this purpose. Particular mention may be made of an optionally substituted benzoyloxycarbonylamino group, an azide group or an enamine group.

Specifické příklady popisují přípravu talampicilinu v rámci výše uvedených metod. V jednom z takových příkladů se hydrochlorid talampicilinu připraví v celkovém výtěžku 68 Z reakci 6-[D/-//N-methoxykarbonyl-2-propenyl/- «i-aminofenylacetamido]penicilanátu draselného neboli ampicilinu draselného, ve kterém je alfa-aminová skupina chráněná v enaminové formě, s 3-bromftalidem a následnou hydrolýzou takto získaného produktu vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové při pH 2,5.Specific examples describe the preparation of talampicillin according to the above methods. In one such example, talampicillin hydrochloride is prepared in a total yield of 68 from the reaction of 6- [D-N-N-methoxycarbonyl-2-propenyl] -N-aminophenylacetamido] potassium penicillanate or potassium ampicillin in which the alpha-amino group is protected in the enamine form, with 3-bromophthalide and subsequent hydrolysis of the product thus obtained with an aqueous solution of hydrochloric acid at pH 2.5.

V japonském patentovém spisu 77/43839 je popsán jiný způsob výroby talampicilinu, který spořivá v tom, že se uvede v reakci ampicilin s benzaldehydem, načež ee na Λ -/benzilidenamino/benzylpenicilin působ! 3-halogenftalidem a takto získaná Schiffova báze obecného vzorce VJapanese Patent 77/43839 discloses another process for the preparation of talampicillin, which consists in reacting ampicillin with benzaldehyde and then acting on Λ - (benzilideneamino) benzylpenicillin. 3-halophthalide and the Schiff base of formula V thus obtained

Podle výhodného provedení způsobu, uvedeného ve výše zmíněném japonském patentovém spibu, se získá hydroehlorid talampicilinu ve výtěžku 62,7 % převedením trihydratovaného ampicilinu na jeho draselnou sůl, reakcí uvedené draselné soli s benzaldehydem, potom β 3-hromftalídem a koneSně hydrolýzou Schiffovy báze rozpuštěné v acetonitrilu působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.According to a preferred embodiment of the aforementioned Japanese Patent Specification, talampicillin hydrochloride is obtained in a yield of 62.7% by converting trihydrated ampicillin to its potassium salt, reacting said potassium salt with benzaldehyde, then β-3-triphthalide and finally hydrolyzing the Schiff base dissolved in acetonitrile by treatment with aqueous hydrochloric acid.

Anglický patentový spis 1 081 093 popisuje sérii Schiffových bází ampicilinu, přičemž uvedené Schiffovy báze mají následující obecný vzorec VIEnglish Patent 1,081,093 discloses a series of ampicillin Schiff bases, said Schiff bases having the following general formula VI

ve kterém R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvená alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu.wherein R represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, or an optionally substituted aryl or aralkyl group.

Výhodnou slouěeninou podle uvedeného anglického patentového spisu 1 081 093 je produkt obecného vzorce VI, ve kterém R znamená vodík, to je kyselina 6-[d-/-/-5Í.--met1iylenaminofenyl^jpenicilanová, která je dále oznaěována jako metampicilin a která má výrazné antibiotické vlastnosti a vzhledem k ampicilinu tu výhodu, že při parenterální aplikaci poskytuje vyšší žlučníkovou hladinu antibiotika.A preferred compound of the aforementioned U.S. Pat. No. 1,081,093 is a product of formula VI wherein R is hydrogen, i.e. 6- [d - [-] - 5-methylenaminophenyl] penicillanic acid, hereinafter referred to as metampicillin, and which: has significant antibiotic properties and has the advantage over ampicillin that it provides a higher gallbladder level of antibiotic when administered parenterally.

Vzhledem k výše uvedenému obecnému vzorci VI je tedy metampicilin charakterizován přítomností methylenové ekupiny. Nicméně může mít následující obecný vzorec VIIIn view of the above general formula (VI), metampicillin is therefore characterized by the presence of a methylene group. However, it may have the following general formula VII

CH-CO-NHNH </ \CH-CO-NHNH

ch₃ /vil/,ch ₃ / villa /,

CH₂OH ch₃ —COOH charakterizovaný hydroxymethylovou skupinou, jak je to uvedeno v anglickém patentovém spisu 1 060 133, ve kterém se nárokuje příprava sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VII reakcí ampicilinu s formaldehydem ve vodě a následnou separací vysrážením alkoholem. Skutečná struktura metampicilinu nebyla nikdy objasněna.CH ₂ OH CH ₃ -COOH characterized by a hydroxymethyl group as disclosed in English Patent 1,060,133 claiming the preparation of a compound of the above formula (VII) by reaction of ampicillin with formaldehyde in water and subsequent separation by alcohol precipitation. The true structure of metampicillin has never been elucidated.

Methylenová nebo hydroxymethylová skupina metampicilinu je stabilní v neutrálním nebo alkalickém prostředí, zatímco již i v mírně kyselém prostředí dochází k jejímu odštěpení.The methylene or hydroxymethyl group of metampicillin is stable in a neutral or alkaline medium, whereas it is already cleaved even in a slightly acidic medium.

Vzhledem k tomu existuje metarapicilin pouze ve formě soli, s výhodou ve formě solí alkalických kovů a amonných solí, a v krvi cirkuluje prakticky nezměněn.Accordingly, metarapicillin exists only in the form of a salt, preferably in the form of alkali metal and ammonium salts, and circulates in the blood practically unchanged.

Nyní bylo zjištěno, že reakcí soli alkalického kovu nebo.amonné soli raetampicilinu s 3-halogenftalidem se získá ve zvýšeném výtěžku ftalidester metampicilinu. Toto zjištění je proto tolik překvapující, že se očekávalo, že methylenová nebo hydroxymethylová skupina raetarapicilinu bude alespoň částečně atakována kyselostí 3-halogenftalidu.It has now been found that the reaction of an alkali metal or ammonium salt of raetampicillin with 3-halophthalide yields an increased yield of metampicillin phthalidester. This finding is therefore so surprising that it was expected that the methylene or hydroxymethyl group of raetarapicillin would be at least partially attacked by the acidity of 3-halophthalide.

Rovněž bylo shledáno překvapujícím, že ftalidester metampicilinu, kterému se přičítá hydroxymethylová struktura, je stabilní po dobu několika hodin ve vodě a to dokonce v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové; jeho hydroxymethylová skupina tedy není -eliminována ve vodně kyselém prostředí.It has also been found surprising that metampicillin phthalide ester, which is attributed to the hydroxymethyl structure, is stable for several hours in water, even in the presence of hydrochloric acid; therefore, its hydroxymethyl group is not eliminated in an aqueous acidic medium.

Kromě toho bylo zjištěno, že když.se rozpustí ftalidester metampicilinu ve vhodném organickém rozpouštědle a když se takto získaný roztok míchá v přítomnosti vodné kyseliny chlorovodíkové, proběhne velmi rychle hydrolýza hydroxymethylová skupiny, čímž vznikne v prakticky kvantitativním výtěžku hydrochlorid talampicilinu. Bylo tedy zjištěno, že hydrochlorid talampicilinu může být připraven v celkovém výtěžku až 90 až 92 % £e soli alkalického kovu metampicilinu dokonce bez izolace ftalidesteru metampicilinu jako meziproduktu.In addition, it has been found that when the metampicillin phthalide ester is dissolved in a suitable organic solvent and the solution thus obtained is stirred in the presence of aqueous hydrochloric acid, hydrolysis of the hydroxymethyl group proceeds very rapidly to give talampicillin hydrochloride in virtually quantitative yield. Thus, it has been found that talampicillin hydrochloride can be prepared in a total yield of up to 90 to 92% e of the alkali metal salt of metampicillin even without isolation of the metampicillin phthalide ester as an intermediate.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-[D/-/-pí-aminofenylacetamidojpenicilanové následujího obecného vzorceSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of 6- [D / - [beta] -aminophenylacetamidephenicillanic acid phthalide ester hydrochloride of the following general formula:

jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci sůl alkalického kovu metampicilinu s 3-halogenftalidem v organickém rozpouštědle, reakční směs se nalije do vody a získaný ftalidester metampicilinu následujícího vzorcewhich comprises reacting the alkali metal salt of metampicillin with 3-halophthalide in an organic solvent, pouring the reaction mixture into water and recovering the meta-cyclicillin phthalide ester of the following formula

se hydrolyzuje ve dvoufázovém organicko-vodriém rozpouštědle v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.is hydrolyzed in a biphasic organic-water solvent in the presence of hydrochloric acid.

Při způsobu podle vynálezu se s výhodou jako soli alkalického kovu metampicilinu použije sodné soli metampicilinu.In the process according to the invention, preferably the alkali metal salt of metampicillin is sodium metampicillin.

Při reakci soli alkalického kovu metampicilinu s'3-halogenftalidem se'β výhodou použije jako organického rozpouštědla polárního aprotického rozpouštědla.In the reaction of the alkali metal salt of metampicillin with 3-halophthalide, the polar aprotic solvent is preferably used as the organic solvent.

Jako 3-halogenftalidu se výhodně použije 3-bromftalidu. Jako dvoufázového organicko-vodného rozpouštědla v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové se s výhodou použije směsi acetonu nebo octanu ethylnatého a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.3-Bromophthalide is preferably used as 3-halophthalide. A mixture of acetone or ethyl acetate and an aqueous solution of hydrochloric acid is preferably used as the two-phase organic-aqueous solvent in the presence of hydrochloric acid.

Vzhledem k dosud známým způsobům má způsob podle vynálezu výhodu v tom, že poskytuje hydřochlorid talampicilinu vysoké kvality v prakticky kvantitativním výtěžku ze solí metampi— cilinu, které se samotné připravují rovněž v prakticky kvantitativním výtěžku ze solí ampicilinu a formaldehydu. Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že použitá výchozí látka, zejména natriummetampicilin, představuje dobře známé antibiotikum, které tvoří účinnou látku mnoha farmaceutických přípravků, a je tedy dostupná v čistém stavu.The process of the present invention has the advantage of providing high quality talampicillin hydrochloride in practically quantitative yields from the metampicillin salts, which themselves are also prepared in practically quantitative yields from the ampicillin and formaldehyde salts. A further advantage of the process according to the invention is that the starting material used, in particular sodium metampicillin, is a well-known antibiotic which forms the active ingredient of many pharmaceutical preparations and is therefore available in pure form.

Při praktickém provádění způsobu podle vynálezu se 3-halogenftalid rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid a’podobně, načež se k takto získanému roztoku přidá sůl alkalického kovu metampicilinu. Reakce se provádí při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou při teplotě 15 až 20 °C a je ukončena po 2 až 3 hodinách míchání.In practice, the 3-halophthalide is dissolved in a suitable organic solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like, followed by the addition of the alkali metal salt of metampicillin. The reaction is carried out at a temperature of 10 to 30 ° C, preferably at a temperature of 15 to 20 ° C, and is complete after stirring for 2-3 hours.

Reakční směs se potom nalije do vody a vyloučený ftalidester metampicilinu může být izolován o sobě známými postupy,anebo se rozpustí v organickém rozpouštědle, jakým je s výhodou aceton nebo octan ethylnatý, načež se k takto získanému roztoku přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po 30 až 60 minutách je hydrolýza ukončena a hydřochlorid se izoluje o sobě známým způsobem.The reaction mixture is then poured into water and the precipitated metampicillin phthalide ester can be isolated by known methods, or dissolved in an organic solvent such as acetone or ethyl acetate, followed by the addition of an aqueous hydrochloric acid solution. After 30 to 60 minutes, the hydrolysis is complete and the hydrochloride is isolated in a manner known per se.

V následující části popisu bude za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu uvedeno několik příkladů provedení.In order to illustrate the invention in greater detail, several examples are set forth below.

PřikladlHe did

K míchanému roztoku 160 g 3-bromftalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 minut a při teplotě 15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Tato směs se potom ponechá za míchání tři hodiny při uvedené teplotě, načež se nalije do 5 kg ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 1 000 ml chladné vody, načež se rozpustí v 1 500 ml octanu ethylnatého. Zbývající voda se odežene a organický roztok se vysuší nad bezvodým ^síranem sodným; potom se objem roitoku zmenší na 1 000 ml odpařením rozpouštědla pří teplotě 35 až 40 °C za sníženého tlaku·To a stirred solution of 160 g of 3-bromophthalide in 1250 ml of dimethylformamide was added 301 g of sodium metampicillin over 10 minutes at 15-20 ° C. The mixture is left under stirring for three hours at this temperature and then poured into 5 kg of ice water. The precipitate formed is filtered off and washed with 1000 ml of cold water and then dissolved in 1500 ml of ethyl acetate. The remaining water was stripped off and the organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate; then the roito volume is reduced to 1000 ml by evaporating the solvent at a temperature of 35 to 40 ° C under reduced pressure ·

Takto získaný roztok se potom za míchání pomalu vlije do 2 000 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem.The solution is then poured slowly into 2000 ml of diethyl ether with stirring and the precipitate formed is filtered off and washed with diethyl ether.

Tímto způsobem se získá 335 g /83,4 £ teoretického výtěžku/ftalidesteru metampicilinu. Rezultující produkt taje při teplotě 164 až 167 °C za rozkladu.335 g (83.4% of theory) of metampicillin phthalide ester are obtained. The resulting product melts at 164-167 ° C with decomposition.

V případě, že se natriummetampicilinu, kterého se použije jako výchozího produktu, přisuzuje struktura, která je identická s výše uvedeným obecným vzorcem VII, potom je výtěžek, uvedené přípravy roven 87,3 % teoretického výtěžku.When the sodium metampicillin used as the starting product is attributed to a structure identical to the above formula (VII), the yield of said preparation is 87.3% of the theoretical yield.

Příklad 2'Example 2 '

K míchanému roztoku 160 g 3-bromftalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 Aiinut a při teplotě 15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Takto získaná směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije na 5 kg ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 1 000 ml ledové vody, načež se rozpustí v 1 700 ml octanu ethylnatého. Zbývající voda se odežene a k organickému roztoku se přidá 750 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové a 1 850 ml vody a takto získaná směs se míchá po dobu 45 minut. Vodná vrstva se oddělí, promyje 300 ml diethyletheru a zfiltruje na filtru nasyceném HC1.To a stirred solution of 160 g of 3-bromophthalide in 1250 ml of dimethylformamide was added 301 g of sodium metampicillin over 10 minutes and at a temperature of 15-20 ° C. The mixture is stirred at the same temperature for 3 hours and poured onto 5 kg of ice-water. The precipitate formed is filtered off and washed with 1000 ml of ice-water and then dissolved in 1700 ml of ethyl acetate. The remaining water is stripped off and 750 ml of 1N hydrochloric acid and 1850 ml of water are added to the organic solution, and the mixture is stirred for 45 minutes. The aqueous layer was separated, washed with 300 mL diethyl ether, and filtered on a filter saturated with HCl.

K získanému čirému roztoku se za míchání přidá 1 300 ml methylenchloridu a potom 900 g chloridu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu několika minut. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vodný roztok se extrahuje 300 ml methylenchloridu, načež se spojené organické fáze vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří na konečný objem asi 1 200 ml.To the clear solution obtained, 1,300 ml of methylene chloride and then 900 g of sodium chloride are added with stirring, after which the reaction mixture is stirred for several minutes. The methylene chloride layer was separated, the aqueous solution was extracted with 300 mL of methylene chloride, then the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a final volume of about 1200 mL.

2O2SO42O2SO4

Rezultující roztok se za míchání nalije do 2 300 ml\ diethyletheru. Vyloučený produkt'sé odfiltruje a promyje asi 350 ml diethyletheru. Získá se 335 g hydrochloridu talampicilinu /celkový výtěžek: 8Ž,5 Z teoretického výtěžku/. Získaná sloučenina je identické s autentickým vzorkem hydrochloridu talampicilinu.The resulting solution was poured into 2300 ml of diethyl ether with stirring. The precipitated product is filtered off and washed with about 350 ml of diethyl ether. 335 g of talampicillin hydrochloride are obtained (total yield: 8.5% of the theoretical yield). The compound obtained is identical to an authentic sample of talampicillin hydrochloride.

Pro C₂₄H₂₃N₃OS.HC1 vypočteno: nalezeno:For C ₂₄ H ₂₃ N ₃ OS.HCl calculated: found:

55,65 7. C, 54,21 7. C,55.65 7. C, 54.21 7. C,

4,.6 7 7. H, 4,88 Z H,4.67 H, 4.88 H,

8,11 Z N, 7,86 Z N,8.11 N, 7.86 N,

6,19 Z S, 6,03 Z S,6.19 N, 6.03 N,

6,84 Z Cl; 6,51 Z Cl.6.84 From Cl; 6.51 From Cl.

Obsah H₂0: 3 ZContent H ₂ 0: 3 Z

Infračervené spektrum /KBr/: 1 780, 1 690, 1 295, 1 150, 985, 760 a 700 cm^-'.IR spectrum / KBr /: 1780, 1690, 1295, 1150, 985, 760 and 700 cm ^- '.

Jestliže se výchozímu potom činí výtěžek uvedená natriummetampicilinu přisuzuje struktura identická vzorci VII, přípravy 86,3 Z teoretického výtěžku.If initially, the yield of said sodium metampicillin is attributed to a structure identical to formula VII, preparation 86.3 from theoretical yield.

Příklad 3Example 3

K míchanému roztoku 160 g 3-bťomítalidu ve 1 250 ml dimethylformamidu se přidá během 10 minut při teplotě.15 až 20 °C 301 g natriummetampicilinu. Takto získaná směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu tři hodin, načež se nalije do 5 kg ledové vody.To a stirred solution of 160 g of 3-bromometalide in 1250 ml of dimethylformamide was added 301 g of sodium metampicillin over 10 minutes at a temperature of 15-20 ° C. The mixture is stirred at the same temperature for three hours and then poured into 5 kg of ice water.

Směs se potom vyjme 1 500 ml octanu ethylnatáho a rezultující vodný roztok se ještě extrahuje 300 ml octanu ethylnatáho. Spojená organické fáze se promyjí 400 ml vody, načež-se k organickému roztoku přidá 750 ml kyseliny chlorovodíkové /1 N/ a 1 850 ml vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 45 minut při okolní teplotě. Dále ae postupuje jako v příkladě provedení 2, přičemž se získá 349 g hydrochloridu talampicilinu, který je identický β autentickým vzorkem.The mixture was then taken up with 1500 ml of ethyl acetate and the resulting aqueous solution was further extracted with 300 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 400 ml of water, then 750 ml of hydrochloric acid (1 N) and 1850 ml of water are added to the organic solution. The reaction mixture is then stirred for 45 minutes at ambient temperature. Next, ae proceeding as in Example 2 to obtain 349 g of talampicillin hydrochloride, which is identical to the authentic sample.

Celkový výtěžek! 85,9 Z teoretického výtěžku.Total yield! 85.9 From Theoretical Yield.

Jestliže se výchozímu natriumtalampicilinu přisuzuje struktura identická s výše uvedeným vzorcem VII, potom činí výtěžek uvedené přípravy 90 Z teoretického výtěžku.When a structure identical to the above formula (VII) is attributed to the starting sodium thlampicillin, the yield of said preparation is 90% of the theoretical yield.

Claims

SUBJECT

VYNALEZU

A process for producing nicilanic acid phthalide ester hydrochloride of the formula

6- [d-t-c (-aminophenylacetamido)], characterized in that the alkali metal salt of metampicillin and 3-halophthalide in an organic solvent is reacted, the reaction mixture is poured into water and the resulting metampicillin phthalide ester is hydrolyzed. in a two-phase organic-aqueous solvent in the presence of hydrochloric acid.

2. The process according to claim 1, wherein the alkali metal salt of metampicillin is sodium metampicillin.

3. A process according to claim 1, wherein a polar aprotic solvent is used as the organic solvent in the reaction of the alkali metal salt of metampicillin with 3-halophthalide.

4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein 3-halophthalide is 3-bromophthalide.

5. A process as claimed in any one of claims 1 to 4, wherein a two-phase organic-aqueous solvent in the presence of hydrochloric acid is a mixture of acetone or ethyl acetate and an aqueous solution of hydrochloric acid.

Severojnafia. n. p- plant 7. Most