TWI414524B - １-取代-２-吡啶酮-３-羧酸衍生物之製造方法 - Google Patents

１-取代-２-吡啶酮-３-羧酸衍生物之製造方法 Download PDF

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Description

1-取代-2-吡啶酮-3-羧酸衍生物之製造方法
本發明為有關具有優異類大麻鹼受體激動劑活性之2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物及其重要中間體之製法。
於專利文獻1及2記載2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物具有優異類大麻鹼受體激動劑活性，而對過敏性疾病有用。於專利文獻3記載2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物具有5-HT4受體激動劑活性。於專利文獻1~3記載2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物之製造中重要中間體之1-取代-2-吡啶酮-3-羧酸衍生物之製法及由該中間體製造2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物之方法，為以高反應產率及/或高純度得化合物須改良操作等。
【專利文獻1】國際公開第02/53543號小冊
【專利文獻2】國際公開第2006/046778號小冊
【專利文獻3】國際公開第2005/073222號小冊
提供具有類大麻鹼受體激動劑活性之2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物及其重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-羧酸衍生物之簡便製法。
本發明者等鑑於以上諸點，反複致力檢討之結果，發現具有優異類大麻鹼受體激動劑活性之2-吡啶酮-3-胺甲醯基 衍生物及其重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-羧酸衍生物以簡便而高產率及高純度獲得之製法。
即本發明為有關：1)一種化合物之製法，包括如下工程：工程A：水解如下式(I)化合物：
(式中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基；R2 及R3 各自獨立為烷基、烷氧烷基、或烷氧基；或R2 及R3 可與鄰接之碳原子一起形成環烯；R4 為氫原子或羥基；R5 為烷基)，及工程B：於工程A生成之式(I)化合物之水解物添加醇，而得如下式(II)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 同前述意義)。
工程A可於酸之存在下或鹼之存在下施行。工程A於鹼之存在下施行時，也可於以鹼處理後，添加酸。又也可於工程B中添加酸。
更包括如下示2)~18)： 2)如1)記載之製法，其中工程A及工程B係連續施行。
3)如1)或2)記載之製法，包括：工程C：將如下式(III)化合物：R1 -NH2 　　　(III)(式中R1 與1)同意義)，與如下式(IV)化合物反應： (式中R2 及R3 與1)同意義)，及工程D：將於工程C生成之化合物，與如下式(V)化合物反應： (式中R4 及R5 與1)同意義；R6 為烷基)，而得如下式(I)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 與1)同意義)。
4)如3)記載之製法，其中R6 為C1-C2烷基。
5)如1)~4)中任一項記載之製法，其中R5 為C1-C2烷基。
6)一種化合物之製法，包括：工程C：將如下式(III)化合物：R1 -NH2 　　　(III)(式中R1 與1)同意義)，與如下式(IV)化合物反應： (式中R2 及R3 與1)同意義)， 工程D：將工程C生成之化合物，與如下式(V)化合物反應： (式中R4 及R5 與1)同意義；R6 與3)同意義)，而生成如下式(I)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 與1)同意義)，工程A：將式(I)化合物水解，工程B：於工程A生成之式(I)化合物之水解物添加醇，而得如下(II)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 與1)同意義)，工程E：將所得式(II)化合物與鹵化試藥反應，而生成如下式(VI)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 與1)同意義；Hal為鹵原子)，及工程F：將所得式(VI)化合物，與如下式(VII)化合物反應： (式中R7 為氫原子或烷基；X為可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之環烯二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基；及Y為單鍵、可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之伸烯基、或可有非反應性取代基取代之伸炔基)，必要時予以水解反應，而得如下式(VIII)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 與1)同意義：R7 、X、及Y與上述同意義)。
7)如6)記載之製法，其特徵為連續施行工程E及F。
8)如6)或7)記載之製法，其中Hal為氯原子。
9)如6)~8)中任一項記載之製法，其中R7 為C1-C2烷基。
10)如6)~9)中任一項記載之製法，其中X為伸烷基、環烷二基、芳二基、雜芳二基、或非芳香族雜環二基。
11)如6)~10)中任一項記載之製法，其中Y為單鍵或伸烷基。
12)如3)~11)中任一項記載之製法，其中連續施行工程C、D、A、及B。
13)如1)~12)中任一項記載之製法，其中式(II)化合物以結晶獲得。
14)如1)~13)中任一項記載之製法，其中R4 為氫原子。
15)如1)~14)中任一項記載之製法，其中R2 為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
16)如1)~15)中任一項記載之製法，其中R3 為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
17)如1)~15)中任一項記載之製法，其中R2 及R3 為與鄰接之碳原子一起為環辛烯。
18)如1)~17)中任一項記載之製法，其中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基。
19)如1)~16)及18)中任一項記載之製法，其中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基，R2 為C1-C3烷基，R3 為C1-C3烷基，R4 為氫原子，及R5 為C1-C2烷基。
20)如1)~14)及17)~18)中任一項記載之製法，其中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基，R2 及R3 為與鄰接之碳原子一起為環辛烯，R4 為氫原子，及R5 為C1-C2烷基。
21)如1)~20)中任一項記載之製法，其中添加於水解物之醇為異丙醇。
22)一種如下式(II)化合物之結晶之製法，其特徵為於含如下式(II)化合物之溶液添加醇 (式中R1 、R2 、R3 、及R4 為1)同意義)。
上述溶液中溶劑可為由芳香族烴類(例如甲苯、二甲苯)、脂肪族羧酸酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃)、酮類(例如丙酮、丁酮)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、及水選擇之溶劑、單獨或混合使用。
23)如22)記載之製法醇為異丙醇。
又本發明也包含以下之(1)~(19): (1)一種式(X)化合物之製法，包括：工程Aa：水解如下式(IX)化合物： (式中R1a 為可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基；R2a 及R3a 各自獨立為烷基、烷氧基烷基、或烷氧基；或R2a 及R3a 可與鄰接之碳原子一起形成環烯；R4a 為氫原子或羥基；R5a 為烷基)，及工程Ba：於工程Aa生成之式(IX)化合物之水解物添加醇，而生成如下式(X)化合物之結晶： (式中R1a、 R2a 、R3a 、及R4a 與上述同意義)。
工程Aa可於酸之存在下或鹼之存在下施行。工程Aa於鹼之存在下施行時，以鹼處理後，添加酸。
(2)如(1)記載之製法，其中工程Aa及工程Ba連續施行。
(3)如(1)或(2)記載之製法，包括：工程Ca：令如下式(XI)化合物：R1a -NH2 　　　(XI)(式中R1a 與(1)同意義)，與如下式(XII)化合物反應： (式中R2a 及R3a 與(1)同意義)，及工程Da：令工程Ca生成之化合物，與如下式(XIII)化合物反應： (式中R4a及 R5a 與(1)同意義；R6 為烷基)，而生成如下式(IX)化合物： (式中R1a 、R2a 、R3a 、R4a 、及R5a 與(1)同意義)。
(4)如(3)記載之製法，其中以工程Ca、Da、Aa、及Ba之順序連續施行。
(5)如(3)或(4)記載之製法，其中R6a 為C1-C2烷基。
(6)如(1)~(5)中任一項記載之製法，其中R5a 為C1-C2烷基。
(7)一種化合物之製法，包括：工程Ca：令如下式(XI)化合物：R1a -NH2 　　　(XI)(式中R1a 與(1)同意義)，與如下式(XII)化合物反應： (式中R2a 及R3a 與(1)同意義)，而生成如下式(XIII)化合物： (式中R4a 及R5a 與(1)同意義；R6a 與(3)同意義)、工程Da：令工程Ca所得化合物，與如下式(IX)化合物反應： (式中R1a 、R2a 、R3a 、R4a 、及R5a 與(1)同意義)、工程Aa：令所得式(IX)化合物水解，工程Ba：於工程Aa生成之式(IX)化合物之水解物添加醇，而得如下式(X)化合物： (式中R1a 、R2a 、R3a 、及R4a 與(1)同意義)、工程Ea：所得式(X)化合物與鹵化試藥反應，而生成如下式(XIV)化合物： (式中R1a 、R2a 、R3a 、及R4a 與(1)同意義；Hala 為鹵原子)，及工程Fa：所得式(XIV)化合物，與如下式(XV)化合物反應： (式中R7a 為氫原子或烷基；Xa 為可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之環烯二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基；Ya 為單鍵、可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之伸烯基、或可有非反應性取代基取代之伸炔基)，必要時予以水解反應，來製造如下式(XVI)化合物： (式中R1a 、R2a 、R3a 、及R4a 與(1)同意義；R7a 、Xa 、及Ya 與上述同意義)。
(8)如(7)記載之製法，其中工程Ca、Da、Aa、及Ba連續施行。
(9)如(7)記載之製法，其中工程Ea及Fa連續施行。
(10)如(7)~(9)中任一項記載之製法，其中Hala 為氯原子。
(11)如(7)~(10)中任一項記載之製法，其中R7a 為C1-C2烷基。
(12)如(7)~(11)中任一項記載之製法，其中Xa 為伸烷基、環烷二基、芳二基、雜芳二基、或非芳香族雜環二基。
(13)如(7)~(12)中任一項記載之製法，其中Ya 為單鍵或伸烷基。
(14)如(1)~(13)中任一項記載之製法，其中R4a 為氫原子。
(15)如(1)~(14)中任一項記載之製法，其中R2a 為C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
(16)如(1)~(15)中任一項記載之製法，其中R3a 為C1-C3烷基或C1-C2烷氧基C1-C2烷基。
(17)如(1)~(14)中任一項記載之製法，其中R2a 及R3a 為與鄰接之碳原子一起為環辛烯。
(18)如(1)~(17)中任一項記載之製法，其中R1a 為可有非反應性取代基取代之烷基。
(19)如(1)~(18)中任一項記載之製法，其中添加於水解物之 醇為異丙醇。
以下說明各用語之意義。各用語為本說明書中以統一之意義使用，單獨使用時，或與其他用語組合使用時，也以同一意義使用。
本說明書中，「雜原子」為氧原子、硫原子、氮原子。
本說明書中，「鹵原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本說明書中，「烷基」包含碳原子數1~8之直鏈或分枝鏈之1價烴基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。宜為C1-C6烷基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烷基」。
R1 及R1a 之「烷基」以C1-C6烷基較佳。
R2 及R2a 之「烷基」以C1-C4烷基較佳，更以C1-C3烷基較佳、C1-C2烷基最佳。
R3 及R3a 之「烷基」以C1-C4烷基較佳。
R5 及R5a 之「烷基」以C1-C4烷基較佳，更以C1-C3烷基較佳。
R6 及R6a 之「烷基」以C1-C4烷基較佳，更以C1-C2烷基較佳。
本說明書中，「烷氧基烷基」為於上述「烷基」之不同碳原子有下述「烷氧基」1個或2個取代之基。例如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基、 2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2-正丙氧乙基、1-異丙氧乙基、1-正丁氧乙基、3-甲氧丙基、3-乙氧丙基、3-正丙氧丙基、2-異丙氧丙基、2-正丁氧丙基等。宜為C1-C4烷氧基C1-C4烷基。更宜為C1-C2烷氧基C1-C2烷基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烷氧基烷基」。
R2 及R2a 之「烷氧基烷基」以C1-C4烷氧基C1-C4烷基較佳，更以C1-C2烷氧基C1-C2烷基較佳。
R3 及R3a 之「烷氧基烷基」以C1-C4烷氧基C1-C4烷基較佳，更以C1-C2烷氧基C1-C2烷基較佳。
本說明書中，「烯基」為包含碳原子數2~8個，而有1個或2個以上雙鍵之直鏈或分枝鏈之1價之烴基。例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。宜為C2-C6烯基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烯基」。
R1 及R1a 之「烯基」以C2-C6烯基較佳。
本說明書中，「炔基」為包含碳原子數2~8個，而有1個或2個以上三鍵之直鏈或分枝鏈之1價烴基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基等。宜為C2-C6炔基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烯基」。
R1 及R1a 之「炔基」以C2-C6炔基較佳。
本說明書中，「環烷基」包含碳原子數為3~8個之環烷基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。宜為C3-C6環烷基。特指定碳數時，指具有其數範 圍之碳數之「環烷基」。
本說明書中，「環烯基」包含碳原子數為3~8個之環烯基。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。宜為C3-C6環烯基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「環烯基」。
本說明書中，「R2 及R3 可與鄰接之碳原子一起形成環烯」之「環烯」為R2 鄰接之碳原子與R3 鄰接之碳原子之間有1個雙鍵之5~10員環之環烯。例如環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環烯、及環癸烯。宜為C5-C8環烯。更宜為環辛烯。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「環烯基」。
本說明書中，「R2a 及R3a 可與鄰接之碳原子一起形成環烯」之「環烯」為只於R2a 鄰接之碳原子與R3a 鄰接之碳原子之間有1個雙鍵之5~10員環之環烯。例如環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環烯、及環癸烯。宜為C5-C8環烯。更宜為環辛烯。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「環烯基」。
本說明書中，「烷氧基」為於氧原子有上述「烷基」1個取代之基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、異己氧基、2-已氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。宜為C1-C6烷氧基。更宜為C1-C4烷氧基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烷氧基」。
R2 及R2a 之「烷氧基」以C1-C4烷氧基較佳，更以C1-C2烷氧基較佳。
R3 及R3a 之「烷氧基」以C1-C4烷氧基較佳。
本說明書中，「烯氧基」為於氧原子有上述「烯基」1個取代之基。例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。宜為C2-C6烯氧基。更宜為C2-C4烯氧基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烯氧基」。
本說明書中，「炔氧基」為於氧原子有上述「烯基」1個取代之基。例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。宜為C2-C6炔氧基。更宜為C2-C4炔氧基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「炔氧基」。
本說明書中，「環烷氧基」為於氧原子有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基。宜為C3-C6環烷氧基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「環烷氧基」。
本說明書中，「烷硫基」為於硫原子有上述「烷基」1個取代之基。例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、異己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。宜為C1-C6烷硫基。更宜為C1-C4烷硫基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烷硫基」。
本說明書中，「烯硫基」為於硫原子有上述「烯基」1個取代之基。例如乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、2-己烯硫基、2-庚烯硫基、2-辛烯硫基等。宜為C2-C6烯硫基。更宜為C2-C4烯硫基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「烯硫基」。
本說明書中，「炔硫基」為於硫原子有上述「炔基」1個取代之基。例如乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、2-戊炔硫基、2-己炔硫基、2-庚炔硫基、2-辛炔硫基等。宜為C2-C6炔硫基。更宜為C2-C4炔硫基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「炔硫基」。
本說明書中，「環烷硫基」為於硫原子有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基。宜為C3-C6環烷硫基。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「環烷硫基」。
本說明書中，「伸烷基」為碳數1~10之直鏈狀或分枝狀之伸烷基。例如亞甲基、1-甲基亞甲基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1-二乙基伸乙基、1,2-二乙基伸乙基、1-乙基-2-甲基伸乙基、三亞甲基、1-甲基三亞申基、2-甲基三亞甲基、1,1-二甲基三亞甲基、1,2-二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1,1-二乙基三亞甲基、1,2-二乙基三亞甲基、2,2-二乙基三亞甲基、2-乙基-2-甲基三亞甲基、四亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、1,1-二甲基四亞甲基、 1,2-二甲基四亞甲基、2,2-二甲基四亞甲基、2,2-二-正丙基三亞甲基、1-異丁基伸乙基、1-(2,2-二甲基丙基)亞甲基、1-第三丁基伸乙基、1-異丁基三亞甲基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「伸烷基」。
本說明書中，「可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基」為下述「可有非反應性取代基取代之伸烷基」之伸烷基之亞甲基部分可有上述「雜原子」於無鄰接之1處或2處取代之基。「可有雜原子介在之伸烷基」可為例如亞甲基、1-甲基亞甲基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1-二乙基伸乙基、1,2-二乙基伸乙基、1-乙基-2-甲基伸乙基、三亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1,1-二甲基三亞甲基、1,2-二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1,1-二乙基三亞甲基、1,2-二乙基三亞甲基、2,2-二乙基三亞甲基、2-乙基-2-甲基三亞甲基、四亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、1,1-二甲基四亞甲基、1,2-二甲基四亞甲基、2,2-二甲基四亞甲基、2,2-二-正丙基三亞甲基、1-異丁基伸乙基、1-(2,2-二甲基丙基)亞甲基、1-第三丁基伸乙基、1-異丁基三亞甲基、亞甲氧亞甲基、亞甲硫亞甲基、亞甲基(N-甲胺基)亞甲基、伸乙氧亞甲基、伸乙硫亞甲基、伸乙基(N-甲胺基)亞甲基、亞甲氧伸乙基、亞甲硫伸乙基、亞甲基(N-甲胺基)伸乙基、三亞甲氧亞甲基、三亞甲氧伸乙基、三亞甲氧三亞甲基、1-異丁基亞甲氧 亞甲基、1-(2,2-二甲基丙基)亞甲氧亞甲基、1-第三丁基亞甲氧亞甲基、1-異丁基伸乙氧亞甲基、1-異丁基亞甲氧伸乙基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「可有雜原子介在之伸烷基」。
本說明書中，「伸烯基」為碳數2~10之直鏈狀或分枝狀之伸烯基。例如伸乙烯基、1-甲基伸乙烯基、1-乙基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、1,2-二乙基伸乙烯基、1-乙基-2-甲基伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基-2-伸丙烯基、2-甲基-2-伸丙烯基、1,1-二甲基-2-伸丙烯基、1,2-二甲基-2-伸丙烯基、1-乙基-2-伸丙烯基、2-乙基-2-伸丙烯基、1,1-二乙基-2-伸丙烯基、1.2-二乙基-2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、1-甲基-2-伸丁烯基、2-甲基-2-伸丁烯基、1,1-二甲基-2-伸丁烯基、1,2-二甲基-2-伸丁烯基、1-異丁基伸乙烯基、1-(2,2-二甲基丙基)-2-伸丙烯基、1-第三丁基-2-伸丙烯基、1-異丁基-2-伸丙烯基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「伸烯基」。
「可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基」為下述「可有非反應性取代基取代之伸烯基」之伸烷基之亞甲基部分可有上述「雜原子」於無鄰接之1處或2處取代之基。「可有雜原子介在之伸烯基」可為例如伸乙烯基、1-甲基伸乙烯基、1-乙基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、1,2-二乙基伸乙烯基、1-乙基-2-甲基伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基-2-伸丙烯基、2-甲基-2-伸丙烯基、1,1-二甲基-2-伸丙烯基、1,2-二甲基-2-伸丙烯基、1-乙基-2-伸丙烯 基、2-乙基-2-伸丙烯基、1,1-二乙基-2-伸丙烯基、1,2-二乙基-2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、1-甲基-2-伸丁烯基、2-甲基-2-伸丁烯基、1,1-二甲基-2-伸丁烯基、1,2-二甲基-2-伸丁烯基、1-異丁基伸乙烯基、1-(2,2-二甲基丙基)-2-伸丙烯基、1-第三丁基-2-伸丙烯基、1-異丁基-2-伸丙烯基、1-甲基-2-伸丁烯氧亞甲基、1-異丁基-2-伸丁烯氧亞甲基、1-(2,2-二甲基丙基)-2-伸丁烯氧亞甲基、1-第三丁基-2-伸丁烯氧亞甲基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「可有雜原子介在之伸烯基」。
本說明書中，「伸炔基」為碳數2~10之直鏈狀或分枝狀之伸炔基。例如伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基-2-伸丙炔基、1-乙基-2-伸丙炔基、伸丁炔基、1-甲基-2-伸丁炔基、2-甲基-3-伸丁炔基、1,1-二甲基-2-伸丁炔基、1,2-二甲基-3-伸丁炔基、2,2-二甲基-3-伸丁炔基、1-異丁基伸乙炔基、1-(2,2-二甲基丙基)-伸丙炔基、1-第三丁基-伸丙炔基、1-異丁基-伸丙炔基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「伸炔基」。
本說明書中，「可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基」為下述「可有非反應性取代基取代之伸炔基」之伸烷基之亞甲基部分可有上述「雜原子」於無鄰接之1處或2處取代之基。「可有雜原子介在之伸炔基」可為例如伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基-2-伸丙炔基、1-乙基-2-伸丙炔基、伸丁炔基、1-甲基-2-伸丁炔基、2-甲基-3-伸丁炔基、1,1-二甲基-2-伸丁炔基、1,2-二甲基-3-伸丁炔基 、2,2-二甲基-3-伸丁炔基、1-異丁基伸乙炔基、1-(2,2-二甲基丙基)-伸丙炔基、1-第三丁基-伸丙炔基、1-異丁基-伸丙炔基、1-甲基-2-伸丁炔氧亞甲基、1-異丁基-2-伸丁炔氧亞甲基、1-(2,2-二甲基丙基)-2-伸丁炔氧亞甲基、1-第三丁基-2-伸丁炔氧亞甲基等。特指定碳數時，指具有其數範圍之碳數之「可有雜原子介在之伸炔基」。
本說明書中，「芳基」包含單環狀或稠合環狀芳香族烴。此可與前述「環烷基」、前述「環烯基」、後述「非芳香族雜環基」於所有可能之位置稠合。芳基為單環及稠合環之任何情形，也可於所有可能之位置結合。例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氫萘基、1,3-苯并二茂基、1,4-苯并二烷基等。宜為苯基、1-萘基、2-萘基。更宜為苯基。
本說明書中，「雜芳基」為環內含任意選自氧、硫或氮之1個以上原子之5~6員芳香環。此可與前述「環烷基」、前述「芳基」、後述「非芳香族雜環基」、或其他雜芳基於所有可能之位置稠合。雜芳基為單環及稠合環之任何情形，也可於所有可能之位置結合。例如吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異唑基(例如3-異唑基)、唑基(例如2-唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡基(例 如2-吡基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、嗒基(例如3-嗒基)、四唑基(例如1H-四唑基)、二唑基(例如1,3,4-二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、吲基(例如2-吲基、6-吲基)、異吲哚基(例如2-異吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、 基(例如2-喹基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、5-喹啉基)、呔基(例如1-呔基)、萘啶基(例如2-萘啶基)、喹喏喃基(例如2-喹喏喃基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、啈啉基(例如3-啈啉基)、喋啶基(例如2-喋啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、啡啶基(例如2-啡啶基、3-啡啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異唑基(例如3-苯并異唑基)、苯并唑基(例如2-苯并唑基)、苯并二唑基(例如4-苯并二唑基)、苯并異噻唑基(例如3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如2-二苯并噻吩基)、苯并二茂基(例如1,3-苯并二茂基)等。
本說明書中，「非芳香族雜環基」為環內含1個以上氮原子，更可含氧原子及/或硫原子之3~12員非芳香族雜環基。例如吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 哌基、二氫吡基、四氫吡基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、全氫嘧啶基等。
本說明書中，「芳氧基」為氧原子有前述「芳基」1個取代之基。例如苯氧基、萘氧基等。
本說明書中，「芳硫基」為於硫原子有前述「芳基」1個取代之基。例如苯硫基、萘硫基等。
本說明書中，「雜芳氧基」為於氧原子有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異唑氧基、唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡氧基、嘧啶氧基、嗒氧基、四唑氧基、二唑氧基、噻二唑氧基、吲氧基、異吲哚氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹氧基、異喹啉氧基、喹啉氧基、呔氧基、萘啶氧基、喹喏喃氧基、喹唑啉氧基、啈啉氧基、喋啶氧基、咔唑氧基、啡啶氧基、吖啶氧基、二苯并呋喃氧基、苯并咪唑氧基、苯并異唑氧基、苯并唑氧基、苯并二唑氧基、苯并異噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、二苯并噻吩氧基、苯并二茂氧基等。宜為呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異唑氧基、唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡氧基、嘧啶氧基、嗒氧基等。
本說明書中，「雜芳硫基」為於硫原子有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑硫基、異唑硫基、唑硫 基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡硫基、嘧啶硫基、嗒硫基、四唑硫基、二唑硫基、噻二唑硫基、吲硫基、異吲哚硫基、吲哚硫基、吲唑硫基、嘌呤硫基、喹硫基、異喹啉硫基、喹啉硫基、呔硫基、萘啶硫基、喹喏喃硫基、喹唑啉硫基、啈啉硫基、喋啶硫基、咔唑硫基、啡啶硫基、吖啶硫基、二苯并呋喃硫基、苯并咪唑硫基、苯并異唑硫基、苯并唑硫基、苯并二唑硫基、苯并異噻唑硫基、苯并噻唑硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩硫基、二苯并噻吩硫基、苯并二茂硫基等。宜為呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑硫基、異愕唑硫基、愕唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡硫基、嘧啶硫基、嗒硫基等。
本說明書中，「環烷二基」為上述「環烷基」更有1個鍵結之基。例如環戊烷二基、環己烷二基、環辛烷二基等。
本說明書中，「環烯二基」為上述「環烯基」更有1個鍵結之基。例如1-環戊烯二基、1-環己烯二基、1-環辛烯二基等。
本說明書中，「芳二基」為上述「芳基」更有1個鍵結之基。例如苯、萘二基等。
本說明書中，「雜芳二基」為上述「雜芳基」更有1個鍵結之基。例如吡咯二基、呋喃二基、噻吩二基、吡唑二基、咪唑二基、異噻唑二基、異唑二基、唑二基、噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、嗒二基、二唑二基、 噻二唑二基、吲二基、異吲哚二基、吲哚二基、吲唑二基、嘌呤二基、喹二基、異喹啉二基、喹啉二基、呔二基、萘啶二基、喹喏喃二基、喹唑啉二基、啈啉二基、喋啶二基、咔唑二基、啡啶二基、吖啶二基、二苯并呋喃二基、苯并唑酮二基、苯并唑啶酮二基、苯并咪唑二基、苯并異愕唑二基、苯并唑二基、苯并二唑二基、苯并異噻唑二基、苯并噻唑二基、苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、二苯并噻吩二基、苯并二烷二基等。
本說明書中，「非芳香族雜環二基」為上述「非芳香族雜環基」更有1個鍵結之基。例如吡咯啶二基、吡咯啉二基、咪唑啶二基、咪唑啉二基、吡唑啶二基、吡唑啉二基、哌啶二基、二氫吡啶二基、四氫吡啶二基、哌二基、二氫吡啶二基、四氫吡啶二基、二氫嘧啶二基、四氫嘧啶二基、全氫嘧啶二基、四氫呋喃二基、四氫噻吩二基、N-甲基吡咯啶二基、四氫吡喃二基、N-甲基全氫吡啶二基等。
本說明書中，「可有非反應性取代基取代之烷基」中非反應性取代基可為三鹵甲基、可有由取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷基、可有由取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烯基、可有由取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷氧基、可有由取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷氧基、可有由取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷硫基、可有由取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷硫基、可有由取代基群C選擇之取代基 1~3個取代之芳基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳氧基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳氧基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳硫基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳硫基、N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基等，而可有1~2個取代。
取代基群A:C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯氧基、雜芳基。
取代基群B：三鹵甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯氧基、雜芳基。
取代基群C：鹵原子、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯基、可有由取代基群C選擇之取代基1~3個取代之苯氧基、雜芳基。
本說明書中，「可有非反應性取代基取代之烯基」、「可有非反應性取代基取代之炔基」、「可有非反應性取代基取代之伸烷基」、「可有非反應性取代基取代之伸烯基」、「可有非反應性取代基取代之伸炔基」中非反應性取代基可為三鹵甲基、可有由上述取代基群A選擇之取代基 1~2個取代之環烷基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烯基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳基等，而可有1~2個取代。
本說明書中，「可有非反應性取代基取代之環烷二基」、「可有非反應性取代基取代之環烯二基」中非反應性取代基可為可有由上述取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷基、三鹵甲基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烯基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳基等，而可有1~2個取代。
本說明書中，「可有非反應性取代基取代之芳二基」、「可有非反應性取代基取代之雜芳二基」、及「可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基」中取代基可為鹵原子、可有由上述取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷基、三鹵甲基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷基、可有由上述取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷氧基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷氧基、可有由上述取代基群B選擇之取代基1~2個取代之烷硫基、可有由上述取代基群A選擇之取代基1~2個取代之環烷硫基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳基、可有由上述取代基群 C選擇之取代基1~3個取代之芳氧基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳氧基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之芳硫基、可有由上述取代基群C選擇之取代基1~3個取代之雜芳硫基等，而可有1~2個取代。
本說明書中，「非反應性取代基」為前述工程A~F之任一工程之反應中不起反應之取代基。例如上述取代基。
本說明書中，「式(I)化合物之水解物」為式(II)化合物或其羧酸之金屬鹽(金屬為鈉、鉀、或鋰)。
本說明書中，「式(IX)化合物之水解物」為式(X)化合物或其羧酸之金屬鹽(金屬為鈉、鉀、或鋰)。
本說明書中，「水解」包含酸性條件下之水解及鹼性條件下之水解。於鹼性條件下水解時，也可添加酸。
本說明書中，「於水解物添加醇」包含：1)水解後，將反應溶液以有機溶劑萃取，於其有機層添加醇之場合，2)水解後，於反應溶液加有機溶劑來分液，而於其水層添加醇之場合，3)水解後，於反應溶液加酸，以有機溶劑萃取，於其有機層添加醇之場合，4)水解後，於反應溶液加酸，加有機溶劑來分液，於其水層添加醇之場合，5)水解後，反應溶液以有機溶劑萃取，於其有機層添加醇及酸之場合，6)水解後，於反應溶液加有機溶劑來分液，於其水層添加醇及酸之場合。必要時，也可將溶液濃縮及/或稀釋。
本說明書中，「將工程A及B連續而反應」為於工程A之反應後生成之化合物不單離而供其次之工程B使用。
本說明書中，「將工程Aa及Ba連續而反應」為於工程Aa之反應後生成之化合物不單離而供其次之工程Ba使用。
本說明書中，「將工程C、D、A、及B連續而反應」為於工程C、D及A之反應後生成之化合物不單離而供其次之工程D、A、及B使用。
本說明書中，「將工程Ca、Da、Aa、及Ba連續而反應」為於各工程Ca、Da及Aa之反應後生成之化合物不單離而供其次之各工程Da、Aa、及Ba使用。
本說明書中，「將工程E及F連續而反應」為於工程E之反應後生成之化合物不單離而供其次之工程F使用。
「將工程Ea及Fa連續而反應」為於工程Ea之反應後生成之化合物不單離而供其次之工程Fa使用。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、及(VIII)所示化合物之R1 ~R7 、X、Y、及Hal之適宜之取代基群以(Ia)~(IIb)表示。以這些之可能組合之化合物較佳。
R1 以(Ia)可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基較佳，更以(Ib)可有非反應性取代基取代之烷基較佳，更以(Ic)可有由取代基群D選擇之1~2個取代基取代之烷基最佳。
取代基群D：三氟甲基、C1-C4烷氧基、C5-C6環烷基、有鹵原子1~2個取代之苯基、及N-嗎啉基。
R2 以(Id)烷基、烷氧基烷基、或烷氧基較佳，更以(Ie)烷 基或烷氧基較佳，更以(If)C1-C3烷基最佳。
R3 以(Ig)烷基、烷氧基烷基、或烷氧基較佳，更以(Ih)烷基或烷氧基烷基較佳，更以(Ii)C1-C3烷基最佳。
或R2 及R3 可與鄰接之碳原子一起形成(Ij)有1個雙鍵之5~10員環之環烯，更以(Ik)環辛烯較佳。
R4 以(Il)氫原子或羥基較佳，更以(Im)氫原子較佳。
R5 以(In)烷基較佳，更以(Io)C1-C2烷基較佳。
R6 以(Ip)烷基較佳，更以(Iq)C1-C2烷基較佳。
R7 以(Ir)氫原子或烷基較佳，更以(Is)C1-C2烷基較佳。
X以(It)可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之環烯二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基較佳，更以(Iu)可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基較佳，更以(Iv)環烷二基、芳二基、可有鹵原子取代之雜芳二基、或四氫吡喃二基最佳。
Y以(Iw)單鍵、可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之伸烯基、或可有非反應性取代基 取代之伸炔基較佳，更以(Ix)單鍵或伸烷基較佳，更以(Iy)單鍵或(Iz)C1-C2伸烷基最佳。
Hal以(IIa)鹵原子較佳，更以(IIb)氯原子較佳。
又式(XI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、及(XVI)所示化合物之R1a ~R7a 、Xa 、Ya 、及Hala 之適宜之取代基群以(Iaa)~(IIba)表示。以這些之可能組合之化合物較佳。
R1a 以(Iaa)可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基較佳，更以(Iba)可有非反應性取代基取代之烷基較佳，更以(Ica)可有由取代基群D選擇之1~2個取代基取代之烷基最佳。
取代基群Da ：三氟甲基、C1-C4烷氧基、C5-C6環烷基、以鹵原子1~2個取代之苯基、及N-嗎啉基。
R2a 以(Ida)烷基、烷氧基烷基、或烷氧基較佳，更以(Iea)烷基或烷氧基較佳，更以(Ifa)C1-C2烷基最佳。
R3a 以(Iga)烷基、烷氧基烷基、或烷氧基較佳，更以(Iha)烷基或烷氧基烷基較佳，更以(Iia)C1-C3烷基最佳。
或R2a 及R3a 可與鄰接之碳原子一起形成(Ija)有1個雙鍵之5~10員環之環烯，更以(Ika)環辛烯較佳。
R4a 以(Ila)氫原子或羥基較佳，更以(Ima)氫原子較佳。
R5a 以(Ina)烷基較佳，更以(Ioa)C1-C2烷基較佳。
R6a 以(Ipa)烷基較佳，更以(Iqa)C1-C2烷基較佳。
R7a 以(Ira)氫原子或烷基較佳，更以(Isa)C1-C2烷基較佳 。
Xa 以(Ita)可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之環烯二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基較佳，更以(Iua)可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基較佳，更以(Iva)環烷二基、芳二基、可有鹵原子取代之雜芳二基、或四氫吡喃二基最佳。
Ya 以(Iwa)單鍵、可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之伸烯基、或可有非反應性取代基取代之伸炔基較佳，更以(Ixa)單鍵或伸烷基較佳，更以(Iya)單鍵或(Iza)C1-C2伸烷基最佳。
Hala 以(IIaa)鹵原子較佳，更以(IIba)氯原子較佳。
作為具有優異之類大麻鹼受體激動劑作用之2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物及其重要中間體以簡便而高產率及高純度獲得之製法有用。
 (實施發明之最佳形態)
本發明化合物可用如下示任一方法來合成。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、及(VIII)所示化合物中，具有不對稱中心時，包括消旋體及/或光學活性體。
又式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、及(VIII)所示化合物於各工程中也可以適切之鹽或溶劑合物之形態存在。
(式中R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 與1)同意義；R6 與3)同意義；R7 、X、Y、及Hal與6)同意義)
工程C為式(IV)化合物與式(III)化合物脫水縮合之工程。
本工程可於無溶劑或溶劑中施行。
式(III)化合物對式(IV)化合物可用0.1~1莫耳當量，宜為0.35~0.85莫耳當量。R2 及R3 不與鄰接之碳原子一起時，更宜用0.35~0.55莫耳當量。又R2 及R3 為與鄰接之碳原子一起形成環烯時，更宜用0.65~0.85莫耳當量。
反應溶劑可為甲苯、二甲苯、氯苯、或這些之混合溶劑，宜為甲苯。
反應時間為30分～48小時，宜為30分～10小時施行。
反應溫度為50℃～反應溶劑回流溫度，宜為100℃～反應溶劑回流溫度施行。
必要時，對式(IV)化合物可用乙酸0.05~0.10莫耳當量用。
工程C之反應終了後，反應液可就此或必要時濃縮而供工程D使用。脫水縮合之目的化合物也可用一般精製方法來單離而供工程D使用。
工程D為工程C所得化合物與式(V)化合物閉環而生成式(I)化合物之工程。
本工程為無溶劑或溶劑中施行。
式(V)化合物對式(IV)化合物用0.3~1.2莫耳當量，宜用0.5~1.0莫耳當量。R2 及R3 不與鄰接之碳原子一起時，更宜用0.55~0.75莫耳當量。又R2 及R3 為與鄰接之碳原子一起形成環烯時，更宜用0.85~1.05莫耳當量。
反應溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、或用這些之混合溶劑，宜用甲苯。
反應時間為30分～48小時，宜為30分～16小時。
反應溫度為50℃～反應溶劑回流溫度，宜為100℃～反應溶劑回流溫度。
工程D之反應終了後，反應液就此用於工程A、或必要時可濃縮而用於工程A。式(I)化合物也可依一般方法萃取及單離精製而用於工程A。
工程A為將工程D所得式(I)化合物水解，而生成式(I)化合物之水解物之工程。
於酸性條件下水解時，水解後，於反應液添加醇，以有機溶劑萃取。又也可反應液以有機溶劑萃取後，於有機層添加醇。
於鹼性條件下水解時，水解後，可於反應液添加酸作成酸性後，於反應液加醇，以有機溶劑萃取。又也可於反應液添加酸作成酸性後，以有機溶劑萃取後，於有機層添加醇。又水解物溶解於有機層時，也可反應液以有機溶劑萃取後，於有機層添加醇及酸。
水解後，反應液可就此用於次一工程，或必要時濃縮而用於次一工程。
有機溶劑以乙酸乙酯、甲苯較佳。
A)於酸性條件下水解時，酸對式(I)化合物用0.25~10莫耳當量，宜用1~3莫耳當量。
酸可用鹽酸或硫酸。反應溶劑、反應時間、反應溫度、結晶之析出時間、結晶之析出溫度等可與以下記載之於鹼性條件下水解之場合同樣使用。
B)鹼性條件下水解時，鹼對式(I)化合物可用0.25~3莫耳當量，宜用0.8~2.5莫耳當量，更宜用1.2~2莫耳當量。
鹼可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋰，宜為氫氧化鈉。鹼可以固體或水溶液使用。
反應溶劑可為醇(甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇)/水或甲苯/醇(甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇)/水之混合溶劑之混合溶劑，宜為甲苯/甲醇/水或甲醇/水。
反應時間為0.25~8小時，宜為0.5~2小時。
反應溫度為10℃~70℃，宜為20℃~60℃。
水解終了後，必要時反應液可以甲苯洗淨，得式(I)化合物之水解物溶解之層(水層或有機層)。
於反應液或式(I)化合物之水解物溶解之層所加之酸可為鹽酸或硫酸，宜為硫酸。
工程B為於工程A生成之式(I)化合物之水解物添加醇，而生成式(II)化合物之結晶之工程。
添加之醇可為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或這些之混合溶劑，宜為異丙醇。
結晶可以0.25~12小時，宜以0.25~2小時析出。
結晶可於-10℃~25℃，宜於-5℃~5℃析出。
工程C、D、及A可不單離而連續施行。
工程E為將式(II)化合物以鹵化劑反應、生成式(VI)化合物之工程。
鹵化劑可對式(II)化合物用0.5~2莫耳當量，宜用0.8~1.5莫耳當量。
反應溶劑可為甲苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、或這些之混合溶劑，宜為甲苯/N-甲基吡咯啶酮或四氫呋喃/N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑。
反應時間為0.25~12小時，宜為0.25~2小時。
反應溫度為10℃~50℃，宜為20℃~30。
工程4之反應終了後，反應液可就此或必要時濃縮，而用於工程F。
工程F為式(VI)化合物與式(VII)化合物或其酸鹽於鹼之存在下反應而生成式(VIII)化合物之工程。
式(VII)化合物或其酸鹽可對式(VI)化合物用0.5~2莫耳當量，宜用0.8~1.5莫耳當量。
酸鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、或硫酸鹽，宜為鹽酸鹽。鹼可對式(VI)化合物用0.5~2莫耳當量，宜用0.8~1.5莫耳當量。
反應溶劑可為甲苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、或這些之混合溶劑，宜為甲苯/N-甲基吡咯啶酮或四氫呋喃/N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑。
反應時間為0.25~12小時，宜為0.25~2小時。
反應溫度為10℃~50℃，宜為20℃~30。
R7 為氫原子之場合，可於工程F之反應終了後，析出結晶。必要時加醇而析出結晶，可用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或這些之混合溶劑，宜為異丙醇。
結晶可以0.25~12小時，宜以0.25~2小時析出。
結晶可以-10℃~25℃，宜以-5℃~5℃析出。
R7 為烷基之場合，可與工程A同樣，於酸性條件下或鹼之存在下水解，得R7 為氫原子之式(VIII)化合物。
必要時可與工程B同樣，加醇來析出結晶，可用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或這些之混合溶劑，宜用異丙醇。
結晶可以0.25~12小時，宜以0.25~2小時析出。
結晶可以-10℃~25℃，宜以-5℃~5℃析出。
本說明書中，「溶劑合物」包含例如與有機溶劑之溶劑合物、水合物等。形成與有機溶劑之溶劑合物時，可與任意數之有機溶劑分子配位。形成水合物時，可與任意數之水分子配位。以水合物較佳。
本說明書中，「式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、及(VIII)化合物之鹽」可為例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、及(VIII)化合物與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼及胺基酸之鹽、或無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)、及有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)之鹽。這些鹽可依通常施行之方法形成。
上述之製法生成之式(II)及式(VIII)化合物之結晶可依粉末X線解析而得X線繞射圖案。
該結晶於上述製造工程之施行上或以式(VIII)化合物為有效成分之醫藥組成物之製造上容易操作，且因高純度故醫藥組成物之製造上有用之結晶。
至於式(II)及式(VIII)化合物之結晶，如後述實施例1~20 中X線繞射圖案所示(X線繞射測定條件：管球CuKα線、管電壓40Kv、管電流40mA或50mA、dsinθ=nλ(n為整數、d為面間隔(單位：Å)、θ為繞射角(單位：度)))。
這些結晶依各繞射角或面間隔之值作為特徵。
以下舉實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明不受這些限定。
實施例中，使用如下簡稱。
Me：甲基
Et：乙基
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
DMSO：二甲亞碸
TMS：四甲基矽烷
(實施例)
實施例1化合物(II-a)之合成
工程1
將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)、化合物(IV-a，20.3 g，0.189mol)之甲苯(142mL)溶液脫水回流5.5小時。將反應液減壓濃縮，得濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程2
於工程1所得濃縮液加化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，於120℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-a)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(60mL)、24%氫氧化鈉水溶液(38mL)，於25℃攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(213mL)洗淨。於水層順序加61%硫酸(3.3g)、31%硫酸(26g)作成酸性，以乙酸乙酯(144mL)萃取。將萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(24mL)，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-a，36.6g，71.4%)。
熔點：114℃NMR(CDCl3 、TMS):1.18 (t, 3H, J=7.7), 2.24 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J=7.5), 5.49 (br s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 14.53 (br s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表1及第1圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.5,15.1,19.5,21.7,25.2度
【表1】
實施例2化合物(II-b)之合成
工程1
將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)、化合物(IV-b，23.7g，0.189mol)之甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，得濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程2
於工程1所得濃縮液加化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，於117℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-b)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(60mL)、26%氫氧化鈉水溶液(43.7g)，於25℃攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(213mL)洗淨。於水層順序加61%硫酸(3.3g)、31%硫酸(26g)作成酸性，以乙酸乙酯(144mL)萃取。以水(95mL)洗淨後，將萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(24mL)，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-b，35.9g，65.6%)。
熔點：110~111℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.05 (t, 3H, J=7.5), 2.24 (s, 3H), 2.75 (q, 2H, J=7.5), 5.48 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 8.32(s, 1H), 14.68 (s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表2及第2圖。
主要峰之繞射角：2θ=13.7,19.0,24.2,26.4,27.8度
實施例3化合物(II-c)之合成
工程1
將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)、化合物(IV-c，21.4g，0.189mol)之甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，得濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程2
於工程1所得濃縮液加化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，於117℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-c)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(60mL)、24%氫氧化鈉水溶液(38.4mL)，於25℃攪伴0.5小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(213mL)洗淨。於水層順序加61%硫酸(3.3g)、31%硫酸(26g)作成酸性，以乙酸乙酯(144mL)萃取。以水(95mL)洗淨後，萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(24mL)，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-c，37.5g，71.5%)。
熔點：131℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.00-1.30(m, 5H), 1.22(t, 3H, J=7.5), 1.55-1.90(m, 6H), 2.24(s, 3H), 2.82(q, 2H, J=7.2), 3.90-4.20(m, 2H), 8.29(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表3及第3圖。
主要峰之繞射角：2θ=9.8,14.5,20.4,21.9,25.6度
實施例4化合物(II-d)之合成
工程1
將化合物(III-a，39.lg，0.454mol)、化合物(IV-d，16.5g，0.189mol)之甲苯(142mL)溶液脫水回流8小時。將反應液減壓濃縮，得濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程2
於工程1所得濃縮液加化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，於120℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-d)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(60mL)、24%氫氧化鈉水溶液(38.4mL)，於25℃攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(213mL)洗淨。於水層順序加61%硫酸(3.3g)、31%硫酸(26g)作成酸性，以乙酸乙酯(144mL)萃取。以水(95mL)洗淨後，萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(24mL)，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-d，28.2g，59.3%)。
熔點：106℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.02(d, 6H, J=6.6), 1.28(t, 3H, J=7.5), 1.56-1.66(m, 2H), 1.78(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.79(q, 2H, J=7.5), 4.10-4.21(m, 2H), 8.28(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表4及第4圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.1,10.8,21.3,26.0度
實施例5化合物(II-e)之合成
工程1
將化合物(III-a，58.6g，0.681mol)、化合物(IV-e，27.lg，0.189mol)之甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，得濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程2
於工程1所得濃縮液加化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，於117℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-e)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(59mL)、24%氫氧化鈉水溶液(38.6mL)，於25℃攪伴0.5小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯(212mL)洗淨。於水層順序加61%硫酸(3.3g)，次以31%硫酸(26g)作成酸性，以乙酸乙酯(144mL)萃取。以水(95mL)洗淨後，萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(24mL)，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-e，39.6g，68.1%)。
熔點：131~132℃1 H-NMR(CDCl3 、TMS):1.21(t, 3H, J=7.7), 2.25(s, 3H), 2.73(q, 2H, J=7.4), 5.42(br s, 2H), 6.86(m, 1H), 6.96(ddd, 1H, J=10.8, 7.4 and 2.3), 7.15(dt, 1H, J=9.9 and 8.3), 8.39(s, 1H), 14.31(br s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表5及第5圖。
主要峰之繞射角：2θ=13.4,13.8,19.0,24.3,27.9度
實施例6化合物(II-f)之合成
工程1
將化合物(III-b，10.0g，0.079mol)、化合物(IV-c，8.97g，0.079mol)之甲苯(100mL)溶液脫水回流7小時。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(V-b，20.56g，0.095mol)，加熱回流16小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-f)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(150mL)、2N氫氧化鈉水溶液(79mL，0.158mol)，於25℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加甲苯和水，分離水層。於水層加5N鹽酸(34mL)，以乙酸乙酯萃取。萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(40mL)，於0℃攪拌1小時而晶析。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-f，15.5g，61.6%)。
NMR(CDCl3 、TMS):1.05-1.71 (m, 19H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 4.06 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 14.96 (s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表6及第6圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.2,11.4,15.0,18.2,20.6, 21.5度
實施例7化合物(II-g)之合成
工程1
將化合物(III-b，30.0g，0.238mol)、化合物(IV-f，20.9g，0.286mol)之甲苯(80mL)溶液脫水回流5.5小時。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(V-b，51.5g，0.238mol)，加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-g)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(200mL)、四氫呋喃(200mL)、2N氫氧化鈉水溶液(149mL)，反應終了後，仿實施例1操作，於所得結晶性之濃縮殘渣加甲醇(200mL)，施行再結晶。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-g，47.9g，72.5%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.00(t, 3H, J=7.5), 1.35-1.55(m, 6H), 1.60-1.86(m, 6H), 2.63-2.71(m, 2H), 2.90-2.99(m, 2H), 3.99-4.21(m, 2H), 8.27(s. 1H), 14.78(br s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表7及第7圖。
主要峰之繞射角：2θ=9.2,9.7,10.0,15.5,19.7度
實施例8化合物(II-h)之合成
工程1
將化合物(III-b，10.0g，0.079mol)、化合物(IV-b，11.9g，0.095mol)之甲苯(100mL)溶液脫水回流7小時。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(V-b，23.99g，0.111mol)，加熱回流15小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-h)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(150mL)、2N氫氧化鈉水溶液(79mL，0,158mol)，於25℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，加甲苯和水，分離水層。於水層加2-丙醇(35mL)、5N鹽酸34mL，於25℃攪拌1小時而晶析。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-h，19.8g，76.0%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.20-1.45 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 2H),2.85-2.95 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.18 (d, 4H,J=8.1), 8.29 (s, 1H), 14.7(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表8及第8圖。
主要峰之繞射角：2θ=13.2,18.7,19.5,20.0,22.7度
實施例9化合物(II-i)之合成
工程1
將化合物(III-b，10.1g，0.0800mol)、化合物(IV-d，6.98g，0.0800mol)之甲苯(100mL)溶液脫水回流6小時。
工程2
於工程1所得反應溶液加化合物(V-b，20.8g，0.0960mol)，而加熱回流15小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-i)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(86mL)和四氫呋喃(86mL)、2N氫氧化鈉水溶液(80.0mL)，於25℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加甲苯和水，分離水層。所得水層加在5N鹽酸(40mL)和乙酸乙酯(300mL)之混合溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取。將萃取液減壓濃縮，加2-丙醇(8mL)，於25℃攪拌15小時而晶析。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(II-i，12.1g，52.0%)。
NMR(DMSO-d6 ):0.95(d, 6H, J=6.6), 1.33(brs, 2H), 1.43(brs, 2H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.71-1.78(m, 3H), 2.70(m, 2H), 2.97(m, 2H), 4.14(m, 2H), 8.19(s, 1H), 14.9(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表9及第9圖。
主要峰之繞射角：2θ=8.4,9.8,14.3,20.3,21.8度
實施例10化合物(II-j)之合成
工程1
將化合物(III-b，10.6g，0.084mol)、化合物(IV-e，10.0g，0.070mol)之甲苯(80mL)溶液脫水回流7小時。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(V-b，15.9g，0.074mol)，加熱回流7小時。將反應液減壓濃縮，得含有化合物(I-j)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加甲醇(70mL)、氫氧化鈉(8.38g)之水(40mL)溶液，於室溫攪拌1小時。反應終了後，仿實施例1操作，於所得結晶性濃縮殘渣加甲醇(100mL)，濃縮至50g，於0℃靜置。濾集析出結晶，以少量冷甲醇洗淨，乾燥而得化合物(II-j，12.5g，51.7%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.37-1.55(m, 4H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.64-2.72(m, 2H), 2.82-2.91(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.85(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.15(m, 1H), 8.38(s, 1H), 14.34(br s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表10及第10圖。
主要峰之繞射角：2θ=14.6,15.7,17.9,23.5,26.8, 27.7度
實施例11化合物(VIII-a)之合成
工程1
於實施例2所得化合物(II-b，7.35 g，25.4 mmol)、甲苯(8.7 mL)和N-甲基吡咯啶酮(8.7 mL)之溶液，加亞磺醯氯(3.32 g，27.9 mmol)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-a)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(VII-a，5.90 g，30.5 mmol)和三乙胺(3.1 g，30.5 mmol)之甲苯(18.5 mL)、N-甲基吡咯啶酮(18.5 mL)之溶液。次加三乙胺(5.66 g，55.9 mmol)後，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(IX-a)之反應液。以6%硫酸(34.6 g)、4%氫氧化鈉(32.2 g)，精製水(14.5 mL)洗淨後，減壓濃縮。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液，加甲醇(25.9 mL)、36%氫氧化鈉水溶液(7.06g)，於50℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加 2-丙醇(54.6g)、10%硫酸(68.5g)作成酸性，於25℃晶析0.3小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-a，9.78g，92.9%)。
熔點：237~238℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.05 (t, 3H, J=7.8Hz), 1.15-2.10 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.67 (dd, 2H, J=7.2 and 15Hz), 5.42 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 10.14 (s, 1H),12.17 (br, 1H)
粉末X線繞射之結果如表11及第11圖。
主要峰之繞射角：2θ=9.4,17.8,18.5,20.9,38.4度
實施例12化合物(VIII-b)之合成
工程1
於實施例2所得化合物(II-b，7.36g，25.4mmol)、DMF(1.0mL)、THF(73.6mL)溶液加亞磺醯氯(3.3g，27.9mmol)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-a)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(VII-b，5.85g，27.9mmol)、吡啶(20.1g，254mmol)、二甲胺基吡啶(620mg，5.1mmol)，於25℃攪拌20小時後，加14%鹽酸(134.6g)，以乙酸乙酯(217mL)萃取。萃取液以水(74mL)、5%碳酸氫鈉水(74mL)洗淨。萃取液減壓濃縮，得含有化合物(IX-b)之濃縮液。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加THF(35.7mL)、甲醇(25.5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(45.9mL)，於0℃攪拌2小時。加2N 鹽酸(25.2mL)作成酸性，加水(40mL)後，於0℃晶析0.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-b，9.04g，91.7%)。
熔點：202~203℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.06(t, 3H, J=7.5Hz), 2.24(s, 3H), 2.75(q, 2H, J=7.5Hz), 3.79 (s, 2H), 5.49(br-s, 2H), 7.13-7.28(m, 4H), 8.42(s, 1H), 13.65(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表12及第12圖。
主要峰之繞射角：2θ=8.5,18.4,23.9,25.2度
實施例13化合物(VIII-c)之合成
工程1
於實施例4所得化合物(II-d，6.38 g，25.4 mmol)、甲苯(10.7 mL)、N-甲基吡咯啶酮(10.7 mL)之溶液加亞磺醯氯(3.32 g，27.9 mmol)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-d)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(VII-a，5.41 g，27.9 mmol)和三乙胺(2.83 g，27.9 mmol)之甲苯(15.9 mL)、N-甲基吡咯啶酮(15.9 mL)之溶液。次加三乙胺(5.66 g，55.9 mmol)後，於25℃攪拌1小時，得含有化合物(IX-c)之反應液。以6%硫酸(30.3 g)、4%氫氧化鈉(28.3 g)、水(12.6 mL)洗淨後，減壓濃縮。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液，加甲醇(22.7 mL)、36%氫氧化鈉水溶液(7.06g)，於50℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加 2-丙醇(60.3mL)、10%硫酸(68.5g)作成酸性，於0℃晶析1.5小時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-d，7.77g，81.3%)。
熔點：170~171℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):0.97(d, 6H, J=6.6), 1.18(s, 3H, J=7.5), 1.26-1.78(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.75(q, 2H, J=7.5), 4.09(m, 2H), 8.09(s, 1H), 10.24(s, 3H)
粉末X線繞射之結果如表13及第13圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.9,13.3,20.4,22.7度
實施例14化合物(VIII-d)之合成
工程1
於實施例5所得化合物(II-e，7.81 g，25.4 mmol)、甲苯(18 mL)、N-甲基吡咯啶酮(18 mL)之溶液，加亞磺醯氯(3.33 g，28.0 mmol)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-c)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(VII-c，6.20 g，28.0 mmol)、甲苯(10.8 mL)、N-甲基吡咯啶酮(10.8 mL)、三乙胺(8.49 g，83.9 mmol)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(IX-e)之反應液。以6%硫酸(37.3 g)、4%氫氧化鈉(33.7 g)、水(15.6 mL)洗淨後，減壓濃縮。此濃縮液用於次一反應。
工程3
於工程2所得濃縮液加THF(42 mL)、甲醇(30 mL)、1N氫氧化鈉水溶液(50.8 mL)，於50℃攪拌3小時。加2N鹽酸(25.4 mL)作成酸性，加水(24 mL)後，於0℃晶析0.3小 時。濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-d，10.6g，90.7%)。
熔點：194~195℃ NMR(DMSO-d6 、TMS):1.04 (t, 3H, J=7.5), 1.22-1.58 (m, 10H), 2.17 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (q, 2H, J=7.5), 3.40 (d, 2H, J=6.3), 5.43 (brs, 2H), 7.11-7.21 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.94 (t, 1H, J=5.7), 12.15 (brs, 1H)
粉末X線繞射之結果如表14及第14圖。
主要峰之繞射角：2θ=4.7, 12,8, 15.8,17.5,24.3,25.7度
實施例15化合物(VIII-e)之合成
工程1
於實施例6所得化合物(II-f，800mg，2.52mmol)、四氫呋喃(8mL)之溶液加草醯氯(352mg，2.77mmol)和二甲基甲醯胺(2滴)，於25℃攪拌1小時，得含有化合物(VI-d)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
於工程1所得反應液加化合物(VII-d，516mg，2.77mmol)和三乙胺(0.798g，7.89mmol)。於25℃攪拌2小時，得含有化合物(IX-e)之反應液。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和重碳酸氫鈉水、精製水(14.5mL)洗淨後，減壓濃縮。殘渣由丙酮-己烷再結晶，得IX-e(577mg，47%)。
工程3
於工程2所得IX-e(350mg，0.72mmol)加甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)及1N氫氧化鈉水溶液(2.2 mL，2.2mmol)，於室溫攪拌2小時。加稀鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取而水洗。將有機層濃縮，殘渣由丙酮-己烷再結晶，濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-e，370mg，80.9%)。
NMR(CDCl3 、TMS):1.00-1.90 (m, 19H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.90-4.20 (br, 2H), 5.68 (br, 1H), 7.46 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.91 (S, 1H), 13.64 (s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表15及第15圖。
主要峰之繞射角：2θ=6.9, 14.0, 19.4,21.6度
實施例16化合物(VIII-f)之合成
工程1
於實施例6所得化合物(II-f，0.73g，2.30mmol)之THF(3.5mL)懸浮液，加亞磺醯氯(300mg，2.53mmol)及DMF(2滴)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-d)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
將工程1所得反應液於冰冷下徐徐滴下在化合物(VII-e，529mg，2.53mmol)、三乙胺(815mg，8.05mmol)及四氫呋喃(4mL)溶液，於25℃攪拌1.5小時。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、5%碳酸氫鈉水洗淨。萃取液減壓濃縮，於所得殘渣加甲醇，得化合物(IX-f，832mg，74.2%)。
工程3
於工程2所得化合物(IX-f，832mg，1.71mmol)加THF(2mL)、甲醇(1.5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，於室溫攪拌3小時。於反應液加甲苯和水，分離水層。於分離之 水層加稀鹽酸作成酸性，濾集析出結晶，乾燥而得目的化合物(VIII-f，838mg，定量)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.04-1.88(m, 19H), 2.60(t, 2H, J=7.5), 2.71(t-like, 2H), 2.84(t, 2H, J=7.5), 3.00(t-like, 2H), 4.07(brd, 2H), 6.86(s, 1H), 8.28(s, 1H), 12,15(br, 1H), 13.43(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表16及第16圖。
主要峰之繞射角：2θ=12.9, 19.9, 20.4,21.2度
實施例17化合物(VIII-g)之合成
工程1
於實施例6所得化合物(II-f，1.00g，3.15mmol)之THF(5mL)懸浮液加亞磺醯氯(410mg，3.45mmol)及DMF(2滴)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-d)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
將工程1所得反應液徐徐滴下在化合物(VII-f，786mg，4.76mmol)、三乙胺(958mg，9.47mmol)及四氫呋喃(5mL)溶液，於25℃攪拌1.5小時後，加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、5%碳酸氫鈉水洗淨。將萃取液減壓濃縮，得含有化合物(IX-g)之殘渣(1.57g)。此殘渣用於次一反應。
工程3
於工程2所得殘渣(1.57g)加THF(7.8mL)、甲醇(7.8mL)、2N氫氧化鈉水溶液(4.73mL)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液加甲苯和水，分離水層。於分離之水層加稀鹽酸作 成酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，乾燥後，蒸除溶劑，得油上之殘渣。於殘渣加醚來結晶化後，由丙酮-己烷再結晶，得化合物(VIII-g，917mg，65%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.04-1.84(m, 19H), 2.63-2.75(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.95-4.20(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 8.06(d, 1H, J=8.1), 8.24(s, 1H), 12.08(s, 1H), 12.37(br s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表17及第17圖。
主要峰之繞射角：2θ=6.6, 9.8, 13.2,16.1, 20.1, 20.9, 24.1度
實施例18化合物(VIII-h)之合成
工程1
於實施例10所得化合物(II-j，500mg，1.44mmol)、四氫呋喃(5mL)之溶液加草醯氯(201mg，1.58mmol)和二甲基甲醯胺(1滴)，於25℃攪拌1小時，得含有化合物(VI-e)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
將工程1所得反應液徐徐加在化合物(VII-d，320mg，1.72mmol)和三乙胺(0.435g，4.30mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。於25℃攪拌2小時，得含有化合物(IX-h)之反應液。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和重碳酸氫鈉水、精製水洗淨後，減壓濃縮。殘渣由丙酮-己烷再結晶，得IX-h(600mg，81%)。
工程3
於工程2所得IX-h(580mg，1.12mmol)加甲醇(3.4mL)、四氫呋喃(3.4mL)及1N氫氧化鈉水溶液(3.4mL，3.4mmol)，於室溫攪拌1.5小時。加稀鹽酸作成酸 性，以乙酸乙酯萃取，有機層予以水洗而乾燥後濃縮，殘渣由丙酮-己烷再結晶，濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-h，520mg，95.2%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):1.27-1.49(m, 4H), 1.55-1.72(m, 4H), 2.67-2.80(m, 2H), 2.85-2.97(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.48(br s, 2H), 6.96-7.04(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.30-7.46(m, 2H), 8.38(s, 1H), 12.39(br s, 1H),13.26(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表18及第18圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.0, 17.9, 18.7,20.6, 21.5, 21.9度
實施例19化合物(VIII-i)之合成
工程1
於實施例9所得化合物(II-i，300mg，1.03mmol)、四氫呋喃(3mL)之溶液加草醯氯(143mg，1.13mmol)和二甲基甲醯胺(1滴)，於25℃攪伴0.5小時，得含有化合物(VI-f)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
將工程1所得反應液徐徐加在化合物(VII-g，260mg，1.24mmol)和吡啶(3mL)溶液。於25℃攪伴14小時，得含有化合物(IX-i)之反應液。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和重碳酸氫鈉水、精製水洗淨後，減壓濃縮。殘渣以矽膠層析(己烷-乙酸乙酯(1:2))精製，得IX-i淡黃色固體(350mg，76.1%)。
工程3
於工程2所得IX-i(340mg，0.76mmol)加甲醇(2.3mL)、四氫呋喃(2.3mL)及1N氫氧化鈉水溶液(2.3mL，2.3mmol)，於室溫攪伴1小時。加稀鹽酸作成酸性，以乙酸 乙酯萃取，將有機層水洗。有機層乾燥後濃縮，殘渣由丙酮-己烷再結晶，濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-i，250mg，76.1%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):0.98(d, 6H, J=6.6), 1.26-1.86(m, 11H), 2.65-2.80(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.81(s, 2H), 4.10-4.25(m, 2H), 8.32(s, 1H), 12.65(br s, 1H), 13.84(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表19及第19圖。
主要峰之繞射角：2θ=10.4, 18.0, 20.7,21.0度
實施例20化合物(VIII-j)之合成
工程1
於實施例4所得化合物(II-i，300mg，1.03mmol)、四氫呋喃(3mL)之溶液加草醯氯(143mg，1.13mmol)和二甲基甲醯胺(1滴)，於25℃攪拌0.5小時，得含有化合物(VI-f)之反應液。此反應液用於次一反應。
工程2
將工程1所得反應液徐徐加在化合物(VII-h，310mg，1.22mmol)和三乙胺(415mg，4.1mmol)和四氫呋喃(3mL)溶液。於25℃攪拌14小時，得含有化合物(IX-j)之反應液。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和重碳酸氫鈉水、精製水洗淨後，減壓濃縮。殘渣以矽膠層析(己烷-乙酸乙酯(2:1))精製，得IX-j(350mg，76.3%)。
工程3
於工程2所得IX-j(340mg，0.76mmol)加甲醇(2.3mL)、四氫呋喃(2.3mL)及1N氫氧化鈉水溶液(2.3mL，2.3mmol)，於室溫攪拌2.5小時。加稀鹽酸作成酸性，以乙酸 乙酯萃取，將有機層水洗而乾燥後濃縮，殘渣以丙酮-己烷再結晶，濾集析出結晶，乾燥而得化合物(VIII-j，230mg，70.1%)。
NMR(DMSO-d6 、TMS):0.98(d, 6H, J=60), 1.26-1.84(m, 11H), 2.65-2.77(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.10-4.25(m, 2H), 7.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 12.63(br s, 1H), 13.39(s, 1H)
粉末X線繞射之結果如表20及第20圖。
主要峰之繞射角：2θ=9.1, 12.1, 18.0,18.3, 19.7度
用與實施例1~20同樣之方法，合成化合物(VIII-k)~(VIII-nn)。構造式如表21～表26。
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
(產業上之利用可能性)
發現以簡便、高產率且高純度得具有優異類大麻鹼受體激動劑活性之2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物之重要中間體之製法，更發現用該重要中間體可以高產率且高純度製造2-吡啶酮-3-胺甲醯基衍生物之方法。
【第1圖】實施例1所得化合物(II-a)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第2圖】實施例2所得化合物(II-b)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第3圖】實施例3所得化合物(II-c)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第4圖】實施例4所得化合物(II-d)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第5圖】實施例5所得化合物(II-e)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第6圖】實施例6所得化合物(II-f)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第7圖】實施例7所得化合物(II-g)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第8圖】實施例8所得化合物(II-h)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第9圖】實施例9所得化合物(II-i)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第10圖】實施例10所得化合物(II-j)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第11圖】實施例11所得化合物(VIII-a)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第12圖】實施例12所得化合物(VIII-b)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第13圖】實施例13所得化合物(VIII-c)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第14圖】實施例14所得化合物(VIII-d)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第15圖】實施例15所得化合物(VIII-e)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第16圖】實施例16所得化合物(VIII-f)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第17圖】實施例17所得化合物(VIII-g)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第18圖】實施例18所得化合物(VIII-h)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第19圖】實施例19所得化合物(VIII-i)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第20圖】實施例20所得化合物(VIII-j)結晶之粉末X線繞射圖案及其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。

Claims (7)

  1. 一種如下式(I)化合物之製法，特徵為包含如下工程C、D、A、及B，並使該工程C、D、A、及B連續進行反應，工程C：將如下式(III)化合物：R1 -NH2 (III)(式中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基)，與如下式(IV)化合物反應： (式中R2 及R3 各自獨立為烷基、烷氧烷基、或烷氧基；或R2 及R3 可與鄰接之碳原子一起形成環烯)，工程D：將於工程C生成之化合物，與如下式(V)化合物反應： (式中R4 為氫原子或羥基；R5 為烷基；及R6 為烷基)，而生成如下式(I)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 係與前述同定義)， 工程A：將工程D生成之化合物水解，及工程B：將醇添加於工程A生成之式(I)化合物之水解物，而得如下(II)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 係與前述同定義)。
  2. 一種如下式(VIII)化合物之製法，特徵為包含如下工程C、D、A、B、E及F，並使該工程C、D、A、及B連續進行反應， (式中R1 、R2 、R3 、R4 、R7 、X、及Y與下述同意義)，工程C：將如下式(III)化合物：R1 -NH2 (III)(式中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基、可有非反應性取代基取代之烯基、或可有非反應性取代基取代之炔基)，與如下式(IV)化合物反應： (式中R2 及R3 各自獨立為烷基、烷氧烷基、或烷氧基；或R2 及R3 可與鄰接之碳原子一起形成環烯)，工程D：將工程C生成之化合物，與如下式(V)化合物反應： (式中R4 為氫原子或羥基；R5 為烷基；及R6 為烷基)，而生成如下式(I)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 係與前述同定義)，工程A：將工程D生成之化合物水解，工程B：將醇添加於工程A生成之式(I)化合物之水解物，而得如下(II)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 係與前述同定義)，工程E：將式(II)化合物與鹵化試藥反應，而生成如下式(VI)化合物： (式中R1 、R2 、R3 、及R4 係與前述同定義；Hal為鹵原子)，及工程F：將式(VI)化合物，與如下式(VII)化合物反應： (式中R7 為氫原子或烷基；X為可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸烯基、可有雜原子介在而可有非反應性取代基取代之伸炔基、可有非反應性取代基取代之環烷二基、可有非反應性取代基取代之環烯二基、可有非反應性取代基取代之芳二基、可有非反應性取代基取代之雜芳二基、或可有非反應性取代基取代之非芳香族雜環二基；Y為單鍵、可有非反應性取代基取代之伸烷基、可有非反應性取代基取代之伸烯基、或可有非反應性取代基取代之伸炔基)，而於必要時付諸水解反應。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之製法，其中式(II)化合物以結晶獲得。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之製法，其中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基，R2 為C1-C2烷基，R3 為C1-C3烷基，R4 為氫原子，及R5 為C1-C2烷基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之製法，其中R1 為可有非反應性取代基取代之烷基，R2 及R3 與鄰接之碳原子一起形成環辛烯，R4 為氫原子，及R5 為C1-C2烷基。
  6. 如申請專利範圍第4項之製法，其中添加之醇為異丙醇。
  7. 如申請專利範圍第5項之製法，其中添加之醇為異丙醇。
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