CS215849B1

CS215849B1 - Způsob přípravy sodné soli kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrýlové

Info

Publication number: CS215849B1
Application number: CS45381A
Authority: CS
Inventors: Vlastislav Mojczek; Pavel Kasny
Original assignee: Vlastislav Mojczek; Pavel Kasny
Priority date: 1981-01-22
Filing date: 1981-01-22
Publication date: 1982-09-15

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy sodné soli kyseliny jS-4-metho(xybenzoyl-j3-bromakrylové, klinicky užívaného kancerostatlka, reakcí sodné soli alkankyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku s volnou kyselinou, nejlépe v prostředí směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 % obj. toluenu.

Description

(54) Způsob přípravy sodné soli kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrýlové

Vynález se týká způsobu přípravy sodné kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrylové (dále jen MBBA), klinicky užívaného kancerostatika. Dosud se tato látka připravovala reakcí kyseliny MBBA s eth.anolátem sodným ve vodně-e.thanolickém roztoku a izolovala vysrážením přídavkem diethyletheru a filtrací. Uvedený postup je velmi náročný na přesnost provedení. Již mírný přebytek ethanolátu způsobuje vznik nežádoucího β-ethoxyderivátu, zatímco při Jeho nedostatku zůstává v produktu nezreagovaná kyselina MBBA, zhoršující čirost vodného roztoku lékové formy. Značné nároky jsou rovněž kladeny na kvalitu výchozí kyseliny MBBA, která se připravuje troj,stupňovou syntézou z furalu. Protože se použití méně kvalitní suroviny projeví vznikem zabarveného produktu, nevyhovujícího stanoveným požadavkům, je nutno vyrobenou kyselinu MBBA před reakcí s ethanolátem sodným přečistit krystalizací.

Všechny uvedené nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob přípravy sodné soli kyseliny β-4-methoxylbenzoyl-(S-bromaikrylové reakcí volné kyseliny s donorem sodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí se sodnou solí alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku jako s donorem sodíku, s výhodou se sodnou solí kyseliny a-ethylkaipronové nebo octové, v prostředí bezvodého organického rozpouštědla nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 % obj. toluenu, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při 4 až 6 °C.

Účelně se Jako donoru sodíku používá roztoku sodné soli kyseliny «-ethylkapronové v acetonu v hmotnostní koncentraci 40 až 90 %, ve stechiometrickém množství nebo v přebytku nejvýše 20 % oproti stechiometrickému množství. Jako donoru sodíku lze dále používat bezvodého octanu sodného ve stechlometrickém množství.

K dokonalému vyloučení krystalické sodné soli kyseliny MBBA se reakční směs, bez ohledu na to, zda se pracuje s «-ethylkapronátem nebo octanem sodným, vychladí na teplotu kolem 5 °U a míchá se po dobu několika hodin. Vyloučený produkt se pak Izoluje filtrací a dále čistí obvyklým způsobem. Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduchost a získání kvaP.tniho produktu ve vysokých výtěžcích.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z příkladů provedení, které tento způsob pouze Ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1

K vodné suspenzi kyseliny MBBA, získané trojstupňovou syntézou z furalu, obsahující asi 5 g kyseliny MBBA, se přidá kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 2. Suspenze se pak rozmíchá se směsí 18 ml acetonu a 36 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se vytřepou lx 5 ml vody a voda lx 5 ml toluenu. Získaný toluen-acetonový roztok kyseliny MBBA se vysuší síranem sodným a zfiltřuje přes vrstvu 4 g aktivního uhlí. Po filtraci se aktivní uhlí promyje 30 ml acetonu. Ve spojených filtrátech se stanoví titračně (roztokem hydroxidu sodného na methylčerveň) obsah kyseliny MBBA a vypočte se množství acetonového roztoku «-ethylkapronátu sodného, potřebného k reakci (příprava tohoto roztoku a výpočet jsou uvedeny níže). Vypočtené množství roztoku sodné soli kyseliny α-ethylkapronové se přidá k roztoku kyseliny MBBA, směs se vychladí na 5 °C a míchá se 10 h. Vyloučený produkj se odfiltruje, promyje 5 ml acetonu, 10 ml 95% ethanolu a 5 ml etheru. Vysuší se při teplotě nejvýše 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 4,4 g, tj. 82 % teorie, sodné solí MBBA (vztaženo na výchozí nekrystalovanou kyselinu MBBA). Příprava roztoku a-ethylkapronátu sodného:

V 60 ml ethanolu nebo methanolu se rozpustí 6 g hydroxidu sodného. Přidáním kyseliny a-ethylkapronové se upraví pH roztoku na hodnotu 8,0 až 8,3 a oddestiluje se ethanol nebo methanol s vodou, která vznikla pří reakci. Zahuštěná sodná sůl se zředí acetonem na objem 50 ml. Znovu se změří pH roztoku a upraví se popřípadě kyselinou a-ethylkapronovou na hodnotu 8,0 až 8,3. Z připraveného roztoku se odebere vzorek k analýze. Koncentrace se stanoví titrací 1 N kyselinou chlorovodíkovou na methyloranž.

K reakcí potřebné množství roztoku sodné kyseliny a-ethylkap,ronové (X) v ml se vypočte podle vzorce:

X — A 0,1 ^NaOH · V 2 . B . f_HC1

A = spotřeba 0,1 N roztoku hydroxidu sodného v ml při tltračním stanovení obsahu kyseliny MBBA v roztoku,

B = spotřeba 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ml při stanovení koncentrace a-ethylkapronátu sodného v roztoku,

V = objem roztoku kyseliny MBBA v ml.

Příklad 2 g surové kyseliny MBBA se rozpustí ve směsi 20 ml acetonu a 40 ml toluenu. Roztok se zftltruje přes vrstvu 4 g aktivního uhlí, která se promyje 20 ml acetonu. Ve spojených filtrátech se stanoví titračně (0,1 N roztokem hydroxidu sodného jako v příkladu 1. obsah kyseliny MBBA a vypočte se potřebné (stechiometrlckéj množství octanu sodného, které se za míchání přidá k roztoku kyseliny MBBA. Po 2 hodinách míchání se reakční směs vychladí na 5 °C a míchá se 10 hod. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje, 10 ml acetonu a 5 ml etheru a vysuší se při 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 3,5 g, tj. 05 % teorie, sodné soli MBBA.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy sodné soli kyseliny β-4-methoxybenzoyl-^-bromakrylové reakcí volné kyseliny s donorem sodíku, vyznačující se tím, že se reakce provádí se sodnou solí alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku jako s donorem sodíku, s výhodou se sodnou solí kyseliny α-ethylkapronové nebo octové, v prostředí bezvodého' organického rozpouštědla nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 °/o obj. toluenu, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při 4 až 6 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako donoru sodíku používá roztoku sodné soli kyseliny «-ethylkapronové v acetonu ve hmotnostní koncentraci 40 áž 90 %, ve stechiometrickém množství nebo v přebytku nejvýše 20 % oproti stechiometrickému množství.
3. Způsob podle hodu 1, vyznačující se tím, že se jako donoru sodíku používá bezvodého octanu sodného ve stechiometrickém množství.