CN110041330B - 一种伊曲茶碱的环保制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伊曲茶碱的环保制备方法，利用2‑甲基氨基氰基乙酸酯为初始原料，经过先酰胺化后环化或先环化后酰胺化反应，制备1,3‑二乙基‑5‑(N‑甲基‑N‑(E)‑3,4‑二甲氧基苯丙烯酰基)氨基‑6‑氨基脲嘧啶，然后再于碱存在下经环化制备伊曲茶碱。本发明方法原料价廉易得，步骤简单安全，绿色环保，成本低；所制备得到的产品色泽浅、纯度高、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊曲茶碱的环保制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
帕金森病是一种由基底神经节多巴胺受体功能退化而引起的一种渐进性疾病，临床症状表现为行动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳。伊曲茶碱(英文名为Istradefylline)，是由日本协和发酵株式会社研发的一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，作为一种创新药物，于2013年5月上市，与左旋多巴胺或其它抗帕金森药物联合使用改善帕金森症状，并可治疗其它中枢神经系统疾病。
伊曲茶碱(Ⅰ)的CAS号为[155270-99-8]，中文名称为(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下：
目前，伊曲茶碱的生产涉及1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶中间体的制备。如文献：药学研究2015年，34卷9期553-555和中国专利文献CN104974157A使用碳酸二甲酯和乙胺经酰胺化制备1,3-二乙基脲，1,3-二乙基脲、氰基乙酸、乙酸酐环化制备1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶，然后亚硝酸钠-乙酸亚硝化反应制备1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，还原亚硝基得到1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶，和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯酰胺化、环合、甲基化制备伊曲茶碱，总收率22.6％。反应过程描述为以下合成路线1。
又如，中国专利文献CN106632332A直接使用1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶中间体为原料，经过催化加氢、盐酸成盐得到1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶盐酸盐，然后于有机碱存在下和乙酰氯酰胺化得到1,3-二乙基-5-乙酰氨基-6-氨基脲嘧啶，然后碱性条件下环化制备8-甲基-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，碘甲烷甲基化制备7,8-二甲基-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，然后和3,4-二甲氧基苯甲醛缩合制备伊曲茶碱，总收率64.9％。反应过程描述为以下合成路线2。
以上两种合成路线过程繁琐，且均使用不稳定、易于变质的1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶，导致伊曲茶碱产品色泽重；甲基化易于产生9-位甲基异构体，副产物较多。两条路线均要以亚硝酸钠水溶液和乙酸水溶液进行亚硝化反应，废水量大，生产过程不环保。
综上所述，研究建立一种伊曲茶碱的绿色工业化生产工艺具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种伊曲茶碱的环保制备方法。本发明方法原料价廉易得，步骤简单安全，绿色环保，成本低；所制备得到的产品色泽浅、纯度高、产率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-甲基氨基氰基乙酸酯；是本发明的初始原料，可市购或由乙醛酸酯、甲胺、氰化钠制备得到。
式Ⅲ化合物：(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯。
式Ⅳ化合物：2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸酯。
式V化合物：1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶。
式Ⅵ化合物：1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
室温：具有本领域公知的含义，是指25±1℃。
本发明的技术方案如下：
一种伊曲茶碱的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物；
其中，式Ⅱ化合物中R为烷基；
(2)式V化合物于碱催化下经环化制备伊曲茶碱(Ⅰ)。
根据本发明，步骤(1)所述式Ⅱ化合物为2-甲基氨基氰基乙酸甲酯、2-甲基氨基氰基乙酸乙酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸异丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸叔丁酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丁酯或2-甲基氨基氰基乙酸仲丁酯中的一种。
根据本发明，步骤(1)中以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，
途径1包括步骤：
①于溶剂a中，在碱b的催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物中R的含义与式Ⅱ化合物中R的含义相同；
②于溶剂c中，式Ⅳ化合物和1,3-二乙基脲经环化生成式V化合物；式V化合物不经分离，直接进行下一步伊曲茶碱(Ⅰ)的制备；
途径2包括步骤：
①于溶剂d中，式Ⅱ化合物和1,3-二乙基脲经缩合、碱g催化下环化生成式Ⅵ化合物；
②于溶剂e中，在碱f的催化下，式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式V化合物。
所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为2-20:1；进一步优选的，所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为8-15:1。
所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述碱b为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述碱b和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。
所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.2:1。
所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述酰胺化反应温度为10～100℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为20～60℃；反应时间为1～10小时。
所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述溶剂c为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为2-15:1；进一步优选的，所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为5-10:1。
所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述1,3-二乙基脲和式Ⅳ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述环化反应温度为50～130℃；进一步优选的，所述环化反应温度为80～120℃；反应时间为2～8小时。
所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述式Ⅳ化合物与步骤(2)中所述碱的摩尔比为1：0.1-1.6。
所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂d和式Ⅱ化合物的质量比为2-16:1；进一步优选的，所述溶剂d和式Ⅱ化合物的质量比为10-16:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述1,3-二乙基脲和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述缩合反应温度和环化反应温度均为50～130℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为80～120℃，环化反应温度为80～110℃。所述缩合和环化反应时间均为2～8小时。
所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述碱g为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种；所述碱g与式Ⅱ化合物的质量比为0.1-0.3:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤②所述溶剂e为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、1,4-二氧六环或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂e和式Ⅵ化合物的质量比为2-20:1；进一步优选的，所述溶剂e和式Ⅵ化合物的质量比为5-15:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤②所述碱f为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述碱f和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤②所述式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.5:1。
所述步骤(1)之途径2中，步骤②所述酰胺化反应温度为10～100℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为40～70℃。反应时间为1～8小时。
所述步骤(1)之途径2中，步骤①和步骤②可“一锅法”完成，中间产物无需进行分离。
所述步骤(1)之途径2中，步骤(2)中所述碱与步骤(2)中所述式V化合物的摩尔比为0.1-1.6:1。
根据本发明，步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种。
根据本发明，步骤(2)所述环化反应温度为60～120℃；进一步优选的，所述环化反应温度为80～110℃。反应时间为2～7小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线3：
途径1：
或途径2：
合成路线3中，R为烷基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出一种伊曲茶碱的新的制备方法，利用2-甲基氨基氰基乙酸酯为初始原料，经过以下两条途径之一制备。途径1利用2-甲基氨基氰基乙酸酯和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯于溶剂和碱存在下经酰胺化反应，制备2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸酯；然后和1,3-二乙基脲第一次环化生成1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶，再于碱存在下第二次环化制备伊曲茶碱。途径2利用2-甲基氨基氰基乙酸酯和1,3-二乙基脲于溶剂中经第一次环化生成1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶；然后和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯经酰胺化反应制备1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶，于碱存在下第二次环化制备伊曲茶碱。
2、本发明方法原料价廉易得，所用原料少，只需要三步就可制备得到最终产物，成本较低；本发明式V化合物的制备过程以及由式Ⅳ化合物制备伊曲茶碱的过程可经过“一锅法”制备得到，步骤简单；本发明不涉及废水产生量大的亚硝化反应，不涉及不稳定、易于变质的二氨基脲嘧啶中间体，避免了难以操作和副反应较多的N-甲基化反应，流程简便安全，绿色环保，中间体稳定，副反应少；所制备得到的产品色泽浅、纯度高(高达99.5％)、产率高(总收率高达90.9％)。本发明的方法是一条易于绿色工业化生产的方法。
3、本发明所涉及反应包括酰胺化反应、脲环化反应和分子内环化反应，具体为胺和酰氯的酰胺化反应，1,3-二乙基脲的活性较强，易于脲嘧啶环化，含氰基脲嘧啶环化后产生的氨基进一步和羰基脱水环化，中间产物稳定，易于进行。工艺过程单元反应类型简单，官能团反应单一，选择性高，产品纯度和收率高。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例所用原料2-甲基氨基氰基乙酸酯，山东瑞辉药业有限公司有售，含量大于99.0wt％，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的反应均是利用棕色烧瓶完成。
实施例1：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备按照途径1制备
步骤(a)：2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸甲酯(Ⅳ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克二氯甲烷，25.5克(0.2摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸甲酯(Ⅱ1)，30克三乙胺，冷却，降温至5-10℃，滴加45.5克(0.2摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克二氯甲烷的混合溶液，滴毕，30-35℃反应5小时，降至室温，过滤，滤饼用30克二氯甲烷洗涤一次，合并二氯甲烷相，蒸馏回收溶剂，干燥，得到60.7克淡黄色固体2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸甲酯，液相纯度99.9％，收率95.5％。
伊曲茶碱(Ⅰ)的制备
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，14.0克(0.12摩尔)1,2-二乙基脲，31.5克(0.1摩尔)2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸甲酯(由实施例1步骤(a)制备)，90-95℃反应4小时，同时蒸出产生的甲醇，反应完毕，降至30-35℃，加入2.5克甲醇钠，90-95℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入100克甲醇，0.2克活性炭(脱色)，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到35.3克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度99.93％，收率92.5％。
产物样品的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(d,1H),7.18(dd,1H),7.08(d,1H),6.88(d,1H),6.77(d,1H),4.22(q,2H),4.11(q,2H),4.06(s,3H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),1.38(t,3H),1.27(t,3H)。
实施例2：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备按照途径1制备
步骤(a)：2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸乙酯(Ⅳ2)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克1,2-二氯乙烷，28.5克(0.2摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸乙酯(Ⅱ2)，30克三乙胺，冷却，降温至15-20℃，滴加45.5克(0.2摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克1,2-二氯乙烷的混合溶液，滴毕，50-55℃反应3小时，降至室温，过滤，滤饼用30克1,2-二氯乙烷洗涤一次，合并有机相，蒸馏回收溶剂，干燥，得到62.2克淡黄色固体2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸乙酯，液相纯度99.9％，收率93.2％。
伊曲茶碱(Ⅰ)的制备
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入220克甲苯，17.5克(0.15摩尔)1,3-二乙基脲，33.2克(0.1摩尔)2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸乙酯(由实施例2步骤(a)制备)，100-105℃反应4小时，同时蒸出产生的乙醇，反应完毕，降至30-35℃，加入2.5克氢氧化钠，100-105℃反应4小时，减压蒸馏回收甲苯，向剩余物中加入100克甲醇，0.2克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到35.0克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度99.91％，收率91.2％。
实施例3：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备按照途径2制备
步骤(a)：1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶(Ⅵ)的制备
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，12.8克(0.1摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸甲酯(Ⅱ1)，14.0克(0.12摩尔)1,3-二乙基脲，100-105℃反应4小时，同时蒸出产生的甲醇，反应完毕，降至60-65℃，加入2.5克甲醇钠，90-95℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入50克异丙醇，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到20.3克类白色固体1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶，液相纯度99.97％，收率95.8％。
步骤(b)：1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶(V)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，25.5克(0.2摩尔)1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶(按实施例3步骤(a)制备)，45克二异丙基乙胺，冷却，降温至10-15℃，滴加45.5克(0.2摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克四氢呋喃的混合溶液，滴毕，50-55℃反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用30克四氢呋喃洗涤一次，合并有机相，蒸馏回收溶剂，干燥，得到76.8克淡黄色固体1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶，液相纯度99.83％，收率95.5％。
伊曲茶碱(Ⅰ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，40.2克(0.1摩尔)1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶(由实施例3步骤(b)制备)，8.5克甲醇钠，90-95℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入120克甲醇，0.2克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到36.1克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度99.95％，收率94.0％。
实施例4：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备，按照途径2制备
步骤(a)：1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶(Ⅵ)的制备
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，14.2克(0.1摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸乙酯(Ⅱ2)，14.0克(0.12摩尔)1,3-二乙基脲，95-100℃反应5小时，同时蒸出产生的乙醇，反应完毕，降至60-65℃，加入3.5克氢氧化钾，90-95℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入50克异丙醇，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到20.0克类白色固体1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶，液相纯度99.92％，收率94.3％。
步骤(b)：1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶(V)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克1,4-二氧六环，25.5克(0.2摩尔)1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶(按实施例4步骤(a)制备)，35克三乙胺，冷却，降温至10-15℃，滴加45.5克(0.2摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克1,4-二氧六环的混合溶液，滴毕，50-55℃反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用30克1,4-二氧六环洗涤一次，合并有机相，蒸馏回收溶剂，干燥，得到75.5克淡黄色固体1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶，液相纯度99.92％，收率93.9％。
伊曲茶碱(Ⅰ)的制备
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，40.2克(0.1摩尔)1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶(由实施例3步骤(b)制备)，5.5克氢氧化钾，95-100℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入120克甲醇，0.2克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到35.9克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度99.85％，收率93.5％。
实施例5：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备，按照途径2“一锅法”完成
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，14.2克(0.1摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸乙酯(Ⅱ2)，14.0克(0.12摩尔)1,3-二乙基脲，95-100℃反应5小时，同时蒸出产生的乙醇，反应完毕，降至60-65℃，加入3.5克氢氧化钾，90-95℃反应3小时，冷却，降温至10-15℃，加入35克三乙胺，滴加27.2克(0.12摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克1,4-二氧六环混合溶液，滴毕，40-45℃反应5小时，降温至10-15℃，过滤，滤饼用30克1,4-二氧六环洗涤一次，合并滤液，将滤液转至500毫升四口烧瓶中，加入3.5克甲醇钠，95-100℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入100克甲醇，0.2克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到34.9克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度99.82％，收率90.9％。
对比例：伊曲茶碱(Ⅰ)的制备，按照途径2“一锅法”完成
向装有蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,4-二氧六环，14.2克(0.1摩尔)2-甲基氨基氰基乙酸乙酯(Ⅱ2)，14.0克(0.12摩尔)1,3-二乙基脲，95-100℃反应5小时，同时蒸出产生的乙醇，反应完毕，降至60-65℃，加入3.5克氢氧化钾，90-95℃反应3小时，冷却，降温至10-15℃，加入35克三乙胺，滴加27.2克(0.12摩尔)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯(Ⅲ)和100克1,4-二氧六环混合溶液，滴毕，40-45℃反应5小时，降温至10-15℃，过滤，滤饼用30克1,4-二氧六环洗涤一次，合并滤液，将滤液转至500毫升四口烧瓶中，95-100℃反应3小时，减压蒸馏回收1,4-二氧六环，向剩余物中加入100克甲醇，0.2克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，结晶，过滤，干燥，得到20.2克类白色固体伊曲茶碱，液相纯度98.16％，收率52.6％。
由本对比例可知，式V化合物环化制备伊曲茶碱的过程中，碱催化剂的加入对最终产物的收率具有重要的影响。
Claims (9)
1.一种伊曲茶碱的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中R为烷基；
所述以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，
途径1包括步骤：
①于溶剂a中，在碱b的催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式Ⅳ化合物；所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述碱b为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅳ化合物中R的含义与式Ⅱ化合物中R的含义相同；
②于溶剂c中，式Ⅳ化合物和1,3-二乙基脲经环化生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物不经分离，直接进行下一步伊曲茶碱(Ⅰ)的制备；所述溶剂c为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；
途径2包括步骤如下：
①于溶剂d中，式Ⅱ化合物和1,3-二乙基脲经缩合、碱g催化下环化生成式Ⅵ化合物；所述溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述碱g为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种；
②于溶剂e中，在碱f的催化下，式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式Ⅴ化合物；所述溶剂e为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、1,4-二氧六环或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述碱f为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；
(2)式Ⅴ化合物于碱催化下经环化制备伊曲茶碱(Ⅰ)；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1的步骤①中，包括以下条件中的任一项或多项：
A、所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为2-20:1；
B、所述碱b和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
C、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.2:1；
D、所述酰胺化反应温度为10～100℃。
3.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1的步骤②中，包括以下条件中的任一项或多项：
A、所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为2-15:1；
B、所述N,N-二乙基脲和式Ⅳ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1；
C、所述环化反应温度为50～130℃。
4.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述式Ⅳ化合物与步骤(2)中所述碱的摩尔比为1:0.1-1.6。
5.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径2的步骤①中，包括以下条件中的任一项或多项：
A、所述溶剂d和式Ⅱ化合物的质量比为2-16:1；
B、所述1,3-二乙基脲和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1；
C、所述缩合反应温度和环化反应温度均为50～130℃；
D、所述碱g与式Ⅱ化合物的质量比为0.1-0.3:1。
6.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径2的步骤②中，包括以下条件中的任一项或多项：
A、所述溶剂e和式Ⅵ化合物的质量比为2-20:1；
B、所述碱f和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1；
C、所述式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.5:1；
D、所述酰胺化反应温度为10～100℃。
7.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径2中，步骤①和步骤②可“一锅法”完成，中间产物无需进行分离。
8.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径2中，步骤(2)中所述碱与步骤(2)中所述式Ⅴ化合物的摩尔比为0.1-1.6:1。
9.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的任一项或多项：
A、步骤(1)所述式Ⅱ化合物为2-甲基氨基氰基乙酸甲酯、2-甲基氨基氰基乙酸乙酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸异丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸叔丁酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丁酯或2-甲基氨基氰基乙酸仲丁酯中的一种；
B、步骤(2)所述环化反应温度为60～120℃。
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Denomination of invention: An environmentally friendly preparation method of itreophylline Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |