CS195193B1 - Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu - Google Patents
Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195193B1 CS195193B1 CS53878A CS53878A CS195193B1 CS 195193 B1 CS195193 B1 CS 195193B1 CS 53878 A CS53878 A CS 53878A CS 53878 A CS53878 A CS 53878A CS 195193 B1 CS195193 B1 CS 195193B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- azauracil
- derivatives
- substituted
- chlorobenzyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- -1 1-substituted 6-azauracil Chemical class 0.000 claims description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- AKGUXECGGCUDCV-UHFFFAOYSA-N (benzylideneamino)urea Chemical compound NC(=O)NN=CC1=CC=CC=C1 AKGUXECGGCUDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZYNEQCDJBCAX-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=NN1CC1=CC=CC=C1 ODZYNEQCDJBCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- MNMOUFWORYTNCL-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(3-trimethylsilyloxy-1,2,4-triazin-5-yl)oxy]silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CN=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 MNMOUFWORYTNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 1-substítuěnicb derivátů 6-azauracilu obecného vzorce I
ve kterém R1 je allyl, benzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzy1, 2,4-chlorbenzyí , 3,4-dichlorbenzyl, 3,5-dichl.orbenzyl a 2,5-dimethy 1-4-chlorbenzy1.
Některé deriváty 6-azauracílu obecného vzorce I, zejména ty, kde zbytek R^ je ribofuranosy1, popřípadě acetylovaný ribofuranosyl, mají již své uplatnění v medicíně jako léčiva 6-azauridin a 6-azauridintriacetát.
V poslední době bylo zjištěno /J. Med. Chem. 20, 475, 1977/, že v případech, kdy R je benzylový a zejména v aromatickém jádře substituovaný benzylový zbytek, mají příslušné látky značný účinek proti kokcidioze drůbeže. Zvláště dobrý účinek byl zjištěn u takových 1-benzylderívátu 6-azauracilu, kde aromatické jádro benzylové skupiny je substituováno jednou nebo více elektronegativními skupinami, jako jsou například atomy chloru nebo bromu, popřípadě kyan- nebo ní t roskup ina ..
1-benzy1-6-azauraci 1 byl'Vl«poprvé připraven přímou benzylací 6-azauracilu /A. Nováček, D. Hesoun, Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 30, 3890, 1965/. Tato metoda však poskytovala produkt, který byl znečištěn 3-benzyl- a 1,3-dibenzy1-6-azauraci lem.
Čisté 1-benzylderiváty byly dále připraveny reakcí 3,5-bis/trimethylsilyloxy/-as-triazinu /J. Heterocykl. Chem. 4, 291,’ 1967/ s benzylhalogenidem v acetonitrilu. Tato metoda, která poskytuje výtěžky ..v rozmezí 3 až 40 %, je omezena pouze na malá množství reagujících látek a pro průmyslové účely jí nelze použít.
Další možná příprava čistých 1-substitučních derivátů 6-azauracilu vychází z řeve rsibilního blokování polohy 3 u 6-azauracilu. Dosud užívané metody chránění polohy 3 pří substituci 6-azauracilu do polohy 1 mají pouze laboratorní význam.
Je rovněž znám postup, který vychází z 3-benzóyl-6-azauracílu, který se nechá reagovat s ekvimolekulárním množstvím reaktivního halogenidu v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako dimethylformamidu. Je to prakticky první postup, který je možno průmyslově realizovat.
Při hledání dalších ekonomicky výhodných postupů průmyslové výroby čistých 1-substitučních derivátů 6-azauracilu zjistili autoři tohoto vynálezu, že jimi již dříve připravený 2-benzylderivát semikarbazonu kyseliny glyoxylové /A. Nováček, ,D. Hesoun, již citováno/ je možno pro tyto účely výhodně použít.
Podle vynálezu se 1-substi tuční deriváty 6-azauracilu obecného vzorce I připravují tak, že se 2-substi tuční deriváty semikarbazonu kyseliny glyoxylové obecného vzorce II
195193 '
COOR1 ’ C /NH2
N ' / XN^O . z·11/
K
9 ve kterém R je totéž co ve vzorci I a Rx jen'atom vodíku, methyl nebo ethyl, cyklizují působením alkalicky reagujících činidel, s výhodou působením hydroxidů alkalických kovů, v prostředí netečných organických rozpouštědel s bodem varu nad 100 °C, s výhodou v ethylenglykolu, při teplotě 115 až 130 °C.
Výchozí 2-substi'tuční deriváty semikarbazonu kyseliny glyoxylové obecného vzorce II jsou přístupné reakcí semikarbazonu kyseliny glyoxylové s reaktivními halogenderívát.y, například benzylhalogenidy, které mohou být substituovány v aromatickém jádře, popřípadě vhodnými diestery kyseliny sírové za přítomnosti hydroxidů nebo alkoholátů alkalických kovů, ve vodě, ve zředěném nebo bezvodém alkoholu.
Dále je možné 2-substituční deriváty obecného vzorce II připravovat z 1-benzylidensemikarbazídu za analogických podmínek jako v předchozím případě a transformací takto vzniklých 2-substituovaných 1-benzylidensemikarbazidů působením kyseliny glyoxylové ve vodném prostředí za přítomnosti minerální kyseliny,
S úspěchem se podařilo připravit 2-substituční deriváty obecného vzorce II též reakcí 1-substituovaných derivátů semikarbazidu β benzylaldehydem a následující přeměnou vzniklých 2-substituovaných 1-benzylidensemíkarbazidů účinkem kyseliny glyoxylové.
Výhodou způsobu podle vynálezu je to, že se získají pouze samotné 1-substi tuční deriváty 6-azauřacilu bez vedlejších produktů a že není nutné v tomto případě používat ochranné skupiny. Další výhodou tohoto způsobu je to, že je jednoduchý, z dosud známých způsobů poskytuje nejlepší výtěžky a velmi dobrou kvalitu produktů a je realizovatelný v průmyslovém měřítku. Proto je mimořádně 'vhodný pro výrobu veterinárních léčiv, jejichž cena je limitujícím faktorem realizace.
Podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z následujících příkladů provedení.
Příklad 1
2,4 g /0,060 mol/ hydroxidu sodného se rozpustí za míchání při teplotě 120 až 125 °C ve 20 ml ethylenglykolu a při této teplotě se přidá 5,1 g /0,02 mq-1/ 2-/3-chlorbenzyl/semikarbazonu kyseliny glyoxylové. Reakční směs se udržuje pří uvedené teplotě 2 h. Po ochlazení na 80 °C se přidá 100 ml vody a roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /1:1/ na pH 2, Vyloučený 1-/3-chlorbenzyl/-6-azauracil se při teplotě 20 °C odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 3,36 g /71 Z teorie/ látky s bt. 179 až 181 °C /ethanol/í, Příklad 2
3,68 g /0,092 mol/ hydroxidu sodného se rozpustí za míchání při -teplotě 115 až 120 °C ve 25 ml ethylenglykolu. Během 15 minut se přidá 5,13 g /0,03 mol/ 2-al.lylsemikarbazonu kyseliny glyoxylové a reakční směs se udržuje pří uvedené teplotě 2 h. Potom se zředí 100 ml vody, za tepla zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát sě okyselí na pH 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená -látka se při teplotě 20 °C odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 3,16 g-/69 % teorie/ 1-allyl-6-azauracilu s b. t. 278 až 280 °C.
Příklad 3'
2,4 g /0,060 mol/ hydroxidu sodného se rozpustí za míchání ve 20 ml ethylenglykolu při teplotě 120 až 125 °C a po přidání 5,1 g /0,02 mo 1/* 2 - / 4 - ch 1 o r b en z y 1 / s emí karbazonu kyseliny glyoxylové se reakční směs udržuje při uvedené teplotě 2 h. Potom se zředí 100 ml vody a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vyloučený 1 —/4—ch1orbenzyl/ — 6 — azauraci1 se odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 3,41 g /72 % teorie/ látky, která po krystalizaci z ethanolu má b. t. 234 až 236 °C.
Obdobně se připraví:
1-benzyl-6-azauracil, b, t. 185 až 187 °C,
1-/3,4-dichlorbenzyl/-6-azaurací1, b. t.
174 až 176 °C,
Ί-/2,4-dichlorbenzyl/-6-azauracil, b. t.
213 až 214 °C a
1-/2,5-dimethyl-4-chlorbenzyl/-6-azauracil, b. t. 178 až 186 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZUZpůsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu obecného vzorce IR1 /1/, ve kterém R^ je allyl, benzyl, 3-chlorbenzyl,4-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzy1, 3,4-dichlorbenzyl, 3,5-dichlůrbenzy1 a 2,5-dimethy1-4-chlorbenzyl, vyznačující se tím, že se 2-substituční deriváty semikarbazonu kyseliny glyoxylové obecného vzorce II .COOR if ,NH2N / /11/,V.-if ' ve kterém je totéž co ve vzorci I a'R^ je atom vodíku, methyl nebo ethyl, cyklízují působením alkalicky reagujících činidel, s výhodou působením hydroxidů alkalických kovů v prostředí netečných organických rozpouštědel s bodem varu nad'100 °C, s výhodou v ethylenglykolu, při teplotě 115 až 130 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS53878A CS195193B1 (cs) | 1978-01-26 | 1978-01-26 | Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS53878A CS195193B1 (cs) | 1978-01-26 | 1978-01-26 | Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195193B1 true CS195193B1 (cs) | 1980-01-31 |
Family
ID=5337631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS53878A CS195193B1 (cs) | 1978-01-26 | 1978-01-26 | Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195193B1 (cs) |
-
1978
- 1978-01-26 CS CS53878A patent/CS195193B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3868373A (en) | 4-Amino-5-fluoro-2-tri(lower alkyl) silyloxypyrimidines | |
| US3856777A (en) | Method of producing pyrimidine nucleoside derivatives | |
| US5223619A (en) | Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives | |
| CN103145632B (zh) | 一种1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 | |
| JPH0412268B2 (cs) | ||
| US3721664A (en) | Preparation of 5-cytosine nucleosides | |
| US3862955A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin 3-ones | |
| US4434288A (en) | Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles | |
| US2441935A (en) | Imidazolidones and method for their manufacture | |
| CS195193B1 (cs) | Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu | |
| JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| DK154295B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazol-derivater | |
| US4107162A (en) | Process for preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-fluorouracil | |
| GB2126225A (en) | Benzamide derivatives | |
| US2606187A (en) | N-glycosido benzimidazoles and process for preparation | |
| US3375247A (en) | Heterocyclic compounds and methods for their production | |
| US3287459A (en) | Carbostyrils, coumarines and thiocoumarines | |
| US2641597A (en) | Furans and method of production | |
| US3318889A (en) | 2-benzimidazole carbamates | |
| US4929727A (en) | Improved process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulfuric acid | |
| US3644392A (en) | 1-substituted-5-nitroimidazole-2-carboximidates | |
| US5081248A (en) | Pyridine-n-oxide derivative | |
| US3518257A (en) | Novel nitrofuran derivatives and process for their preparation | |
| US3414567A (en) | 2-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridine-n-oxides and processes for preparing thereof | |
| CA1187889A (en) | Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers |