CN109553533A - 氟比洛芬中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氟比洛芬中间体及其制备方法。由取代苯乙酰胺化合物与通式II化合物经偶联反应制备式III化合物后，反应式如下：其中，R1，R2相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R4为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。经任意顺序的水解，脱氨基反应可以制备氟比洛芬或其衍生物。本发明的路线绿色环保，适于工艺化生产。

Description

氟比洛芬中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及氟比洛芬中间体及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬最初是由雅培(Abbott)公司开发，1977年，在英国被批准上市，商品名为Froben，剂型为口服片剂和栓剂，用于治疗风湿(Arthritis)和疼痛(pain)。后在意大利、美国、法国、德国以及日本由不同国外企业以其不同的适应症上市。具体在美国，美国食品药品管理局(FDA)于1989年批准辉瑞(Pfizer)的分公司法玛西亚普强公司(pharmacia&upjohn-company)的口服片剂，目前，该NDA处于不再继续(discontinued)状态。另外，1989年Allergan公司(被辉瑞并购)的氟比洛芬钠也在美国上市，剂型形式为滴剂。
氟比洛芬的美国物质专利US3755427首次公开了一条制备氟比洛芬的路线，4-乙酰-2-氟-联苯在吗啉和硫粉中制备2-氟-4-联苯乙酸，经酯化反应制备得到2-氟-4-联苯乙酸酯，后与二乙基羧酸化合物在乙醇钠的作用下制备得到丙酸钠盐化合物，经甲基化反应制备，水解反应以及脱羧制备得到氟比洛芬。反应中需使用乙醚及高真空蒸馏；脱羧时需多次精制，工艺繁琐，不适用于工业化生产。
美国专利US4266069公开了2,4-二氟硝基苯与二乙基甲基丙二酸反应制备得到二乙基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸(专利中实施例33)，后在次氯酸钠和二甲基亚砜的作用下脱羧(专利中实施例44)，再经还原硝基为氨基，偶联和水解反应制备氟比洛芬，也可以先进行还原，偶联，最后脱羧制备氟比洛芬。上述路线中用到苯作为反应试剂和溶剂，并不绿色环保。
考虑到上述路线中存在的一些缺陷，有必要进一步开发出更加绿色环保，适宜于工业化生产的氟比洛芬的路线。
发明内容
本发明提供了氟比洛芬中间体及其制备方法，是一条绿色环保，适宜于工业化生产的路线。
为了实现本发明的技术目的，本发明提供的技术方案如下：
首先，本发明提供了一种通式结构的氟比洛芬中间体，结构式如下：
其中，R1，R2相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R3为-NHCOR，R4为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。
上述通式结构的氟比洛芬中间体，较优选地为：
其中，R1，R2，R，X的定义与上述相同。
上述通式结构的氟比洛芬中间体，更优选地为：
其中，R1，R2，R的定义与上述相同。
上述通式结构的氟比洛芬中间体，最优选地为：
本发明然后提供了氟比洛芬的制备方法。由上述中间体经任意顺序的脱羧，水解和脱氨基反应制备。可用反应式表示如下：
较优选地，反应顺序为先脱羧，后水解，最后脱氨基。可用反应式表示如下：
本发明进一步提供了氟比洛芬中间体的制备方法，由苯乙酰胺与式II化合物经偶联反应制备，反应式如下：
本发明另一方面提供了上述通式结构的式III-1化合物的制备方法，由取代苯乙酰胺化合物与通式II化合物经偶联反应制备，反应式如下：
其中，R1，R2，R，X的定义与上述相同。
本发明还提供了上述通式结构的式III化合物的制备方法，由取代苯乙酰胺化合物与通式II化合物经偶联反应制备，反应式如下：
其中，R1，R2相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R4为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。
上述通式结构的式II化合物可以由本领域已知的原料合成制备。本发明通式结构的式III化合物可以先转换成优选结构的式III-1化合物后，再制备氟比洛芬，也可以按照本领域的其他反应类型直接制备氟比洛芬或其衍生物。
本发明提供的氟比洛芬中间体及其合成路线相比于现有技术中使用苯的路线，在环保上具备优势，是一条适合工业化生产的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的氟比洛芬中间体及其制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在反应瓶中加入2,4-二氟硝基苯(100g，0.63mol)、DMF(800ml，8vol)和甲基丙二酸二甲酯(112.2g，0.64mol)，在搅拌下、分批加入氢氧化钠(26.2g，0.66mol)，温度控制在25-30℃。加完同温下继续搅拌4h，开始取样监测反应，当原料完全消失后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用5％的NaCl水溶液洗涤，再用饱和NaCl洗涤；有机层减压浓缩，得到式I化合物231g，黄色油状物，含量77.5％，收率91％。
实施例2：
在反应瓶中加入式I化合物(125g，0.40mol)和乙酸乙酯(625ml，5vol)，搅拌溶解后，加入Pd/C(6.25g，5％mol)置换氮气后，开始通氢气反应；温度控制在25-30℃，少许的氢气压力下反应16h，开始取样检测，当原料完全消失后，过滤、滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩干，得到式II化合物117g，黄褐色油状物。含量93.5％，收率97.3％。
实施例3：
反应瓶中加入亚硝酸钠(1.8g，0.026mol)和水(2.2ml，1.2vol)，再加入乙腈(6ml，3.3vol)，苯乙酰胺(2.6g，0.019mol)，加热升温到68-70℃。用冰醋酸(1.6g，0.027mol)和乙腈(4ml，1.06vol)溶解(II)化合物(3.76g，0.013mol)，将配好的溶液，慢慢滴加到苯乙酰胺的热溶液中，大约20min滴完，继续保温搅拌1h，开始取样检测，当原料反应消失后，温度降到25℃，用氢氧化钠调pH＝7-8加入乙酸乙酯搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗涤，有机层减压浓缩干，得到式III-3化合物5.44g，含量78.6％，收率80.4％。
实施例4：
反应瓶中加入式III-3化合物(4.28g，0.011mol)、无水乙醇(25ml，5.8vol)，和氢氧化钠(1.1g，0.028mol)，置换氮气后，加热升温至微回流16h，取样检测，当原料完全消失后，先减压蒸出乙醇，剩余水层用(MTBE：EA＝3：2)萃取，再用冰醋酸把水层调pH＝6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠、过滤、减压浓缩干；得到式IV化合物2.86g，深褐色粘稠状物，含量89.4％，收率92.6％。
实施例5：
反应瓶中加入式IV化合物(200mg，0.77mmol)、冰醋酸(1ml，0.017mol)搅拌溶解、浓盐酸(0.1ml，1.2mmol)，冰浴降温0-5℃；将亚硝酸钠(100mg，1.4mmol)溶于水配成的溶液，慢慢滴入上述溶液中，大约1分钟滴完，0-5℃保温搅拌10分钟后，加次磷酸(0.1g，1.52mmol)的水溶液，大约10秒钟滴完，继续搅拌10分钟后，加热升温到60-70℃搅拌反应2h后，取样监测反应，当原料完全消失后，减压蒸馏出醋酸，剩下水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩干，得到氟比洛芬189mg，含量82.7％，收率83.1％。

Claims (10)

1.一种通式结构的氟比洛芬中间体，结构式如下：
其中，R1，R2相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R3为-NHCOR，R4为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。
2.权利要求1中的氟比洛芬中间体，结构式如下：
其中，R1，R2，R，X的定义与权利要求1相同。
3.权利要求1中的氟比洛芬中间体，结构式如下：
其中，R1，R2，R的定义与权利要求1相同。
4.权利要求1中的氟比洛芬中间体，结构式如下：
5.权利要求1中式III化合物的制备方法，其特征在于，由取代苯乙酰胺化合物与通式II化合物经偶联反应制备，反应式如下：
其中，R1，R2相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R4为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。
6.权利要求1中式III化合物的用途，其特征在于，经任意顺序的脱羧，水解和脱氨基反应制备氟比洛芬。
7.权利要求1中式III化合物的用途，其特征在于，经任意顺序的水解和脱氨基反应制备氟比洛芬衍生物。
8.权利要求4中式III-3化合物的制备方法，其特征在于，由苯乙酰胺与式II化合物经偶联反应制备，反应式如下：
9.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，制备得到式III-3化合物后，进一步经任意顺序的脱羧，水解制备氟比洛芬衍生物，
10.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，制备得到式III-3化合物后，进一步经任意顺序的脱羧，水解和脱氨基反应制备氟比洛芬，
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