KR100269545B1

KR100269545B1 - 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법

Info

Publication number: KR100269545B1
Application number: KR1019930023557A
Authority: KR
Inventors: 코르브 게르하르트; 플레밍 한스-볼프람
Original assignee: 벡커; 훽스트 악티엔게젤샤프트; 바인
Priority date: 1992-11-10
Filing date: 1993-11-08
Publication date: 2000-11-01

Abstract

3,7-디알킬크산틴은 4급 암모늄 및/또는 포스포늄 화합물 존재하에, 경우에 따라서 2-상 혼합물중 폴리에테르 첨가하에 알킬화제를 사용함으로써 상응하는 3-알킬크산틴으로부터 수득한다.

Description

3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 (C₁-C₆)-알킬이다.

비치환된 3,7-디알킬크산틴, 또는 1 위치가 치환된 3,7-디알킬크산틴은 약제의 제조시 중요한 전구체 또는 중간체이다. 즉, 화합물 3,7-디메틸크산틴(테오브로민)은, 예를 들면, 하기 구조식(VIII)의 활성 약제학적 성분인 펜톡시필린(미합중국 특허 제3 737 433호) 및 혈관치료 특성을 지닌 유사한 화합물의 제조시 전구체로서 사용될 수 있다.

본 명세서를 충족시키는 펜톡시필린(VIII)을 수득하기 위해서는, 테오브로민을 충분히 고순도로서 사용해야만 한다. 간섭 효과는 특히 출발 화합물인 3-메톡시크산틴[R¹이 CH₃인 일반식(II)의 화합물], 과메틸화된 화합물인 카페인(IX) 및 이성체성 화합물인 테오필린(X)외에 착색 불순물에 의해 생성된다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 문헌에 공지되어 있다. 이 방법에서 사용된 주요 알킬화제는 디메틸 설페이트, 디메틸 카보네이트 및 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 프로필 클로라이드, 디에틸 설페이트, 디프로필 설페이트, 디에틸 카보네이트 또는 디프로필 카보네이트이다.

3-메틸크산틴으로부터 테오브로민을 제조하기 위한 메틸화제로서 디메틸 설페이트를 사용하는 방법은 문헌(참조 : 특허 DD 222 026)에 요약되어 있다. 사용된 메틸화 방법에 따라서, 테오브로민은 순수한 테오브로민을 기준으로 하여, 이론치의 65 내지 76%의 수율로 수득된다. 그러나, 테오브로민을 고 수율로 수득하는 방법에서는, 상대적으로 다량의 부산물이 또한 일반적으로 생성되며, 이 부산물은 활성 약제 성분 제조시 요구되는 품질 때문에, 추가의 정제 방법으로 제거하여야 한다.

메틸화제로서 디메틸 카보네이트를 사용하는 방법(참조 : 독일연방공화국 특허 제3 741 883호)은 80 내지 160바아의 압력을 지탱하는 특수한 오토클레이브내에서만 수행가능한 고압 방법이다. 이 방법에서는, HPLC에 의한 측정시 함량이 99.6% 이상인 순수한 테오브로민이 이론치의 65.8 내지 73.2%의 수율로 수득된다.

수성 또는 수성/알콜성 매질 중 테오브로민을 제조하기 위한 메틸화제로서 메틸 클로라이드를 사용하는 방법(참조 : CS 267 100)은 고수율을 나타낸다. 그러나, 이 경우 보고된 융점은 순수한 테오브로민의 융점과는 차이가 매우 크기 때문에, 테오브로민은 부산물에 의해 심하게 오염되어 있다. 예를 들어, 순수한 테오브로민 및 약 5%의 3-메틸크산틴의 혼합물의 융점은 문헌(참조 : CS 267 100)에 따라서 제조한 테오브로민의 융점보다 약 100℃ 높다. 따라서, 정제에 의해 제거해야만 하는 카페인(IX) 및 가능하게는 테오필린(X)의 상당한 양이 분리한 생성물 중에 존재하는 것으로 추정된다. 순수한 테오브로민을 수득하기 위해 필요한 추가의 후처리 공정에서의 수율의 상실이 실제로 존재하는 것으로 여겨진다.

또한, 3-메틸-7-프로필크산틴을 제조하는 방법(참조 : CS 267 796)은 공지되어 있으며, 이 방법은 탄소수가 8 내지 18인 테트라알킬암모늄 염 또는 디메틸벤질 알킬암모늄 염과 같은, 계면 전이용 촉매 소량을 첨가함으로써 증진된다. 그러나, 본 실시예에서는 디메틸벤질알킬암모늄 브로마이드 약 0.26mmol의 첨가로 수율이 5% 감소하지만 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 제조한 생성물의 융점은 동일함을 나타내고 있다.

더우기, 특허 제CS 267 100호의 실시예에서는 배치가 크면 클수록 수율이 더욱 적어짐을 나타내고 있다. 이러한 양상은 또한 특허 제DD 222 026호에 기술되어 있다. 우리의 실험에서도, 배치 크기를 100배 증가시킨 결과, 문헌 CS 267 796의 조건하에서의 수율보다 분명히 감소되었다.

본 발명의 목적은 3-알킬크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 고 수율 및 매우 고 순도 및 매우 우수한 공간/시간 수율로서 선택적으로 제조할 수 있는 방법을 발견하는 것이다.

따라서, 본 발명은 일반식(II)의 3-알킬크산틴을 a) 수성상 중에서 염기성 제제를 사용하여 이의 염으로 전환시키고, b) 이 염을 일반식(III) 및 (IV)의 하나 이상의 4급 암모늄 화합물의 및/또는 포스포늄 화합물 존재하에 탄소수 1 내지 6의 알킬화제를 사용하여 2상 혼합물 중에서 반응시키며 c) 경우에 따라, 알킬화를 일반식(V)의 선형 폴리에테르의 존재하에 수행함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴을 수득하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 (C₁-C₆)-알킬이고,

R³내지 R¹⁰은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 (C₁-C₂₀)알킬, b) 벤질 또는 c) 패닐이며,

X는 음이온이고,

R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 (C₁-C₈)-알킬이고,

Y는 a) 그룹 -CH₂-CH₂-O- 또는 b) -CH₂-CH₂-CH₂-O-로부터의 라디칼이며,

n은 1 내지 8의 정수이다.

본 발명에 따른 방법에 따라, R¹및 R²가 서로 독립적으로 (C₁-C₃)-알킬인 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴이 바람직하게 제조된다.

본 방법에 있어 특히 바람직한 3,7-디알킬크산틴은 하기의 화합물이다:

3,7-디메틸크산틴 [R¹=R²=-CH₃인 일반식(I)의 화함물]

3-에틸-7-프로필크산틴 [R¹=-CH₂-CH₃이고 R²=-CH₂-CH₂-CH₃인 일반식(I)의 화합물]

3-메틸-7-프로필크산틴 [R¹=CH₃이고 R²=-CH₂-CH₂-CH₃인 일반식(I)의 화합물].

크산틴 상의 7 위치에서 알킬화에 대해 놀랄만큼 높은 선택성이 있는 반면, 1 위치에서의 알킬화는 일어나기 어려운 것이 유리하다. 더우기, 경우에 따라, 일반식(III) 및/또는 (IV) 외에, 일반식(V)의 화합물도 수상으로부터 용이하게 제조 할 수 있으며 추가의 반응에 사용될 수 있다.

수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 및/또는 알칼리 금속 탄산염이 바람직한 염기성 제제이다.

사용되는 일반식(III) 및 (IV)의 4급 암모늄 또는 포스포늄 화합물은 유리하게는 수불용성이거나 거의 수불용성인 것들이다. 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 하이드록사이드, 메틸트리카프릴암모늄 클로라이드, 메틸트리카프릴암모늄 하이드록사이드, 에틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 에틸트리옥틸포스포늄 클로라이드 및 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드가 바람직한 일반식(III) 및 (IV)의 4급 암모늄 또는 포스포늄 화합물이다.

에테르 쇄 길이가 상이한[일반식(V)중 n은 2 내지 8이다] 에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 3급-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜 디부틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디부틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 및 폴리프로필렌 글리콜 디부틸 에테르가 바람직한 일반식(V)의 폴리에테르이다.

알킬화제로는 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 플루오라이드 또는 알킬 요오다이드, 특히 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드 또는 프로필 클로라이드와 같은 (C₁-C₆)-알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디펜틸 또는 디헥실 설페이트와 같은 (C₁-C₆)-디알킬 설페이트; 또는 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디펜틸 또는 디헥실카보네이트와 같은 (C₁-C₆)-디알킬 카보네이트가 바람직하다.

용어 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 황화수소 또는 수산화물을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 알킬화 반응용 출발 물질로서의 3-(C₁-C₆)-알킬크산틴은 문헌, 예를 들면, 개질된 “트라우베 합성”(Traube synthesis){참조 : Ullmanns Enzyklopadie der Technischen Chemie [Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry], 4th Edition, Volume 19 (1980) page 579}에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

단계 a)의 방법에서의 시도는 우선 수성상 중의 3-(C₁-C₆)-알킬크산틴을, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 및/또는 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 상응하는 염으로 전환시키는 것이다. 상술한 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염 100 내지 120몰이 3-알킬크산틴 100몰당 바람직하게 사용된다.

공정 중 단계 b)에서 3-알킬크산틴 염의 용액 또는 현탁액에 일반식(III) 또는 (IV)의 4급 암모늄 또는 포스포늄 화합물을 연속해서 가한다. 암모늄 및/또는 포스포늄 화합물의 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 일반식(III) 및/또는 (IV)의 화합물은 수불용성이거나 수난용성이다. 이러한 이유로 인하여, 수성상 및 일반식(III) 및 (IV)의 암모늄 및/또는 포스포늄 화합물로 형성된 상으로 이루어진, 2상 혼합물이 형성된다. 용어 2상 혼합물은 2개의 액상, 즉 수상 및 일반식(III) 및 (IV)의 암모늄 및/또는 포스포늄 화합물을 함유하는 상의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 결과적으로 2상 혼합물은 어떠한 추가의 고체/액체 상 경계를 함유하지 않는다. 그러나, 응집은 저온이고 크산틴 염이 고 농도일 때 일어난다. 통상적인 방법에 따라 2상 혼합물을 교반하고 혼합함으로써 우수하게 분산된 상이 형성된다.

일반식(II)의 3-알킬크산틴 100몰당 일반식(III) 및/또는 (IV)의 화합물 5 내지 100몰, 바람직하게는 10 내지 60몰, 특히 10 내지 50몰이 바람직하게 사용된다.

경우에 따라서, 일반식(V)의 선형 폴리에테르를 가하여 반응 속도를 더욱 증가시킬 수 있다. 일반식(II)의 3-알킬크산틴 100몰당 일반식(V)의 선형 폴리에테르 3 내지 100몰, 바람직하게는 5 내지 80몰, 특히 10 내지 50몰이 바람직하게 사용된다.

추가로, 예를 들면 헵탄, 사이클로헥산, 디메틸사이를로헥산, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 디옥산, 아니솔 또는 아밀 알콜과 같은 유기 용매를 일반식(III), (IV) 및 (V)의 화합물에 가하여 상술한 반응 혼합물의 2상 혼합물의 분리를 증진시킬 수 있다. 그러나, 추가의 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다.

수불용성이거나 단지 수난용성인 용매를 가하는 것이 유리하다. 용매의 사용량은 광범위하게 변할 수 있으며 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 설정될 수 있다.

연속적으로, 알킬화제를 가한다. 예를 들면, 3-메틸크산틴 100몰의 메틸화를 위해 메틸 클로라이드 102 내지 150몰, 특히 105 내지 140몰, 바람직하게는 108 내지 120몰, 또는 디메틸설페이트 102 내지 150몰, 특히 105 내지 130몰, 바람직하게는 110 내지 120몰이 요구된다.

반응 온도는 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로 온도는 -10 내지 +140℃, 바람직하게는 40 내지 110℃이다. 메틸 클로라이드를 사용하는 알킬화 공정중 최대 5바아의 과도한 압력이 반응 용기내에서 생성되므로, 반응은 화학 반응용으로 통상적인 장치를 사용하여 수행할 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 4시간이다.

디메틸 설페이트를 사용하는 알킬화 반응에서, 반응 동안 형성된 메틸황산은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 탄산염을 서서히 첨가하여 중화시킨다.

반응 시간이 경과한 후, 2상 혼합물의 상을 각각으로 부터 분리한다. 이어서 , 알칼리 금속 수산화물 및/또는 알칼리 토금속 수산화물 및/또는 알칼리 금속 탄산염을 초기에 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴에 가하면, 유액이 형성될 때까지 응집이 형성된다. 상기 목적을 위해, 일반적으로 상술한 배치 크기당 약 80 내지 120몰이 요구된다.

2상 혼합물의 상은 현재 통상적인 방법에 따라 각각으로부터 분리된다. 일반식(III) 및/또는 (IV) 외에 경우에 따라, 일반식(V)의 화합물이 주로 존재하는 유기상은, 알킬화 반응을 위해 직접 또는 물로 세척한 후 재사용할 수 있다. 이 상태에서 3,7-디알킬크산틴 염 및 불순물을 함유하는 수성상은, 셀룰로즈 또는 실리카를 기본으로 하는 여과 보조제, 또는 활성 목탄과 혼합하여 여과한다. 여액은 가열하고 무기산은 순수한 3,7-디알킬크산틴이 침전되는 싯점인, 부산물을 제거시키기에 용이한 pH에 도달할 때까지 신속하게 가한다. 언급될 수 있는 무기산의 예에는 염산, 황산 또는 질산이 있다. 카본산도 또한 사용될 수 있다.

침전이 일어나는 온도는 일반적으로 약 50 내지 110℃, 특히 75 내지 105℃, 바람직하게는 85 내지 95℃이다. 침전된 후, 용액의 pH는 일반적으로 7 내지 10이 다.

광산의 양은 일반적으로 88 내지 110몰이다.

고체는 흡입으로써 여과에 의해 분리하고 물로 세척하여 부산물을 제거한다.

이제 본 발명에 따른 방법은 하기 실시예로서 더욱 상세히 나열한다.

[실시예 1]

물 2000㎖, 3-메틸크산틴 400g, 33% 농도의 수산화나트륨 용액 310g, 중탄산나트륨 20g 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 200g을 반응기내로 도입한다. 반응기를 완전히 밀봉한 후, 약 50℃에서 메틸 클로라이드 135g을 통과시킨다. 계속해서, 내부 압력이 더 이상 강하되지 않을때까지 약 110℃에서 이 반응을 유지시킨다. 반응기를 약 60℃로 냉각시키고 약간 증발시킨다. 이어서, 33% 농도의 수산화나트륨 용액 310g을 가하고 계속해서 유기상을 분리한다. 이어서, 이것을 물 100㎖로 세척한다. 이러한 방법으로 회수된 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드는 다음의 메틸화를 위해 재사용할 수 있다. 활성 목탄을 수상에 가하고 용액은 여과한다. 계속해서, 테오브로민은 37% 농도의 염산 총 252g을 적가함으로써 85 내지 95℃에서 침전시킨다. 냉각시킨 후, 테오브로민을 흡입으로 여과한 다음, 물로 세척한다. 일정한 중량으로 건조시킨 후, 함량이 99.5%(HPLC)이고 융점이 350.5 내지 351℃인 테오브로민 367g을 수득한다. 이 양은 출발 생성물 3-메틸크산틴을 기준으로 하여, 이론치의 84.5%이다.

[HPLC 측정]

[샘플 제조]

테오브로민(샘플) 50㎎을 물 90㎖에 현탁하고, 1M 수산화나트륨 용액 1㎖를 가하며 이 샘플을 용해시켜 등명한 용액을 제조한다. 이어서, 이 샘플은 1M 아세트산 2㎖로 산성화시키고 볼루메트릭 플라스크내에서 물을 사용하여 용액이 100㎖가 되게 한다.

비교 용액: 카페인 1㎎, 3-메틸크산틴 및 테오필린을 상술한 바와 같이 용해한다.

[분석 조건]

주입량 : 10㎕

컬럼 : RP 8, 250-4, 10㎛Lichrosorb(E. Merck, Darmstadt 제조원),

유동속도 : 1㎖/분

이동상 : 0.1% 농도의 KH₂PO₄용액 80용적% 메탄올 20용적%

검측 : UV 검측기 273㎚

수행시간 : 20분

체류시간 : 3-메틸크산틴 4.05분, 테오브로민 5.47분, 카페인 11.15분

[융점 측정]

융점은 메틀러 TA 3000 시스템(Mettler TA 3000 system)을 사용한 분별 열분석으로 측정한다.

[실시예 2]

물 2000㎖, 3-메틸크산틴 400g, 33% 농도의 수산화나트륨 용액 310g, 중탄산나트륨 20g 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 200g 및 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 100g을 반응기내로 도입한다. 반응기를 완전히 밀봉한 후, 약 50℃에서 메틸 클로라이드 134g을 통과시킨다. 계속해서, 내부 압력이 더 이상 강하되지 않을 때까지 약 90℃에서 이 반응을 유지시킨다. 반응기를 약 50℃로 냉각시키고 약간 증발시킨다. 다음 33% 농도의 수산화나트륨 용액 310g을 가하고 계속해서 유기상을 분리한다. 이어서, 물 100㎖로 세척한다. 이러한 방법으로 회수된 메틸트리 옥틸암모늄 클로라이드 및 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르는 다음의 메틸화를 위해 재사용할 수 있다. 활성 목탄을 수상에 가하고 용액은 여과한다. 계속해서, 테오브로민은 37% 농도의 염산 총 252g을 적가함으로써 85 내지 95℃에서 침전시킨다. 냉각시킨 후, 테오브로민을 흡입으로 여과한 다음, 물로 세척한다. 일정한 중량으로 건조시킨 후, 함량이 99.5%(HPLC)인 테오브로민 376g을 수득한다. 이 양은 출발 생성물 3-메틸크산틴을 기준으로 하여, 이론치의 86.5%이다.

[실시예 3]

물 2000㎖, 3-메틸크산틴 400g, 33% 농도의 수산화나트륨 용액 294g, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 200g 및 트리에틴렌 글리콜 디부틸 에테르 100g을 교반 장치내로 도입한다, 계속해서, 디메틸 설페이트 351g을 약 50 내지 60℃에서 적가한다. 첨가가 종결될 때, 33% 농도의 수산화나트륨 용액 16g을 반응 혼합물에 추가로 적가한다. 계속해서 이 반응은 악 60℃에서 지속시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 33% 농도의 수산화나트륨 용액 310g을 가한다 계속해서 유기상을 분리한다. 이어서, 물 100㎖로 세척한다. 이러한 방식으로 회수한 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 및 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르를 다음의 메틸화에 재사용할 수 있다. 수성상은 활성 목탄과 혼합하여 여과한다. 계속해서, 테오브로민은 37% 농도의 염산 총 250g을 적가함으로써 85 내지 95℃에서 침전시킨다. 냉각시킨 후, 테오브로민을 흡입으로 여과한 다음, 물로 세척한다. 일정 중량으로 건조시킨 후, 함량이 99.5%(HPLC)인 테오브로민 361g을 수득한다. 이 양은 출발 생성물인 3-메틸크산틴을 기준으로 하여, 이론치의 83.2%이다.

Claims

일반식(II)의 3-알킬크산틴을 a) 수성상 중에서 염기성 제제를 사용하여 이의 염으로 전환시키고, b) 이 염을 하나 이상의 일반식(III)의 4급 암모늄 화합물, 일반식(IV)의 포스포늄 화합물 또는 이 두 화합물의 존재하에 탄소수 1 내지 6의 알킬화제를 사용하여 2상 혼합물 중에서 반응시키며, c) 경우에 따라 알킬화를 일반식(V)의 선형 폴리에테르의 존재하에 수행함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴을 수득하는 방법.

상기식에서, R¹및 R²는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 (C₁-C₆)-알킬이고, R³내지 R^1O은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 (C₁-C₂₀)알킬, b) 벤질 또는 c) 페닐이며, X는 음이온이고, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 (C₁-C₈)-알킬이고, Y는 그룹 a) -CH₂-CH₂-0- 또는 b) -CH₂-CH₂-CH₂-0-로부터의 라디칼이며, n은 1 내지 8의 정수이다.
제1항에 있어서, R¹및 R²가 서로 독립적으로 (C₁-C₃)-알킬인 일반식(I)의 3,7-디알킬크산틴을 제조하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3,7-디메틸크산틴, 3-에틸-7-프로필크산틴 또는 3-메틸-7-프로필크산틴을 제조하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각 수불용성이거나 수난용성인, 하나 이상의 일반식(III)의 암모늄 화합물, 일반식(IV)의 포스포늄 화합물, 일반식(V)의 폴리에테르, 또는 유기 용매를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염기성 제제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 둘다를 사용하고, 제1항에 나타낸 바와 같이 일반식(III) 및 (IV)의 4급 암모늄 또는 포스포늄 화합물로서 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 수산화물, 메틸트리카프릴암모늄 클로라이드, 메틸트리카프릴 암모늄 수산화물, 에틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 에틸 트리옥틸 포스포늄 클로라이드 또는 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드를 사용하며, 일반식(V)의 폴리에테르로서 에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 3급-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜 디부틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디부틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 또는 폴리프로필렌 글리콜 디부틸 에테르를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬화제로서 (C₁-C₆)-알킬 할라이드, (C₁-C₆)-디알킬 설페이트 또는 (C₁-C₆)-디알킬 카보네이트를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(II)의 3-알킬크산틴 100몰당 일반식(III)의 화합물, 일반식(IV)의 화합물 또는 두 화합물을 5 내지 100몰 사용하고, 경우에 따라 일반식(V)의 선형 폴리에테르 3 내지 100몰을 가하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬화를 -10 내지 +140℃의 온도에서 수행하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3-알킬크산틴 대 알킬화제의 몰비가 1:1.02 내지 1.5인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항에 따른 반응으로부터 일반식(III)의 화합물, 일반식(IV)의 화합물 또는 두 화합물 외에, 경우에 따라 일반식(V)의 화합물이 생성되는 방법.
제6항에 있어서, (C₁-C₆)-알킬 할라이드가 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드 또는 프로필 클로라이드이고, (C₁-C₆)-디알킬 설페이트가 디메틸 설페이트인 방법.
제7항에 있어서, 일반식(III)의 화합물, 일반식(IV)의 화합물 또는 두 화합물이 10 내지 60몰이고 일반식(V)의 선형 폴리에테르가 5 내지 80몰인 방법.
제12항에 있어서, 일반식(III)의 화합물, 일반식(IV)의 화합물 또는 두 화합물이 10 내지 50몰이고 일반식(V)의 선형 폴리에테르가 10 내지 50몰인 방법.
제8항에 있어서, 온도가 40 내지 110℃인 방법.
제9항에 있어서, 몰비가 1:1.08 내지 1.2인 방법.