CS215849B1

CS215849B1 - Process for the preparation of the sodium salt of 4-methoxybenzoyl-4-bromoacrylic acid

Info

Publication number: CS215849B1
Application number: CS45381A
Authority: CS
Inventors: Vlastislav Mojczek; Pavel Kasny
Original assignee: Vlastislav Mojczek; Pavel Kasny
Priority date: 1981-01-22
Filing date: 1981-01-22
Publication date: 1982-09-15

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy sodné soli kyseliny jS-4-metho(xybenzoyl-j3-bromakrylové, klinicky užívaného kancerostatlka, reakcí sodné soli alkankyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku s volnou kyselinou, nejlépe v prostředí směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 % obj. toluenu.The invention relates to a method for preparing the sodium salt of S-4-methoxybenzoyl-3-bromoacrylic acid, a clinically used cancer inhibitor, by reacting the sodium salt of an alkanoic acid with 1 to 8 carbon atoms with the free acid, preferably in a mixture of acetone and toluene, containing 40 to 70% by volume of toluene.

Description

(54) Způsob přípravy sodné soli kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrýlové(54) A process for preparing a sodium salt of 4-methoxybenzoyl-4-bromoacrylic acid

Vynález se týká způsobu přípravy sodné soli kyseliny jS-4-metho(xybenzoyl-j3-bromakrylové, klinicky užívaného kancerostatlka, reakcí sodné soli alkankyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku s volnou kyselinou, nejlépe v prostředí směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 % obj. toluenu.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of a sodium salt of β-4-metho (xybenzoyl-β-bromoacrylic acid, a clinically used cancer drug), by reacting a sodium salt of a C 1 -C 8 alkanoic acid with free acid. % toluene by volume.

Vynález se týká způsobu přípravy sodné kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrylové (dále jen MBBA), klinicky užívaného kancerostatika. Dosud se tato látka připravovala reakcí kyseliny MBBA s eth.anolátem sodným ve vodně-e.thanolickém roztoku a izolovala vysrážením přídavkem diethyletheru a filtrací. Uvedený postup je velmi náročný na přesnost provedení. Již mírný přebytek ethanolátu způsobuje vznik nežádoucího β-ethoxyderivátu, zatímco při Jeho nedostatku zůstává v produktu nezreagovaná kyselina MBBA, zhoršující čirost vodného roztoku lékové formy. Značné nároky jsou rovněž kladeny na kvalitu výchozí kyseliny MBBA, která se připravuje troj,stupňovou syntézou z furalu. Protože se použití méně kvalitní suroviny projeví vznikem zabarveného produktu, nevyhovujícího stanoveným požadavkům, je nutno vyrobenou kyselinu MBBA před reakcí s ethanolátem sodným přečistit krystalizací.The present invention relates to a process for the preparation of sodium -4-methoxybenzoyl-4-bromoacrylic acid (MBBA), a clinically used cancerostatic agent. To date, this material has been prepared by reacting MBBA with sodium ethanolate in aqueous ethanolic solution and isolated by precipitation by addition of diethyl ether and filtration. This process is very demanding on the accuracy of execution. Even a slight excess of ethanolate causes the formation of an undesirable β-ethoxy derivative, while in the absence thereof unreacted MBBA remains in the product, impairing the clarity of the aqueous solution of the dosage form. Considerable demands are also placed on the quality of the starting MBBA acid, which is prepared by a three-step fural synthesis. Since the use of a lower quality raw material results in the formation of a colored product that does not meet the requirements, the MBBA acid produced must be purified by crystallization before reaction with sodium ethanolate.

Všechny uvedené nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob přípravy sodné soli kyseliny β-4-methoxylbenzoyl-(S-bromaikrylové reakcí volné kyseliny s donorem sodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí se sodnou solí alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku jako s donorem sodíku, s výhodou se sodnou solí kyseliny a-ethylkaipronové nebo octové, v prostředí bezvodého organického rozpouštědla nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 % obj. toluenu, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při 4 až 6 °C.According to the invention, all of these drawbacks are overcome by the process for the preparation of the sodium salt of β-4-methoxybenzoyl- (S-bromoacrylic acid) by reacting the free acid with a sodium donor, which comprises carrying out the reaction with sodium salt of an aliphatic carboxylic acid of 1 to 8 carbon atoms. as sodium donor, preferably with sodium salt of α-ethylcapronic acid or acetic acid, in an anhydrous organic solvent or solvent mixture, preferably in a mixture of acetone and toluene containing 40 to 70% by volume of toluene, at a temperature of 0 to 10 ° C, preferably at 4 to 6 ° C.

Účelně se Jako donoru sodíku používá roztoku sodné soli kyseliny «-ethylkapronové v acetonu v hmotnostní koncentraci 40 až 90 %, ve stechiometrickém množství nebo v přebytku nejvýše 20 % oproti stechiometrickému množství. Jako donoru sodíku lze dále používat bezvodého octanu sodného ve stechlometrickém množství.Suitably, the sodium donor is a solution of sodium salt of n-ethylcaproic acid in acetone in a concentration of 40 to 90% by weight, in a stoichiometric amount or in excess of at most 20% over the stoichiometric amount. In addition, anhydrous sodium acetate in stoichiometric amounts can be used as the sodium donor.

K dokonalému vyloučení krystalické sodné soli kyseliny MBBA se reakční směs, bez ohledu na to, zda se pracuje s «-ethylkapronátem nebo octanem sodným, vychladí na teplotu kolem 5 °U a míchá se po dobu několika hodin. Vyloučený produkt se pak Izoluje filtrací a dále čistí obvyklým způsobem. Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduchost a získání kvaP.tniho produktu ve vysokých výtěžcích.To completely eliminate the crystalline sodium salt of MBBA, the reaction mixture, whether treated with n-ethyl caproate or sodium acetate, is cooled to a temperature of about 5 ° C and stirred for several hours. The precipitated product is then isolated by filtration and further purified by conventional means. The advantage of the process according to the invention is that it is simple and obtains a high-quality product in high yields.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z příkladů provedení, které tento způsob pouze Ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1Further details of the method according to the invention are apparent from the examples which are not to be construed as limiting. Example 1

K vodné suspenzi kyseliny MBBA, získané trojstupňovou syntézou z furalu, obsahující asi 5 g kyseliny MBBA, se přidá kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 2. Suspenze se pak rozmíchá se směsí 18 ml acetonu a 36 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se vytřepou lx 5 ml vody a voda lx 5 ml toluenu. Získaný toluen-acetonový roztok kyseliny MBBA se vysuší síranem sodným a zfiltřuje přes vrstvu 4 g aktivního uhlí. Po filtraci se aktivní uhlí promyje 30 ml acetonu. Ve spojených filtrátech se stanoví titračně (roztokem hydroxidu sodného na methylčerveň) obsah kyseliny MBBA a vypočte se množství acetonového roztoku «-ethylkapronátu sodného, potřebného k reakci (příprava tohoto roztoku a výpočet jsou uvedeny níže). Vypočtené množství roztoku sodné soli kyseliny α-ethylkapronové se přidá k roztoku kyseliny MBBA, směs se vychladí na 5 °C a míchá se 10 h. Vyloučený produkj se odfiltruje, promyje 5 ml acetonu, 10 ml 95% ethanolu a 5 ml etheru. Vysuší se při teplotě nejvýše 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 4,4 g, tj. 82 % teorie, sodné solí MBBA (vztaženo na výchozí nekrystalovanou kyselinu MBBA). Příprava roztoku a-ethylkapronátu sodného:Hydrochloric acid was added to pH 2 to the aqueous MBBA acid obtained from the fural three-step synthesis containing about 5 g of MBBA. The suspension was then stirred with a mixture of 18 ml of acetone and 36 ml of toluene. The combined organic layers were shaken with 1 x 5 mL water and 1 x 5 mL toluene. The obtained MBBA toluene-acetic solution was dried over sodium sulfate and filtered through 4 g of activated carbon. After filtration, the activated carbon is washed with 30 ml of acetone. In the combined filtrates, the MBBA acid content was determined by titration (sodium hydroxide solution to methyl red) and the amount of acetone sodium sodium caproate needed for the reaction was calculated (preparation of this solution and calculation are given below). The calculated amount of α-ethylcaproic acid sodium salt solution is added to the MBBA solution, cooled to 5 ° C and stirred for 10 h. The precipitated product is filtered off, washed with 5 ml of acetone, 10 ml of 95% ethanol and 5 ml of ether. Dry at a temperature of not more than 40 ° C to constant weight. Yield 4.4 g, i.e. 82% of theory, with MBBA sodium (based on starting non-crystallized MBBA). Preparation of sodium a-ethylcaproate solution:

V 60 ml ethanolu nebo methanolu se rozpustí 6 g hydroxidu sodného. Přidáním kyseliny a-ethylkapronové se upraví pH roztoku na hodnotu 8,0 až 8,3 a oddestiluje se ethanol nebo methanol s vodou, která vznikla pří reakci. Zahuštěná sodná sůl se zředí acetonem na objem 50 ml. Znovu se změří pH roztoku a upraví se popřípadě kyselinou a-ethylkapronovou na hodnotu 8,0 až 8,3. Z připraveného roztoku se odebere vzorek k analýze. Koncentrace se stanoví titrací 1 N kyselinou chlorovodíkovou na methyloranž.6 g of sodium hydroxide are dissolved in 60 ml of ethanol or methanol. The pH of the solution was adjusted to 8.0-8.3 by addition of α-ethylcaproic acid and ethanol or methanol was distilled off with the water formed during the reaction. The concentrated sodium salt is diluted to 50 ml with acetone. The pH of the solution is again measured and, if necessary, adjusted to 8.0-8.3 with α-ethylcaproic acid. A sample is taken from the prepared solution for analysis. Concentration was determined by titration with 1 N hydrochloric acid to methyl chloride.

K reakcí potřebné množství roztoku sodné kyseliny a-ethylkap,ronové (X) v ml se vypočte podle vzorce:Calculate the required amount of ml of a-ethylcaproic acid (X) sodium solution in ml according to the formula:

X — A 0,1 ^NaOH · V 2 . B . f_HC1 X - A 0.1 ^ NaOH · V 2. (B) f _HCl

A = spotřeba 0,1 N roztoku hydroxidu sodného v ml při tltračním stanovení obsahu kyseliny MBBA v roztoku,A = consumption of 0,1 N sodium hydroxide solution per ml in the filtrate determination of MBBA acid content,

B = spotřeba 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ml při stanovení koncentrace a-ethylkapronátu sodného v roztoku,B = consumption of 1 N hydrochloric acid solution in ml when determining the concentration of sodium a-ethylcaproate in the solution,

V = objem roztoku kyseliny MBBA v ml.V = the volume in ml of the MBBA acid solution.

Příklad 2 g surové kyseliny MBBA se rozpustí ve směsi 20 ml acetonu a 40 ml toluenu. Roztok se zftltruje přes vrstvu 4 g aktivního uhlí, která se promyje 20 ml acetonu. Ve spojených filtrátech se stanoví titračně (0,1 N roztokem hydroxidu sodného jako v příkladu 1. obsah kyseliny MBBA a vypočte se potřebné (stechiometrlckéj množství octanu sodného, které se za míchání přidá k roztoku kyseliny MBBA. Po 2 hodinách míchání se reakční směs vychladí na 5 °C a míchá se 10 hod. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje, 10 ml acetonu a 5 ml etheru a vysuší se při 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 3,5 g, tj. 05 % teorie, sodné soli MBBA.Example 2 g of crude MBBA were dissolved in a mixture of 20 ml of acetone and 40 ml of toluene. The solution is filtered through a 4 g layer of activated carbon, which is washed with 20 ml of acetone. The combined filtrates were determined by titration (0.1 N sodium hydroxide solution as in Example 1) and the MBBA content was calculated and the required (stoichiometric amount of sodium acetate was added to the MBBA acid solution with stirring. After 2 hours stirring the reaction mixture was cooled. The precipitated product is filtered off, washed with 10 ml of acetone and 5 ml of ether and dried to constant weight at 40 DEG C. Yield 3.5 g (05% of theory) of MBBA sodium salt. .

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Process for the preparation of the sodium salt of β-4-methoxybenzoyl-4-bromoacrylic acid by reacting the free acid with a sodium donor, characterized in that the reaction is carried out with a sodium salt of a C 1 -C 8 aliphatic carboxylic acid as a sodium donor, preferably with a sodium salt of α-ethylcaproic acid or acetic acid, in an anhydrous organic solvent medium or in a solvent mixture, preferably in a mixture of acetone and toluene containing 40 to 70% v / v toluene at a temperature of 0 to 10 ° C, preferably at 4-6 ° C.

2. A process according to claim 1, wherein the sodium donor is a solution of sodium salt of n-ethylcaproic acid in acetone in a concentration of 40 to 90% by weight, in stoichiometric amounts or in excess of at most 20% over stoichiometric amounts.

3. The method of claim 1, wherein the sodium donor is anhydrous sodium acetate in a stoichiometric amount.