CN109503583A - 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了两种1,7‑二甲基黄嘌呤的制备方法，及其中间体和中间体的制备方法。本发明的两种制备1,7‑二甲基黄嘌呤的方法，操作简便、安全性高、原子经济性高、三废少；原辅料廉价易得、毒性低、安全稳定；反应条件温和，杂质少，收率高；本发明通过结晶或打浆纯化产品，避免柱层析，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便，可以经济方便地用于工业化生产。本发明还提供了一种新的化合物II，以及制备该化合物II的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体
背景技术
甲基黄嘌呤类生物碱是一种具有黄嘌呤环结构的天然生物碱，其中，1,3,7- 三甲基黄嘌呤(咖啡因)从咖啡豆中提取而来，结构式如下：
1,3-二甲基黄嘌呤(茶碱)广泛存在于山茶科植物的叶子里，结构式如下：
3,7-二甲基黄嘌呤(可可碱)存在于可可豆中，结构式如下：
上述甲基黄嘌呤类的化合物是饮料或者甜点中的重要组成成分，而据报道，副黄嘌呤(1,7-二甲基黄嘌呤)是咖啡因在体内的主要代谢物之一(超过80％)，结构式如下：
正常食用咖啡因类食物的人群中，血清中副黄嘌呤的含量是咖啡因含量的 2/3。在很长一段时间内，副黄嘌呤一直被认为并不存在于植物中。直至1998年， Jiang等从防己科植物青藤中发现了1,7-二甲基黄嘌呤(副黄嘌呤)。1,7-二甲基黄嘌呤的生理作用主要如下：
1.作为竞争性的非选择膦酸二酯酶抑制剂，可以提高胞内cAMP，活化PKA，抑制TNF-alpha和白三烯合成，从而减少炎症和固有免疫的发生；
2.作为非选择性腺苷受体拮抗剂，可以升高血浆肾上腺素和心脏舒张压；
3.可能是咖啡因分解脂肪的原因，其在血浆中的存在能升高血浆中自由脂肪酸的含量；
4.作为Na+/K+泵的酶效应器，这是咖啡因所不具备的。因此，可以促进钾离子转运到骨骼肌肉组织中。同样的，也可以刺激提高肌肉中钙离子的含量。
副黄嘌呤天然来源有限、提取工艺复杂。目前通过生物转化将咖啡因等天然原料改造成副黄嘌呤效率低、成本高、很难工业化。有关1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法已有研究报道。1991年，Fujii等在Chem.Pharm.Bull.1991,39,2855-2862 报道了水解7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物后环合再脱苄制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线入下：
上述路线的主要缺点如下：
(1)制备7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物无法放大，且其原料无商业化货源；
(2)水解操作条件苛刻，生产不易实现；
(3)最后一步脱苄收率偏低，若使用钠/液氨，生产不易实现；若使用Pd/C，成本高且引入重金属。
2017年，Zhang等在Chem.Commun.2017,53,3637–3640上报道了制备1,7- 二甲基黄嘌呤的另一条路线，关嘧啶环制备1,7-二甲基黄嘌呤，其关环收率仅为 56％，且主要原辅料无商业化货源，反应路线如下：
其他路线如Monatshefte fur Chemie 1985,116,341-351报道的由1,3-二氯-7-甲基嘌呤法制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线如下：
或由异硫氰酸甲酯甲酯制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线如下：
其主要原料均无商业化货源，且要么收率低，条件苛刻，要么用到剧毒的试剂，均无工业化价值。
因此，亟需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备1,7- 二甲基黄嘌呤的合成路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供多种简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好、纯度高、可以经济方便地用于工业化生产的1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法；另外本发明还提供了其中间体的制备方法。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，所述方法包含以下步骤：
在溶剂存在条件下，化合物(II)与环合试剂发生环合反应，得到化合物(I)，反应路线如下：
其中，所述环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三异丙酯中的一种或多种。
其中，当环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种或多种时，反应在酸性催化剂的条件下进行；当环合试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛时，反应在有无酸性催化剂的条件下进行。
其中，所述酸与化合物(II)的投料摩尔比为0.001-0.5:1，优选为0.01-0.2:1。
其中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(II)于一定溶剂中与甲酰化试剂反应得到化合物(III)；
步骤b：在酸性或碱性条件下，化合物(III)于一定溶剂中在适当条件下环合得到1,7-二甲基黄嘌呤，得到化合物(II)；
反应路线如下：
其中，步骤a中，所述的甲酰化试剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲酸；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种。
其中，所述甲酰化试剂与III的摩尔投料比为1-20:1，优选为1-10:1；所述碱与III的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；步骤1的反应温度所述选自-78-150 ℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
其中，步骤b中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；所述碱与化合物(III)的摩尔比为0.5-10:1，优选为0.8-3:1。
其中，步骤b中，所述酸为甲酸、N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺/三光气或多聚磷酸中的一种或多种；其中，当使用甲酸或多聚磷酸时，其与化合物(III)的摩尔比为0.5-10:1，优选为0.8-5:1；当使用N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺/三光气时其与化合物(III)的摩尔比为0.5-5:1，优选为0.8-3:1。
其中，步骤b中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸或水中的一种或多种。
其中，步骤2中，反应温度所述选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间 0.5-36小时，优选为1-24小时。
本发明的另一目的在于提供一种化合物(II)，结构式如下所示：
本发明还有一目的在于提供一种化合物(II)的制备方法，包含以下步骤：
步骤c：化合物(V)于一定溶剂中与卤化试剂反应得到化合物(IV)；
步骤d：在有/无催化剂的条件下，化合物(IV)于一定溶剂中与甲胺化试剂反应得到化合物(II)；
反应路线如下：
其中，X为氯、溴或碘。
其中，步骤c中，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰脲酸、二氯海因、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素或N-碘代丁二酸亚胺；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、甲醇、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，步骤c中，当卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴素或N-碘代丁二酰亚胺时，所述试剂与化合物(V)的摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-3:1；当卤化试剂为二氯海因或二碘海因时，所述试剂与化合物(V)的摩尔比为0.3-2.5:1，优选为0.4-1.5:1；当卤化试剂为三氯异氰脲酸时，所述试剂与化合物(V)的摩尔比为0.15-2:1，优选为0.3-1:1；反应温度所述选自0-150℃，优选为0-80℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
其中，步骤d中，所述氨化在甲氨化试剂甲胺、甲胺水、甲氨甲醇或甲胺乙醇的一种或多种；所述催化剂为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，步骤d中，所述甲胺化试剂与化合物(IX)的摩尔比为1-40:1，优选为1-20:1；所述催化剂与化合物(IX)的摩尔比为0.01-1:1，优选为0.05-0.5:1；反应在适当温度下进行，所述选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间0.5-36 小时，优选为1-24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的原辅料均廉价易得，反应条件温和，选择性好，收率高；通过结晶纯化中间体和产品，避免柱层析，适合工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可以在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
本发明中使用的原料6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮可以参考WO2017099612，J.Agr.Food Chem.2016,64,5079–5084，Tetrahedron Lett.1991, 32,6539–6540等文献方便的制备。
实施例1 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于乙腈中， 20-30℃分批加入N-氯代丁二酰亚胺(12.9g，96.8mmol)，加毕后20-30℃反应6小时，反应基本完全。浓缩后加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -5-氯-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮10.4g(57.0mmol)，收率80％。
6-氨基-5-氯-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10.4g，57.0mmol)悬浮于乙醇中，加入30％浓度的甲胺乙醇溶液(28.3g，274mmol)，20-30℃反应12 小时，反应基本完全。浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水打浆，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.4g(49.4 mmol)，收率87％。
实施例2 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于乙腈中， 20-30℃分批加入二溴海因(13.8g，48.4mmol)。加毕后20-30℃反应6小时，反应基本完全。浓缩后加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮12.9g(58.6mmol)，收率83％。
6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(12.9g，58.6mmol)悬浮于甲基四氢呋喃中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)，20-30℃反应12小时，反应基本完全。浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.1g(53.4mmol)，收率91％。
实施例3 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于乙腈中， 20-30℃分批加入二溴海因(30.3g，106.4mmol)。加毕后20-30℃反应6小时，反应基本完全。浓缩后加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-溴-3- 甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮13.7g(62.4mmol)，收率88％。
6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(12.9g，58.6mmol)悬浮于甲基四氢呋喃中，加入30％浓度的甲胺溶液(1172mmol)，20-30℃反应12小时，反应基本完全。浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.1g(53.4 mmol)，收率91％。
实施例4 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于乙腈中， 20-30℃分批加入二氯海因(5.6g，28.4mmol)。加毕后70-80℃反应12小时，反应基本完全。浓缩后加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮12.8g(58.1mmol)，收率82％。
6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(12.9g，58.6mmol)悬浮于甲基四氢呋喃中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和氯化亚铜 (1.74g，17.58mmol)，，20-30℃反应12小时，反应基本完全。浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3- 甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.3g(54.6mmol)，收率93％。
实施例5 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于二氯甲烷中，加入醋酸(12.7g，213mmol)，20-30℃滴加溴素(17.0g，106.4mmol)。加毕后20-30℃反应6小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮12.9g(58.6mmol)，收率83％。
6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(12.9g，55.1mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺水(17.1g，165mmol)，20-30℃反应 12小时，反应基本完全。浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.1 g(53.4mmol)，收率91％。
实施例6 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批N-碘代丁二酰亚胺(19.1g，85.1mmol)，加毕后20-30℃反应6小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3- 甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮16.1g(60.3mmol)，收率85％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(603mmol)和氧化亚铜(0.86 g，6.03mmol)，90-100℃反应12小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.0g(53.1mmol)，收率88％。
实施例7 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批N-溴代丁二酰亚胺(g，354.5mmol)，加毕后70-80℃反应 2小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3- 甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮16.7g(62.4mmol)，收率88％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和铜粉 (1.92g，30.2mmol)，90-100℃反应12小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.5g(50.0mmol)，收率83％。
实施例8 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批N-溴代丁二酰亚胺(g，42.5mmol)，加毕后70-80℃反应2 小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮9.4g(35.3mmol)，收率83％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和溴化亚铜(0.87g，6.03mmol)，20-30℃反应24小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.5g(50.0mmol)，收率83％。
实施例9 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批三氯异氰脲酸(9.9g，42.5mmol)，加毕后20-30℃反应6 小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮16.4g(61.4mmol)，收率86％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和碘化亚铜(1.15g，6.03mmol)，90-100℃反应12小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.6g(50.6mmol)，收率84％。
实施例10 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批三氯异氰脲酸(2.5g，10.6mmol)，加毕后70-80℃反应12 小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮2.2g(9.3mmol)，收率88％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和氧化亚铜(0.86g，6.03mmol)，90-100℃反应12小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.5g(50.0mmol)，收率83％。
实施例11 6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-氨基-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃中，20-30℃分批三氯异氰脲酸(33.4g，141.8mmol)，加毕后20-30℃反应6 小时，反应基本完全。加水、二氯甲烷，分液，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠水溶液、水洗，有机相浓缩后重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮17.0g(63.8mmol)，收率90％。
6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(16.1g，60.3mmol)悬浮于N,N- 二甲基甲酰胺中，加入30％浓度的甲胺甲醇溶液(17.1g，165mmol)和氧化亚铜(0.86g，6.03mmol)，90-100℃反应12小时，反应基本完全。过滤，浓缩，加入二氯甲烷、水分液，有机相浓缩后用水重结晶，烘干后得浅黄色固体6-氨基 -3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮8.5g(50.0mmol)，收率83％。
实施例12 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)溶于 DMF中，加入原甲酸三甲酯(9.4g，88.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.56g， 2.9mmol)，升温至90-100℃搅拌反应3小时，反应基本完全；加氨水中和，浓缩后用水打浆，过滤烘干后得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤9.0g(50.0mmol)，收率85％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s, 3H),3.16(s,3H).
实施例13 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)溶于甲苯中，加入原甲酸三乙酯(47.0mmol)和磺酸一水合物(5.88mmol)，升温至90-100℃搅拌反应3小时，反应基本完全；加氨水中和，浓缩后用水打浆，过滤烘干后得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤8.1g(50.5mmol)，收率86％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s, 3H).
实施例14 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)溶于甲苯中，加入原甲酸三异丙酯(117.6mmol)和磺酸一水合物(11.76mmol)，升温至90-100℃搅拌反应3小时，反应基本完全；加氨水中和，浓缩后用水打浆，过滤烘干后得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤8.4g(52.3mmol)，收率89％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s, 3H).
实施例15 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)溶于甲苯中，加入原甲酸三乙酯(47.0mmol)和樟脑磺酸(5.88mmol)，升温至90-100 ℃搅拌反应3小时，反应基本完全；加氨水中和，浓缩后用水打浆，过滤烘干后得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤8.1g(50.5mmol)，收率86％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例16 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)溶于四氢呋喃中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(88.2mmol)，升温至90-100 ℃搅拌反应3小时，反应基本完全；加氨水中和，浓缩后用水打浆，过滤烘干后得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤9.1g(45.0mmol)，收率96％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例17 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(13.9g，294mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入10％NaOH(60mL)，回流1小时；冷却后过滤，用盐酸调至近中性，过滤，用热水打浆。过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤6.9g(38.2mmol)，收率65％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H), 7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例18 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于DMF中，加入甲酸异丙酯(15.5g，176.4mmol)，90-100℃反应8小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入甲醇和甲醇钠(6.35g，117.6mmol)，回流1小时；冷却后浓缩，加水，用盐酸调至近中性，过滤，用热水打浆。过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤7.2g(40.0mmol)，收率68％。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例19 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于DMF中，加入甲酸异丙酯(15.5g，176.4mmol)，90-100℃反应8小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入三乙胺(4.76g，47.0mmol)，回流1小时；冷却后浓缩，加水，用盐酸调至近中性，过滤，用热水打浆。过滤后烘干得类白色固体 1,7-二甲基黄嘌呤6.9g(38.2mmol)，收率65％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例20 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于DMF中，加入甲酸异丙酯(15.5g，176.4mmol)，90-100℃反应8小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(26.86g，176.4mmol)，回流1小时；冷却后浓缩，加水，用盐酸调至近中性，过滤，用热水打浆。过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤7.2g(40.0mmol)，收率68％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s, 3H).
实施例21 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(13.9g，294mmol)中，回流12小时；浓缩后用水悬浮，用盐酸调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.3 g(29.4mmol)，收率50％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90 (s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例22 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(13.9g，294mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入多聚磷酸(30g,88.8mmol)，加热至120℃反应1小时，冷却后加入水，用氢氧化钠调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤6.9g(38.2mmol)，收率65％。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例23 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(13.9g，294mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入四氢呋喃，加入DMF(8.6g，117.6mmol)、三氯氧磷(18.0g，117.6mmol)，20-30℃反应8小时，浓缩后加入水，用氢氧化钠调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤7.9 g(44.1mmol)，收率75％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90 (s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例24 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(13.9g，294mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入甲苯，加入DMF(8.6g，117.6mmol)、三光气(11.6 g，39.2mmol)，20-30℃反应8小时，浓缩后加入水，用氢氧化钠调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤7.8g(43.5mmol)，收率74％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s, 3H),3.16(s,3H).
实施例25 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(2.78g，58.8mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入甲苯，加入DMF(8.6g，117.6mmol)、三光气(11.6 g，39.2mmol)，100-120℃反应2小时，浓缩后加入水，用氢氧化钠调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤8.1g (45.3mmol)，收率77％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s, 1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H).
实施例26 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
6-氨基-3-甲基-5-(甲氨基)嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮(10g，58.8mmol)悬浮于97％甲酸(27.8g，588mmol)中，回流1小时，浓缩后直接做下一步。
向上步中间体中加入甲苯，加入DMF(8.6g，117.6mmol)、三光气(11.6 g，39.2mmol)，70-80℃反应12小时，浓缩后加入水，用氢氧化钠调至近中性，过滤，用热水打浆，过滤后烘干得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤7.9g(44.1 mmol)，收率75％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H), 3.84(s,3H),3.16(s,3H).
Claims (13)
1.一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
在溶剂存在条件下，化合物(II)与环合试剂发生环合反应，得到化合物(I)，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三异丙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种或多种时，在酸性催化剂的条件下进行，所述酸性催化剂为硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸或硝酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸、磺酸或樟脑磺酸的一种或多种；酸性催化剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.001-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当环合试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛时，反应在有无酸性催化剂的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
5.一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(II)于一定溶剂中与甲酰化试剂反应得到化合物(III)；
步骤b：在酸性或碱性条件下，化合物(III)于一定溶剂中在适当条件下环合得到1,7-二甲基黄嘌呤，得到化合物(II)；
反应路线如下：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述的甲酰化试剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲酸，甲酰化试剂与化合物(III)的摩尔投料比为1-20:1，优选为1-10:1；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；；
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种；
反应温度选自-78-150℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；所述酸为甲酸、N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺/三光气或多聚磷酸中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸或水中的一种或多种，优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸或水中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，当所述酸为甲酸或多聚磷酸时，其与化合物(III)的摩尔比为0.5-10:1，优选为0.8-5:1；当所述酸为N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺/三光气时，其与化合物(III)的摩尔比为0.5-5:1，优选为0.8-3:1；所述碱与化合物(III)的摩尔比为0.5-10:1，优选为0.8-3:1；反应温度选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
9.化合物(II)，其特征在于：具有以下结构式：
10.一种化合物(II)的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤c：化合物(V)于一定溶剂中与卤化试剂反应得到化合物(IV)；
步骤d：在有/无催化剂的条件下，化合物(IV)于一定溶剂中与甲胺化试剂反应得到化合物(II)；
反应路线如下：
其中，X为氯、溴或碘。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰脲酸、二氯海因、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素或N-碘代丁二酸亚胺；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、甲醇、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，当卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴素或N-碘代丁二酰亚胺时，所述试剂与化合物(V)的摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-3:1；当卤化试剂为二氯海因或二溴海因时，所卤化述试剂与化合物(V)的摩尔比为0.3-2.5:1，优选为0.4-1.5:1；当卤化试剂为三氯异氰脲酸时，所述卤化试剂与化合物(V)的摩尔比为0.15-2:1，优选为0.3-1:1；反应温度选自0-150℃，优选为0-80℃；反应时间为0.5-36小时，优选为1-24小时。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述甲胺化试剂为甲胺、甲胺水、甲氨甲醇或甲胺乙醇的一种或多种，甲胺化试剂与化合物(IX)的摩尔比为1-40:1，优选为1-20:1；所述催化剂为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种，催化剂与化合物(IX)的摩尔比为0.01-1:1，优选为0.05-0.5:1；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；反应温度选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间为0.5-36小时，优选为1-24小时。
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