JPWO2004094423A1 - ピラゾロアクリドン誘導体の製造法およびその合成中間体 - Google Patents
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Abstract
（式中、Ｒは低級アルキルを表し、Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２Ｘまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３を表し、Ｒ２は水素原子、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）本発明は、抗腫瘍活性を有するピラゾロアクリドン誘導体、その合成中間体として有用な１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体等の簡便な工業的製造法等を提供する。例えば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物と上記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基存在下反応させて上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法を提供する。
Description
本発明は、抗腫瘍活性を有するピラゾロアクリドン誘導体、その合成中間体として有用な１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体等の製造法等に関する。
ピラゾロアクリドン誘導体は抗腫瘍剤として有用であることが知られている［ジャーナル・オブ・メディシィナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、ｐ．１０２８−１０３２（１９９４年）、特開平５−１０６４号公報］。また、ピラゾロアクリドン誘導体の製造法としては、例えば特開平５−１０６４号公報、特開平７−１６５７５８号公報等に記載の方法や以下の合成中間体を経由する方法等が知られている［特開平６−１０７６４１号公報、特開平２−７６８７８号公報、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ｐ．７３−７６（１９９４年）］。
ピラゾロアクリドン誘導体の有用な合成中間体である一般式（Ａ）
（式中、Ｒａはメチル等を表し、Ｒ１ａは低級アルキル等を表し、Ｒ２ａはニトロ等を表す）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法としては、例えば一般式（Ｂ）
（式中、Ｒａは前記と同義であり、Ｌはブロモ等を表す）で表される安息香酸誘導体を銅触媒の存在下、一般式（Ｃ）
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させる製造法が知られている［特開平６−１０７６４１号公報、特開平２−７６８７８号公報、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ｐ．７３−７６（１９９４年）］。しかしながら、この製造法で使用される一般式（Ｂ）で表される安息香酸誘導体は、その製造において保護・脱保護工程等を含む多段階合成工程を要し、その製造に長期間を要することから、簡単にかつ工業的に大量入手することが困難である。また、上記製造法は、銅触媒を用いていることから、重金属含有廃液の処理等における環境への影響も懸念され、工業的製造法としては課題を有している。
以上のことから、目的とする１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を工業的に大量供給する場合、上記の課題を解決することが求められる。すなわち、銅触媒の使用を回避でき、かつ短工程で効率的に製造できる中間体を経由する１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法の開発が求められている。
ピラゾロアクリドン誘導体の有用な合成中間体である一般式（Ａ）
以上のことから、目的とする１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を工業的に大量供給する場合、上記の課題を解決することが求められる。すなわち、銅触媒の使用を回避でき、かつ短工程で効率的に製造できる中間体を経由する１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法の開発が求められている。
本発明の目的は、抗腫瘍活性を有するピラゾロアクリドン誘導体、その合成中間体として有用な１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体等の簡便な工業的製造法、それらの合成中間体等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは低級アルキルを表す）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはベンジルオキシを表す）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３は低級アルキルを表す）を表し、Ｒ２は水素原子、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオまたは置換もしくは非置換のアリールを表す〕で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解して、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする一般式（Ｖ）
＜式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ１〔式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ｙ１はヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ４ａＲ４ｂ｛式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２［式中、ｍは１〜６の整数を表し、Ｙ２はヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）を表す］を表すか、またはＲ４ａとＲ４ｂが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する｝を表す〕または−ＣＨ（（ＣＨ２）ｐＯＨ）２（式中、ｐは１〜５の整数を表す）を表す＞で表されるピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（２） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解して、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ前記と同義である）で表されるピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（３） Ｒがメチルである上記（１）または（２）記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（４） Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（５） 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（６） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（７） Ｒがメチルである上記（５）または（６）記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（８） Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである上記（５）〜（７）のいずれかに記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（９） 一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
（１０） Ｒがメチルである上記（９）記載の化合物またはその塩。
（１１） 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
（１２） Ｒがメチルである上記（１１）記載の製造法。
（１３） 一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
（１４） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とする。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、キノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等があげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルキルチオにおける置換基としては、例えばハロゲン等があげられる。ここで、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。
置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン等があげられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンと同義である。
以下に、本発明における化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の製造法の例について説明する。
製造法１
化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）から次の一連の反応工程に従い製造することができる。
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）
工程１：
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
原料である化合物（Ｉ）は、市販品として得られるか、または市販品として簡単にかつ工業的に大量入手することが可能な２，６−ジフルオロベンゾニトリルから、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２５巻、ｐ．１１７３−１１７７（１９８８年）等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法で製造することができる。
原料である化合物（ＩＩ）は、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７４巻、ｐ．２００９−２０１２（１９５２年）、ケミカル・アブストラクツ（ＣＡ）、６５巻、２２４５ｂ（１９６６年）等に記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属原子の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属原子の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属原子の炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属原子の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
不活性な溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦまたはＮＭＰが好ましい。
反応は通常５０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは８０〜１２０℃の間の温度で、１〜１２時間、好ましくは１〜８時間行なわれる。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）に対して０．８〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量用いられる。
工程２：
化合物（ＩＶ）は、工程１で得られる化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、酸触媒存在下、処理することにより得ることができる。
溶媒としては、水、水と例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒等を用いることができ、前記混合溶媒を使用する場合には、水に対するアルコール系溶媒の混合割合は５０重量／重量％以下が好ましく、中でも２０重量／重量％以下が好ましい。
酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等を用いることができ、中でも硫酸が好ましく、溶媒に対する酸触媒の濃度は１０〜９０重量／重量％が好ましく、中でも４０〜７０重量／重量％の濃度が好ましい。
反応は通常３０〜１００℃の間の温度で、好ましくは７０〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜６時間行なわれる。
製造法２
製造法１の中間体である化合物（ＩＩＩ）は２，６−ジフルオロベンゾニトリルから次の一連の反応工程に従い製造することもできる。
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）
工程３：
化合物（ＶＩ）は、２，６−ジフルオロベンゾニトリルと化合物（ＩＩ）とを不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
原料である２，６−ジフルオロベンゾニトリルは、市販品として簡単にかつ工業的に大量入手することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属原子の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属原子の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属原子の炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属原子の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等のアミド系溶媒、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。
反応は通常５０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは８０〜１２０℃の間の温度で、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間行なわれる。
２，６−ジフロロベンゾニトリルは、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜２０．０当量、好ましくは１．０〜５．０当量用いられる。
工程４：
化合物（ＩＩＩ）は、工程３で得られる化合物（ＶＩ）を溶媒中、１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量のアルコキシ化剤で処理することにより得ることができる。
アルコキシ化剤としては、例えばＭＯＲ（式中、Ｍはリチウム、カリウムまたはナトリウムを表し、Ｒは前記と同義である）等を用いることができ、具体的にはＲがメチルである場合、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）等の固体またはメタノール溶液等を用いることができる。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、メタノール等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦもしくはメタノールまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は通常５０℃〜反応に用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは７０〜１２０℃の間の温度でまたは反応に用いる溶媒の沸点で、１〜１６時間、好ましくは１〜１０時間行なわれる。
製造法３
化合物（Ｖ）は、製造法１で得られる化合物（ＩＶ）から、例えば特開平２−７６８７８号公報、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ｐ．７３−７６（１９９４年）、特開平５−１０６４号公報、特開平７−１６５７５８号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
以下に本発明の代表的な実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
（２） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（３） Ｒがメチルである上記（１）または（２）記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（４） Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
（５） 一般式（Ｉ）
（６） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（７） Ｒがメチルである上記（５）または（６）記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（８） Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである上記（５）〜（７）のいずれかに記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
（９） 一般式（ＩＩＩ）
（１０） Ｒがメチルである上記（９）記載の化合物またはその塩。
（１１） 一般式（Ｉ）
（１２） Ｒがメチルである上記（１１）記載の製造法。
（１３） 一般式（ＶＩ）
（１４） ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とする。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、キノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等があげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルキルチオにおける置換基としては、例えばハロゲン等があげられる。ここで、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。
置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン等があげられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンと同義である。
以下に、本発明における化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の製造法の例について説明する。
製造法１
化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）から次の一連の反応工程に従い製造することができる。
工程１：
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
原料である化合物（Ｉ）は、市販品として得られるか、または市販品として簡単にかつ工業的に大量入手することが可能な２，６−ジフルオロベンゾニトリルから、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２５巻、ｐ．１１７３−１１７７（１９８８年）等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法で製造することができる。
原料である化合物（ＩＩ）は、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７４巻、ｐ．２００９−２０１２（１９５２年）、ケミカル・アブストラクツ（ＣＡ）、６５巻、２２４５ｂ（１９６６年）等に記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属原子の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属原子の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属原子の炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属原子の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
不活性な溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦまたはＮＭＰが好ましい。
反応は通常５０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは８０〜１２０℃の間の温度で、１〜１２時間、好ましくは１〜８時間行なわれる。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）に対して０．８〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量用いられる。
工程２：
化合物（ＩＶ）は、工程１で得られる化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、酸触媒存在下、処理することにより得ることができる。
溶媒としては、水、水と例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒等を用いることができ、前記混合溶媒を使用する場合には、水に対するアルコール系溶媒の混合割合は５０重量／重量％以下が好ましく、中でも２０重量／重量％以下が好ましい。
酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等を用いることができ、中でも硫酸が好ましく、溶媒に対する酸触媒の濃度は１０〜９０重量／重量％が好ましく、中でも４０〜７０重量／重量％の濃度が好ましい。
反応は通常３０〜１００℃の間の温度で、好ましくは７０〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜６時間行なわれる。
製造法２
製造法１の中間体である化合物（ＩＩＩ）は２，６−ジフルオロベンゾニトリルから次の一連の反応工程に従い製造することもできる。
工程３：
化合物（ＶＩ）は、２，６−ジフルオロベンゾニトリルと化合物（ＩＩ）とを不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
原料である２，６−ジフルオロベンゾニトリルは、市販品として簡単にかつ工業的に大量入手することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属原子の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属原子の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属原子の炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属原子の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等のアミド系溶媒、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。
反応は通常５０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは８０〜１２０℃の間の温度で、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間行なわれる。
２，６−ジフロロベンゾニトリルは、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜２０．０当量、好ましくは１．０〜５．０当量用いられる。
工程４：
化合物（ＩＩＩ）は、工程３で得られる化合物（ＶＩ）を溶媒中、１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量のアルコキシ化剤で処理することにより得ることができる。
アルコキシ化剤としては、例えばＭＯＲ（式中、Ｍはリチウム、カリウムまたはナトリウムを表し、Ｒは前記と同義である）等を用いることができ、具体的にはＲがメチルである場合、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）等の固体またはメタノール溶液等を用いることができる。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、メタノール等の極性溶媒等を単独でまたはそれらを組み合わせて用いることができ、中でもＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦもしくはメタノールまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は通常５０℃〜反応に用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは７０〜１２０℃の間の温度でまたは反応に用いる溶媒の沸点で、１〜１６時間、好ましくは１〜１０時間行なわれる。
製造法３
化合物（Ｖ）は、製造法１で得られる化合物（ＩＶ）から、例えば特開平２−７６８７８号公報、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ｐ．７３−７６（１９９４年）、特開平５−１０６４号公報、特開平７−１６５７５８号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
以下に本発明の代表的な実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：１−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物１）の合成
２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（９．３８ｇ）、３−メチル−６−ニトロインダゾール（１０．０ｇ）および粉末状炭酸カリウム（７．８０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中、窒素雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応系を８０℃に保持しながら反応液に水（１００ｍＬ）を滴下した。懸濁液にＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら４時間かけて室温まで冷却した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより化合物１（１５．１ｇ，収率８６．７％）を淡黄色結晶として得た。
融点：２４４．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６３．１，１４７．５，１４５．８，１４２．１，１３９．３，１３４．８，１２８．１，１２１．６，１１８．１，１１６．４，１１３．４，１１０．８，１０６．９，９９．５，５６．７，１２．０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２８４９（ＯＣＨ３），２２２８（ＣＮ），１５２８および１３４６（ＮＯ２）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３）；３０９．０９８８，実測値；３０９．０９７９．
実施例２：１−（２−カルボキシ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物２）の合成
実施例１で得られた化合物１（１．００ｇ）を５０％硫酸水溶液（４０ｍＬ）に添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）に攪拌しながら徐々に注いだ。白色懸濁液を０℃で２時間以上攪拌した後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより化合物２（０．９７２ｇ，収率９１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
実施例３：１−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物３）の合成
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．８９ｇ）、３−メチル−６−ニトロインダゾール（５．００ｇ）および粉末状炭酸カリウム（１１．７ｇ）をＤＭＦ（８５ｍＬ）中、窒素雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した不溶物を濾別した。得られた濾液からＤＭＦを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０）、化合物３（２．７２ｇ，収率３２．５％）を結晶として得た。
融点：１９９．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，８．３Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．５（ｄ，１Ｊ＝２６２Ｈｚ），１４７．７，１４６．５，１４１．８（ｄ，３Ｊ＝２．５Ｈｚ），１３９．１，１３５．３（ｄ，３Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１２８．４，１２１．９，１２１．１（ｄ，４Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１６．９，１１５．６（ｄ，２Ｊ＝１９．９Ｈｚ），１１１．２，１０６．６，９９．３（ｄ，２Ｊ＝１７．４Ｈｚ），１２．０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３３（ＣＮ），１５３５および１３５０（ＮＯ２）．
実施例４：１−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物１）の合成
実施例３で得られた化合物３（１００ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、懸濁液にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（１．３０ｇ）を添加した後、７５〜８０℃で７時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより化合物１（９６．６ｍｇ，収率９２．７％）を淡黄色結晶として得た。本反応によって得られた化合物１が、実施例１で得られたものと同一であることを、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。
２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（９．３８ｇ）、３−メチル−６−ニトロインダゾール（１０．０ｇ）および粉末状炭酸カリウム（７．８０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中、窒素雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応系を８０℃に保持しながら反応液に水（１００ｍＬ）を滴下した。懸濁液にＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら４時間かけて室温まで冷却した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより化合物１（１５．１ｇ，収率８６．７％）を淡黄色結晶として得た。
融点：２４４．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６３．１，１４７．５，１４５．８，１４２．１，１３９．３，１３４．８，１２８．１，１２１．６，１１８．１，１１６．４，１１３．４，１１０．８，１０６．９，９９．５，５６．７，１２．０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２８４９（ＯＣＨ３），２２２８（ＣＮ），１５２８および１３４６（ＮＯ２）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３）；３０９．０９８８，実測値；３０９．０９７９．
実施例２：１−（２−カルボキシ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物２）の合成
実施例１で得られた化合物１（１．００ｇ）を５０％硫酸水溶液（４０ｍＬ）に添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）に攪拌しながら徐々に注いだ。白色懸濁液を０℃で２時間以上攪拌した後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより化合物２（０．９７２ｇ，収率９１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
実施例３：１−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物３）の合成
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．８９ｇ）、３−メチル−６−ニトロインダゾール（５．００ｇ）および粉末状炭酸カリウム（１１．７ｇ）をＤＭＦ（８５ｍＬ）中、窒素雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した不溶物を濾別した。得られた濾液からＤＭＦを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０）、化合物３（２．７２ｇ，収率３２．５％）を結晶として得た。
融点：１９９．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，８．３Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．５（ｄ，１Ｊ＝２６２Ｈｚ），１４７．７，１４６．５，１４１．８（ｄ，３Ｊ＝２．５Ｈｚ），１３９．１，１３５．３（ｄ，３Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１２８．４，１２１．９，１２１．１（ｄ，４Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１６．９，１１５．６（ｄ，２Ｊ＝１９．９Ｈｚ），１１１．２，１０６．６，９９．３（ｄ，２Ｊ＝１７．４Ｈｚ），１２．０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３３（ＣＮ），１５３５および１３５０（ＮＯ２）．
実施例４：１−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−６−ニトロインダゾール（化合物１）の合成
実施例３で得られた化合物３（１００ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、懸濁液にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（１．３０ｇ）を添加した後、７５〜８０℃で７時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより化合物１（９６．６ｍｇ，収率９２．７％）を淡黄色結晶として得た。本反応によって得られた化合物１が、実施例１で得られたものと同一であることを、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。
本発明により、抗腫瘍活性を有するピラゾロアクリドン誘導体、その合成中間体として有用な１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体等の簡便な工業的製造法、それらの合成中間体等が提供される。
Claims (14)
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは低級アルキルを表す）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはベンジルオキシを表す）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３は低級アルキルを表す）を表し、Ｒ２は水素原子、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオまたは置換もしくは非置換のアリールを表す〕で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解して、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする一般式（Ｖ）
＜式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ１〔式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ｙ１はヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ４ａＲ４ｂ｛式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２［式中、ｍは１〜６の整数を表し、Ｙ２はヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）を表す］を表すか、またはＲ４ａとＲ４ｂが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する｝を表す〕または−ＣＨ（（ＣＨ２）ｐＯＨ）２（式中、ｐは１〜５の整数を表す）を表す＞で表されるピラゾロアクリドン誘導体の製造法。 - ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解して、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ前記と同義である）で表されるピラゾロアクリドン誘導体の製造法。 - Ｒがメチルである請求の範囲１または２記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
- Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである請求の範囲１〜３のいずれかに記載のピラゾロアクリドン誘導体の製造法。
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。 - ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のシアノ基を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。 - Ｒがメチルである請求の範囲５または６記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
- Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がニトロまたはハロゲンである請求の範囲５〜７のいずれかに記載の１−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造法。
- 一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。 - Ｒがメチルである請求の範囲９記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。 - Ｒがメチルである請求の範囲１１記載の製造法。
- 一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。 - ２，６−ジフルオロベンゾニトリルを塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
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