HU220600B1 - Eljárás 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására 3-alkil-xantin-származékokból - Google Patents
Eljárás 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására 3-alkil-xantin-származékokból Download PDFInfo
- Publication number
- HU220600B1 HU220600B1 HU9303170A HU9303170A HU220600B1 HU 220600 B1 HU220600 B1 HU 220600B1 HU 9303170 A HU9303170 A HU 9303170A HU 9303170 A HU9303170 A HU 9303170A HU 220600 B1 HU220600 B1 HU 220600B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- chloride
- process according
- dibutyl ether
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCOCCCC GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 phosphonium compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCCC KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCOCCCC MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCC(C)OCCCC UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M methyl(trioctyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 10
- 150000004023 quaternary phosphonium compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxypropoxy)butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCCCC QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methylpropane Chemical compound CCOCCOCCOC(C)(C)C KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILMLSNWARFPQM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,7-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCC)C(=O)C2=C1N=CN2CCC ZILMLSNWARFPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N dihexyl carbonate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OCCCCCC OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N dihexyl sulfate Chemical compound CCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCC QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N dipentyl carbonate Chemical compound CCCCCOC(=O)OCCCCC HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[P+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására, a képletben R1 és R2 jelentéseegymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1–6 szénatomosalkilcsoport. Az eljárás során a megfelelő 3-alkil-xantin-származékotvizes fázisban bázissal sóvá alakítják, és a sót legalább egykvaterner ammóniumvegyület és/vagy foszfóniumvegyület és lineárispoliéter jelenlétében kétfázisú rendszerben alkilezik. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására.
A szubsztituálatlan vagy 1-es helyzetben szubsztituált 3,7-dialkil-xantin-származékok fontos köztitermékek gyógyszerhatóanyagok előállításához. így például a 3,7-dimetil-xantinból (teobromin) vazoterápiás hatással rendelkező (VIII) képletű pentoxifillin és hasonló vegyületek állíthatók elő (3 737 433 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Megfelelő pentoxifillin előállításához elegendő tisztaságú teobromint kell alkalmazni. Különösen zavaró hatásúak a 3-metil-xantin (R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület), a túlmetilezett (IX) képletű koffein és a teobromin izomerje, a (X) képletű teofillin, valamint az elszíneződést okozó szennyeződések.
Az irodalomból ismertek különböző eljárások az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során alkilezőszerként általában dimetil-szulfátot, dimetil-karbonátot, metil-kloridot, etil-kloridot, propil-kloridot, dietil-szulfátot, dipropil-szulfátot, dietil-karbonátot vagy dipropil-karbonátot alkalmaznak.
Metilezőszerként dimetil-szulfátot alkalmazva a 3metil-xantin teobrominná alakítható (222 026 számú NDK-beli szabadalmi leírás). Az alkalmazott metilezési módszertől függően a teobromin az elméleti 65-76 gos kitermelésével állítható elő, a tiszta teobrominra vonatkoztatva. A magas teobrominkitermelést eredményező eljárásoknál azonban gyakran nagyobb mennyiségű melléktermékek keletkeznek, amiket a gyógyszerhatóanyag előállítására vonatkozó minőségi követelmények miatt külön tisztítási eljárással el kell távolítani.
A metilezőszerként dimetil-karbonátot alkalmazó eljárás (3 741 883 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) nagy nyomást igényel, és ezért csak speciális autoklávban valósítható meg, amely 80-160 bar nyomást elvisel. Az elérhető kitermelés a tiszta teobrominra az elméleti 65,8-73,2%-a, ahol a tartalom HPLC-vizsgálatok szerint legalább 99,6%.
Metilezőszerként metil-kloridot alkalmazva (267 100 számú csehszlovák szabadalmi leírás) a teobromin vizes vagy vizes-alkoholos közegben nagy kitermeléssel állítható elő. A kapott teobromin azonban feltehetően nagy mennyiségű melléktermékkel van szennyezve, mivel az iratban megadott olvadáspont messze esik a tiszta teobromin olvadáspontjától. A tiszta teobrominból és mintegy 5 tömeg% 3-metil-xantinból álló elegy olvadáspontja például mintegy 100 °C értékkel magasabb, mint a 267 100 számú csehszlovák szabadalmi leírásban előállított teobrominra megadott olvadáspont. Abból kell ezért kiindulnunk, hogy jelentős mennyiségű (IX) képletű koffein és adott esetben (X) képletű teofillin található az izolált termékben, amit külön tisztítással kell eltávolítani. A tiszta teobromint eredményező további feldolgozásnál jelentkező veszteség feltehetően igen tetemes.
Ismert továbbá egy eljárás a 3-metil-7-propil-xantin előállítására (267 796 számú csehszlovák szabadalmi leírás), ahol az eljárás javítása érdekében kis mennyiségű fázistranszfer-katalizátort, így 8-18 szénatomos tetraalkil-ammónium-sót vagy dimetil-benzil-alkil-ammónium-sót alkalmaznak. A példák szerint azonban mintegy 0,26 mmol dimetil-benzil-alkil-ammóniumbromid alkalmazása esetén a kitermelés 5 g-kal romlik, és emellett a katalizátor jelenlétében vagy anélkül elállított termékek olvadáspontja azonos.
A 267 100 számú csehszlovák szabadalmi leírásban bemutatott példákból látható továbbá, hogy nagyobb tétel előállítása esetén a kitermelés csökken. Ez a tény megjelenik a 222 026 számú NDK-beli szabadalmi leírásban is.
A 267 796 számú csehszlovák szabadalmi leírásban ismertetett eljárás mintegy 100-szoros nagyságrendben történő reprodukálása során azt találtuk, hogy a kitermelés jelentős módon csökken.
A találmány feladata ezért olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a 3,7-dialkil-xantin 3-alkilxantinból szelektív módon és nagy kitermeléssel, és ezzel egyidejűleg megfelelő tisztasággal és elfogadható tér/idő kitermeléssel előállítható.
A találmány tárgya ezért eljárás (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű 3-alkil-xantin-származékból kiindulva, a képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek során a (II) általános képletű 3-alkil-xantinszármazékot vizes fázisban bázissal sóvá alakítjuk, és a sót legalább egy (III) és/vagy (IV) általános képletű kvatemer ammóniumvegyület és/vagy foszfóniumvegyület jelenlétében, a képletekben Rí-Río jelentése azonos vagy különböző, és lehet
a) egyenes vagy elágazó szénláncú 1-20 szénatomos alkilcsoport,
b) benzilcsoport vagy
c) fenilcsoport,
X jelentése anion, kétfázisú rendszerben, 1-6 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatjuk, és az alkilezést (V) általános képletű, lineáris poliéter jelenlétében végezzük, a képletben rh és R12 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése
a) -CH2-CH2-O- vagy
b) -CH2-CH2-CH2-O- képletű csoport, n értéke 1-8.
A találmány értelmében előnyösek azok az (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantin-származékok, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek a következő 3,7-dialkil-xantin-származékok:
3,7-dimetil-xantin [az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport];
HU 220 600 Bl
3-etil-7-propil-xantin [az (I) általános képletben R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése propilcsoport];
3-metiI-7-propil-xantin [az (I) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése propilcsoport].
A találmány szerinti eljárás előnye a xantin 7 helyzetében jelentkező alkilezés meglepően szelektív jellege, míg az 1 helyzetben bekövetkező alkilezés gyakorlatilag elhanyagolható. További előny, hogy a (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyületek, valamint az alkalmazott (V) általános képletű vegyületek a vizes fázisból könnyen eltávolíthatók, és további reakciókhoz felhasználhatók.
Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkáli-hidroxidok és/vagy alkáli-karbonátok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.
Előnyösen alkalmazhatók azok a (III) és (IV) általános képletű kvatemer ammónium- vagy foszfóniumvegyületek, amelyek vízben rosszul vagy nem oldódnak. Az előnyös (III) és (IV) általános képletű kvaterner ammónium- vagy foszfónium vegyületekre példaként említhető a metil-trioktil-ammónium-klorid, metil-trioktil-ammónium-hidroxid, metil-trikapril-ammónium-klorid, metil-trikapril-ammónium-hidroxid, etil-trioktil-ammónium-klorid, etil-trioktil-foszfónium-klorid és hexadecil-tributil-foszfónium-bromid.
(V) általános képletű poliéterként előnyösen alkalmazható az etil-glikol-dibutil-éter, dietilénglikol-dibutil-éter, trietilénglikol-dibutil-éter, tetraetilénglikol-dibutil-éter, dietilénglikol-etil-terc-butil-éter, propilénglikol-dibutil-éter, dipropilénglikol-dibutil-éter, különböző hosszúságú éterláncokat tartalmazó poIietilénglikol-dibutil-éter és polipropilénglikol-dibutil-éter (az (V) általános képletben n értéke 2-8).
Alkilezőszerként előnyösen alkalmazhatók az 1-6 szénatomos alkil-halogenidek, így alkil-klorid, alkil-bromid, alkil-fluorid vagy alkil-jodid, elsősorban metil-klorid, etil-klorid vagy propil-klorid; a di(l—6 szénatomos alkil)-szulfátok, így dimetil-szulfát, dietil-szulfát, dipropil-szulfát, dibutil-szulfát, dipentil-szulfát vagy dihexilszulfát; vagy a di(l -6 szénatomos alkil)-karbonátok, így dimetil-karbonát, dietil-karbonát, dipropil-karbonát, dibutil-karbonát, dipentil-karbonát vagy dihexil-karbonát.
Az „anion” kifejezés alatt előnyösen kloridaniont, bromidaniont, hidrogén-szulfát-aniont vagy hidroxidaniont értünk.
Az „alkil” kifejezés alatt előnyösen metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, butilcsoportot, pentilcsoportot vagy hexilcsoportot értünk.
A találmány szerinti alkilezés során kiindulási anyagként alkalmazott, 3 helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált xantinszármazékok az irodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok. Példaként említhető a módosított „Trauben-szintézis” (Ullmann’s Enzyklopádie dér Technischen Chemie, 4. kiadás, 19. kötet (1180) 579. oldal).
Az eljárás során úgy járunk el, hogy először a 3 helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált xantint vizes fázisban alkálifém-hidroxiddal és/vagy alkálifém-karbonáttal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal a megfelelő sóvá alakítjuk. Előnyösen 100 mól 3-alkil-xantinra 100-120 mól fent említett alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot alkalmazunk.
Ezután a 3-alkil-xantin-só oldatához vagy szuszpenziójához (III) vagy (IV) általános képletű kvatemer ammónium- vagy foszfóniumvegyületet adunk. Alkalmazhatók az ammónium- és/vagy foszfóniumvegyületek elegyei is. A (III) és/vagy (TV) általános képletű vegyületek vízben nem vagy csak rosszul oldódnak. Ezért kétfázisú rendszert képeznek, amely egy vizes fázisból és a (III) és (IV) általános képletű ammónium- és/vagy foszfóniumvegyületből képzett fázisból áll. A kétfázisú rendszer alatt két folyékony fázis, a vizes fázis és a (III) és (IV) általános képletű ammónium- és/vagy foszfónium vegyületet tartalmazó fázis elegyét értjük. A kétfázisú rendszer általában további szilárd/folyadék fázishatárt nem tartalmaz. Előfordulhat azonban, hogy alacsonyabb hőmérsékleten vagy a xantinsó magasabb koncentrációjánál pelyhesedés jelentkezik. A kétfázisú rendszert a szokásos módon kevertetjük és elegyítjük, és így biztosítjuk a fázisok megfelelő eloszlását.
Előnyösen 100 mól (II) általános képletű xantinra
5-100 mól, különösen előnyösen 10-60 mól, elsősorban 10-50 mól (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A reakció további gyorsításához (V) általános képletű lineáris poliétert adagolunk az elegyhez. 100 mól (II) általános képletű 3-alkil-xantinra előnyösen 3-100 mól, különösen előnyösen 5-80 mól, elsősorban 10-50 mól (V) általános képletű lineáris poliétert alkalmazunk.
A kétfázisú rendszer jobb elválasztása érdekében a (III) , (IV) és (V) általános képletű vegyületek mellett a reakcióelegyhez szerves oldószert is adagolhatunk. Előnyösen alkalmazható például a hexán, ciklohexán, dimetil-ciklohexán, butil-acetát, amil-acetát, dioxán, anizol vagy amil-alkohol. A találmány értelmében előnyösen azonban további oldószer adagolása nélkül járunk el. Az alkalmazott oldószer vízben előnyösen nem vagy csak rosszul oldódik. Az oldószer mennyisége széles határok között változhat, és a szükséges mennyiséget szakember könnyen meghatározhatja.
Végül alkilezőszert adagolunk a reakcióelegyhez. Például 100 mól 3-metil-xantin metilezéséhez 102-150 mól, előnyösen 105-140 mól, különösen előnyösen 108-120 mól metil-kloridot, vagy 102-150 mól, előnyösen 105-130 mól, különösen előnyösen 110-120 mól dimetil-szulfátot alkalmazunk.
HU 220 600 BI
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. A reakciót általában -10 °C és +140 °C, előnyösen 40-110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A metil-kloriddal végzett alkilezés során a reakcióelegyben legfeljebb 5 bar túlnyomás fordulhat elő, ezért a reakciót a kémiai reakcióknál szokásos készülékben végezhetjük.
A reakcióidő általában 1-4 óra.
A dimetil-szulfáttal végzett alkilezés során a reakció közben keletkező metil-kénsavat alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkáliföldfém-hidroxid vagy alkáliföldfém-karbonát lassú adagolásával semlegesítjük.
A reakcióidő lefutása után a kétfázisú rendszer fázisait egymástól elválasztjuk. Ezután először a kicsapódott (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantint alkálifémhidroxiddal és/vagy alkáliföldfém-hidroxiddal és/vagy alkálifém-karbonáttal elegyítjük emulzió kialakulásáig. Ehhez általában a fent ismertetett mennyiségek esetén mintegy 80-120 mól reagensre van szükség.
A kétfázisú rendszer fázisait a szokásos módon választjuk szét. A szerves fázis, amely lényegében a (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyületekből, valamint az (V) általános képletű vegyületből áll, közvetlenül vagy vízzel történő mosás után az alkilezési reakcióban ismét felhasználható. A vizes fázist, amely csak 3,7dialkil-xantin-sót és szennyeződéseket tartalmaz, cellulóz- vagy kovasavalapú szűrési segédanyaggal vagy aktív szénnel keveijük, és szüljük. A szűrletet felmelegitjük, és ásványi savval gyorsan a melléktermékek elválasztását biztosító pH-értékre állítjuk, amelynek során tiszta 3,7-dialkil-xantin csapódik ki. Ásványi savként alkalmazható például sósav, kénsav vagy salétromsav. Alkalmazható továbbá szénsav is.
A kicsapást általában mintegy 50-110 °C közötti, előnyösen 75-105 °C közötti, különösen előnyösen 85-95 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kicsapás után az oldat pH-értéke általában 7-10.
Az ásványi sav szükséges mennyisége általában 88-110 mól.
A szilárd anyag végül szűréssel izolálható, és a melléktermékek eltávolítása érdekében vízzel mosható.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Egy reaktorban felveszünk 2000 ml vizet, 400 g 3metil-xantint, 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldatot, 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és 200 g metil-trioktil-ammónium-kloridot. A reaktor lezárása után mintegy 50 °C hőmérsékleten 135 g metil-kloridot vezetünk a reakcióelegybe. Ezután mintegy 110 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni a belső nyomás csökkenésének befejeződéséig. A reaktort mintegy 60 °C hőmérsékletre hűtjük, és röviden lefúvatjuk. Ezután 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt 100 ml vízzel mossuk. Az így visszanyert metil-trioktil-ammónium-klorid a következő metilezéshez ismét felhasználható. A vizes fázist aktív szénnel elegyítjük, és szüljük. Ezután 85-95 °C hőmérsékleten a teobromint összesen 252 g 37 tömeg%-os sósav hozzácsepegtetésével kicsapjuk. Lehűlés után a teobromint leszűijük, és vízzel mossuk. Tömegállandóságig szárítva 367 g teobromint kapunk, amelynek tartalma 99,5 tömeg% (HPLC), olvadáspontja 350,5-351 °C. Ez a kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-xantin mennyiségére vonatkoztatva az elméleti kitermelés 84,5%-a.
A HPLC-vizsgálathoz a mintát a következőképpen állítjuk elő:
mg teobromint (minta) 90 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 1 ml 1 mol/1 nátrium-hidroxidot, és szüljük. Ezután 2 ml 1 mol/1 ecetsavval megsavanyítjuk, és mérőhengerben vízzel 100 ml-re töltjük. Összehasonlító oldatként 1 mg koffekint, 3-metil-xantint és teofillint alkalmazunk, amit a fent leírt módon oldunk. A vizsgálathoz 10 μΐ mennyiségű mintát fecskendezünk egy RP 8,250-4 10 μιη-es Lichrosorb (E. Merck, Darmstadt, Németország) oszlopra. Az áramlási sebesség 1 ml/perc, a mobil fázis 80 térfogat 0,1 tömeg%-os KH2PO4-oldat és 20 térfogat% metanol. A detektálást 273 nm-en UV-detektorral végezzük. A futtatási idő 20 perc. A retenciós idő a 3-metil-xantin esetében 4,05 perc, a teobromin esetében 5,47 perc, és a koffein esetében 11,15 perc.
Az olvadáspontot Mettler TA3000 típusú berendezésen differenciál-termoanalízissel határozzuk meg.
2. példa
Egy reaktorban felveszünk 2000 ml vizet, 400 g 3metil-xantint, 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldatot, 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 200 g metil-trioktil-ammónium-kloridot, valamint 100 g dietilénglikol-dibutil-étert. A reaktort lezáquk, és mintegy 50 °C hőmérsékleten 134 g metil-kloridot vezetünk az elegybe. Ezután mintegy 90 °C hőmérsékleten reagáltatjuk a belső nyomás csökkenésének befejeződéséig. A reaktort mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és lefúvatjuk. Ezután 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt 100 ml vízzel mossuk. Az így visszanyert metil-trioktil-ammónium-klorid és dietilénglikol-dibutil-éter a következő metilezéshez ismét felhasználható. A vizes fázist aktív szénnel elegyítjük, majd szüljük. Ezután 85-95 °C hőmérsékleten a teobromint összesen mintegy 252 g 37 tömeg%-os sósav hozzácsepegtetésével kicsapjuk. Lehűlés után a teobromint szüljük, és vízzel mossuk. Tömegállandóságig szárítva 376 g teobromint kapunk, amelynek tartalma 99,5 tömeg% (HPLC). Ez a kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-xantin mennyiségére vonatkoztatva az elméleti kitermelés 86,5%-a.
3. példa
Egy keverős berendezésben felveszünk 2000 ml vizet, 400 g 3-metil-xantint, 294 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 200 g metil-trioktil-ammóniumkloridot és 100 g trietilénglikol-dibutil-étert. Ezután mintegy 50-60 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 351 g dimetil-szulfátot. Az adagolás befejezése után további 16 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxid-ol4
HU 220 600 Bl datot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután mintegy 60 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Végül lehűtjük, és 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, és 100 ml vízzel mossuk. Az így visszanyert metil-trioktil-ammónium-klorid és trietilénglikol-dibutil-éter a következő metilezéshez ismét felhasználható. A vizes fázist aktív szénnel elegyítjük, majd szüljük. Végül 85-95 °C hőmérsékleten a teobromint összesen mintegy 250 g 37 tömeg%os sósav hozzácsepegtetésével kicsapjuk. Lehűlés után a teobromint szűrjük, és vízzel mossuk. Tömegállandóságig szárítva 361 g teobromint kapunk, amelynek tartalma 99,5 tömeg% (HPLC). Ez a kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-xantin mennyiségére vonatkoztatva az elméleti kitermelés 83,2%-a.
4. példa
Egy reaktorban felveszünk 2000 ml vizet, 400 g 3metil-xantint, 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldatot, 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 200 g polietilénglikol-dibutil-étert (n=3-5) és 100 g etil-trioktilfoszfónium-kloridot. A reaktor lezárása után mintegy 50 °C hőmérsékleten 135 g metil-kloridot vezetünk a reakcióelegybe. Ezután mintegy 90 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni a belső nyomás csökkenésének befejeződéséig. A reaktort mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és röviden lefúvatjuk. Ezután 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt 100 ml vízzel mossuk. Az így visszanyert katalizátor a következő metilezéshez ismét felhasználható. A vizes fázist aktív szénnel és diacellel elegyítjük, és szüljük. Ezután 85-95 °C hőmérsékleten a teobromint összesen 252 g 37 tömeg%-os sósav hozzácsepegtetésével kicsapjuk. Lehűlés után a teobromint leszűrjük, és vízzel mossuk. Tömegállandóságig szárítva 376,5 g teobromint kapunk, amelynek tartalma 99,5 tömeg% (HPLC). Ez a kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-xantin mennyiségére vonatkoztatva az elméleti kitermelés 86,6%-a.
5. példa
Egy reaktorban felveszünk 2000 ml vizet, 400 g 3metil-xantint, 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldatot, 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 200 g polietilénglikol-dibutil-étert (n=3-5) és 70 g hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot. A reaktor lezárása után mintegy 50 °C hőmérsékleten 138 g metil-kloridot vezetünk a reakcióelegybe. Ezután mintegy 90 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni a belső nyomás csökkenésének befejeződéséig. A reaktort mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és röviden lefúvatjuk. Ezután 310 g 33 tömeg%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt 100 ml vízzel mossuk. Az így visszanyert katalizátor a következő metilezéshez ismét felhasználható. A vizes fázist aktív szénnel és diacellel elegyítjük, és szüljük. Ezután 85-95 °C hőmérsékleten a teobromint összesen 252 g 37 tömeg%os sósav hozzácsepegtetésével kicsapjuk. Lehűlés után a teobromint leszűrjük, és vízzel mossuk. Tömegállandóságig szárítva 371,7 g teobromint kapunk, amelynek tartalma 99,5 tömeg% (HPLC). Ez a kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-xantin mennyiségére vonatkoztatva az elméleti kitermelés 85,5%-a.
6. példa (összehasonlító) g (0,5 mól) száraz 3-metil-3,7-dihidro-lH-purin2,6-diont (BUX) és 80,2 g (0,575 mól) 99 tömeg%-os kálium-karbonátot 1000 ml vízben 80 °C hőmérsékletre melegítünk, és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezután mintegy 30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 52,3 g (0,575 mól) n-propil-bromid 500 ml (96%-os) etanolban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 75-80 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután mintát veszünk és HPLC-eljárással analizáljuk. A mérések szerint az elegy összetétele 40,7% 3-metil-7-propil-3,7dihidro-lH-purin-2,6-dion, 42,3% BUX, 12,0% 3-metil-l,7-dipropil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion és 1,9% 1-propanol.
Claims (10)
1. Eljárás (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű 3-alkil-xantin-származékból kiindulva, a képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 3-aIkilxantin-származékot vizes fázisban bázissal sóvá alakítjuk, és a sót legalább egy (III) és/vagy (IV) általános képletű kvatemer ammóniumvegyület és/vagy foszfóniumvegyület jelenlétében, a képletekben r3_r10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
a) egyenes vagy elágazó szénláncú 1-20 szénatomos alkilcsoport,
b) benzilcsoport vagy
c) fenilcsoport,
X jelentése anion, kétfázisú rendszerben, 1-6 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatjuk, és az alkilezést (V) általános képletű, lineáris poliéter jelenlétében végezzük, a képletben
Rit és R12 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése
a) -CH2-CH2-O- vagy
b) -CH2-CH2-CH2-O- képletű csoport, n értéke 1-8.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 és R2 helyén egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3,7-dimetil-xantin, 3-etil-7-propil-xantin vagy 3-metil-7-propil5
HU 220 600 Bl xantin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy (III) általános képletű ammóniumvegyületet vagy (IV) általános képletű foszfóniumvegyületet, (V) általános képletű poliétert és vízben rosszul oldódó vagy oldhatatlan szerves oldószert alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkáli-hidroxidot és/vagy alkáli-karbonátot, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, káliumhidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot, és (III) vagy (IV) általános képletű kvatemer ammónium- vagy foszfóniumvegyületként metil-trioktilammónium-kloridot, metil-trioktil-ammónium-hidroxidot, metil-trikapril-ammónium-kloridot, metil-trikaprilammónium-hidroxidot, etil-trioktil-ammónium-kloridot, etil-trioktil-foszfónium-kloridot vagy hexadecil-tributilfoszfónium-bromidot, (V) általános képletű poliéterként pedig etilénglikol-dibutil-étert, dietilénglikol-dibutilétert, trietilénglikol-dibutil-étert, tetraetilénglikol-dibutilétert, dietilénglikol-etil-terc-butil-étert, propilénglikol-dibutil-étert, dipropilénglikol-dibutil-étert, legfeljebb 8 tagszámú polietilénglikol-dibutil-étert, vagy legfeljebb 8 tagszámú polipropilénglikol-dibutil-étert alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként 1-6 szénatomos alkil-halogenidet, di(l -6 szénatomos alkil)-szulfátot vagy di(l—6 szénatomos alkil)-karbonátot, előnyösen metil-kloridot, etil-kloridot, propil-kloridot vagy dimetil-szulfátot alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 100 mól (II) általános képletű 3-alkil-xantin-származékot 5-100 mól, előnyösen 10-60 mól, különösen előnyösen 10-50 mól (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyülettel és 3-100 mól, előnyösen 5-80 mól, különösen előnyösen 10-50 mól (V) általános képletű lineáris poliéterrel reagáltatunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést -10 °C és +140 °C közötti, előnyösen 40-110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-alkil-xantin mólaránya az alkilezőszerhez viszonyítva 1:1,02-1,5, előnyösen 1:1,08-1,2.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy előzetes 1. igénypont szerinti eljárás után visszanyert (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyületet, valamint (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237814 | 1992-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT65847A HUT65847A (en) | 1994-07-28 |
| HU220600B1 true HU220600B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=6472453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303170A HU220600B1 (hu) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | Eljárás 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására 3-alkil-xantin-származékokból |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475107A (hu) |
| EP (2) | EP0960884B1 (hu) |
| JP (1) | JP3488490B2 (hu) |
| CN (1) | CN1037442C (hu) |
| AT (2) | ATE225791T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282907B6 (hu) |
| DE (2) | DE59310307D1 (hu) |
| DK (2) | DK0960884T3 (hu) |
| ES (2) | ES2150929T3 (hu) |
| FI (1) | FI113268B (hu) |
| GE (1) | GEP19981226B (hu) |
| GR (1) | GR3034818T3 (hu) |
| HU (1) | HU220600B1 (hu) |
| PL (1) | PL174515B1 (hu) |
| PT (2) | PT597377E (hu) |
| RO (1) | RO112617B1 (hu) |
| RU (1) | RU2114847C1 (hu) |
| SG (1) | SG44749A1 (hu) |
| SK (1) | SK279510B6 (hu) |
| TW (1) | TW225535B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101220032B (zh) * | 2007-12-14 | 2010-06-02 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法 |
| CN101896484B (zh) * | 2007-12-14 | 2013-06-12 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 可可碱生产方法 |
| JP2010195636A (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Fujifilm Corp | 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体 |
| CN102718764A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法 |
| CN104892611B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-03-22 | 青岛科技大学 | 一种咖啡因的合成方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE222026C (hu) * | 1909-08-29 | 1910-05-18 | ||
| DE864869C (de) * | 1943-11-10 | 1953-01-29 | Hellmut Dr Bredereck | Verfahren zur Herstellung von Theobromin |
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| DD222026A1 (de) * | 1984-02-29 | 1985-05-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von theobromin |
| DE3741883A1 (de) * | 1987-12-10 | 1989-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum methylieren von xanthinen |
-
1993
- 1993-05-29 TW TW082104265A patent/TW225535B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 PT PT93117817T patent/PT597377E/pt unknown
- 1993-11-03 PT PT99117097T patent/PT960884E/pt unknown
- 1993-11-03 ES ES93117817T patent/ES2150929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 DE DE59310307T patent/DE59310307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT99117097T patent/ATE225791T1/de active
- 1993-11-03 ES ES99117097T patent/ES2182440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 EP EP99117097A patent/EP0960884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 EP EP93117817A patent/EP0597377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT93117817T patent/ATE195523T1/de active
- 1993-11-03 SG SG1996006897A patent/SG44749A1/en unknown
- 1993-11-03 DE DE59310087T patent/DE59310087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 DK DK99117097T patent/DK0960884T3/da active
- 1993-11-03 DK DK93117817T patent/DK0597377T3/da active
- 1993-11-08 RO RO93-01494A patent/RO112617B1/ro unknown
- 1993-11-08 CN CN93114709A patent/CN1037442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-08 SK SK1248-93A patent/SK279510B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 CZ CZ932382A patent/CZ282907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 FI FI934928A patent/FI113268B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 HU HU9303170A patent/HU220600B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 US US08/149,488 patent/US5475107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93300996A patent/PL174515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 JP JP27914393A patent/JP3488490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 RU RU93050206/04A patent/RU2114847C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 GE GEAP19931649A patent/GEP19981226B/en unknown
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402505T patent/GR3034818T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5475107A (en) | 1995-12-12 |
| DK0597377T3 (da) | 2000-10-16 |
| EP0597377B1 (de) | 2000-08-16 |
| EP0960884B1 (de) | 2002-10-09 |
| ATE225791T1 (de) | 2002-10-15 |
| HUT65847A (en) | 1994-07-28 |
| EP0597377A1 (de) | 1994-05-18 |
| DK0960884T3 (da) | 2003-02-03 |
| FI934928A0 (fi) | 1993-11-08 |
| DE59310087D1 (de) | 2000-09-21 |
| PL300996A1 (en) | 1994-05-16 |
| GR3034818T3 (en) | 2001-02-28 |
| EP0960884A1 (de) | 1999-12-01 |
| GEP19981226B (en) | 1998-02-11 |
| FI934928A (fi) | 1994-05-11 |
| ES2150929T3 (es) | 2000-12-16 |
| RU2114847C1 (ru) | 1998-07-10 |
| ES2182440T3 (es) | 2003-03-01 |
| JPH06192260A (ja) | 1994-07-12 |
| DE59310307D1 (de) | 2002-11-14 |
| SG44749A1 (en) | 1997-12-19 |
| PT597377E (pt) | 2000-12-29 |
| FI113268B (fi) | 2004-03-31 |
| CZ238293A3 (en) | 1994-05-18 |
| JP3488490B2 (ja) | 2004-01-19 |
| RO112617B1 (ro) | 1997-11-28 |
| PT960884E (pt) | 2003-02-28 |
| CN1090578A (zh) | 1994-08-10 |
| CN1037442C (zh) | 1998-02-18 |
| CZ282907B6 (cs) | 1997-11-12 |
| PL174515B1 (pl) | 1998-08-31 |
| TW225535B (hu) | 1994-06-21 |
| SK124893A3 (en) | 1994-11-09 |
| ATE195523T1 (de) | 2000-09-15 |
| SK279510B6 (sk) | 1998-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2213674B1 (en) | Purification method of pemetrexed salts,sodium salts and disodium salts | |
| US4482738A (en) | Process for preparing semicarbazide hydrochloride | |
| HU220600B1 (hu) | Eljárás 3,7-dialkil-xantin-származékok előállítására 3-alkil-xantin-származékokból | |
| CA2083766C (en) | Medicinal products and pure preparations of melarsomine dihydrochloride, process for obtaining them and intermediate products obtained | |
| US5142053A (en) | Process for the preparation of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine by reductive animation | |
| EP1633364B1 (en) | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| EP0284594B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| KR100269545B1 (ko) | 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법 | |
| US6599886B2 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| JP2685514B2 (ja) | ジスルフィド型サイアミン誘導体の無機酸塩の製造法 | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| EP0007689B1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
| JP2001522362A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| US20050143400A1 (en) | Process for preparing famciclovir | |
| JPH082848B2 (ja) | ４−ニトロソジフェニルアミン類の製造法 | |
| EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
| CA1254569A (en) | Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one | |
| IE49529B1 (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
| JP2550443B2 (ja) | 殆ど蛍光を有していないキサンチンを得る方法 | |
| KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 | |
| HUT72060A (en) | Improved process for large-scale production of azapyron compounds | |
| HUT56832A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| PL149611B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-/5-oksoheksylo/-teobrominy | |
| JP2001288174A (ja) | Ｎ−アルキル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 | |
| PL131915B1 (en) | Process for preparing complex of n,n-bis-/p-nitrophenyl/-urea and 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |