JP3133448B2 - 3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 - Google Patents
3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法Info
- Publication number
- JP3133448B2 JP3133448B2 JP04010415A JP1041592A JP3133448B2 JP 3133448 B2 JP3133448 B2 JP 3133448B2 JP 04010415 A JP04010415 A JP 04010415A JP 1041592 A JP1041592 A JP 1041592A JP 3133448 B2 JP3133448 B2 JP 3133448B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dibenz
- dihydro
- azepine
- imidazo
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ
〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法に関する。
導体を含むグループに属し、特にその抗アレルギー及び
抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有
用な物質である(EP 35749)。多数の2−アミノイミダ
ゾリン誘導体が公知である。それらを合成するのに、ジ
アミンをO−アルキルイソ尿素またはS−アルキルイソ
チオ尿素、特にN−アシル化またはN−アルコキシカル
ボニル化O−アルキルイソ尿素またはS−アルキルイソ
チオ尿素の如き環化剤と反応させる。しかしながら、こ
の合成方法は多くの工程を有し、かつ、手間のかかる精
製操作を必要とする。それは、アルキルイソ(チオ)尿
素のアシル化またはアルコキシ化、ジアミンとの縮合、
環化反応及びアシル基のケン化を含む。
尿素を使用した場合に等モル量のアルキルメルカプタン
を発生することである。アルカリ金属シアネートを使用
する環化反応も類似の問題を引き起こす。しかしなが
ら、ブロモシアノーゲンで2−アミノイミダゾリン誘導
体を生成する環化反応は一反応工程で起こる。
−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン
・塩酸塩を合成するためのこの種の方法は、EP 35749で
公知となっている。その反応工程は次のように記載され
ている。6−クロロ−11H−ジベンズ〔b,e〕アゼ
ピンをシアン化ナトリウムと反応させ、生成したニトリ
ル体をリチウムアルミニウムハイドライドで還元し、次
いで、ブロモシアノーゲンと反応させて対応する2−ア
ミノイミダゾリン誘導体塩基を形成させ、最終的に塩酸
塩の形でメタノール懸濁液から析出させて単離する。そ
の収率は41.8%である。
内では、高収率を達成するだけでなく最小限の技術的経
費で最大限可能な処理量を得ることも重要である。しか
しながら、例えば、非常に揮発性で、かつ、有毒な物質
であるブロモシアノーゲンを使用することを考慮する
と、複雑な安全処置なしには反応容量を増加することは
できないので、EP 35749に提案された方法でこれを可能
にすることはできない。更に、各反応工程の後に精製操
作があり、これが収率の実質的な損失をもたらす。
う生成した塩基の反応である。EP 35749に提案されてい
るような析出法におけるアルコールの使用は、生成物の
ゆるやかな分解を原因とする品質の低下をもたらす。こ
の種の操作は複雑で非経済的でかつ原材料を浪費するの
で、工業的生産に適していない。
製品の品質を向上させつつ、上記の先行技術の欠点を有
さず、かつ、特に該物質のより大量の処理を行うことを
可能にする工業的方法を提供することにある。
ルイミドメチル−5H−ジベンズ〔b,e〕アゼピン
(I)の水素化、それに続くアルカリ性ヒドラジン分
解、現場調製したブロモシアノーゲンとの反応及び生成
した塩基(IV)の塩酸塩の形での沈澱によって、3−ア
ミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,
f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩(V)の
合成が有利に行え、その結果、工業的生産が可能である
ことが分かった。更に、本発明による方法では収率も実
質的に増加する。
ルイミドメチル−5H−ジベンズ〔b,e〕アゼピンを
ジメチルホルムアミド(ギ酸を使用する場合)またはジ
メチルアセトアミド(酢酸を使用する場合)中で、1〜
10バール、好ましくは6〜8バール、より好ましくは
7バールの圧力で、パラジウム炭触媒を使用して、40
〜100℃、好ましくは60〜80℃、より好ましくは
70℃で水素と反応させる。0.5〜5モル/モル、好
ましくは1〜3モル/モル、そしてより好ましくは2モ
ル/モルの酢酸またはギ酸を反応混合液に添加する。水
素化を純粋な有機酸中で行った場合には、反応生成物が
析出するので該生成物を触媒から手間をかけて分離する
必要がある。
能にする。更に、抽出操作を加えることによって、水素
化生成物を触媒から分離することを必要としない。水素
化反応後、触媒を濾別し、溶媒を幾らか留去したのち、
アセトンを加えることによって90%収率で生成物を析
出させることができる。本発明の方法においては、水素
化生成物をアルカリ性ヒドラジン分解反応に付し、該反
応からの抽出物を直接に現場調製したブロモシアノーゲ
ンと反応させる。この目的のため、6−(フタルイミド
メチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ〔b,
e〕アゼピン(II)を、水と、例えば、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセロール、好ましく
はエチレングリコール等の高沸点液体であるが塩素化炭
化水素と混和しない液体とのアルカリ性混合液中で抱水
ヒドラジンと、100〜150℃、好ましくは110〜
120℃で2時間反応させる。アルカリとしてはアルカ
リ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを使用す
る。
は公知である〔ギブソン(Gibson,M.S.)及びブラッドシ
ャウ(Bradshaw,R.W.),Angew. Chem., 80,986-996(19
68)〕が、アルカリ溶液中でのヒドラジンとの直接反応
(これは生成アミン(III)の直接抽出を可能にする)は
知られていない。更に、アルカリ条件下でのヒドラジン
分解は、使用するヒドラジンの量を化学理論量に減少せ
しめ、その結果、この発癌性物質の取扱いをかなり容易
にする。
体を使用することによって、本発明の方法は、反応温度
を高めることを可能にし、それによって、反応時間を短
縮することを可能にする。この方法において、ブロモシ
アノーゲンとの後の反応のために、塩素化炭化水素で純
粋な生成物を直接抽出することも可能である。例えば、
反応中に生成するフタル酸ヒドラジド・ナトリウム塩の
ような全ての不純物が水相に残るので、別個の精製操作
は不要である。抽出は、ヒドラジン分解の反応混合物と
混和せず、かつ、大きな比重を有する塩素化炭化水素を
使用して15℃で行われる。そのような塩素化炭化水素
として、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−
ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタンがある。
〜25℃、好ましくは10〜15℃で臭素と反応した水
性臭化ナトリウム溶液から形成した水溶液に該抽出相を
添加し、次いで、10〜15℃で水性シアン化ナトリウ
ム溶液と反応させる。かくして現場調製したブロモシア
ノーゲンが該アミンと反応する。この結果、大量のブロ
モシアノーゲンを直接に扱う必要がない。
それとの反応生成物が水中またはベンゼン、トルエン若
しくはキシレン中に溶解する不揮発性塩基性物質を添加
して、過剰のブロモシアノーゲンを分解する。そのよう
な塩基性物質の例として、N−エチルベンジルアミン、
サルコシン・Na塩のほか、N,N−ジベンジルアミ
ン、N,N−ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジ
イソプロピルアミンの如き第2級モノアミン、好ましく
はN−メチルベンジルアミンがある。塩基性物質を添加
した後、該混合液を15分間還流する。
いは大規模な安全手順を必要とする。本発明ではブロモ
シアノーゲンを現場調製するので、工業的規模であって
も該反応を安全に実施することが可能であると同時に複
雑な精製操作なしに純粋な形で生成物を単離することを
可能である。3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H
−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン
(IV)の選択的析出のため、有機溶媒を留去し、ベンゼ
ンまたはキシレンまたはハロゲン化ベンゼン好ましくは
トルエンと混合し、水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによって該塩基を沈澱させる。高純度の生成アミンが
収率76%で得られる。
載されている通りに、メタノールの如きアルコールを使
用すると、該化合物のゆるやかな分解が起こる。驚いた
ことに、実質的に定量的にかつ良好な安定性を維持しつ
つ、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベン
ズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピンを塩酸塩
の形でジメチルホルムアミドから析出させることができ
ることを見出した。
好ましくは4.7重量%の濃度で溶解した塩酸ガスを含
有するジメチルホルムアミドに、該アミンを加熱しなが
ら溶解し、濾過し、溶媒を一部留去した後、該混合液を
冷却する。かくして塩酸塩が析出する。遠心分離、洗浄
及び乾燥を行い、90%の収率が達成される。この方法
の通算収率は、EP 35749に記載されている方法が41.
8%であるのに対して、61.6%である。
対して有意な改善を示す。これは、特に水素化生成物の
向上した溶解性によって増加する処理量並びに必要とさ
れる合成工程及び精製操作の数の減少の両方に当てはま
る。更に、反応収率は有意に向上している。以下の実施
例は本発明の説明のために役立てるもので、本発明を限
定するものではない。
ロ−5H−ジベンズ 〔b,e〕アゼピン(II)の製造 911.4リットルのジメチルホルムアミド中に分散さ
せた110.0kgの6−フタルイミドメチル−5H−ジ
ベンズ〔b,e〕アゼピン、28.7kgのギ酸、及び2
5リットルのジメチルホルムアミド中に分散させた1
2.5kgの10%パラジウム炭を1200リットル容量
のVA‐推進ジェットループ式反応器に仕込んだ。該反
応混合液を70℃に加熱し、7バールの絶対水素圧で水
素化した。触媒を濾別し、反応装置及び触媒を80リッ
トルのジメチルホルムアミドで洗浄した後、合わせた濾
液から960リットルのジメチルホルムアミドを70〜
80℃で留去した。50℃に冷却した後150リットル
のアセトンを加え、更に15℃に冷却した後、析出した
結晶を遠心分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収
量:6−(フタルイミドメチル)−6,11−ジヒドロ
−5H−ジベンズ〔b,e〕アゼピン99.5kg(理論
の90%)
−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕ア
ゼピン(IV)の製造 62.3kgの6−(フタルイミドメチル)−6,11−
ジヒドロ−5H−ジベンズ〔b,e〕アゼピン、176
リットルのグリセロール、9kgの抱水ヒドラジン及び1
0.8リットルの45%水酸化ナトリウム溶液を100
0リットル容量のVA容器の中に攪拌しながら連続的に
仕込み、110℃に2時間加熱した(溶液1)。
容器で19.9kgの無水臭化ナトリウムを88リットル
の水に溶解し、29.6kgの臭素を10〜15℃で加え
た。次いで、10〜15℃で、34.0kgの26.5%
シアン化ナトリウム溶液及び35.2リットルの水の混
合液を加えた(溶液2)。溶液1を15℃に冷却し、3
15リットルの水を加え、140.8リットルのジクロ
ロメタンで抽出した。該ジクロロメタン相を15〜20
℃で溶液2と混合した。95リットル及び10リットル
のジクロロメタンで溶液1を2回繰り返して抽出し、該
抽出液も溶液2に加えた。この2相混合液を20〜25
℃で一夜攪拌し、次いで、10.7kgのN−メチルベン
ジルアミンを加え、該混合液を15分間還流した。
ルエンと39.6リットルの45%水酸化ナトリウム溶
液を60℃で加え、次いで、30分後に該混合液を5℃
に冷却し30分間攪拌した。沈澱を遠心分離し、洗浄、
乾燥した。収量:3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−
1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼ
ピン33.3kg(理論の76%)
−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕ア
ゼピン・塩酸塩(V)の製造 250リットル容量のほうろう容器に、60kgの6−
(フタルイミドメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−
ジベンズ〔b,e〕アゼピン、157.9リットルのジ
メチルホルムアミド及び48.4kgの20%塩酸ガス・
ジメチルホルムアミド溶液を仕込んだ。120℃に加熱
したのち該溶液を濾過し、容器を23.6リットルのジ
メチルホルムアミドで洗浄したあと、75〜80リット
ルの溶媒を留去し、反応器の内容物を5℃に冷却した。
得られた結晶を遠心分離、洗浄、次いで乾燥した。収
量:3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベン
ズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩
61.9kg(理論の90%)
Claims (6)
- 【請求項1】 6−フタルイミドメチル−5H−ジベン
ズ〔b,e〕アゼピンを水素化し、該生成物をヒドラジ
ン、次いで、ブロモシアノーゲンと反応させ、生成した
塩基を塩酸塩にすることを特徴とする、3−アミノ−
9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミ
ダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法。 - 【請求項2】 水素化が、ジメチルホルムアミド中で、
0.5〜5モル/モルの濃度でギ酸を添加して、触媒と
してパラジウム炭を使用し、1〜10バールの水素圧
で、40〜100℃で行われる請求項1の製造方法。 - 【請求項3】 ヒドラジン分解反応が、アルカリ溶液中
で行われる請求項1の製造方法。 - 【請求項4】 a)ヒドラジン分解反応がアルカリ溶液
中抱水ヒドラジンで100〜150℃で行われ、b)使
用するアルカリがアルカリ金属水酸化物溶液であり、
c)該反応は高沸点水混和性溶媒中で行われ、そして、
d)該ヒドラジン分解生成物を単離するために塩素化炭
化水素で抽出する請求項1の製造方法。 - 【請求項5】 a)水溶液中の臭化ナトリウムを5〜2
5℃で臭素と反応させ、次いで、10〜15℃でシアン
化ナトリウムと反応させ、b)該溶液を5〜35℃でヒ
ドラジン分解生成物を含有する抽出相と撹拌し、次い
で、c)塩基性物質を添加し、そして、d)生成した3
−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ
〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピンをベンゼ
ン、トルエン、キシレンまたはハロゲン化ベンゼン中に
取り込ませ、水酸化ナトリウム溶液を添加することによ
って析出させる請求項1の製造方法。 - 【請求項6】 生成した塩基を2.0〜7.0重量%の
濃度で溶解した塩酸ガスを含有するジメチルホルムアミ
ドに加熱しながら溶解し、濾過及び約1/3の溶媒を留
去した後、該混合液を冷却して、その結果、3−アミノ
−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イ
ミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩を析出する請求
項1の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4102148A DE4102148A1 (de) | 1991-01-25 | 1991-01-25 | Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid |
DE41021487 | 1991-01-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04346988A JPH04346988A (ja) | 1992-12-02 |
JP3133448B2 true JP3133448B2 (ja) | 2001-02-05 |
Family
ID=6423672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP04010415A Expired - Lifetime JP3133448B2 (ja) | 1991-01-25 | 1992-01-24 | 3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5312916A (ja) |
EP (1) | EP0496306B1 (ja) |
JP (1) | JP3133448B2 (ja) |
KR (1) | KR100196965B1 (ja) |
AT (1) | ATE127802T1 (ja) |
DE (2) | DE4102148A1 (ja) |
DK (1) | DK0496306T3 (ja) |
ES (1) | ES2078559T3 (ja) |
GR (1) | GR3017693T3 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001131177A (ja) * | 1999-11-08 | 2001-05-15 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
DE19958460A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
KR100392692B1 (ko) * | 2001-05-31 | 2003-07-28 | 바이오네스트 주식회사 | 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운제조방법 |
JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
DK1496051T3 (da) * | 2002-04-11 | 2007-03-26 | Konica Minolta Chemical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin |
JP4514017B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2010-07-28 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
KR101386530B1 (ko) | 2006-12-29 | 2014-04-18 | 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13b디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 염산염의 제조방법 |
CN101130544B (zh) * | 2007-09-26 | 2010-09-08 | 杭州龙山化工有限公司 | 依匹斯汀的化学合成方法 |
KR100909295B1 (ko) * | 2007-11-15 | 2009-07-24 | 주식회사 참조아 | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법 |
JP2009102434A (ja) * | 2009-02-09 | 2009-05-14 | Dainippon Printing Co Ltd | 6−アミノメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンの製造方法 |
JP2010120960A (ja) * | 2010-02-17 | 2010-06-03 | Dainippon Printing Co Ltd | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
CN104098575B (zh) * | 2013-04-15 | 2016-06-01 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 |
CN104447757B (zh) * | 2014-11-17 | 2017-03-22 | 合肥华方医药科技有限公司 | 依匹斯汀的合成方法 |
CN105153169B (zh) * | 2014-11-27 | 2018-11-30 | 兆科药业(广州)有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 |
CN107118216B (zh) * | 2017-05-08 | 2019-03-08 | 宏冠生物药业有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法 |
CN107141297B (zh) * | 2017-06-23 | 2019-07-02 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 |
KR102080239B1 (ko) | 2019-08-06 | 2020-02-21 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 에피나스틴의 신규 제조방법 |
CN112028897A (zh) * | 2020-11-06 | 2020-12-04 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3008944A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
-
1991
- 1991-01-25 DE DE4102148A patent/DE4102148A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-01-18 AT AT92100798T patent/ATE127802T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-18 DE DE59203611T patent/DE59203611D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-18 EP EP92100798A patent/EP0496306B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-18 DK DK92100798.5T patent/DK0496306T3/da active
- 1992-01-18 ES ES92100798T patent/ES2078559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 US US07/824,415 patent/US5312916A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 KR KR1019920000978A patent/KR100196965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 JP JP04010415A patent/JP3133448B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-11 GR GR950402802T patent/GR3017693T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR920014814A (ko) | 1992-08-25 |
EP0496306B1 (de) | 1995-09-13 |
KR100196965B1 (ko) | 1999-06-15 |
DE59203611D1 (de) | 1995-10-19 |
JPH04346988A (ja) | 1992-12-02 |
GR3017693T3 (en) | 1996-01-31 |
US5312916A (en) | 1994-05-17 |
ATE127802T1 (de) | 1995-09-15 |
DK0496306T3 (da) | 1996-01-22 |
ES2078559T3 (es) | 1995-12-16 |
DE4102148A1 (de) | 1992-07-30 |
EP0496306A1 (de) | 1992-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3133448B2 (ja) | 3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ〔c,f〕イミダゾ〔1,5−a〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 | |
KR900004127B1 (ko) | N-알킬-노스코핀의 제조방법 | |
CA1143751A (en) | Chemical process | |
EP0055450B1 (en) | Pyrazoloindazole derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
KR20120053011A (ko) | N?알킬 카르바졸 및 그 유도체의 합성 방법 | |
CN113636973A (zh) | 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法 | |
WO1985002613A1 (en) | Destruction of dnpi in an all nitric acid nitration process | |
JPS5849363A (ja) | 2,2,6,6−テトラメチル−4−オキソピペリジンの製造方法 | |
EP2142553B1 (en) | Processes for making zilpaterol and salts thereof | |
JPS6121637B2 (ja) | ||
US5637733A (en) | Syntheses of fluorescein compounds with excess resorcinol as a solvent | |
US3988347A (en) | Process for the preparation of substituted indazoles | |
Suwiński et al. | Nucleophilic amination and ring transformation in 2-methyl-4-nitro-1-phenylimidazole | |
US4777255A (en) | Process for preparing a purine derivative | |
US6191272B1 (en) | Process for the preparation of endo-nortropine using 8-benzyl-nortropan-3-one perchlorate as the intermediate, as well as the latter salt | |
KR20190108383A (ko) | 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 | |
EP0514472B1 (en) | Halogenation of aromatic amine compounds | |
JPH08176150A (ja) | 5−クロロ−4−(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)−2,1,3−ベンゾチアジアゾール又はその塩の製造方法 | |
CN114907348B (zh) | 一种4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 | |
GB1571742A (en) | Process for the preparation of isoindolinone derivatives | |
JPH023631A (ja) | 4−ニトロソジフェニルアミン類の製造法 | |
US5169955A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
KR100638761B1 (ko) | 6-아미노메틸-6,11-디히드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀의제조법 | |
US4474699A (en) | Preparing 1-aminomethyl-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines in improved procedures | |
HU186018B (en) | Process for preparing o-phenylene-diamine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081124 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081124 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091124 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 12 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 12 |