CN103724348B - 一种可可碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可可碱的制备方法为：将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸；将所述咖啡因羧酸与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。本发明通过四步即可得到可可碱，工艺简单，缩短了生产周期短。实验结果表明，本发明所述方法制备可可碱的收率可达到48%～50%，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及可可碱的制备方法。
背景技术
可可碱，化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-2,6(1H)-嘌呤二酮，结构式为：
可可碱属于黄嘌呤类化合物，是可可豆中主要的生物碱，其可可豆中的含量为1.5～3％。可可碱微溶于水，部分溶于沸水，几乎不容易乙醚和氯仿，可溶于浓酸并中度溶于氨水。
作为一种甲基化的黄嘌呤，可可碱是有效的磷酸二酯酶抑制剂、弱腺苷受体或平滑肌松弛剂，主要用于利尿、心肌兴奋、平滑肌松弛或管状动脉扩张。
目前，传统的可可碱制备方法为：以一甲基脲和氰乙酸为起始原料，在醋酸酐作用下缩合，得到一甲氰乙酰脲；然后依次经过环合反应、亚硝化反应、还原反应、酰化反应、闭环反应、甲基化反应、两次精制，两次结晶，最终获得可可碱。
但是，传统的可可碱制备方法产品收率低，平均收率在18～25％，而且工艺复杂，生产周期长。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种可可碱的制备方法，收率高，工艺简单。
本发明公开了一种可可碱的制备方法，包括以下步骤：
(A)将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸盐；
(B)将所述咖啡因羧酸盐与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；
(C)所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；
(D)将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。
优选的，所述步骤(A)具体为：
(A1)将咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，得到混合液；
(A2)将所述混合液升温，分2～5次分别加入强碱，反应得到咖啡因羧酸盐。
优选的，所述步骤(A2)中，所述咖啡因与强碱的摩尔比为1：(3～5)。
优选的，所述步骤(A)中，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
优选的，所述步骤(B)中，所述反应的pH值控制在5～6。
优选的，所述步骤(B)中，所述反应的温度为55～65℃，所述反应的时间为2～6小时。
优选的，所述步骤(B)中的氰酸钠与步骤(A)中咖啡因的摩尔比为(1～3)：1。
优选的，所述步骤(C)具体为：
(C1)所述可可碱羧酸加入强碱，调整pH值至10～11，升温后反应；
(C2)所述反应后，再次加入强碱调节pH值至12.5～13，得到可可碱钠盐。
优选的，所述步骤(C)后，还包括对可可碱钠盐进行精制。
优选的，所述步骤(D)中，所述中和的时间为2～4小时，所述中和的温度为70～80℃。
与现有技术相比，本发明可可碱的制备方法为：将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸盐；将所述咖啡因羧酸盐与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。本发明通过四步即可得到可可碱，工艺简单，缩短了生产周期短。实验结果表明，本发明所述方法制备可可碱的收率可达到48％～50％，收率较高。
附图说明
图1为实施例1制备的可可碱红外图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种可可碱的制备方法，包括以下步骤：
(A)将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸盐；
(B)将所述咖啡因羧酸盐与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；
(C)所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；
(D)将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。
本发明以咖啡因为起始原料，首先将咖啡因加入强碱溶液中，反应，得到咖啡因羧酸盐。所述强碱溶液优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述强碱溶液的质量百分浓度优选为30％～40％。所述咖啡因与强碱的摩尔比优选为1：(3～5)，更优选为1：(3～3.5)，最优选为1：(3.214～3.246)。强碱的作用是将咖啡因分解为咖啡因羧酸盐，强碱只有在浓度较低情况下才能保证咖啡因羧酸盐的转化率，如果强碱的浓度过高，咖啡因羧酸盐会继续反应生产咖啡亭(caffeidine)，降低可咖啡因羧酸的转化率。因此，优选的所述步骤(A)具体为：
(A1)将咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，得到混合液；
(A2)将所述混合液升温，分2～5次分别加入强碱，反应得到咖啡因羧酸盐。
按照本发明，咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，所述反应的温度优选为70～80℃，得到混合液。所述强碱溶液中，含有的强碱的质量为总的强碱加入量的50％～60％。
得到混合液后，将其升温至100～105℃，分2～5次分别加入强碱，优选分3～4次分别加入强碱，以保证体系中的碱浓度，每次加入强碱的质量优选为总的强碱加入量的5％～20％，优选的每次加入强碱的量依次减少。所述反应的时间优选为1～2小时。所述反应结束后，优选在反应体系中加入水，控制反应体系中物料的质量体积浓度为13.5％～14％，经静置分层，得到咖啡因羧酸盐。所述反应的方程式为：
在本发明中，得到咖啡因羧酸盐后，将其与氰酸钠反应，去除1位N原子上的甲基，得到可可碱羧酸。所述氰酸钠与咖啡因的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为(1～1.5)：1，最优选为(1.031～1.039)：1。所述反应优选的用醋酸调节其pH值，所述反应的pH值优选控制在5～6，更优选为5.5。所述反应的温度优选为55～65℃，所述反应的时间优选为2～6小时，更优选为3.5～5小时。所述反应结束后，优选加水调节体系中的物料浓度，控制反应体系中物料的质量体积浓度为13.5％～14％。所述反应的方程式为：
在本发明中，得到可可碱羧酸后，将其与强碱反应，羧基与氨基重新酯化，闭环，生成可可碱钠盐。所述反应步骤优选为：
(C1)所述可可碱羧酸加入强碱，调整pH值至10～11，升温后反应；所述调整pH值时的温度优选不超过70℃；所述升温后的温度优选为90～95℃；
(C2)所述反应后，再次加入强碱调节pH值至12.5～13，得到可可碱钠盐。所述强碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述反应的方程式为：
得到可可碱钠盐后，优选对其进行精制后，再用弱酸中和。所述精制的方法优选为：将得到的可可碱钠盐与活性炭在90～100℃反应1小时，然后经过微孔过滤，得到较为纯净的可可碱钠盐。
得到的可可碱钠盐用弱酸中和，置换钠离子，得到可可碱。所述弱酸优选为醋酸，所述中和的时间优选为2～4小时，所述中和的温度优选为70～80℃。所述中和结束后，优选经过降温、纯化水洗涤，得到最终的可可碱。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的可可碱的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
在合成反应罐中加入470L水，244L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至75～77℃，加入300kg咖啡因，保持温度75℃，反应1.5小时。
反应完毕后，升温至103℃，加入78L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1.5小时加入完毕；继续保温101～103℃，加入62L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入28L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，15分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为13.5％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至60℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.5，加入时间为1小时；调整控制反应温度58～62℃，加入氰酸钠115.1kg，4.5小时加入完毕，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；氰酸钠加入完毕，在温度58℃下保温反应3小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为55℃，缓慢加入35％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至90℃，并保持温度90℃保温反应2小时；保温反应完毕，再次加入35％氢氧化钠溶液调整料液pH值为12.5，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至93～95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度93～95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为75℃，缓慢加入35％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为6.5，中和反应完毕，整个中和反应时间2.75小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得136kg可可碱，收率为48.86％。
对得到的产物用红外线进行检测，参见图1，图1为实施例1制备的可可碱红外图谱，由图1可知，本发明制备得到了可可碱。
实施例2
在合成反应罐中加入480L水，245L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至75～77℃，加入300kg咖啡因，保持温度77℃，反应1.6小时。
反应完毕后，升温至101℃，加入77L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1.6小时加入完毕；继续保温101～103℃，加入61L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1.2小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入28L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，20分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为14％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至60℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.5，加入时间为1小时；调整控制反应温度62℃，加入氰酸钠115.1kg，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；氰酸钠加入完毕，在温度60℃下保温反应3.5小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为62℃，缓慢加入35％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至95℃，并保持温度95℃保温反应2小时；保温反应完毕，再次加入35％氢氧化钠溶液调整料液pH值为13，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为75℃，缓慢加入35％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为7.0，中和反应完毕，整个中和反应时间3.25小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得135kg可可碱，收率为48.5％。
实施例3
在合成反应罐中加入470L水，245L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至77℃，加入300kg咖啡因，保持温度78℃，反应1.2小时。
反应完毕后，升温至105℃，加入77L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1.6小时加入完毕；继续保温101～103℃，加62L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，1小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入27L质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，20分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为13.6％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至58℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.6，加入时间为1小时；调整控制反应温度60℃，加入氰酸钠115.1kg，4.5小时加入完毕，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.6；氰酸钠加入完毕，在温度58℃下保温反应4小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.6；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为55℃，缓慢加入35％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至95℃，并保持温度95℃保温反应1小时；保温反应完毕，再次加入35％氢氧化钠溶液调整料液pH值为12.5，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至93～95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度93～95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为78℃，缓慢加入35％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为6.5，中和反应完毕，整个中和反应时间3.2小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2.5小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得134kg可可碱，收率为48.14％。
实施例4
在合成反应罐中加入480L水，235L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至77℃，加入300kg咖啡因，保持温度76℃，反应1.5小时。
反应完毕后，升温至105℃，加入75L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1.5小时加入完毕；继续保温101～103℃，加60L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入27L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，15分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为13.8％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至58℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.6，加入时间为1小时；调整控制反应温度60℃，加入氰酸钠115.6kg，4.5小时加入完毕，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；氰酸钠加入完毕，在温度58～62℃下保温反应4.5小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为55℃，缓慢加入36％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至95℃，并保持温度95℃保温反应1小时；保温反应完毕，再次加入36％氢氧化钠溶液调整料液pH值为13，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至93～95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度93～95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为78℃，缓慢加入36％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为6.5，中和反应完毕，整个中和反应时间3.2小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2.25小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得137kg可可碱，收率为49.22％。
实施例5
在合成反应罐中加入470L水，235L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至76℃，加入300kg咖啡因，保持温度75℃，反应1.3小时。
反应完毕后，升温至105℃，加入75L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1.5小时加入完毕；继续保温101～103℃，加60L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入26L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，15分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为14％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至58℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.4，加入时间为1小时；调整控制反应温度60℃，加入氰酸钠115.3kg，4.5小时加入完毕，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.4；氰酸钠加入完毕，在温度58～62℃下保温反应4.5小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为55℃，缓慢加入36％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至95℃，并保持温度95℃保温反应1小时；保温反应完毕，再次加入36％氢氧化钠溶液调整料液pH值为13，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至93～95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度93～95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为78℃，缓慢加入36％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为6.5，中和反应完毕，整个中和反应时间3小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2.25小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得135.5kg可可碱，收率为48.68％。
实施例6
在合成反应罐中加入480L水，235L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，启动搅拌，升温至77℃，加入300kg咖啡因，保持温度77℃，反应1.6小时。
反应完毕后，升温至105℃，加入75L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1.5小时加入完毕；继续保温101～103℃，加60L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，1小时加入完毕；加入完毕，继续保持温度101～103℃，最后一次加入27L质量浓度为36％的氢氧化钠溶液，15分钟加入完毕。然后，继续保持上述温度101～103℃，保温反应1小时；保温完毕，加入纯化水32L调整料液浓度为13.6％，降温至75℃，静止分层40分钟，降至完毕，将下层的碱水层弃掉，保留上层的料层。
向合成反应罐内的物料中加纯化水370L，完毕，启动搅拌升温至58℃，在此温度下均匀加入冰醋酸调整料液pH值为5.4，加入时间为1小时；调整控制反应温度60℃，加入氰酸钠115.1kg，4.5小时加入完毕，加入的过程中始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.4；氰酸钠加入完毕，在温度58～62℃下保温反应4.5小时，反应过程始终加入冰醋酸保持反应pH值为5.5；保温完毕，加入纯化水180L调整料液体积和浓度，反应完毕。
调整料液温度为55℃，缓慢加入36％的氢氧化钠溶液调整料液pH值为11，调整pH值过程反应温度最高不能超过70℃，调整料液pH值达到11完毕，升温至95℃，并保持温度95℃保温反应1小时；保温反应完毕，再次加入36％氢氧化钠溶液调整料液pH值为12.5，使物料溶解澄清，闭环反应完毕。
将闭环完毕的料液由合成罐转入精制罐中，升温至93～95℃，并在此温度下加入活性炭20kg，完毕，保持温度93～95℃精制反应1小时，反应完毕，通过微孔过滤器将料液过滤转入中和结晶罐中；
压滤完毕，向中和结晶罐中加入纯化水325L调整料液浓度，完毕，调整料液温度为78℃，缓慢加入36％(w/w)醋酸进行中和反应，直至中和pH值为6.8，中和反应完毕，整个中和反应时间2.8小时；中和反应完毕，开启中和罐冷却水缓慢降温至50℃，降温时间保证在2小时；冷却降温完毕，吸滤，纯化水洗涤即得136.3kg可可碱，收率为48.97％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种可可碱的制备方法，包括以下步骤：
(A1)将咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，得到混合液；
(A2)将所述混合液升温，分2～5次分别加入强碱，反应得到结构为的化合物；
(B)将结构为的化合物与氰酸钠反应，得到结构为的化合物，
所述步骤(B)中，所述反应的pH值控制在5～6；
(C1)所述结构为的化合物加入强碱，调整pH值至10～11，升温后反应；
(C2)所述反应后，再次加入强碱调节pH值至12.5～13，得到可可碱钠盐；
(D)将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A2)中，所述咖啡因与强碱的摩尔比为1：(3～5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述反应的温度为55～65℃，所述反应的时间为2～6小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中的氰酸钠与步骤(A)中咖啡因的摩尔比为(1～3)：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)后，还包括对可可碱钠盐进行精制。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，所述中和的时间为2～4小时，所述中和的温度为70～80℃。
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