IT202000017617A1 - Procedimento per la preparazione di un intermedio utilizzato nella sintesi del letermovir - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN INTERMEDIO UTILIZZATO NELLA SINTESI DEL LETERMOVIR?
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento enantioselettivo per la preparazione di Letermovir.
Contesto tecnico
Letermovir (Acido (4S)-2-{8-Fluoro-2-[4-(3-metossifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metossi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-diidrochinazolin-4-il}acetico), di formula 1
? stato recentemente approvato dagli enti regolatori di diversi paesi tra cui Stati Uniti, Canada, Giappone ed Europa, per la profilassi della riattivazione dell?infezione da citomegalovirus (CMV) e della malattia da CMV, negli adulti CMV-positivi, sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il farmaco (denominazione commerciale Prevymis?) presenta un nuovo meccanismo d?azione: blocca l?enzima del CMV denominato ?terminasi?, coinvolto nell?impacchettamento del DNA nei rivestimenti proteici del virus. In questo modo si impedisce al virus di svilupparsi correttamente e infettare altre cellule.
Letermovir presenta stereoisomerismo dovuto alla presenza di un centro chirale di configurazione S sul carbonio C4 dell?anello diidrochinazolinico.
La via sintetica descritta in WO2006133822, WO2013127971, WO2013127968 prevede come penultimo passaggio la risoluzione con sali chirali dell?acido (4R/S)-2-{8-fluoro-2-[4-(3-metossifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metossi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-diidrochinazolin-4-il}acetico in forma racema a dare Letermovir con conseguente abbassamento della resa globale di processo e perdita dell?enantiomero non desiderato.
Successivamente sono stati pubblicati diversi studi volti a migliorare la sintesi del Letermovir, introducendo lo stereocentro mediante una reazione enantioselettiva.
Guy R. Humphrey et al. hanno descritto in Org. Process. Res. Dev. 2016, 20, 1097-1103 una reazione di Aza-Michael enantioselettiva catalizzata da sali di bisammonio quaternari chirali. Detti sali risultano essere instabili in ambiente basico e si utilizzano in condizioni di trasferimento di fase, portando quindi all?ottenimento di un prodotto con moderata enantioselettivit? e con rese non molto elevate. La sintesi comprende la formazione della guanidina salicilato (intermedio A), ottenuta dopo 5 passaggi, seguita dalla chiusura enantioselettiva dell?anello eterociclico (intermedio B) tramite la reazione di Aza-Michael. Per migliorare la bassa enantioselezione ? stato successivamente effettuato un arricchimento chirale dell?intermedio B utilizzando la formazione di sali diastereoisomerici di un derivato dell?acido tartarico. Si ottiene successivamente il Letermovir sbloccando il sale e idrolizzando il metil estere.
K. Chung et al. in J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10637-10640 perfezionano la reazione di Aza-Michael utilizzando acidi di Br?nsted chirali, pi? efficienti delle ammine quaternarie nel catalizzare la chiusura dell?anello 3,4-diidrochinazolinico, consentendo uno scale-up pi? semplice ed evitando il passaggio di arricchimento enantiomerico con la formazione di sali diastereoisomerici.
I migliori risultati sono stati ottenuti con il binaftolo chirale e con le 1,2 diamine triflate, con eccessi enantiomerici determinati tramite HPLC intorno al 90:10 per il naftolo e fino al 93.8:6.2 per il pi? efficiente derivato delle diamine triflate.
Wang et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16032-16036 introducono il carbonio chirale del Lermovir mediante la chiusura enantioselettiva dell?intermedio C, utilizzando una reazione di amminazione allilica in presenza di un complesso di palladio con leganti chirali preferibilmente scelti le tra fosforamiditi.
La porzione allilica dell?intermedio D (intermedio chiuso) viene successivamente ossidata con vari passaggi per ottenere l?estere corrispondente H, aumentando cos? il numero di reazioni della via sintetica.
Scopo dell?invenzione ? quello di trovare una nuova via di sintesi enantioselettiva che porti all?ottenimento del Letermovir con elevati eccessi enantiomerici, una maggiore resa e utilizzando intermedi pi? economici.
Sorprendentemente si ? visto che, utilizzando l?addizione enantioselettiva del (S)-1-(4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)etanone (IV), catalizzata da TiCl4 sull?immina di formula III, si ottiene l?intermedio V con un elevato grado di diastereoselezione. L?intermedio V viene idrolizzato al corrispettivo acido di formula VI e successivamente ciclizzato in presenza di basi organiche a dare l?intermedio VII.
Dall?intermedio VII, con una serie di reazioni, si arriva ad ottenere il Letermovir in buone rese (57%) con un elevato grado di enantioselezione senza effettuare arricchimenti con sali chirali o purificazioni particolari tramite colonne cromatografiche degli intermedi.
Breve descrizione dei disegni
Figura 1: cromatogramma relativo al composto di formula VII per la determinazione del rapporto enantiomerico.
Figura 2: cromatogramma relativo composto di formula IX con R?= Bn per la determinazione del rapporto enantiomerico.
Figura 3: cromatogramma relativo composto di formula IX con R?= Me per la determinazione del rapporto enantiomerico.
Figura 4: cromatogramma relativo al letermovir (I) per la determinazione del rapporto enantiomerico.
Descrizione dell?Invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento enantioselettivo per la preparazione di Letermovir di formula (I) che comprende:
a) Reazione del composto di formula III in cui R ? un alchile C1-C4, lineare o ramificato, con (S)-1-(4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)etanone (IV), in presenza di TiCl4 e di un?ammina alifatica;
b) Idrolisi dei composti di formula V ottenuti in a) in presenza di basi a dare i composti di formula VI;
c) Ciclizzazione dei composti di formula VI in presenza di basi organiche
d) Esterificazione del composto di formula VII
e) Reazione dell?estere di formula VIII con N-(3-metossifenil)piperazina o un suo sale a dare il composto di formula IX in presenza di un agente clorurante e di una base organica
f) Idrolisi del composto di formula IX a dare Letermovir I
Nelle formule sopra riportate, R rappresenta un alchile lineare o ramificato C1-C4, R? rappresenta un alchile lineare C1-C3 o un gruppo benzilico, X rappresenta cloro, bromo o un gruppo idrossi.
Con il termine base organica si intendono ammine alfatiche o aromatiche, alcolati e carbossilati.
Con il termine base si intende qualsiasi composto basico organico o inorganico che presenta una basicit? secondo la definizione di Br?nsted.
Nella descrizione e negli esempi saranno usati i seguenti acronimi, comunemente usati, ma di cui viene comunque riportato il significato per esteso.
THF = Tetraidrofurano
DCM = Diclorometano
DMF = Dimetilformammide
IPA = Isopropanolo
TA = temperatura ambiente
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene.
DMAP = dimetilammino piridina.
CDI = carbonildiimidazolo.
DCC = dicicloesilcarbodiimmide.
EDC = 1-Etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide .
L?intermedio III si ottiene condensando il (2-fluoro-6-formilfenil)carbammato con la 2-metossi-5-(trifluorometil)anilina in un solvente organico.
Lo step a ? condotto in un solvente aprotico scelto tra toluene, cloruro di metilene, clorobenzene, diclorobenzene, 1,2-dicloroetano, cloroformio o miscele di essi, preferibilmente cloruro di metilene ad una temperatura compresa tra -90?C e 0?C, vantaggiosamente e a -60?C.
L?ammina utilizzata nello step a ? scelta tra trietilammina, diisopropilammina, tetrametilendiammina sparteina, preferibilmente trietilammina o diisopropilammina, pi? preferibilmente diisopropilammina.
Alla fine della reazione si ottiene il (2-((S)-3-((S)-4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)-1-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)-3-ossopropil)-6-fluorofenil)carbammato grezzo (V) che viene usato nel passaggio successivo senza alcuna purificazione.
Nello step b il (2-((S)-3-((S)-4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)-1-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)-3-ossopropil)-6-fluorofenil)carbammato (V) ? idrolizzato in una miscela di solventi scelti tra tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, diclorometano, 1,2-dicloetano in combinazione con acqua in presenza basi scelte tra idrossidi alcalini, terbutilato di potassio, metilato di sodio, etilato di sodio, carbonati e bicarbonati di sodio e potassio, DMAP, le condizioni preferite sono tetraidrofurano/acqua con aggiunta di idrossido di sodio.
L?acido(S)-3-(2-((etossicarbonil)ammino)-3-fluorofenil)-3-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)propanoico grezzo (VI) cos? ottenuto viene isolato e utilizzato nella reazione successiva senza ulteriore purificazione.
La reazione di chiusura dell?anello eterociclico (step c) a dare l?acido(S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (VII) viene effettuata in un solvente polare scelto tra acetonitrile, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, etanolo, metanolo, preferibilmente acetonitrile e in presenza di una base organica preferibilmente scelta tra DBU, DMAP, trietilammina, piridina, terbutilato di potassio, metilato di sodio, etilato di sodio, vantaggiosamente DBU.
Il composto VII, isolato dalla reazione precedente come solido, presenta un rapporto enantiomerico del 99.6: 0.4, calcolato tramite HPLC chirale (Figura 1).
Lo step d di esterificazione pu? essere effettuato in diversi modi. Si fa reagire l?acido VII con alcoli scelti tra alcoli C1-C3 lineari, alcol benzilico in presenza di un agente condensante scelto tra DCC, EDC, CDI preferibilmente CDI e una base organica scelta tra DBU, trietilammina e DMAP, vantaggiosamente DBU.
Alternativamente lo step d ? condotto in presenza di bromuro di metile, bromuro di etile, bromuro o cloruro di benzile, preferibilmente bromuro di benzile in un solvente polare aprotico scelto tra acetone, metiletilchetone o acetonitrile a riflusso.
Lo step e che porta alla sintesi del composto IX ? condotto in presenza di un agente clorurante scelto tra POCl3 e PCl5, preferibilmente PCl5, della N-(3-metossifenil)piperazina o un suo sale e con l?aggiunta di basi organiche scelte tra DBU, DMAP, TEA, vantaggiosamente DBU. La reazione viene condotta in una miscela di solventi scelti tra toluene, cloro benzene, diossano, DMF e TFE, preferibilmente DMF e TFE, vantaggiosamente DMF. Lo step f quando R? uguale ? a benzile viene condotto in presenza di idrogeno gassoso e di un catalizzatore metallico, preferibilmente palladio su carbone a dare il Letermovir con un rapporto enantiomerico del 99.97: 0.03, calcolato tramite HPLC chirale.
Alternativamente si pu? rimuovere il benzile utilizzando come fonte di idrogeno l?acido formico o il formiato di ammonio in acqua in presenza di un catalizzatore metallico, preferibilmente palladio su carbone.
Se R? ? uguale a metile o etile lo step f viene condotto in presenza di idrossidi alcalini, preferibilmente idrossido di sodio.
L?invenzione ? descritta in maggior dettagli nei seguenti esempi.
Condizioni sperimentali per la determinazione dei rapporti enantiomerici tramite HPLC
Figura 1
Le analisi HPLC per la determinazione del rapporto enantiomerico del (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (VII)) sono state effettuate utilizzando uno strumento Agilent Technologies, 1260 Infinity II seguendo le seguenti condizioni:
? Colonna: Lux i-Cellulose-5 50 x 4,6 mm 3 ?m
? Fase mobile: Isocratica, 850 ml Esano 150 ml IPA 1 ml HCOOH ? Flusso: 1 ml/min
? iniezione: 20 ?L
? Temperatura: 40?C
? UV (? = 250 nm)
Campioni: 20 mg in 5 ml MeOH+ 5 ml IPA a 20 con esano (1 mg/ml). Figura 2
Le analisi HPLC per la determinazione del rapporto enantiomerico del (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato (IX) sono state effettuate utilizzando uno strumento Agilent Technologies, 1260 Infinity II seguendo le seguenti condizioni:
? Colonna : Lux Amilosio 1 250*4,6 mm 3 ?m ;? Fase mobile: Isocratica, 1000 ml Esano 30ml IPA 0,2% DEA ;? Flusso: 2 ml/min ;? iniezione: 20 ?L ;? Temperatura: 40?C ;? UV (? = 250 nm) ;Campioni: 10 mg in 3 mL IPA a 10 con esano 0,2% DEA (1 mg/ml). Figura 3 ;Le analisi HPLC per la determinazione del rapporto enantiomerico del (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato (IX)sono state effettuate utilizzando uno strumento Agilent Technologies, 1260 Infinity II seguendo le seguenti condizioni: ;? Colonna: Lux Cellulose-3 50 x 4,6 mm 3 ?m ;? Fase mobile: Isocratica, 900 ml Esano 100 ml IPA ;? Flusso: 1,5 ml/min ;? iniezione: 10 ?L ;? Temperatura: 40?C ;? UV (? = 250 nm) ;Preparazione Campione: 20 mg in 5 ml MeOH+ 5 ml IPA a 20 con esano (1 mg/ml). ;Figura 4 ;Le analisi HPLC per la determinazione del rapporto enantiomerico del Letermovir sono state effettuate utilizzando uno strumento Agilent Technologies, 1260 Infinity II seguendo le seguenti condizioni: ;? Colonna: Lux Amilosio 1250*4,6 mm 3 mm
? Fase mobile: Isocratica, 850 ml Esano 150 ml IPA 0,2% DEA ? Flusso: 1,0 ml/min
? iniezione: 20 ?L
? Temperatura: 45?C
? UV (? = 250 nm)
Campioni: 10 mg in 1,5 mL IPA a 10 con esano (1 mg/ml) Esempio 1
Sintesi di etil (2-fluoro-6-(((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)immino)metil)fenil)carbammato
a) Ad una soluzione di (2-fluoro-6-formilfenil)carbammato (15,2 g) in toluene (47 mL) si aggiunge 2-metossi-5-(trifluorometil)anilina (13,8 g) e si agita a temperatura ambiente 24 ore. Si filtra il solido, si essicca a 65?C ottenendo 18,3 g di prodotto grezzo. Si solubilizza il solido in isopropanolo (146 mL) a 60?C, si lascia raffreddare a temperatura ambiente e si agita per 2-3h. Si filtra e si essicca a 65?C. Si ottengono 14,0 g di etil (2-fluoro-6-(((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)immino)metil)fenil)carbammato (resa 50,6%) come solido giallo chiaro.
b) Ad una soluzione di (2-fluoro-6-formilfenil)carbammato (20,0 g) in toluene (60 mL) si aggiunge 2-metossi-5-(trifluorometil)anilina (18,2 g) e si agita a temperatura ambiente 24 ore. Si distilla poi il solvente sotto vuoto fino a residuo ottenendo 36,5 g di etil (2-fluoro-6-(((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)immino)metil)fenil)carbammato come solido grezzo.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89-7.86 (d, <3>J=7.1, 1H), 7.61-7.59 (d, <3>J=8.4, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28-7.25 (d, <3>J=8.5, 1H), 4.16-4.08 (q, <3>J=7.1, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.24-1.19 (t, <3>J=7.1, 3H).
Esempio 2
Sintesi di etil (2-((S)-3-((S)-4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)-1-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)-3-ossopropil)-6-fluorofenil)carbammato
Ad una soluzione di (S)-1-(4-benzil-2-thiossotiazolidin-3-il)etanone (7,2 g) in diclorometano (86 mL) a 0?C si aggiunge una soluzione di tetracloruro di titanio (3,6 mL) in diclorometano (10 mL) e si agita per 15 minuti. Si raffredda a -60?C, si aggiunge lentamente una soluzione di N,N-diisopropil etilammina (5,4 mL) in diclorometano (5,4 mL) e si agita per 2 ore. Si gocciola una soluzione di etil (2-fluoro-6-(((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)immino)metil)fenil)carbammato (10,0 g) in diclorometano (50 mL) e si agita a -60?C per 8 ore. Si lascia rinvenire fino a 0?C e si aggiunge una soluzione acquosa di NH4Cl 10% p/p (75 mL) mantenendo la temperatura sotto i 10?C, si lascia rinvenire a temperatura ambiente sotto agitazione, si separa la fase organica e si porta a residuo. Si ottengono 17,0 g di etil (2-((S)-3-((S)-4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)-1-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)-3-ossopropil)-6-fluorofenil)carbammato grezzo, usato nel passaggio successivo senza alcuna purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.14 (br s, 1H), 7.33-7.15 (m, 9H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.35-4.26 (dd, <2>J=17.2, <3>J=10.0, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.49 (dd, <2>J=11.7, <3>J=7.7, 1H), 3.32-3.18 (dd, <2>J=17.2, <3>J=2.3, 1H), 3.01-2.96 (m, 3H), 1.24-1.18 (m, 3H).
Esempio 3
Sintesi di acido (S)-3-(2-((etossicarbonil)ammino)-3-fluorofenil)-3-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)propanoico
Ad una soluzione di NaOH (2,6 g), acqua (135 mL) e tetraidrofurano (32 mL) a 0-5?C, si aggiunge una soluzione di etil (2-((S)-3-((S)-4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)-1-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)-3-ossopropil)-6-fluorofenil)carbammato grezzo (17,0 g) in THF (32 mL) mantenendo la temperatura a 0-5?C, dopodich? si agita per un?ora. Si aggiungono toluene (120 mL) e HCl(aq) 4N (21 mL) tenendo la temperatura sotto i 10?C, si lascia rinvenire a temperatura ambiente e si rimuove la fase acquosa. Si estrae con NaOH(aq) 0.5N (60 mL), si aggiunge diclorometano (80 mL) alla fase acquosa, si acidifica con HCl(aq) concentrato fino a pH acido e si porta a residuo la fase organica. Si ottengono 11,2 g di acido (S)-3-(2-((etossicarbonil)ammino)-3-fluorofenil)-3-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)propanoico grezzo, utilizzato senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.31 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 7.29-7.09 (m, 3H), 6.96-6.93 (d, <3>J=8.3, 1H), 6.86-6.84 (d, <3>J=8.3, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.99-5.96 (d, <3>J=8.4, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.87-2.69 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 3H).
Esempio 4
Sintesi di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico
Ad una soluzione di acido (S)-3-(2-((etossicarbonil)ammino)-3-fluorofenil)-3-((2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)ammino)propanoico grezzo (11,2 g) in acetonitrile (280 mL) si aggiunge DBU (5,6 mL) e si mantiene il riflusso per 22 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge HCl(aq) 3N fino a pH acido mantenendo la temperatura sotto i 30?C. Si raffredda a 0-5?C, si agita 4h, si filtra il solido e si essicca a 65?C. Si ottengono 6,74 g (resa 65% su tre passaggi) di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.34 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.32-7.29 (d, <3>J=9, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.75-2.69 (dd, J=3, J=15, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H).
Esempio 5
Sintesi di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato
Ad una soluzione di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (40 g) in DMF (120 mL) si aggiunge una sospensione di 1,1'-carbonildiimidazolo (17,2 g) in DMF (30,5mL) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente 3.5 ore. Si gocciola poi una soluzione di alcol benzilico (11,2 g) e DBU (7,7 g) in DMF (11,2 mL) e si mantiene in agitazione 18 ore a temperatura ambiente. Si diluisce con toluene e si gocciola acqua. Si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con HCl(aq) 5% e con acqua. Si porta a residuo la fase organica e si ottengono 49,1 g di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato grezzo, usato senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.72 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.20 ? 7.10 (m, 3H), 7.00 ? 6.89 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.95 (d, J=12.4, 1H), 4.87 (d, J=12.4, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (dd, J=15.1, 5.2, 1H), 2.67 (dd, J=15.1, 6.4, 1H)
Esempio 6
Sintesi di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato
Ad una soluzione di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (12 g) in DMF (36 mL) si aggiunge una sospensione di 1,1'-carbonildiimidazolo (5,9 g) in DMF (11 mL) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente 3.5 ore. Si gocciola poi una soluzione di metanolo (4 mL) e DBU (2,3 g) in DMF (6 mL) e si mantiene in agitazione 18 ore a temperatura ambiente. Si diluisce con toluene e si gocciola acqua. Si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con HCl(aq) 5% e con acqua. Si porta a residuo la fase organica e si ottengono 15,9 g di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato grezzo, usato senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.72 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.18 ? 7.11 (m, 1H), 7.03 ? 6.92 (m, 2H), 5.15 (t, J=6.0, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, J=15, 6, 1H), 2.58 (dd, J=15, 6, 1H)
Esempio 7
Sintesi di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato
Ad una sospensione di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (4,0 g) in acetone (80 mL) si aggiunge potassio carbonato solido (1,5 g) e si agita a temperatura ambiente 5min. Si aggiunge benzil bromuro (1,3 mL), si porta a riflusso e si agita 2-3h. Si raffredda a temperatura ambiente, si aggiungono etil acetato (80 mL) e acqua (80 mL) e si rimuove la fase acquosa. La fase organica viene lavata con acqua (40 mL) e portata a residuo. Si ottengono 4,9 g di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato grezzo, utilizzato senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.72 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.20 ? 7.10 (m, 3H), 7.00 ? 6.89 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.95 (d, J=12.4, 1H), 4.87 (d, J=12.4, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (dd, J=15.1, 5.2, 1H), 2.67 (dd, J=15.1, 6.4, 1H)
Esempio 8
Sintesi di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato
Ad una sospensione di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-il)acetico (2,0 g) in acetone (40 mL) si aggiunge potassio carbonato solido (0,75 g) e si agita a temperatura ambiente 5min. Si aggiunge una soluzione di acetone contenente metil bromuro (0,5 g), si porta a riflusso e si agita 2-3h. Si raffredda a temperatura ambiente, si aggiungono etil acetato (40 mL) e acqua (40 mL) e si rimuove la fase acquosa. La fase organica viene lavata con acqua (20 mL) e portata a residuo. Si ottengono 1,9 g di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato grezzo, utilizzato senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=9.72 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.18 ? 7.11 (m, 1H), 7.03 ? 6.92 (m, 2H), 5.15 (t, J=6.0, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, J=15, 6, 1H), 2.58 (dd, J=15, 6, 1H)
Esempio 9
Sintesi di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato
Una soluzione di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato (36,7 g) in clorobenzene (220 mL) viene scaldata a riflusso e anidrificata azeotropicamente. Si gocciola fosforo ossicloruro (34,6 g) e si mantiene a riflusso per 3.5h. Si porta a 115-120?C, si gocciola DBU (22,9 g) e si mantiene a riflusso per 18h. Si raffredda a temperatura ambiente e si gocciola la miscela di reazione in acqua (240 mL) tenendo la temperatura fra 40 e 50?C. Si raffredda a temperatura ambiente, si diluisce con diclorometano (240 mL) e si separa la fase organica, che viene poi lavata una volta con acqua e una volta con una soluzione satura di NaCl(aq). Si distilla nel pieno il diclorometano. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si aggiungono 1-(3-metossifenil)piperazina cloridrato (18,1 g) e 1,4-diossano (80 mL) e si gocciola poi DBU (23,5 g). Si scalda a riflusso per 2 ore. Si raffredda a temperatura ambiente, si diluisce con diclorometano (250 mL) e si lava la miscela con acqua, soluzione di NaHCO3(aq) 5% e soluzione satura di NaCl(aq). Si distilla sottovuoto il solvente fino a piccolo volume, dopodich? si aggiunge isopropanolo (300 mL), si scalda fino a dissoluzione e si lascia rinvenire a temperatura ambiente. Si raffredda a 0-5?C per 1.5 ore si filtra il solido e si essicca a 65?C ottenendo 32 g (resa 64%) (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato come solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=7.54 (m, 1H), 7.37 ? 7.23 (m, 7H), 7.10 ? 7.01 (m, 2H), 6.89 ? 6.81 (m, 2H), 6.38 (m, 3H), 5.17 (d, J=12.3, 1H), 5.10 (d, J=12.3, 1H), 4.94 (t, J=7.0, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (br m, 4H), 2.94-2.73 (br m, 5H), 2.58 (dd, J=14.5, 7.0, 1H)
Esempio 10
Sintesi di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato
Ad una soluzione di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato grezzo (8,0 g) in diclorometano (100 mL) si aggiunge pentacloruro di fosforo (17 g), si scalda a riflusso e si agita per 2 ore. Si lascia raffreddare a temperatura ambiente, si aggiunge acqua (50 mL), si mantiene il riflusso raggiunto per 15min, si raffredda a temperatura ambiente e si rimuove la fase acquosa. La fase organica viene lavata con una soluzione satura di NaHCO3(aq) e di NaCl(aq), dopodich? viene portata a residuo. Si riprende il residuo con DMF (50 mL) e si aggiunge una soluzione di 1-(3-metossifenil)piperazina (15 g) in DMF (50 mL).
Si scalda la soluzione a 120-130?C e si agita per 3h. Si raffredda a temperatura ambiente, si aggiunge toluene, si lava la fase organica con acqua e si distilla fino a piccolo volume. Si aggiunge isopropanolo (76 mL), si agita la sospensione a temperatura ambiente 18h, si filtra il solido e si essicca a 65?C ottenendo 7,2 g di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato come solido bianco (resa 66%).
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=7.54 (m, 1H), 7.37 ? 7.23 (m, 7H), 7.10 ? 7.01 (m, 2H), 6.89 ? 6.81 (m, 2H), 6.38 (m, 3H), 5.17 (d, J=12.3, 1H), 5.10 (d, J=12.3, 1H), 4.94 (t, J=7.0, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (br m, 4H), 2.94-2.73 (br m, 5H), 2.58 (dd, J=14.5, 7.0, 1H).
Esempio 11
Sintesi di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato
Una soluzione di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-osso-1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-yl)acetato (34 mg, 0,0825 mmol) in 12 ml di toluene anidro viene scaldata a 100?C.
Si aggiungono in sequenza DMAP (20,13 mg, 0,165 mmol) e POCl3 (506 mg, 3,3 mmol). Si mantiene a riflusso per circa 10-12 h. Si rimuove il solvente sotto vuoto e si riprende il residuo con etere etilico (10 ml) e acqua (10 ml). Si separa la fase organica e si estrae la fase acquosa per 3 volte con 5 ml di etere etilico. SI lavano le fasi organiche unite in sequenza con una soluzione acquosa satura di NaHCO3, con una soluzione satura di NaCl e successivamente si anidrificano con Na2SO4. La soluzione viene successivamente filtrata e concentrata sotto vuoto fino a residuo. Si aggiungono 3ml di TFE e 1-(3-metossifenil)piperazina (31,7 mg, 0,165 mmol) di. Si scalda la miscela di reazione a 100?C per 24h. Si rimuove il solvente sotto vuoto fino a residuo e si purifica il prodotto grezzo su silice ottenendo27 mg di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato come solido bianco.
Esempio 12
Sintesi di acido (S)- 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico
Ad una soluzione di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato (10,0 g) in THF (165 mL) viene aggiunto Pd/C 5%, 50% umido (1,0 g) sospeso in H2O (15 mL). La miscela viene posta in atmosfera di idrogeno (3 bar) e lasciata in agitazione a 25?C per 2 ore. Il catalizzatore viene filtrato su cellulosa e la soluzione viene portata a residuo. Si aggiunge acetone (26 mL), si filtra su cellulosa e si gocciola la soluzione in 232 mL di acqua. Si lascia in agitazione per 18 ore, si filtra il solido e si essicca in stufa a 55?C sotto vuoto. Si ottengono 7,5 g (87% resa) di acido (S)- 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico come solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.54 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.2, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H), 7.10 ? 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.46 ? 6.34 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (br m, 4H), 2.97 ? 2.75 (m, 5H), 2.44 (m, 1H).
Esempio 13
Sintesi di acido (S)- 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico
Ad una soluzione di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato (1,3 g) in THF (15 mL) vengono aggiunti Pd/C 5%, 50% umido (0,13 g) e acido formico (0,37 mL). La miscela viene agitata a 50?C 1 ora. Si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si filtra il catalizzatore su cellulosa. Si rimuove parte del THF, si aggiunge H2O, si corregge il pH a 5-6 e si estrae il prodotto con MIBK. Si porta a residuo la fase organica, si riprende il residuo con acetone (3,6mL) e si gocciola la soluzione in acqua (32,4 mL). Si lascia in agitazione 18 ore, si filtra il solido e si essicca in stufa a 55?C sotto vuoto. Si ottengono 0,9 g (80,3% resa) di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico come solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.54 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.2, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H), 7.10 ? 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.46 ? 6.34 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (br m, 4H), 2.97 ? 2.75 (m, 5H), 2.44 (m, 1H).
Esempio 14
Sintesi di acido (S)- 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico
Ad una soluzione di (S)-benzil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato (3,3 g) in THF (32 mL) vengono aggiunti Pd/C 5%, 50% umido (0,33 g), acqua (6 mL) e formiato d?ammonio (1,1 g). La miscela viene agitata a 50?C 1.5 ore. Si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si filtra il catalizzatore su cellulosa. Si rimuove parte del THF, si aggiunge H2O, si corregge il pH a 5-6 e si estrae il prodotto con MIBK. Si porta a residuo la fase organica, si riprende il residuo con acetone (8,6 mL) e si gocciola la soluzione in acqua (77 mL). Si lascia in agitazione 18 ore, si filtra il solido e si essicca in stufa a 55?C sotto vuoto. Si ottengono 2,4 g (84,2% resa) di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico come solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.54 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.2, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H), 7.10 ? 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.46 ? 6.34 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (br m, 4H), 2.97 ? 2.75 (m, 5H), 2.44 (m, 1H).
Esempio 15
Sintesi di acido (S)- 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico
Ad una soluzione di (S)-metil 2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il)acetato (26 mg, 0,0443 mmol) in THF 0,5 ml si aggiungono 0,22 mL di una soluzione acquosa di NaOH 1M. Si agita la miscela di reazione a temperatura ambiente per 15-20 minuti e poi si scalda a 60?C per 10 ore. Si raffredda la miscela a temperature ambiente e si aggiungono H2O (5 mL) and Et2O (5 mL). Si elimina la fase organica e si acidifica con una soluzione acquosa di HCl 0.5 M fino a pH 5-6. Si estrae la fase acquosa con Et2O (5 mL?3). Si lavano le fasi organiche riunite con una soluzione acquosa satura di NaCl e si anidrificano Na2SO4. Si filtra l?anidrificante e si evapora a residuo fino ad ottenere 22 mg di acido (S)-2-(8-fluoro-3-(2-metossi-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(3-metossifenil)piperazin-1-il)-3,4-diidrochinazolin-4-il) acetico come solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ?=12.54 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.2, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H), 7.10 ? 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.46 ? 6.34 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (br m, 4H), 2.97 ? 2.75 (m, 5H), 2.44 (m, 1H).
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Letermovir di formula Icomprendente la sequenza dei seguenti passaggi: a) Reazione del composto di formula III in cui R ? un alchile C1-C4, lineare o ramificato, con (S)-1-(4-benzil-2-tiossotiazolidin-3-il)etanone (IV), in presenza di TiCl4 e di un?ammina alifatica;b) Idrolisi dei composti di formula V ottenuti in a) in presenza di basi a dare i composti di formula VI;c) Ciclizzazione dei composti di formula VI in presenza di basi organiched) Esterificazione del composto di formula VIIe) Reazione dell?estere di formula VIII con N-(3-metossifenil)piperazina o un suo sale a dare il composto di formula IX in presenza di un agente clorurante e di una base organicaf) Idrolisi del composto di formula IX a dare Letermovir I .
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step a) ? condotto ad una temperatura compresa tra -90?C e 0?C, preferibilmente a -60?C.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui l?ammina utilizzata nello step a ? scelta tra trietilammina, diisopropilammina, preferibilmente diisopropilammina.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui in cui lo step a ? condotto in un solvente aprotico scelto tra toluene, cloruro di metilene, clorobenzene, diclorobenzene, 1,2-dicloroetano, cloroformio o miscele di essi, preferibilmente cloruro di metilene.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step b ? condotto in presenza di basi scelte tra idrossidi alcalini, terbutilato di potassio, metilato di sodio, etilato di sodio, carbonati e bicarbonati di sodio e potassio, dimetilamminopiridina, preferibilmente idrossido di sodio.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui la base organica utilizzata nello step c ? scelta tra DBU, DMAP, trietilammina, piridina, terbutilato di potassio, metilato di sodio, etilato di sodio, preferibilmente DBU.
- 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 6 in cui lo step c ? condotto in un solvente polare scelto tra acetonitrile, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, etanolo, metanolo, preferibilmente acetonitrile.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step d ? condotto in presenza di alcoli scelti tra alcoli C1-C3 lineari, alcol benzilico, preferibilmente alcol benzilico.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 8 in cui lo step d ? condotto in presenza di un agente condensante scelto tra DCC, EDC, CDI, preferibilmente CDI.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 8 e 9 in cui lo step d ? condotto in presenza di una base organica scelta tra DBU, DMAP o trietilammina, preferibilmente DBU.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step d ? condotto in presenza di bromuro di metile, bromuro di etile, bromuro di benzile, cloruro di benzile, preferibilmente bromuro di benzile.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 1 e 11 in cui lo step d ? condotto in un solvente polare aprotico scelto tra acetone, metiletilchetone, acetonitrile, preferibilmente acetonitrile.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step e viene condotto in presenza di un agente clorurante scelto tra POCl3 e PCl5, preferibilmente PCl5.
- 14. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 13 in cui lo step e viene condotto in presenza di basi organiche scelte tra DBU, DMAP, trietilammina, preferibilmente DBU.
- 15. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 13 e 14 in cui lo step e viene condotto in una miscela di solventi scelti tra scelti tra toluene, clorobenzene, diossano, DMF, TFE e loro miscele, preferibilmente DMF e TFE, pi? preferibilmente DMF.
- 16. Procedimento secondo le rivendicazione 1 in cui lo step f viene condotto in presenza di idrogeno gassoso e di un catalizzatore metallico con R? uguale a benzile.
- 17. Procedimento secondo la rivendicazione 1 e 16 in cui il catalizzatore metallico utilizzato ? palladio su carbone.
- 18. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo step f viene condotto in presenza di idrossidi alcalini, preferibilmente idrossido di sodio.
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| WANG ET AL., ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 56, 2017, pages 16032 - 16036 |
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