CN101544635B - 用于生产10-卤素-苯并[b][1,5]萘啶的改进方法 - Google Patents
用于生产10-卤素-苯并[b][1,5]萘啶的改进方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于生产工业规模的具有高纯度和产率的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶的改进的方法。该方法包括对邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸进行环化，而邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸是通过2-卤素-苯甲酸衍生物与3-氨基-吡啶衍生物的缩合制备。该方法进一步包括有效的分离和提纯方法，这使得产物具有高纯度和产率。
Description
技术领域
本发明一般涉及生产用于制备抗疟药的萘啶中间体的方法。更具体地，本发明提供一种改进的和经济划算的方法来生产高产率和纯度的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶。
背景技术
萘啶衍生物因其药理学价值而被公知。10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物被广泛用作中间物来合成抗疟药和抗丝虫药。它们还可被用于制备免疫刺激药物。
在现有技术中几乎没有相关的生产过程被报道用于制备10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物。
Takahashi等人在Yakugaku Zasshi，1945，No.2A，5-6中对7，10-二氯-2-甲氧基-吡啶[3，2-b]喹啉的制备进行了报导。该方法包括2-甲氧基-5-氨基吡啶与2，4-二氯苯甲酸的反应以及进一步将形成的4-氯-2-(2-甲氧基-5-吡啶氨基)-苯甲酸与磷酰氯反应从而生成7，10-二氯-2-甲氧基吡啶[3，2-b]喹啉产物。
美国专利No.2650225和英国专利No.704238公开了通过同步环化和对相应的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸衍生物进行卤化来制备分子式(I)的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶化合物的过程。该方法后来也在J.Chem.Soc.，1954，2448中被报道，其中描述了通过将取代的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸直接与过量的磷酰氯加热，在减压条件下蒸馏除掉任何过量的磷酰氯，在冰上猝灭残留反应，并加入氨和冰以释放出相应的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶来生产10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶，或者通过将邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸与硫酸和/或磷酸或与硫酸和乙酸酐的混合物加热来使之环化，并将所得的相应 的1-氮杂-吖啶酮与磷酰卤氧化物回流。
在现有技术中揭露的方法的主要缺点是产生了不纯的萘啶衍生物。在现有技术中未开发出纯化技术来获得高纯度和产率的产物。
鉴于对高纯度10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物需求的日益增加以及缺乏生产其的经济可行性高的商业方法，因此需要开发出一种用于生产具有高纯度和产率的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶的商用经济的方法。
发明内容
因此，本发明的目的是改进现有技术的局限性，其中本发明提供了一种用于生产具有高纯度和产率的由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物的改进的经济的方法。
本发明的另一个目的是提供用于生产10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物的改进的方法，其中该方法包括在醇，氧化铜和碱存在下用由式(III)表示的2-卤素-苯甲酸衍生物缩合用由式(II)表示的3-氨基-吡啶衍生物来合成具有高纯度的相应的用由式(IV)表示的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸，然后用磷酰氯和酸清除剂来将所得的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸进行环化以合成相应的萘啶产物。
本发明的又一个目的是提供用于生产10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶衍生物的改进的方法，其中该方法包括使用极性溶剂来分离萘啶产物，然后用碱性水，极性溶剂和环醚来纯化粗产物以获得纯度>99％的由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶。
具体实施方式
尽管本说明书后的权利要求具体指出并限定了要求保护的发明，但通过下面对本发明的详细描述以及对所包含的实施例的研究能够使得本发明更易于被理解。
根据本发明的优选实施方式，提供了一种用于以高纯度和产率制备由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶的改进的方法，该方法可用于进行 大规模生产。
其中R1是H或卤素或硝基或烷基；R2是H或C1-C4的直链或支链基团或芳基；X是Cl，Br或I。
根据本发明的方法，由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶是由相应的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸进行制备。所述方法包括用由式(III)表示的2-卤素-苯甲酸衍生物缩合用由式(II)表示的3-氨基-吡啶，然后用磷酰氯和酸清除剂来将由式(IV)表示的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸进行环化。
其中R1；R2和X如上定义。
根据本发明，用由式(III)表示的2-卤素-苯甲酸衍生物缩合用由式(II)表示的3-氨基-吡啶衍生物是在醇，氧化铜和碱存在下于130-135℃进行10小时以获得纯度>95％的由式(IV)表示的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸。这里使用的醇是选自戊醇或异戊醇。优选的是异戊醇。优选的碱选自碱土金属，优选为碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸氢钠。
根据本发明，对由式(V)表示的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸的环化是 与磷酰氯和酸清除剂一同在95-100℃下进行2-3小时。特别优选的酸清除剂是一种或多种叔胺，优选为三烷基胺，理想的是三乙胺。获得的反应物料用选自丙酮，甲醇，乙醇或甲苯极性溶剂处理以分离出粗的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶。粗产物首先用碱水然后用极性溶剂进而用环醚洗涤来纯化，从而以高纯度(>99％)和产率获得相应的由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶。特别优选的环醚是四氢呋喃。这里使用的极性溶剂是选自丙酮，甲醇，乙醇或二氯甲烷。通过该纯化方法从粗品中得到了对纯品的定量回收。
另外，通过以下实施例来对本发明进行详细描述。这里给出的实施例是对本发明进行描述而非对其进行限制。
实施例1
4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡啶基氨基)苯甲酸
在一多颈RBF中于室温下注入异戊醇[780gm，8.85mol]；2，4-二氯苯甲酸[182.7gm，0.96mol]；碳酸钾[66gm，0.48mol]和氧化铜[0.9gm，0.11mol]。将反应混合物加热至90℃并保持在该温度下30分钟。向该反应混合物中加入5-氨基-2-甲氧基吡啶[125gm，1.01mol]。通过共沸蒸馏水将反应物料的温度再次升至130-135℃，并维持在130-135℃直至反应结束(约10小时)。通过HPLC监控反应的完成。在反应完成后，在真空60-65℃下将溶剂完全蒸出。向所得反应物料中加入水[1800ml]。使用碳酸钾溶液[42％]调节所得溶液的pH至10-12。过滤水溶液以除去悬浮的颗粒。用6N HCl将滤出液的pH调节至～6.0。将所得沉淀过滤，水洗并在70-75℃干燥直至水分低于0.5％，得到200gm的4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡啶基氨基)苯甲酸(75％)，HPLC纯度为97％。
实施例2
7，10-二氯-2-甲氧基吡啶[3，2-b]喹啉
在RBF中注入磷酰氯[2340gm，15.26mol]并冷却到0℃。然后加入 4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡啶基氨基)苯甲酸[200gm0.72mol]，接着在维持反应温度0-5℃下缓慢加入三乙胺[400gm，3.96mol]。将反应混合物加热至70-85℃并维持2-3小时。用HPLC监控反应的完成。在反应完成后，将反应物料冷却至45-55℃并在真空[60mm]45-55℃下将磷酰氯蒸出。所得反应物料冷却至20℃并在搅拌下注入冷的丙酮[316gm]。将所得浆液在水[1900gm]中淬灭。维持稳定在20℃以下，用氨溶液(20％)调整溶液的pH至8.0-8.2，充分搅拌并过滤得到250gm湿的滤饼。
纯化
步骤(a)
在RBF中向湿滤饼[250gm，从上面获得]中注入氢氧化钾水溶液[50gm在1750ml水中]。在45-50℃搅拌所得溶液1小时，趁热过滤并用水洗。将所得物料投入甲醇[900ml]，搅拌浆液30分钟，过滤，用甲醇[100ml]洗，并干燥至LOD<1.0％[125gm]。向该获得的物料中加入二氯甲烷[100倍于重量]和木炭[20gm]。将反应温度升至40℃并维持45分钟。过滤物料，从清澈的滤出物中完全蒸馏出MDC，用丙酮将产物分离得到100gm的湿饼。
步骤(b)
在RB烧瓶中注入氢氧化钾水溶液[2000ml的20％溶液]，在步骤(a)中得到的湿饼[100gm]以及D.M.水[1.01]。将溶液温度升至50-60℃并搅拌5-10分钟。然后加入四氢呋喃[500ml]并在50-55℃进一步搅拌溶液1.5-2.0小时。趁热过滤溶液并抽吸干燥。用250ml水/THF混合物洗饼。如果杂质多余0.48％则重复该步骤。这样得到的7，10-二氯-2-甲氧基吡啶[3，2-b]喹啉[95gm，47.5％]的HPLC纯度99.9％；分析>97％；熔点190-195℃。质量：279.12；1H NMR(CDCl3)δ 4.2 ppm(s，3H，OCH3)，δ 7.2 ppm(s，1H)，δ 8.18 ppm(s，1H)，δ 8.39 ppm(s，1H)，δ 7.57 ppm(d，1H)，δ 7.6 ppm(d，1H)。
Claims (7)
1.一种用于生产式(I)的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶的改进方法
其中
R1是H或卤素或硝基或烷基；
R2是H或C1-C4直链或支链基团或芳基；
X是Cl；
该方法包括
(a)在醇，氧化铜和碱存在下由式(III)表示的2-卤素-苯甲酸衍生物缩合由式(II)表示的3-氨基-吡啶衍生物来制备由式(IV)表示的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸；
其中R1、R2和X如上定义；
(b)用磷酰氯和酸清除剂环化式(IV)的邻-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸，以制备萘啶产物；
(c)使用极性溶剂从反应物料中分离出在步骤(b)形成的萘啶产物，其中极性溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和甲苯；以及
(d)首先用碱水，然后用极性溶剂进而用环醚洗涤来纯化在步骤(c)中获得的粗产物以获得纯度＞99％的由式(I)表示的10-卤素-苯并[b][1，5]萘啶，其中极性溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和二氯甲烷，环醚是四氢呋喃。
2.权利要求1的方法，其中醇为戊醇。
3.权利要求1的方法，其中醇为异戊醇。
4.权利要求1的方法，其中碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸氢钠。
5.权利要求1的方法，其中酸清除剂选自一种或多种叔胺。
6.权利要求5的方法，其中酸清除剂为三烷基胺。
7.权利要求6的方法，其中酸清除剂为三乙胺。
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| 浙江第一制药厂中试室.抗疟新药－磷酸咯萘啶的化学合成.<浙江化工>.1979,(第4期), |
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