CN103992270A - 2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有制备方法收率低、环境污染大、后处理繁琐、不适于工业化大规模生产。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：将5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂在135℃反应12～20h，经后处理得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。本发明提供的制备方法条件温和，收率高，环境污染小，操作简单便捷，适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法。
技术背景
2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉是一个重要的含四氢喹啉环的化合物，可以作为一系列分子钳的合成原料，也是重要的医药中间体。其制备方法目前主要有以下几种：
一)美国专利文献US6040448公开了一种5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与三氯氧磷在催化剂N,N-二乙基苯胺的作用下(5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与N,N-二乙基苯胺的摩尔比为1:7)制备2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的方法。该方法的不足在于：使用了大过量的三氯氧磷(16倍当量)，毒性和腐蚀性大，且使用了催化剂(～15％载量)，不适于工业化大规模生产。
二)英国皇家化学会化学学杂志Chemical Science,(2010年第1期72-78页)公开了一种5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与苯膦酰二氯在氮气保护下回流反应，经适当后处理后得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的方法。该方法的主要不足之处在于：(1)使用的昂贵的氯化剂——苯膦酰二氯，有机试剂的使用，使得后处理困难，环境污染大，不利于产品的纯化；(2)使用柱层析的方法，产生大量的硅胶或氧化铝等废渣，不适合工业化大规模生产。
三)美国化学会有机化学杂志The Journal of Organic Chemistry(1990年第55期4789-4791页)和美国化学会志Journal of the American Chemical S℃iety(1991年第113期183-196页)公开了一种5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与三氯氧磷在氮气保护下回流反应，经适当后处理后得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的方法。该方法的主要不足之处在于：(1)其后处理过程未详尽阐述，后处理过程中易生成大量杂质；(2)使用柱层析的方法，产生大量的硅胶或氧化铝等废渣，环境污染大，不适合工业化大规模生产。
迄今为止，国内尚无杂志或专利对本化合物或类似化合物的制备方法进行报道，更没有关于适于工业化大规模生产的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉制备方法的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有制备方法收率低、环境污染大、后处理繁琐、不适于工业化大规模生产。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法。
上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：将5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂在100～135℃反应12～20h，经后处理得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的反应在干燥的环境中进行。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的氯化剂为三氯氧磷、苯膦酰二氯、二苯基次膦酰氯或五氯化磷中的任意一种。优选的，所述的氯化剂为三氯氧磷。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比为1:1～1:3。优选的，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比为1:2.3。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的后处理为：在反应反应物料冷却至60～80℃时，将其倒入碱性水溶液中，再调节pH至8～9，再用有机溶剂提取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。所述的碱性水溶液是用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的任意一种与冰水配制而成的。所述的碱性水溶液中，碱的含量为10～30％(W/V)。所述的碱性水溶液为0～5℃。所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，后处理过程中所述减压蒸馏的压力为12mmHg～15mmHg，收集沸程为135～139℃的馏分。
本发明的有益效果在于：(1)本发明的方法条件温和(反应温度在140℃以下)，收率在90％以上，最高可达94％。(2)本发明的方法中，采用减压蒸馏的纯化方法获得产品，避免了柱层析带来的固体废弃物，环境污染小，操作简单便捷，适于工业化大规模生产。
具体实施方式
2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：将5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂在100～135℃反应12～20h，经后处理得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。
反应时间的影响较小，12小时可达到86％，16小时为90％，而从16小时延长至20小时，产率只增加了1％，因此，本发明选择了16小时(反应时间的筛选数据见表1)。反应温度降低反应产率明显降低，100℃时，产率降低至52％；135℃为该混合物所能达到的最高温度，即共沸温度或回流温度(反应温度见表2)。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的反应在干燥的环境中进行。反应环境的湿度比较大时，会使得产率降低(降低到80％左右)，副产物增加，反应初始会有大量白色烟雾，而在干燥的反应环境中，不会出现大量白色烟雾，可在氮气保护下进行反应。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的氯化剂为三氯氧磷、苯膦酰二氯、二苯基次膦酰氯或五氯化磷中的任意一种。优选的，氯化剂为三氯氧磷。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比为1:1～1:3。优选的，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比为1:2.3。若5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比低于1:1，那样5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮必然反应不完全，且为1:1时反应产率降低到70％。而当摩尔比为1:3时，产率已经达到94％，加上少量副产物，原料基本完全转化。若摩尔比高于1:3则意义不大，考虑到后处理带来的污染，增大两者的比例也没有更多意义。
其中，上述2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法中，所述的后处理为：在反应物料冷却至60～80℃时，将其缓慢倒入碱性水溶液中，剧烈搅拌，随后调节pH至8～9，再以有机溶剂提取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。所述的碱性水溶液是用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的任意一种与冰水配制而成的。所述的碱性水溶液中，碱的含量为10～30％(W/V)，对pH值无要求。所述的碱性水溶液为0～5℃。所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种。所述减压蒸馏的压力为12mmHg～15mmHg，收集沸程为135～139℃的馏分。蒸馏压力和对应沸程可通过网络数据库以上述的数据为标准模拟得到近似的蒸馏压力和对应沸程数据，该蒸馏压力是常规的真空泵可达到的常见压力。
5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂反应后的混合物在60～80℃会凝固，更低的温度会使得其成固态，不容易转出。上述混合物缓慢倒入碱性水溶液是剧烈的放热反应，因此需要缓慢倒入并且剧烈搅拌，防止局部温度过高，且在强碱氛围中产物会被破坏而产生副产物。
本发明中使用的5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮、三氯氧磷、苯膦酰二氯、二苯基次膦酰氯、五氯化磷和N,N-二甲基甲酰胺均购自北京百灵威科技有限公司。
实施例1
本实施例制备方法的操作步骤如下：在干燥的空气下，向250mL的双颈瓶中加入20g5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮(0.134mol)与28.8mL三氯氧磷(0.308mol，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与三氯氧磷的摩尔比为1:2.3)。搅拌下迅速升温至135℃，回流反应16小时即可停止反应。将反应后的物料冷却至60℃～80℃，将之缓慢倒入0～5℃氢氧化钠含量为10％(W/V)的溶液中，剧烈搅拌，随后以氢氧化钠调节pH为8.5，再以250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋转蒸发浓缩，粗产品在压力为12mmHg～15mmHg下蒸馏，收集沸程为135～139℃的馏分，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉，为无色至浅黄色液体20.2g，收率为90％。
实施例2
本实施例制备方法的操作步骤如下：在干燥的空气下，向250mL的双颈瓶中加入20g5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮(0.134mol)与28.8mL三氯氧磷(0.308mol，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与三氯氧磷的摩尔比为1:2.3)。搅拌下迅速升温至135℃，回流反应16小时即可停止反应。将反应后的物料冷却至60℃～80℃，将之缓慢倒入0～5℃氢氧化钠含量为21％(W/V)的溶液中，剧烈搅拌，随后以氢氧化钠调节pH为8.5，再以250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋转蒸发浓缩，粗产品在压力为12mmHg～15mmHg下蒸馏，收集沸程为135～139℃的馏分，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉，为无色至浅黄色液体20.3g，收率为90％。
实施例3
本实施例制备方法的操作步骤如下：在干燥的空气下，向250mL的双颈瓶中加入20g5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮(0.134mol)与28.8mL三氯氧磷(0.308mol，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与三氯氧磷的摩尔比为1:2.3)。搅拌下迅速升温至135℃，回流反应16小时即可停止反应。将反应后的物料冷却至60℃～80℃，将之缓慢倒入0～5℃氢氧化钠含量为26.5％(W/V)的溶液中，剧烈搅拌，随后以氢氧化钠调节pH为8.5，再以250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋转蒸发浓缩，粗产品在压力为12mmHg～15mmHg下蒸馏，收集沸程为135～139℃的馏分，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉，为无色至浅黄色液体20.2g，收率为89％。
实施例4～实施例5
各实施例的制备方法操作步骤与实施例2基本相同，不同的反应条件见表1。
表1实施例4、5的反应条件
实施例6～实施例7
各实施例的制备方法与实施例2基本相同，不同的反应条件见表2。
表2实施例6、7的反应条件
实施例8～实施例10
各实施例的制备方法操作步骤与实施例2基本相同，不同的反应条件见表3。
表3实施例8～10的反应条件
实施例11～实施例12
各实施例的制备方法操作步骤与实施例2基本相同，不同的反应条件见表4。
表4实施例11、12的反应条件
实施例13
本实施例制备方法的操作步骤如下：在干燥的空气下，向250mL的双颈瓶中加入20g5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮(0.134mol)、64.1g五氯化磷(0.308mol，5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与五氯化磷的摩尔比为1:2.3)和42mL N,N-二甲基甲酰胺。搅拌下迅速升温至135℃，回流反应16小时后停止反应。将反应后的物料冷却至60～80℃，将之缓慢倒入0～5℃氢氧化钠含量为21％(W/V)的溶液中，剧烈搅拌，随后以氢氧化钠调节pH为8.5，再以二氯甲烷(2×250mL)萃取两次，合并有机相，旋转蒸发浓缩，粗产品在压力为12mmHg～15mmHg下蒸馏，收集沸程为135～139℃的馏分，得到浅黄色液体2.3g，收率为10％。
本发明提供的制备方法条件温和，收率高，环境污染小，后处理操作简单便捷，适于工业化大规模生产。
Claims (10)
1.2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：将5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂在100～135℃反应12～20h，经后处理得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的氯化剂为三氯氧磷、苯膦酰二氯、二苯基次膦酰氯或五氯化磷中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述氯化剂为三氯氧磷。
4.根据权利要求1～3所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比1:1～1:3。
5.根据权利要求4所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述5,6,7,8-四氢-2-喹啉酮与氯化剂的摩尔比为1:2.3。
6.根据权利要求1～5所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的后处理为：在反应物料冷却至60～80℃时，将其倒入碱性水溶液中，再调节pH至8～9，再用有机溶剂提取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，得到2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉。
7.根据权利要求6所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的碱性水溶液是用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的任意一种与水配制而成的。
8.根据权利要求6所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的碱性水溶液中，碱的含量为10～30％(W/V)。
9.根据权利要求6所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的碱性水溶液为0～5℃。
10.根据权利要求6所述的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种。
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