JPH05163282A - 含イオウアシクロビル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 電子出願以前の出願であるので 要約・選択図及び出願人の識別番号は存在しない。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗ウイルス作用が期待できる新規ア シクロビル誘導体、及びその製造方法に関する。

（従来技術及び発明の課題） 1978年に、H.J.Shaeffer等によって合成開発さ れた９−[(２−ハイドロキシエトキシ)メチル]グ アニン(アシクロビル)は、単純疱疹ウイルス等の 増殖抑制作用があり、よって単純疱疹の治療に極 めて有効であることが実証され、日本においても 1985年にゾビラックスの商標名で許可された抗ウ イルス剤である。

ところで、有効な抗ウイルス剤の開発は非常に 困難であるが、本願発明者等は抗ウイルス作用の ある物質について鋭意研究し、上記アシクロビル の１位の窒素をイオウに置換したところ、上記化 合物と同様に抗ウイルス作用が期待できる新しい タイプのアシクロビル誘導体を合成開発すること に成功した。

本発明は、かかる化合物とその製造方法を提供 することを目的とするものである。

本願発明に係る新規化合物は、一般式： ［但し、式中、Ｒ_１はＯまたはＳ、Ｒ_２はＨまたは で示される含イオウアシクロビル誘導体である。

上記一般式(I)に含まれる化合物は、 (1)５−アミノ−３−[(２−ハイドロキシエト キシ)メチル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５− ｄ][１，３]チアチン−７−オン (2)５−アミノ−３−[(２−ハイドロキシエト キシ)メチル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５− ｄ][１，３]チアチン−７−チオン (3)５−アミノ−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｄ] [１，３]チアチン−７−オン (4)５−アミノ−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｄ] [１，３]チアチン−７−チオン である。

これらの化合物は、以下、化合物１、２、３、 及び４として引用される。

また、これらの化合物は、次のような方法によ り製造することができる。

先ず、式(III)： で示される化合物３は、式(II)： で示されるチオウレイド型のイミダゾール誘導体 を、硫酸と反応させることにより製造できる。こ の反応は、好ましくは60℃前後の温度下で、一昼 夜行う。

上記のチオウレイド型の化合物は、式(X)： で示される、５（４）−アミノ−４（５）−エトキシ カルボニルイミダゾールと、ベンゾイルイソチオ シアネートとを、アセトニトリル中にて反応させ る等の方法により得られる。

また、式(V)： で示される化合物４は、以下のような方法により 製造することができる。

式(IV)： ［但し、式中、Ｒ_３は、 で示されるウレイド又はチオウレイド型イミダ ゾール誘導体と、ローソン試薬とを反応させるこ とにより得られる。この反応は、好ましくはキシ レン等の溶媒中にて還流させ、約16時間から48時 間、好ましくは40時間以上、行なう。

また、上記一般式(IV)で示される化合物は、 Ｒ_３が の場合の化合物の製造は、５（４）−アミノ−４ （５）−エトキシカルボニルイミダゾールと、ベン ジルイソシアネートと、アセトニトリル、ジメチ ルホルムアミドなどの溶媒を使用し反応させるこ とにより得られる。

一方、Ｒ_３が の場合の化合物は、５（４）−アミノ−４（５）−エ トキシカルボニルイミダゾールと、ベンジルイソ チオシアネートと、アセトニトリル、ジメチルホ ルムアミドなどの溶媒を使用し反応させることに より得られる。

次に式(VII)： で示される化合物２は、前記式(V)の化合物４と 一般式(VI)： で示される化合物のうち、Ｒ_４がＣｌである場合 の化合物の（２−アセトキシエトキシ）メチルクロ ライドとを、シリル化法により縮合し、また トキシエトキシ）メチルアセテートとを、溶融法 にて縮合した後、それぞれ脱アセチル化すること により製造できる。上記のシリル化は、上記化合 物４を硫酸アンモニウム存在下において、ヘキサ メチルジシラザンによりシリル化した後、上記式 (VI)の（２−アセトキシエトキシ）メチルクロライ ドと、ヨウ化セシウムの存在下において、アセト ニトリル中にて約４時間、還流する。また上記溶 融法は上記化合物４を、上記化合物(VI)の（２− アセトキシエトキシ）メチルアセテートと共に、 160℃にて20分間溶融させる。さらに上記両方法 共に、生成物をメタノール中、触媒量のナトリウ ムメチラートを用い、脱アセチル化することによ り得られる。

次に、式(IX)： で示される化合物１の製造は、上述した化合物２ の製造の過程において合成される、式(VIII)： で示される化合物の７位のチオケトンを、ケトン に変換した後、脱アセチルすることにより行なわ れる。上記のチオケトンをケトンに変換する工程 は、アセトン中、過マンガン酸カリウムにて処理 することにより行なうことができる。

以下、上述した本願化合物の製造工程を示す。

このようにして得られた一般式(I)等の化合物 は、カラムクロマトグラフィーや、再結晶法等の 一般的な精製方法によって精製される。

上記の工程中、出発物質である式(X)で示され る５(4)−アミノ−４(5)−エトキシカルボニル イミダゾール、及び式(VI)で示される（２−アセ トキシエトキシ）メチルクロライド、（２−アセト キシエトキシ）メチルアセテートは、共に公知の 化合物である。これらは夫々、英国特許683,523 号、M.J.Robins and P.W.Hatfield, Can.J.Chem. ,60,547(1982),M.Senkus,J.Am.Chem.Soc.,68,734(1946)
の方法により得られる。

［発明の効果］ このようにして得られた上記一般式(I)により 示される化合物は、新規なタイプの核酸関連化合 物であり、抗ウイルス及び抗癌作用による抗ウイ ルス及び抗癌剤としての利用が期待できる。ま た他の核酸関連化合物の原料として使用できる。

以下、参考例及び実施例を掲げる。

［参考例１］ 式(IV)で示す化合物のうちＲ_３が の場合の化合物である、５（４）−ベンジルウレイ ド−４（５）−エトキシカルボニルイミダゾールの 製造 ５（４）−アミノ−４（５）−エトキシカルボニル イミダゾール1.55ｇに、アセトニトリル25mlとベ ンジルイソシアネート1.9mlを加え、80℃で６時 間還流する。冷後、析出した結晶を濾過、更に濾 液をシリカゲル300ml、展開溶媒２％メタノール −クロロホルムにより、カラムクロマトグラフィ ーを行ない、目的物2.44ｇ（収率85％）を得た。

融点：146〜147℃ 柴外部吸収λmax nm：270,200(MeOH)；260,202 (pH<1)；284(pH>12) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシード−ｄ_６） ppm：1.31(m,3H,CH₂CH ₃)；4.19− 4.34(m,2H,CH ₂ CH₃)；4.43(d,2H,CH ₂Ph,J=14.28)； 9.13(s,1/2H, NHCH₂)；12.31(s,1/3H,NHCO)；13.18(br,s,1/2H, NH) ［実施例１］ ５−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１， ３］チアチン−７−チオン（化合物４）の製造 ５（４）−（Ｎ’−ベンジルカルバモイル）アミノ −４（５）−エトキシカルボニルイミダゾール885 mgにローソン試薬2.48ｇ、及びキシレン60mlを加 え16時間還流する。析出した黄色結晶を濾過後、 シリカゲル300mlを用い、展開溶媒、クロロホル ム−３％メタノールでカラムクロマトグラフィー を行ない、目的物724mg（収率86％）を分離、得た 化合物282mgに氷冷中、濃硫酸３mlを加え、溶解 後、一晩放置する。水酸化ナトリウム4.5ｇを溶 かした水溶液で中和後、溶媒を留去し、エタノー ル20mlを加えて、塩を濾過する。これをシリカゲ ル110ml、展開溶媒に５％メタノール−クロロホ ルムから、８％メタノール−クロロホルムまで徐 々に極性を上げた溶媒を用いてカラムクロマトグ ラフィーを行ない、目的物144mg（収率76％）を得 た。

融点：＞300℃ 紫外部吸収λmax nm：408,290(sh),255,232( MeOH)；405,285,230(pH<1)；400,300(sh), 264(pH>12) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：8.11(s,1H,2-H)；8.27(s,2H,NH₂) 質量分析：184（Ｍ^＋） ［参考例２］ 式(II)で示される、５（４）−ベンゾイルチオウ レイド−４（５）−エトキシカルボニルイミダゾー ルの製造 ５（４）−アミノ−４（５）−エトキシカルボニル イミダゾール３ｇに、アセトニトリル10mlとベン ゾイルイソチオシアネート3.14ｇを加え、50℃で １時間加熱する。冷後、析出した結晶を濾過後、 酢酸エチル：イソプロピルエーテル(1:1)で洗 い、目的物5.33ｇ（収率87％）を得た。

融点：189−190℃ 紫外部吸収λmax nm：326,277,243,209(MeOH) ；314,276,209(pH<1)；298,250(sh)(pH>12) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：1.30(t,3H,CH₃,J=7.14Hz)；4.29(q,2H,CH₂)； 7.52-7.70(m,4H,Ph-o,m)；7.97,-8.01(m,1H, Ph-p)；11.80(br,s,NH) 質量分析：318（Ｍ^＋） ［実施例２］ ５−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，
３］ チアチン−７−オン（化合物３）の製造 ５（４）−チオウレイド−４（５）−エトキシカル ボニルイミダゾール50mgに氷冷下、濃硫酸0.5ml を加え、60℃で16時間反応させる。冷却後、反応 液を氷の中にあけ、14％アンモニア水でpH５に中 和する。析出した沈殿物をメタノール水で再結晶 し、目的物３ｍｇ（収率９％）を得た。

融点：＞280℃ 紫外部吸収λmax nm：330,275(H₂O) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：7.72(s,1H,2-H)；7.91(s,2H,-NH) ；12.66 (br.s,1H,-NH) 質量分析m/z：168(M⁺) ［参考例３］ 式(V)で示す５−アミノ−３−［(２−アセトキ シエトキシ)メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ ］［１，３］チアチン−７−チオンの製造 前記［実施例１］で得た90mgの化合物４を、１， １，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン20ml、 及びアセトニトリル4.6mlに溶かし、触媒量の硫 酸アンモニウムを加えて、２時間還流する。無水 の条件下、溶媒を留去し、アセトニトリル25mlと （２−アセトキシエトキシ）メチルクロライド149 mgを加え、更にヨウ化セシウム141mgを加えて２ −４時間還流する。冷後、ピリジン１mlで中和し て溶媒を留去後、シリカゲル50mlを用いて展開溶 媒クロロホルム−１％メタノールでカラムクロマ トグラフィーを行ない、目的物27mg（収率18％）を 得た。

融点：170℃ 紫外部吸収λｍａｘ ｎｍ：407,295,251,232,205 (MeOH)；409,292,232,202(pH<1) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：2.03(s,3H,COOH₃)；３．７９−３．７５（ｍ，２
Ｈ，４′− H)；４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ，３′−Ｈ）；５．
４８（ｍ，２Ｈ，１′−Ｈ）； 8.04(s,1H,2-H)；8.14(s,1H,NH₂) カーボン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：20.66(CH₃)；６２．６８（Ｃ−４′）；６７．４
０（Ｃ−３′）； ７２．９３（Ｃ−１′）；129.51(C-7a)；140.17(C-
2)； 147.51(C-3a)；169.28(C-5)；170.31(C=0)； 189.47(C=S) 質量分析m/z：300(M⁺) ［実施例３］ ５−アミノ−３−［(２−ハイドロキシエトキ シ)メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，
３］ チアチン−７−チオン（化合物２）の製造 上記［参考例３］で得た化合物12.5ｇに、メタノ ール10mlを加え、氷冷下、更に触媒量のナトリウ ムメチラートを加える。90分後、1.4％酢酸水に て中和し溶媒を留去後、シリカゲル10mlを用い、 展開溶媒クロロホルム−７％メタノールでカラム クロマトグラフィーを行ない、目的物9.5ｇ（収率 10％）を得た。

融点：211℃ 紫外部吸収λｍａｘ ｎｍ：406,296,254,238,204( MeOH)；406,292,223(pH<1)；430,332,286, 252(pH>12) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：３．５０（ｍ，４Ｈ，３′，４′−ＣＨ_２）；4.6
6(t,1H,OH)； ５．３９（ｓ，２Ｈ，１′−ＣＨ_２）；8.12(s,1H,2-
H)； 8.62(s, 2H,NH₂) 質量分析m/z：258(M⁺) ［実施例４］ ５−アミノ−３−［(２−ハイドロキシエトキシ) メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］チ アチン−７−オン（化合物１）の製造 上記［実施例３］で得た化合物14mlをアセトンに 溶かし、80℃の水浴中で過マンガン酸カリウム32 mgを徐々に加え、攪拌する。約10分後アセトン溶 液にシリカゲル少量を加え、溶媒を留去しシリカ ゲル50mlを用いて展開溶媒クロロホルム−５％メ タノールでカラムクロマトグラフィーを行ない、 目的物12mg(収率91％)を分離し、この化合物９mg にメタノール４mlを加え、氷冷下、更に触媒量の ナトリウムメチラートを加える。40分後、1.4％ 酢酸水にて中和し溶媒を留去後、シリカゲル10ml を用い展開溶媒クロロホルム−８％メタノールで カラムクロマトグラフィーを行ない、目的物4.6 mg(収率60％)を得た。

融点：204-205℃ 紫外部吸収λｍａｘ ｎｍ：326,265,(MeOH)；324, 267(pH<1)；326,251(sh)(pH>12) プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ キシド−ｄ_６） ppm：３．５１（ｓ，４Ｈ，３′，４′−ＣＨ_２）；4.6
7(br.s,1H,OH)； ５．３９（ｓ，２Ｈ，１′−ＣＨ_２）；7.96(s,1H,2-
H)； 8.31(s, 2H,NH₂) 質量分析m/z：242(M⁺)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 広淳 神奈川県海老名市東柏ケ谷１―27―１ ラ イオンズマンション111号 (72)発明者 原 純子 神奈川県厚木市水引２―４―11

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I)： ［但し、式中、Ｒ_１はＯまたはＳ、Ｒ_２はＨまたは で示される含イオウアシクロビル誘導体。
2. 【請求項２】 式(II)： で示されるチオウレイド型のイミダゾール誘導体 を硫酸と反応させることを特徴とする式(III)： で示される含イオウアシクロビル誘導体の製造方 法。
3. 【請求項３】 一般式(IV)： ［但し、式中、Ｒ_３は で示される化合物と、ローソン試薬とを反応させ ることを特徴とする式(V)： で示される含イオウアシクロビル誘導体の製造方 法。
4. 【請求項４】 式(V)で示される化合物と、一般式(V
   I)： で示される化合物とを、縮合することを特徴とす る式(VII)： で示される含イオウアシクロビル誘導体の製造方 法。
5. 【請求項５】 式(VIII)： で示される化合物の７位のチオケトンをケトンに 変換した後、脱アセチルすることを特徴とする 式(IX)： で示される含イオウアシクロビル誘導体の製造方 法。