CN115010670A - 一种莱特莫韦中间体的氯代方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种莱特莫韦中间体的氯代方法，包括以下步骤：⑴.将2‑(8‑氟‑3‑(2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹唑啉‑4‑基)乙酸甲酯和溶剂加入四口烧瓶中，搅拌；⑵.将五氯化磷固体加入步骤⑴的四口烧瓶中，搅拌；⑶.将2‑甲基吡啶的二氯甲烷溶液滴加到步骤⑵的反应体系中，在35‑43℃温度下反应20～40min；⑷.检测反应程度，淬灭，萃洗，干燥，浓缩得到产品。本发明设计了一种氯代母核(式II)合成方法，在较低温度下反应即可完全将母核转化为氯代物，且基本没有碳化现象产生，极好的控制了杂质的产生，不用任何进一步纯化处理，就可用于后续产品的制备，提高产品制备的工艺稳定性，也很好的控制了产品生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种莱特莫韦中间体的氯代方法。
背景技术
莱特莫韦(Letermovir)，化学名：(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸，是由德国AiCurisanti-infectivecuresGmbH公司首先研发，然后由美国默沙东制药公司(Merck&Co)收购并申报上市的一种用于预防与治疗术后成人巨细胞病毒的药物，其结构式如下式I：
目前制备莱特莫韦主要有以下三种方法：
①WO2013127970专利文献中以邻氟苯胺为起始原料，经过成脲，醋酸钯催化偶联，氯代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到莱特莫韦。合成路线如下：
②US2009221822专利文献中以2-氟-6-溴苯胺为起始原料，同样经过成脲，钯催化偶联，氯代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到莱特莫韦。合成路线如下：
③WO2015088931专利文献中2-氟-6-溴苯胺为起始原料，经过钯催化偶联，氨基保护，2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺取代，氯代，与侧链对接，环化，拆分、水解等步骤，最终得到莱特莫韦。合成路线如下：
以上三条路线无论是选择哪一条，均要经过氯代步骤制备相应的中间体。路线①和②都要将母核氯代，制备氯代中间体，如下式：
其使用的是三氯氧磷、DBU、氯苯体系，加热回流反应制备氯代中间体，经过研究发现，该体系直接导致原料反应不完，有20％-30％左右的原料剩余，所得到的氯代物纯度低，直接影响后续的反应，无法正常得到最终产物。路线③使用了甲苯作为溶剂，在同样的反应温度下原料剩余量更多，且随着反应时间的延长，杂质逐渐增多，且有碳化现象，生成大量的黑色不溶物。
发明内容
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种莱特莫韦中间体的氯代方法。
本发明提供的一种莱特莫韦中间体的氯代方法，采用如下的技术方案：
一种莱特莫韦中间体的氯代方法，包括以下步骤：
⑴.将2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯和溶剂加入四口烧瓶中，搅拌；
⑵.将五氯化磷固体加入步骤⑴的四口烧瓶中，搅拌；
⑶.将2-甲基吡啶的二氯甲烷溶液滴加到步骤⑵的反应体系中，在35-43℃温度下反应20～40min；
⑷.检测反应程度，淬灭，萃洗，干燥，浓缩得到产品。
优选的，所述步骤⑴中溶剂为二氯甲烷、氯苯或1,2-二氯乙烷中的一种。
优选的，所述步骤⑵中2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯与五氯化磷的摩尔比为1:3。
优选的，所述步骤⑵中2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯与五氯化磷的摩尔比为1:2。
优选的，所述步骤⑶中反应温度为40℃，反应时间为30min。
优选的，所述步骤⑷具体为：步骤⑶反应完成后，对产物进行TLC检测，反应物消失，将反应体系置于冰水浴下，冷却降温至0～10℃；向反应体系内缓慢滴加水淬灭反应；淬灭完毕，温度降至室温，萃洗，分液，收集下层有机相；水相再用二氯甲烷洗涤一次，合并有机相；有机相用水洗涤两遍，分液，收集有机相；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼再用适量二氯甲烷洗涤两次，移出干燥剂；减压蒸馏浓缩，移除溶剂，蒸馏完毕，得到浅褐色油状物。
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
1.本发明将原料完全转化为氯代物中间体，降低碳化反应及杂质的产生，顺利的得到最终产物。
2.本发明设计了一种氯代母核(式II)合成方法，在较低温度下反应即可完全将母核转化为氯代物，且基本没有碳化现象产生，极好的控制了杂质的产生，不用任何进一步纯化处理，就可用于后续产品的制备，提高产品制备的工艺稳定性，也很好的控制了产品生产的成本。
2.本发明操作简单、原料反应更完全、成本低，特别适用于工业化生产。
附图说明
图1是本发明制备的产物的薄层色谱分析图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例公开一种莱特莫韦中间体的氯代方法。
本发明制备莱特莫韦中间体的反应路线如下：
实施例1
称量2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯28.00g加入至500ml四口烧瓶中，向上述体系中加入180.00g二氯甲烷，搅拌，不溶清。称量28.30g五氯化磷加入至上述体系中，搅拌，然后将2-甲基吡啶溶于100.00g二氯甲烷19.00g中，并将2-甲基吡啶的二氯甲烷溶液滴加至反应体系中。滴加完毕后，加热体系至40℃，并在该温度范围内反应30min。TLC检测，反应物消失，将反应体系置于冰水浴下，冷却降温至5℃，尽量低温。向体系内非常缓慢的滴加140ml水淬灭反应，淬灭完毕，温度降至室温，萃洗，分液，收集下层有机相；水相再用140ml二氯甲烷洗涤一次，合并有机相；有机相用280ml水洗涤两遍，分液，收集有机相；有机相用14g无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼再用适量二氯甲烷洗涤两次，移出干燥剂，减压蒸馏浓缩，移除溶剂，蒸馏完毕，得到32.51g浅褐色油状物，直接用于下一步反应。
实施例2
称量2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯28.00g加入至500ml四口烧瓶中，向上述体系中加入180.00g二氯甲烷，搅拌，不溶清，称量42.42g五氯化磷加入至上述体系中，搅拌，然后将2-甲基吡啶19.00g溶于100.00g二氯甲烷中，并将2-甲基吡啶的二氯甲烷溶液滴加至反应体系中，滴加完毕后，加热体系至35℃，并在该温度范围内反应40min。TLC检测，反应物消失，将反应体系置于冰水浴下，冷却降温至0℃，尽量低温。向体系内非常缓慢的滴加140ml水淬灭反应，淬灭完毕，温度降至室温，萃洗，分液，收集下层有机相；水相再用140ml二氯甲烷洗涤一次，合并有机相；有机相用280ml水洗涤两遍，分液，收集有机相；有机相用14g无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼再用适量二氯甲烷洗涤两次，移出干燥剂，减压蒸馏浓缩，移除溶剂，蒸馏完毕，得到31.54g浅褐色油状物，直接用于下一步反应。
由实施例1-2可知，本发明采用2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯为原料，加入五氯化磷和2-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，经过氯代反应得到莱特莫韦中间体(式III)。如图1所示，左边是原料的测试结果，中间是中间体的测试结果，中间体是原料和反应液的混合点，右边是本发明生产完毕后，反应液的产品点。由图1的结果可知，本发明中的原料完全转化为氯代物中间体，降低碳化反应及杂质的产生，在较低温度下反应即可完全将母核转化为氯代物，且基本没有碳化现象产生，极好的控制了杂质的产生，不用任何进一步纯化处理，就可用于后续产品的制备，提高产品制备的工艺稳定性，也很好的控制了产品生产的成本。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种莱特莫韦中间体的氯代方法，其特征在于：包括以下步骤：
⑴.将2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯和溶剂加入四口烧瓶中，搅拌；
⑵.将五氯化磷固体加入步骤⑴的四口烧瓶中，搅拌；
⑶.将2-甲基吡啶的二氯甲烷溶液滴加到步骤⑵的反应体系中，在35-43℃温度下反应20～40min；
⑷.检测反应程度，淬灭，萃洗，干燥，浓缩得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种莱特莫韦中间体的氯代方法，其特征在于：所述步骤⑴中溶剂为二氯甲烷、氯苯或1,2-二氯乙烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种莱特莫韦中间体的氯代方法，其特征在于：所述2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯与五氯化磷的摩尔比为1:(2～3)。
4.根据权利要求1所述的一种莱特莫韦中间体的氯代方法，其特征在于：所述步骤⑶中反应温度为40℃，反应时间为30min。
5.根据权利要求1所述的一种莱特莫韦中间体的氯代方法，其特征在于：所述步骤⑷具体为：步骤⑶反应完成后，对产物进行TLC检测，反应物消失，将反应体系置于冰水浴下，冷却降温至0～10℃；向反应体系内缓慢滴加水淬灭反应；淬灭完毕，温度降至室温，萃洗，分液，收集下层有机相；水相再用二氯甲烷洗涤一次，合并有机相；有机相用水洗涤两遍，分液，收集有机相；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼再用适量二氯甲烷洗涤两次，移出干燥剂；减压蒸馏浓缩，移除溶剂，蒸馏完毕，得到浅褐色油状物。
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