CS277503B6 - 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and process for preparing thereof - Google Patents

2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS277503B6
CS277503B6 CS904023A CS402390A CS277503B6 CS 277503 B6 CS277503 B6 CS 277503B6 CS 904023 A CS904023 A CS 904023A CS 402390 A CS402390 A CS 402390A CS 277503 B6 CS277503 B6 CS 277503B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
solution
compounds
Prior art date
Application number
CS904023A
Other languages
English (en)
Other versions
CS402390A3 (en
Inventor
Mario Brufani
Stefano Ceccarelli
Vellis Patrizia De
Patrizia Giannetti
Agnese Paesano
Romolo Scuri
Sergio Zanarella
Original Assignee
Foscama Biomed Chim Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foscama Biomed Chim Farma filed Critical Foscama Biomed Chim Farma
Publication of CS402390A3 publication Critical patent/CS402390A3/cs
Publication of CS277503B6 publication Critical patent/CS277503B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Vynález se týká nových 2-(RS)substituovaných 2,3-dihydro-5-oxy-5,6,7-trimethylbenzofuranových sloučenin, které jsou použitelné jako antioxidační farmaceutické prostředky, které mají mukoregulační a anti-ischemické vlastnosti, a způsobu přípravy těchto uvedených sloučenin.
Všeobecně je dobře známo, že volné radikály a jejich oxidační metabolity, které se tvoří s přispěním výchozího kyslíku, mohou za určitých patologických podmínek způsobovat poškození různých orgánů, jako je mozek, srdce a dýchací systém, přičemž tyto volné radikály a jejich oxidační metabolity se také zúčastňují patogeneze zánětiivých procesů, procesů při kterých se tvoří nádory, srážení krevních destiček a mozkových neuróz a neuróz myokardu. Oxidační poškození způsobená těmito kyslíkovými metabolity mohou nastat na úrovni proteinové struktury a na úrovni lipidové struktury různých tkání.
Jev, který je znám jako lipidová peroxidace, představuje jednu z hlavních příčin poškození buněk, přičemž tento jev může být účinným způsobem inhibován pomocí antioxidačních látek a látek odstraňujících volné radikály, což může způsobit okamžité zastavení destrukce buněčných membrán. Na úrovni proteinové struktury deaktivují volné kyslíkové radikály alfa-l-proteázový inhibitor, a tím přispívají ke vzniku a vývoji pulmonálního emfyzemu a k rozšiřování zánětiivých procesů v dýchacím systému.
Pokud se týče centrálního nervového systému, potom zde jsou kyslíkové radikály důležitým zprostředkovatelem (mediátorem) poškození tkání, které nastává během reperfuze následující po mozkové ischemii.
Pokud se týče ischemie myokardu, přispívají zde volné kyslíkové radikály k různým myokardiálním poškozením jak v průběhu ischemie, tak i v průběhu postischemické reperfuze.
Antioxidační látky a látky odstraňující nebo vázající volné radikály neutralizují reaktivní kyslíkové metabolity a z tohoto výše uvedeného důvodu se tyto látky používají jako therapeutická činidla při léčení pulmonálního emfyzemu a zánětiivých procesů probíhajících na sliznici dýchacího systému, a také tak je možno těchto látek použít pro léčení účinků probíhajících po infarktu myokardu a nebo mozkové příhodě.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je možno uvést, že již bylo vyvinuto několik látek pro shora uvedené účely, které představují i cíl uvedeného vynálezu, přičemž tyto synteticky připravené látky mají některé nevýhody a nejsou tak univerzální. Naproti tomu bylo u látek synteticky připravených podle uvedeného vynálezu zjištěno, že jsou nejenom velice účinnými antioxidačními látkami a látkami odstraňujícími volné radikály (zejména při aplikaci in vivo), ale také u nich bylo zjištěno, že mají vynikající mukolytické a mukoregulační vlastnosti, které umožňují převedení patologické tracheálně-bronchiální sliznice zpět na fyziologický stav, a zejména je možno jich využít k regulování produkce, složení a rheologie slizu.
Uvedený vynález se tedy týká látek s 2,3-dihydrobenzofuranovou strukturou, následujícího obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci znamená:
R - atom vodíku,
- alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- benzylovou skupinu, ~ alifatickou acylovou skupinu -COR2, ve které R2 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 0 až 6 atomů uhlíku,
- hemiacylovou skupinu odvozenou od bikarboxylové kyseliny, zejména hemisukcinoylovou skupinu,
R-l. představuje:
- atom vodíku,
- hydroxylovou skupinu,
- acyloxy skupinu -OCORg, ve které je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina,
- sulfhydrylová skupina,
- thioeterová skupina -SR4, ve které znamená R4 heterocyklický zbytek, zejména
2-thiazolinovou skupinu a 2-pyrimidinovou skupinu,
- acylthioskupinu -SCORg, ve které Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
- primární aminovou skupinu,
- dialkylaminový zbytek -NRgRg, ve kterém
R5 a Rg představují bud nižší alkylovou skupinu, nebo tvoří společně nasycený heterocyklický kruh, zejména piperidin, pyrrolidin, morfolin a N-methylpiperazin,
- sekundární amidovou skupinu -NHCORy, ve které R7 představuje nižší alkylový zbytek nebo arylový zbytek, zejména methylovou skupinu a 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu,
- atom halogenu, zejména brom nebo jod.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží postup přípravy těchto uvedených sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny je možno synteticky připravit pomocí dvou postupů A a B, které jsou schematicky znázorněny v následujících diagramech 1 a 2.
Diagram 1
CH.
λ
CH2CH2OCOR3
CH (III)
Diagram 1 (pokračování) (II)
RO
HjC
Cí^Cf^NHCOR?
(V)
(II)
(VI)
Diagram 1 (pokračování) (II)
CH-,
CH
(VIII)
Diagram 1 (pokračování)
CH2CH2R ch2ch2s1 (X)
CH2CH9í^ (I) acyl
R = hemiacyl cS 277503 B6
Diagram 2
CH ch2ch2ocor3 (XV)
Diagram 2 (pokračování)
CS 277503 Ββ (XI)
(XH)
CH2CH2SC0R3 (XIII) (XVI)
Diagram 2 (pokračování) (XI)
CHjCHjI
Výchozí látkou použitou v těchto reakčních schématech je
2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl) octová kyselina nebo methylester této kyseliny. Tyto sloučeniny jsou popisovány a chráněny italskou patentovou přihláškou ó. 21603 A/88, z 1.8. 1988..
Při provádění syntetické metody A (diagram 1) je nutno provést aikylaci hydroxylové skupiny na fenolovém zbytku v poloze 5' shora uvedené kyseliny (nebo methylesteru této sloučeniny), přičemž tato alkylace se provede zpracováním výše uvedené výchozí sloučeniny dialkýlsulfátem nebo v případě provádění benzylace benzylhalogenidem. Na druhé straně je možno uvést, že zavedení rozvětvené alkylové skupiny se provede zpracováním methylesteru 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)acetátu vhodným alkoholem (jako je například isopropanol), trifenylfosfinem a dialkylazodikarboxylátem. Takto získaný fenolový ester se potom dále zpracuje lithiumaluminiumhydridem (nebo některým jiným vhodným redukovadlem karboxylové skupiny, jako je například aluminiumdiisobutylhydrid nebo hydrid boru, což se provede v roztoku inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran nebo diethyleter, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, to znamená 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran. S touto sloučeninou je potom nutno provést další reakce, jako vhodnou substituci nebo reakci, při níž se do sloučeniny zavede funkční skupina na hydroxylové skupině, přičemž se získají následující sloučeniny:
Al) estery obecného vzorce III, které se získají zpracováním alkoholu obecného vzorce II se vhodným anhydridem kyseliny (nebo s odpovídajícím chloridem kyseliny) za obvyklých podmínek acylace alkoholu;
A2) primární aminy obecného vzorce IV, které se získají reakcí uvedeného alkoholu obecného vzorce II se ftalimidem, trifenylfosfinem a dialkylazodikarboxylátem, přičemž po izolování N-substituovaného ftalimidu následuje reakce s hydrazinhydrátem za účelem uvolnění primárního aminu;
A3) sekundární amidy obecného vzorce V, které se získají zpracováním aminů, získaných podle shora uvedeného postupu A2), aktivovaným derivátem vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce R7COOH, ve kterém má substituent R7 již shora uvedený význam, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například chloroform, a popřípadě v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například triethylamin;
A4) 2(RS)-ethyl-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofurany obecného vzorce VI, které se získají zpracováním alkoholu obecného vzorce II P-toluensulfonylchloridem (nebo jiným sulfonylchloridem, jako je například trifluormethansulfonylchlorid) za obvyklých podmínek přípravy sulfonátu, a po izolování esteru kyseliny sulfonové následuje reakce s redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran ;
A5) halogenidy obecného vzorce VII, které se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce II s halogenem, trifenylfosfinem a nitrogenovanou heterocyklickou bazickou sloučeninou, jako je například imidazol, v toluenovém roztoku nebo v jiném analogickém rozpouštědle, nebo zpracováním uvedeného alkoholu obecného vzorce II se vhodným halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo bromid fosforitý;
A6) terciární aminy obecného vzorce VIII, ve kterém mají substituenty Rg a Rg již shora uvedený význam, se získají z halogenidových sloučenin obecného vzorce VII, které byly zmiňovány v odstavci A5), zpracováním se vhodným sekundárním aminem obecného vzorce HNRgRg?
A7) thioestery obecného vzorce IX, které se získají zpracováním halogenidové sloučeniny obecného vzorce VII, která byla zmiňována v odstavci A5), se vhodným thiolem obecného vzorce R4SH, ve kterém má substituent R4 již shora uvedený význam, v přítomnosti nenukleofilní bazické sloučeniny, jako je například bicyklický 1,8-diazabicyklo-[5,4,Oj-indec-7-en, v inertním rozpouštědle, jako je například benzen.
V případě, že substituentem R je benzylová skupina, potom je možno u výše uvedených sloučenin získaných podle shora uvedených reakčních kroků Al), A2), A3), A4) a A6) provést odstranění chránící skupiny katalytickou hydrogenaci, přičemž tímto způsobem se získají fenoly obecného vzorce X, které je potom možno acylovat obvyklým způsobem, čímž se získá požadovaná konečná sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R acylová skupina nebo hemiacylová skupina bikarboxylové kyseliny.
Při provádění druhého postupu B podle diagramu 2 se sloučeniny podle uvedeného vynálezu připraví opět z výchozí 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzofuranyl)octové kyseliny. Při provádění tohoto postupu B podle diagramu 2 se redukce karboxylové skupiny provede přímým zpracováním 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzofuranyl)octové kyseliny (sloučenina IRFI 005) lithiumaluminiumhydridem (nebo jiným vhodným redukčním činidlem, jako je například aluminiumdiisobutylhydrid nebo hydrid boru) v roztoku inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran nebo diethyleter, přičemž tímto způsobem se získá 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (sloučenina IRFI 039) obecného vzorce XI, což je klíčový meziprodukt pro provádění dalších reakcí, při kterých se zavádí do uvedené molekuly další funkční skupiny. Pomocí této sloučeniny je možno dalším zpracováním získat následující sloučeniny:
Bl) thioestery obecného vzorce XII, které se získají reakcí výše uvedené sloučeniny s trifenylfosfinem, dialkylazodikarboxylátem a vhodnou thiokyselinou v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran; thiol obecného vzorce XIII je možno získat alkalickou hydrolýzou za mírných podmínek (obvykle za použití zředěného amoniaku);
B2) jodidová sloučenina obecného vzorce XIV (sloučenina IRFI 066) se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce XI jodidem, trifenylfosfinem a azotovanou heterocyklickou bazickou sloučeninou, jako je například imidazol, v toluenovém roztoku nebo v jiném analogickém rozpouštědle;
B3) diacylderiváty obecného vzorce XV se získají zpracováním sloučeniny obecného vzorce XI, to znamená alkoholu, vhodným chloridem nebo anhydridem kyseliny, přičemž se použije standardních esterifikačních podmínek.
Takto získané reakční produkty podle shora uvedených reakčních postupů Bl) a B2) je možno v následující fázi acylovat na fenolové hydroxylové skupině v poloze 5, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XVI a XVII. Konkrétně je možno uvést, že zpracováním sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém je substituentem R3 skupina CH3 (to znamená sloučeniny IRFI 061), anhydridem kyseliny jantarové v pyridinovém roztoku pod zpětným chladičem při teplotě varu uvedeného pyridinu v inertní atmosféře se získá herníjantaranový ester 5-[2-(RS)-2(2-acetylthioethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranylu], což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R skupinu HOgCCHgCHgCO- a substituent Rf je -SCOCHg (sloučenina IRFI 042).
U této sloučeniny byly'zjištěny vynikající mukoregulační vlastnosti , a také tak značná aktivita při odstraňování volných radikálů in vivo.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití sloučenin obecného vzorce I jako mukolytických a mukoregulačních farmaceutických prostředků.
Například je možno uvést, že v následující tabulce č.I jsou uvedeny výsledky účinku jednotlivých sloučenin podle uvedeného vynálezu na produkci slizu u myší, přičemž se jedná o následující sloučeniny:
2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (sloučenina IRFI 039);
hemisukcinát 2-(RS)-(2-acetylthiolyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-5-benzofuranyl (sloučenina IRFI 042);
2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (sloučenina IRFI 061); a
2-(RS)-(2-jodethyl)-2,3-hydroxy-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl (sloučenina IRFI 066).
V tabulce II jsou uvedeny výsledky účinku sloučeniny
IRFI 039 a IRFI 042 na produkci slizu u králíků.
V tabulce III jsou uvedeny výsledky účinku sloučeniny
IRFI 042 na ciliární motilitu tracheo-bronchiálního hepitelia u holubů.
V tabulce IV jsou uvedeny výsledky účinku sloučeniny IRFI 042 po intoxikaci provedené chloridem uhličitým vzhledem na dávky lipoperoxidázy do homogenátu jater krys.
V tabulce V jsou uvedeny výsledky účinku sloučeniny IRFI 042 na ochranu trávicího ústrojí po poruše vyvolané ethanolem.
Tabulka I
Mukoprodukce u myší.
Při zjišťování tvorby slizu u myší byla podle tohoto provedení použita metoda popisovaná Grazianim a kol. (viz II Farmaco, Ed. Pr. 36, 167, 1981), která byla vhodným způsobem modifikována. Samečkové-albíni CD1 myší (druh Charles River) o váze v rozmezí 22 až 24 gramů byli použiti pro vstříknutí injekcí červeného fenolu intraperitoneálně do bronchiální kapaliny, přičemž výsledky získané u ošetřených zvířat sloučeninou podle vynálezu byly porovnány s výsledky získanými u kontrolních zvířat. Farmaceutické prostředky byly podány orálně (sonda do trávicího traktu). Pro porovnání bylo vybráno několik nej známějších mukolytických/mukoregulačních činidel, používaných při therapii u lidí.
Tabulka I
Orální dávkování (n = 10)
Sloučenina DE50 (mg/kg)
95% základní rozmezí
IRFI 039 80,426 66,667 až 94,184
IRFI 042 65,696 56,444 až 74,948
IRFI 061 203,148 125,670 až 280,626
IRFI 066 154,215 131,568 až 176,863
N-acetylcystein 89,567 84,558 až 94,575
Bromhexin 177,062 170,872 až 183,252
Thiopronin 155,754 134,989 až 176,518
Tabulka II
Produkce slizu u králíků.
Při zjišťování tvorby slizu u králíků bylo podle tohoto provedení použito metody podle Scuriho a kol. (viz Pharm. Chem. Bull. 119, 191, 1980), přičemž bylo použito samečků HY (druh Charles River) králíků o hmotnosti v rozmezí od 3 do 3,5 kilogramu. Testované látky byly podávány intravenózně (prostřednictvím aurikulární žíly), přičemž tracheo-bronchiální sliz byl shromažďován po dobu 4 hodin před farmakologickým ošetřením (základní hodnota) a po farmakologickém ošetření. Pro porovnání bylo použito prostředků vybraných z nej známějších mukolytických/mukoregulačních činidel používaných při léčení lidí.
Sloučenina DE50 95% základní rozmezí (mg/kg)
Tabulka II
Endovenozní podávání (n = 10)
IRFI 039 4,203 3,780 až 4,672
IRFI 042 1,546 1,524' až 1,567
N-acetylcystein 17,279 16,990 až 17,568
Sobrepol 7,541 7,520 až 7,563
Ambroxol 6,358 4,197 až 8,518
Bromhexin 8,359 8,301 až 8,450
Tabulka III
Mukociliární odstraňování u holubů.
Při testech na ciliární motilitu tracheo-bronchiálního epithelia bylo použito metody podle Kubo a kol. (viz Arzneim. Forsch. 25, 1028, 1975), která byla vhodným způsobem modifikována. Pro tyto testy byly použity jak samečkové tak samičky bílých holubů druhu King o hmotnosti v rozmezí od 500 do 700 gramů (Morini, S. Paolo ďEnza).
Po obnažení průdušnice těchto zvířat byla tracheální mukoza patrná z podélného rozříznutí této průdušnice. Na mukozu byly aplikovány velmi jemné přírodní částice uhlíku, přičemž byl měřen požadovaný časový interval k tomu, aby částice absolvovaly určitou vzdálenost. Po podání konkrétního léčiva byla zaznamenána vzdálenost absolvovaná uhlíkovými částicemi každých 5 minut při celkovém časovém intervalu jedna hodina. Tyto výsledky byly porovnány s výsledky získanými před ošetřením těmito léčivými prostředky.
Tabulka III
Endovenozní podávání (n = 3)
Látka Dávka (mg/kg) % změna ciliární motility (X)+/-ES
IRFI 042 31,25 + 15,3 +/- 4,74
N-acetylcystein 62,50 + 35,4 +/- 4,10
Ambroxol 62,50 + 20,5 +/- 0,52
Homocystein 62,50 + 19,5 +/- 1,79
Tabulka IV
Aktivita na lipoperoxidaci.
Ochranný účinek testovaný podle vynálezu vůči toxicitě vyvolané chloridem uhličitým byla zjišťována z dávek lipoperoxidů aplikovaných na homogenát krysích jater. Tyto dávky zejména potvrzovaly antioxidačni aktivitu a aktivitu při odstraňování radikálů látek podle uvedeného vynálezu. K těmto testům byly použity samečkové krys druhu Wistr (Charles River) o hmotnosti v rozmezí od 100 do 200 gramů.
Testované sloučeniny byly podávány půlhodiny nebo hodinu před intoxikací prováděnou chloridem uhličitým a kapalným parafinem v poměru 1 : 1 (podávaná dávka 2,5 mg/kg orálním způsobem). Zvířata byla obětována 4 hodiny po intoxikaci, a jejich játra byla vyjmuta a homogenizována. Na tento homogenát byly dávkovány lipoperoxidy, přičemž bylo použito thiobarbiturové kyseliny a malondialdehydu. Tato metoda s thiobarbiturovou kyselinou a malondialdehydem byla vhodně modifikována (viz Mirano a kol., J. Chromatogr. 417, 371, 1987, Ohkawa a kol., Anal. Biochem. 95, 357, 1979, Wong a kol., Clin. Chem. 33, 214, 1987). Potom byly zaznamenány procentuální změny vzhledem ke zvířatům neošetřeným danou látkou.
Tabulka IV
Orální podávání (n = 5)
Látka Dávka (mg/kg) % změna
IRFI 042 400 -78
BHT 400 -48
a-tocoferol 100 -74
Tabulka V
Poškození zažívacího traktu ethylalkoholem.
Ochranný účinek látek podle uvedeného vynálezu při poškození zažívacího traktu způsobené ethanolem byl testován použitím metody popsané Salimem a kol., v J. Pharm. Pharmacol. 39, 553, 1987. Pro tyto testy byly použiti samečkové-albíni krys (Charles River) o hmotnosti v rozmezí od 120 do 150 gramů. Tyto krysy byly umístěny do metabolických klecí před testováním a zde byly ponechány po dobu 48 hodin, přičemž jim nebylo podáváno krmivo, a po tomto intervalu jim bylo orálně podáno léčivo a po půl hodině od tohoto podávání jim byl podán orálně 40% alkohol (ethylalkohol v množství 1 mililitr/krysu), který způsobil poškození trávicího traktu. Jednu hodinu po ulcerogenním ošetření byla zvířata obětována, přičemž jejich žaludky byly vyjmuty a byl zaznamenán počet vředů. Potom bylo vyhodnoceno procentuální množství u ošetřených a neošetřených zvířat.
Tabulka V
Orální podání (n = 5)
Látka
DE50 95% základní rozmezí (mg/kg)
IRFI
BHT a-tocoferol
40,459 až 50,838
33,549 až 245,603
45,352
106,026 > 500
Ze shora uvedených výsledků je patrné, že sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu j’e' možno použít jako mukoregulačních látek pro léčení všech druhů onemocnění dýchacího traktu, která jsou charakteristická zvýšením množství vylučovaného hlenu a hustotou tohoto hlenu(jako jsou bronchitida, bronchiolitida, chronická bronchitida, bronchiolektáza, a komplikace způsobené asthma a pulmonálním emfyzemem, faringo-faringitidou akutní a chronickou tracheitidou, rhinitidou a sinusitidou) současně s přítomností flogozy sliznice dýchacího traktu.
Therapeutické podávání sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno provést orálně, topicky, parenterálně a inhalováním nebo rektálním způsobem, přičemž podávané farmaceutické prostředky obsahují standardní množství netoxického farmaceutického excipientu. Termínem parenterální podávání se v tomto textu míní subkutánní podávání, endovenozní podávání, intramuskulární podávání nebo intrasternáiní injekce nebo technické infuze. Tyto farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle uvedeného vynálezu mohou být v jakékoliv formě, která je vhodná pro orální podávání, jako jsou například pilulky, suspenze ve vodě nebo v oleji, dispergovatelné prášky nebo granule, tvrdé nebo měkké kapsle, sirupy nebo elixíry. Farmaceutické prostředky použité pro orální podávání mohou obsahovat jedno nebo více sladidel nebo různá jiná činidla pro dosažení požadovaného zabarvení a aroma, jako jsou například látky zlepšující vzhled a vůni, a také tak je možno použít konzervačních přísad, přičemž všechna tato činidla se používají za účelem umožnění lepší přijatelnosti farmaceutického prostředku jak podle vzhledu, tak i podle chutě.
Mezi farmaceutické prostředky pro orální podávání je možno zahrnout pilulky, ve kterých je aktivní látka smíchána s netoxickou, farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou. Tímto nosičovým materiálem může být inertní ředicí látka, jako je například uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktoza, fosforečnan vápenatý, nebo fosforečnan sodný, a dále to mohou být granulační nebo desintegrační činidla, jako je například pšeničný škrob nebo kyselina alginová, dále pojivová činidla, jako je například škrob nebo želatina, dále maziva, jako jsou například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek.
Uvedené pilulky mohou být buď opatřené povlakem, nebo nepotažené, přičemž tento povlak se provede běžně známými prostředky a účelem vytvoření povlaku je zpomalit rychlost dezintegrace aktivní látky a její absorbování v organismu v zažívacím traktu, čímž se dosáhne dlouhodobého účinku použité aktivní látky.
Vodné suspenze jsou všeobecně tvořeny směsí aktivní látky a vhodného nosičového materiálu. Tímto nosičovým materiálem může být například suspendační činidlo, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulozy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylceluloza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, a také dispergační nebo smáčeci činidlo. Dále mohou tyto prostředky také obsahovat jeden nebo více konzervačních přísad, jako je například ethyl-p-hydroxybenzoát nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jeden nebo více barviv, jeden nebo více aromatizačních přísad a jedno nebo více sladidel.
Olejové suspenze je možno připravit suspendováním účinné sloučeniny podle vynálezu v přírodním nebo minerálním oleji. Tyto suspenze'mohou obsahovat sladidla nebo aromatizační činidla, přičemž účelem přídavku těchto činidel je dosáhnout lepší přijatelnosti tohoto prostředku na chuť.
Dispergovatelné prášky a granule, které jsou vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují směs aktivní látky podle uvedeného vynálezu a dispergační nebo smáčecí činidla, suspendační činidlo a jedno nebo více konzervačních činidel.
Farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu mohou být také ve formě emulzí na bázi vody a oleje. Olejová fáze může být v těchto prostředcích nahražena přírodním nebo minerálním olejem. Jako emulgačních činidel je možno použít přírodních kaučuků, jako je například akáciový kaučuk nebo přírodních fosfatidů, jako je například lecitin nebo přírodní nebo syntetické estery mastných kyselin.
Sirupy a elixíry je možno připravit se sladidly jakými jsou například glycerol, sorbit nebo sacharoza. Farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu mohou být ve formě sterilních, vstřikovatelných vodných nebo olejových suspenzí, které je možno připravit za pomoci známých metod, přičemž se používá běžně známých dispergačních nebo smáčecích činidel, a také tak je možno použít běžně známých suspendačních činidel. Uvedenými sterilními, vstřikovatelnými prostředky mohou být podle vynálezu sterilní, vstřikovatelné roztoky nebo suspenze v netoxickém rozpouštědle nebo ředidle, které je vhodné pro parenterální použití.
, Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou být také podávány rektálním způsobem ve formě čípků. Tyto prostředky je možno připravit smícháním aktivní látky se vhodnou nedráždivou nosičovou látkou, která je v pevném stavu při teplotě místnosti, která ovšem přechází do kapalného stavu při rektální teplotě. Tato látka se v konečníku taví a uvolňuje účinnou látku představující léčivo. Pro přípravu těchto čípků jsou například vhodné polyethylenglykoly a kokosové máslo. Pro topické použití je možno použít různých mastí, krémů, želatin, roztoků, suspenzí a jiných vhodných prostředků obsahujících jako účinnou složku sloučeninu s mukolytickými vlastnostmi podle uvedeného vynálezu.
V následujících příkladech provedení jsou blíže ilustrovány sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Příklad 1
Postup přípravy 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu (IRFI 072).
Podle tohoto provedení byl roztok methylesteru 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)acetátu (v množství 38,5 gramu, viz italská patentová přihláška č. 21603 A/88) ve 350 mililitrech dimethylformamidu přidán ke 42,5 gramu uhličitanu draselného a 35,5 mililitru benzylchloridu. Takto připravená směs byla promíchávána pod vakuem při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po dokončení reakce byla přidána voda a potom byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové. Takto získané extrakty byly promyty vodou, potom byly usušeny a odpařeny za použití vakua. Surový zbytek byl vyčištěn v chromatografické koloně (za použití silikagelu SiO2), přičemž bylo získáno 37,7 gramu bílé pevné látky.
IR (KBr): 1 731 cm’1 (ÚCOOCH3) 1H-NMR (CDC13): δ 7,5 - 7,2 (5H, m),
5.3 - 4,8 (1H, m),
4.7 (2H, s),
3.7 (3H, s),
3.3 - 2,6 (4H, m),
2.2 (6H, s),
2.1 (3H, s).
Takto získaný methylester 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)acetátu byl potom rozpuštěn ve 250 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu a tato směs byla přidána k suspenzi obsahující 23 gramů lithiumaluminiumhydridu v 90 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaná směs byla potom míchána pod inertní atmosférou po dobu 30 minut, přičemž potom byl přebytečný podíl hydridu odstraněn postupným přidáváním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získané anorganické hydroxidy byly potom odfiltrovány a suspendovány v ethyletheru po dobu asi 15 minut, přičemž potom byly získané filtráty spojeny, usušeny a odpařeny v rozpouštědle za použití vakua. Tímto způsobem bylo získáno 33,5 gramu surového produktu, který byl překrystalován z hexanu.
Teplota tání: 94 až 96 °C,
IR (KBr): 3 342 cm”1 (0 OH) 1H-NMR (CC14): δ 7,5 - 7,2 (5H, m),
5.1 - 4,6 (1H, m),
4.7 (2H, s),
3.8 (2H, t),
3.3 - 2,6 (2H, m),
2,5 (1H, s),
2,15 (6H, s),
2.1 (3H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m).
Elementární analýza: C20H24O3 (molekulová hmotnost 312,41) % C % H vypočteno 76,89 7,74 nalezeno 77,22 7,82.
Příklad 2
Postup přípravy 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto provedení byly 4,0 gramy kyseliny 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)octové rozpuštěno v 16 mililitrech ethylakoholu. K roztoku 1,5 gramu hydroxidu sodného ve 4,8 mililitru vody byly přidány různé podíly 1,8 mililitru dimethylsulfátu. Nakonec byla provedena alkalizace roztokem 208 miligramů hydroxidu sodného v 1,6 mililitru vody. Tato směs byla potom udržována při teplotě varu použitého rozpouštědla v i-nertní atmosféře po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl roztok okyselen a potom byl extrahován. Nakonec byla organická fáze usušena a odpařena, přičemž bylo získáno 5 gramů zbytku, a tento surový zbytek byl potom přečištěn za pomoci chromatografického postupu (SiO2). Takto získaná kyselina 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)octová byla potom redukována na alkohol, přičemž potom následoval stejný postup jako v příkladu
1. Postupem podle tohoto příkladu byla získána bílá pevná látka. Teplota tání: 74 až 76 ’C
IR (KBr): 3 382 cm“1 ( OH), 1239 cm1 (?C-O-C) 1H-NMR. (CC14): δ 5,0-4,5 (1H, m) ,
4.4 (1H, s),
3,7 (2H, t),
3.5 (3H, s),
3,3 - 2,4 (2H, m),
2,05 (6H, s),
2,0 (3H, š),
2,0 - 1,8 (2H, m).
Elementární analýza: C14H20O3 (molekulová hmotnost 236,31) % C · % H vypočteno 71,16 8,53 nalezeno 71,06 8,65.
Příklad 3
Postup přípravy 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-isopropyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu byl roztok 5,9 mililitrů diisopropylazodikarboxylátu ve 2 mililitrech dichlormethanu přidáván po kapkách ke směsi 5,0 gramů methylesteru 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)acetátu, 2,3 mililitrů isopropanolu a 7,8 gramu trifenylfosfinu v 80 mililitrech dichlormethanu. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc v atmosféře dusíku a při pokojové teplotě. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl vyčištěn v chromatografické koloně naplněné silikagelem (SiO2), přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,2 gramu methylesteru 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-isopropyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)acetátu.
Takto získaný ester byl potom redukován na alkohol, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1. Tímto způsobem bylo získáno 3,2 gramu produktu.
Teplota tání: 80 až 82 °C
IR (KBr): 3 368 cm1 ((?OH);
1H-NMR (CC14): δ 5,0 - 4,5 (1H, m),
4,4 (1H, s),
4.1 - 3,4 (3H, m),
3.3 - 2,5 (2H, m),
2.1 (6H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m),
1.3 (6H, d).
Elementární analýza: C16H24O3 (molekulová hmotnost 264,36) vypočteno nalezeno % C % H
72,69 9,15
72,62 9,14.
Příklad 4
Postup přípravy 2-(RS)-(2-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl zpracováván roztok obsahující 150 miligramů 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-di-hydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu v 0,6 mililitrech pyridinu pomocí 0,3 mililitru anhydridu kyseliny octové. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po okyselení směsi kyselinou Chlorovodíkovou byla suspenze extrahována ethyleterem. Potom byly získané extrakty usušeny a odpařeny, přičemž bylo získáno 165 miligramů bílého krystalického pevného produktu.
Teplota tání: 80 až 82 ’C
IR (KBr): 1 742 cm1 ( ^AcO) 1H-NMR (CC14): δ 7,4 - 7,1 (5H, m),
5,0 - 4,6 (1H, m),
4,6 (2H, S),
4.2 (2H, t), • 3,4 - 2,6 (2H, m),
2.2 (3H, s),
2,1 (3H, S),
2,0 (6H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m).
Elementární analýza: C22H26O4 (molekulová hmotnost 354,45) vypočteno nalezeno
Příklad 5 % C % H
74,55 7,39
74,51 7,43.
Postup přípravy hydrochloridu 2-(RS)-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že ke směsi obsahující 6,0 gramů 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy—4,6,7-trimethylbenzofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C, 7,6 gra21 mu trifenylfosfinu a 3,1 gramu ftalimidu ve 35 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, bylo po kapkách přidáno 5,7 mililitrů diisopropylazodikarboxylátu. Po skončení přidávání byla teplota této reakčni směsi ponechána stoupnout na teplotu místnosti a tato směs byla potom promíchávána po dobu 2 -hodin. Po odstranění použitého rozpouštědla byl takto získaný zbytek vyčištěn postupem sloupcové chromatografie (kolona' naplněná silikagelem SiO2), přičemž bylo získáno 8,0 gramů N-[2-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-benzofuranyl)ethyl]ftalimidu.
Teplota tání: 100 až 110 °C;
IR (KBr): 1 772, 1 716 cm1 (?O=CNC=O).
Takto získaný ftalimid byl potom rozpuštěn ve směsi obsahující 50 mililitrů tetrahydrofuranu a 20 mililitrů absolutního ethanolu. K této směsi bylo potom po kapkách přidáno 3,2 mililitru hydratovaného hydrazinu, přičemž takto získaná směs byla udržována při teplotě varu použitého rozpouštědla za míchání po dobu 2 hodin. Potom co byla tato směs přivedena na teplotu místnosti byl takto vzniklý ftalhydrazin zfiltrován a takto získaný filtrát byl zkoncentrován na objem asi 20 mililitrů. Tímto způsobem vykrystaloval další podíl ftalhydrazinu, který byl odfiltrován. Z takto odděleného filtrátu bylo odstraněno použité rozpouštědlo, přičemž zbytek byl zpracován ethyleterem nasyceným kyselinou chlorovodíkovou, přičemž byla získána sraženina hydrochloridu uvažovaného produktu. Tato sraženina byla odfiltrována za použití vakua, přičemž byly tímto způsobem získány 4,0 gramy bílé pevné látky.
Teplota tání: 192 až 193 °c
IR (KBr): 3 032 cm1 (? nh3+)
1H-NMR (CD3OD): δ 7,5 - 7,2 (5H, m),
4,7 (2H, s),
3,4 2,7 (4H, m),
2,4 - 2,2 (2H, m),
2,2 (6H, S),
2,1 (3H, s).
Elementární analýza: C20 h26cino2
(molekulová hmotnost 347,88)
% C % H % N
vypočteno 69, 05 7,53 4,03
nalezeno 69, 00 7,43 4,25
Příklad 6
Postup přípravy N-[2-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamidu.
Podle tohoto příkladu provedení byl 2-(RS)-(2-aminomethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran acylován stejným postupem podle příkladu 4, přičemž byla získána bílá pevná látka.
Teplota tání: 138 až 139 ’C
IR (KBr): 3 285 (Q NH) , 1 648 cm“1 ('JnHCO), 1H-NMR (CDC13): δ 7,5 - 7,2 (5H, m),
6,8 (1H, t),
5.1 - 4,7 (1H, t),
4.7 (2H, s),
3.8 — 3,5 (2H, m),
3,3 - 2,8 (2H, m),
2.2 (6H, s),
2,1 (3H, S),
2,0 - 1,8 (2H, m),
1.8 (3H, s).
Elementární analýza: C22^27NO3
(molekulová hmotnost 353,46)
% C % H % N
vypočteno 74,76 7,70 3,96
nalezeno 74,84 7,60 3,91
Příklad 7
Postup přípravy N— C 2 —(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamidu.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok obsahující 2,85 gramu 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu ve 35 mililitrech chloroformu pomalu přidáván k roztoku obsahujícímu 3,85 gramů 2-(RS)-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu ve 35 mililitrech chloroformu a 2,0 mililitrech triethylaminu. Tato směs byla nejdříve promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, přičemž potom byla přidána 1M kyselina chlorovodíková a organická fáze byla oddělena a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přičemž potom následovalo sušení roztoku a odpaření. Tímto způsobem bylo získáno 4,42 gramu požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která byla přečištěna krystalizací ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové.
Teplota tání: 171 až 173 °C
IR (KBr): 3 271 (i N-H), 1 684, 1 545 cm“1 (\?CONH), 1H-NMR (CDC13): δ 7,4 - 7,2 (5H, m) ,
7,0 (2H, s),
6,8 (1H, t),
5.1 - 4,7 (1H, m),
4.7 (2H, s),
3.8 (9H, S),
3,8 - 3,4 (2H, m),
3.2 - 2,7 (2H, m),
2.2 (6H, S),
2,1 (3H, S),
2,1 - 1,8 (2H, m).
Elementární analýza: c30h35no6 (molekulová hmotnost 505,61) % C % Η % N vypočteno 71,27 6,98 2,77 nalezeno 71,11 6,90 2,73.
Příklad 8
Postup přípravy 2-(RS)-ethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení bylo 105 miligramů p-toluensulf onylchloridu přidáno k roztoku 156 miligramů 2-(RS)-(2-hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu v 0,5 mililitrů pyridinu', který byl ochlazen na teplotu 0 ’C. Takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin, přičemž potom byla okyselena a extrahována. Takto získané extrakty byly sušeny a odpařeny, přičemž bylo získáno 185 miligramů surového produktu, který byl potom přečištěn chromatografickým postupem (za použití silikagelu SiO2). Výsledkem tohoto postupu bylo 153 miligramů p-toluensulfonátu 2-[2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl]ethylu.
IR (KBr): 1 359, 1 177 cm1 ( 0 S02).
Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn ve 2 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu a tento produkt byl potom přidán k suspenzi obsahující 45 miligramů lithiumaluminiumhydridu v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaná reakční směs byla potom míchána v inertní atmosféře po dobu 30 minut. Reakční proces byl proveden stejným způsobem jako v příkladu 1. Podle tohoto příkladu bylo získáno 82 miligramů bílé pevné látky.
Teplota tání: 65 až 67 °C
IR (KBr): 1 595 (V?C-C), 1 237 cm1 (JC-O-C), 1H-NMR (CDC13): δ 7,5-7,1 (5H, m) ,
4.8 - 4,4 (1H, m),
4,7 (2H, s),
3,3 - 2,5 (2H, m),
2,2 (6H, s),
2,1 (3H, S),
1.9 - 1,5 (2H, m),
1,0 - (3H, t).
Elementární analýza: C2QH24O2 (molekulová hmotnost 296,41) vypočteno nalezeno % C % H
81,04 8,16
80,89 8,09.
Příklad 9
Postup přípravy 2-(RS)-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že roztok obsahující 0,8 mililitru bromu v 15 mililitrech toluenu byl přidáván po kapkách k roztoku-obsahujícímu 4,0 gramy 2-(RS)-(2Hiydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu, 5,1 gramu trifenylfosfinu a 1,3 gramu imidazolu v 70 mililitrech toluenu. Takto získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, přičemž potom byl získaný hydrobromid imidazolu zfiltrován a filtrát byl odpařen. Takto získaný zbytek byl zpracován ethyleterem, přičemž byla získána sraženina trifenylfosfiCS 277503 B6 noxidu, která byla odfiltrována. Po odpaření získaného zbytku bylo získáno 7,7 gramu surového materiálu, který byl přečištěn chromatografickým postupem (kolona naplněná silikagelem SiO2).
Tímto postupem bylo získáno 4,0 gramy žlutého pevného produktu. Teplota tání: 66 až 68 ’C
IR (KBr): 1 549 (v? c-c), 1 075 cm'1 (v C-O-C),
1H-NMR (CDC13): δ 7,4 - 7,1 (5H, m),
5,0 - 4,5 (1H, m) ,
4,6 (2H, s),
3,5 (2H, t),
3,3 - 2,6 (2H, m),
2,3 - 2,1 (2H, m),
2,05 : (9H, s).
Elementární analýza:
C20H23BrO2 (molekulová hmotnost 375,30) vypočteno nalezeno % C
64,01
64,36
6,18
6,47
Příklad 10
Postup přípravy hydrochloridu 2-(RS)-(2-diethylaminoethyl-2,3-dihydro-5“benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 122 miligramů 2-(RS)-(2-bromethyl) -2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzof uranu v 1 mililitru diethylaminu zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Potom co byl odpařen přebytečný podíl diethylaminu byl takto získaný zbytek zpracován roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové. Takto získaný extrakt byl promyt vodou, usušen a odpařen. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován ethyleterem nasyceným kyselinou chlorovodíkovou, přičemž tímto zásahem se vysrážel -hydrochlorid požadovaného produktu. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 100 miligramů bílé pevné látky.
Teplota tání: 164 až 166 °C,
IR (KBr): 2 646, 2 442 ( 1?NH+) , 1 079 cm1 (V 1 C-O-C),
1H-NMR (CDC1 3): δ 7,5 - 7,2 (5H, m) ,
5,1 - 4,7 (1H, m) ,
4,7 (2H, s),
3,5 - 2,7 (8H, m) ,
2,5 - 2,3 (2H, m),
2,2 (6H, s),
2,1 (3H, S),
1,4 (6H, t).
Elementární analýza: C24H34C1NO2
(molekulová hmotnost 403 ,99)
% C % H % N
vypočteno 71,35 8,48 3,47
nalezeno 71,04 8,16 3,18.
Příklad 11
Postup přípravy hydrochloridu 2-(RS)-[2-(4-morfolin)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto provedení bylo 6,37 gramu 2-(RS)-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranu rozpuštěno za tepla ve
100 mililitrech absolutního ethanolu.
Po kapkách byl potom přidán roztok obsahující 3,2 mililitru morfolinu v 7 mililitrech absolutního ethanolu. Takto získaná směs byla potom míchána při zahřívání pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl takto získaný zbytek zpracován 30 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitaném sodným. Potom byl tento roztok extrahován, přičemž k extrakci byl použit ethyleter, a získané extrakty byly promyty dvakrát vodou, usušeny a odpařeny. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován ethyleterem nasyceným kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem byla získána sraženina, což byl hydrochlorid požadovaného produktu, která byla zfiltrována za použití vakua, přičemž bylo získáno 5,05 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání : 196 až 198 °C,
IR (KBr): 2 600 cm”1 rf. NH+) ,
1H-NMR (CDC1 3): δ 1,5 - 7,2 (5H, s),
5,1 - 4,5 (1H, m),
4,7 (2H, s),
4,3 - 4,8 (4H, m),
3,5 —2,6 (8H, m),
2,4 - 2,2 (2H, m),
2,2 (6H, s),
2,1 (3H, s).
Elementární analýza: C24: h32cino3
(mo lekulová hmotnost 417,97)
% C % H % N
vypočteno 68, 97 7,72 3,35
nalezeno 68, 49 7,63 3,09
Příklad 12
Postup přípravy 2-(RS)-[2-(4-methyl-l-piperazin)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 2,5 gramu 2-(RS)-(2-bromethyl) -2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu bylo rozpuštěno za tepla v 80 mililitrech absolutního ethanolu, přičemž potom bylo přidáno 1,7 mililitru 1-methylpiperazinu. Tento přídavek byl proveden po kapkách a získaný roztok byl potom míchán při zahřívání při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom bylo odpařeno použité rozpouštědlo, přičemž získaný zbytek byl zpracován 20 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrakce byla provedena ethyleterem. Takto získané organické extrakty byly promyty dvakrát vodou, usušeny a odpařeny. Takto získaný zbytek byl vyčištěn chromatografickým postupem (v koloně naplněné silikagelem SiO2), přičemž bylo tímto postupem získáno
2,2 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání: 68 až 71 °C
IR (KBr): 1 456 cm1 (SsCH2), 1H-NMR (CDC13): δ 7,5 - 7,2 (5H, m),
5.1 - 4,5 (1H, m),
4.7 (2H, s),
3,4 - 2,7 (2H, m),
2.7 - 2,3 (10H, m),
2,25 (3H, s),
2,15 (6H, s),
2.1 (3H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m), Elementární analýza: C25H34N2°2 (molekulová hmotnost 394,56)
% C % H % N
vypočteno 76,10 8,69 7,10
nalezeno 75,90 8,55 6,90.
Příklad 13
Postup přípravy hydrochloridu 2-(2,3-dihydro-5-methoxy--4,6,7-trimethyl2-(RS)-benzofuranyl)-ethyl-2-thio-2-thiazolinu (IRFI 074).
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 1,74 mililitru 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (1,5-5) (DBU) a 2,91 gramu 2-(RS)-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu bylo postupně přidáváno k roztoku obsahujícímu 1,28 gramu 2-merkapto-2-thiazolinu ve 30 mililitrech benzenu. Takto získaná reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování hydrobromidu DSU byl takto získaný filtrát odpařen. Surový zbytek byl potom přečištěn chromatografickým postupem(za použití silikagelu SiO2).
Tímto postupem bylo získáno 2,63 gramu oleje, který byl potom převeden na sůl za použití směsi kyseliny chlorovodíkové a eteru. Takto vzniklá sraženina byla potom odfiltrována za použití vakua,
přičemž bylo získáno 2,72 gramu produktu. Teplota tání: 169 až 171 °C,
IR (KBr): 1 570 ( J C· -C), 1 084 cm1 (^c-o-c),
XH-NMR (CDC13): δ 5.1 - 4,7 (1H, m), 4,4 (2H, t), 3,9 - 4,4 (4H, m), 3,6 (3H, s), 3.2 - 2,5 (2H, m), 2.3 - 2,1 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
Elementární analýza: Cl7H24C1NO2S2
% C % H % N
vypočteno 62,03 7,57 3,29
nalezeno 61,85 7,93 3,17.
Příklad 14
Postup přípravy 2-[(2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)]-ethylthio-2-pyrimidinu.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 0,06 mililitru
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) a 120 miligramů roztoku 2-(RS)-(2-bromethyl)—2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu bylo postupně přidáváno k roztoku 40 miligramů 2-merkaptopyrimidinu v 1 mililitru benzenu. Takto připravená reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přičemž hydrobromid DBU byl potom 'odfiltrován a takto získaný filtrát byl potom promýt vodou, usušen a odpařen. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl přečištěn chromatografickým způsobem (v koloně naplněné silikagelem SiO2), přičemž tímto postupem bylo (IR kapalný film) 1H-NMR (CDC13): δ
Elementární analýza:
. čis ;tého oleje ♦
080 cm-3· ( 1 C-' 0-c),
8,5 (2H, d),
6,9 (1H, t),
5,1 -4,6 (1H, m),
3,8 (3H, s),
3,3 (2H, t),
3,2 - 2,6 (2H, m),
2,1 (6H, s), .
2,05 i (3H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m) .
C18H22N2°2S (molekulová hmotnost 330,45)
% C % H % N
vypočteno 65,42 6,71 8,48
nalezeno 65,35 6,67 8,45.
Příklad 15
Postup přípravy 2-(RS)-(2-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení bylo 150 mililitrů paladia nanesené na 5% uhlíku přidáno k roztoku obsahujícímu 1,8 gramu 2-(RS)-(2-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzof uranu ve 25 mililitrech absolutního ethanolu. Takto získaný roztok byl udržován za tlaku vodíku 344,7 kPa po dobu jedné hodiny, přičemž teplota odpovídala teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru na Celitu bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž bylo získáno 1,3 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání: 90 až 92 °C,
IR (KBr): 3 389 ( 1 OH), X 738 cm1 ( 1 COCH3), ^•H-NMR (CDC13): δ 5,1 - 4,6 (1H, m) ,
4.2 (1H, m),
3.3 - 2,7 (2H, m),
2,2 (3H, s),
2,05 (6H, s),
2,0 (3H, S),
2,0 - 1,8 (2H, m).
CS. 277503 B6
Elementární analýza: C15H20O4
(molekulová hmotnost 264,32)
% C % H
vypočteno 68,16 7,63
nalezeno 68,12 7,65.
Příklad 16 Postup přípravy hydrochloridů 2- -(RS)-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-
~5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto provedení byla provedena debenzylace 2-(RS)-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu ve formě hydrochloridů, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 15. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka. Teplota tání: 198 až 199 °C
IR (KBr): 3 410 (^ OH), 3 059 cm1 ( AnH3+) , 1H-NMR (D2O): S 3,4 - 2,7 (4H, m),
2,3 - 2,1 (2H, m),
2,1 (6H, s),
2,0 (3H, S).
Elementární analýza: C13H20CINO2
(molekulová hmotnost 257,76)
% C % H % N
vypočteno 60,58 7,82 5,43
nalezeno 60,32 7,91 5,39.
Příklad 17
Postup přípravy N-[2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamidu.
Podle tohoto příkladu provedení byla debenzylace N-[2-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamidu provedena za použití stejného postupu jako je postup podle příkladu 15. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka. Teplota tání: 142 až 143 ’C.
IR (KBr): 3 387 ( 1?0H) , 1 661 cm“1 (^NHCO), 1H-NMR (CD3OD): δ 3,5 - 2,8 (4H, m),
2,1 (6H, s),
2,05 (3H, s),
2,0 - 1,8 (2H, m),
1,8 (3H, s).
Elementární analýza: c15H21NO3 (molekulová hmotnost 263,34) % C % Η % N vypočteno 68,41 8,04 5,32 nalezeno 68,20 8,15 5,29.
Příklad 18
Postup přípravy N-[2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamidu.
Podle tohoto přikladu provedení byla debenzylace N-[2-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamidu provedena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 15. Podle tohoto příkladu byla získána pevná bílá látka.
Teplota tání: 172 až 174 °C,
IR (KBr): 3 399 (^ OH), 1 679 cm1 (^CONH), 1H-NMR (CD3OD): 5 7,0 (2H, s),
3,8 (9H, S),
3,8 - 3,4 (2H, m),
3,3 - 2,-7 (2H, m),
2,2 (6H, s),
2,1 (2H, m),
2,05 (3H, s).
Elementární analýza: C23H29NO6 (molekulová hmotnost 415,49)
% C % H % N
vypočteno 66,49 7,03 3,37
nalezeno 66,37 7,09 3,28.
Příklad 19
Postup přípravy 2-(RS)-ethyl-2,3“dihydro“5-hydroxy~4,6,7-trimethylbenzof uranu .
Podle tohoto příkladu byla debenzylace 2-(RS)-ethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu provedena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 15. Tímto způsobem byl získán produkt ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 73 až 75 ’C.
IR (KBr): 3 378 cm1 (^ OH), 1H-NMR (CDC13): δ 4,9 - 4,5 (1H, m) ,
4.2 (1H, s),
3.3 - 2,7 (2H, m),
2.1 (6H, s),
2,0 (3H, s),
1,8 - 1,5 (2H, m),
1.1 (3H, t).
Elementární analýza: υ^3Η^θΟ2 (molekulová hmotnost 206,28) vypočteno nalezeno % C
75,69
75,66 % H
8,79
8,72.
Příklad 20
Postup přípravy hydrochloridu 2-(RS)-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Při provádění tohoto postupu byla debenzylace 2-(RS)-(2-dimethylaminoethyl )-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu ve formě hydrochloridu prováděna stejným způsobem jako je postup podle příkladu 15. Výsledným produktem podle tohoto příkladu byla bílá pevná látka.
Teplota tání: 171 až 173 ’C,
IR (KBr): 3 406 ( v? OH) , 2 651, 2 438 cm“1 (Ρ NH+),
1H-NMR (CD3OD): δ 3,5-2,7 (8H, m),
2,5 - 2,2 (2H, m), 2,1 (6H, S), 2,0 (3H, s), 1,4 (6H,'t).
Elementární analýza: Cf7H2gClNO2
(molekulová hmotnost 313,87)
% C % H %
vypočteno 65,05 8,99 4,46
nalezeno 64,89 9,08 4,40
Příklad 21
Postup přípravy hydrochloridu 2-(RS)-[2-(4-morfolin)ethyl]-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla debenzylace
2-(RS)-(2-(4-morfolin)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzof uranu provedena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 15. Postupem podle tohoto příkladu byla získána bílá pevná látka, která byla potom převedena na sůl zpracováním eterickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání: 205 až 206 ’C,
IR (KBr): 3 389 (J OH), 2 612 cm“1 (v>NH+), 1H-NMR (CD3OD): δ 4,3 - 3,8 (4H, m),
3,6 - 2,7 (8H, m),
2,5 - 2,2 (2H, m),
2,1 (6H, s),
2,0 (3H, s),
Elementární analýza: C17H26ClNO3
(molekulová hmotnost 327,85)
% C % Η % N
vypočteno 60,28 7,99 4,27
nalezeno 62,08 8,08 4,19
Příklad 22
Postup přípravy 2-(RS)-[2-(l-methyl-4-piperazin)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení byl 2-(RS)-[2-(l-methyl-4-piperazin)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran debenzylován stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 15. Výsledný produkt podle tohoto provedení byla bílá pevná látka.
Teplota tání: 76 až 78 C,
IR (KBr): 3 391 cm1 (?0H), ^-H-NMR (CDC13): δ 5,1-4,5 (1H, m),
4,3 (1H, S).,
3,5 - 2,7 (2H, m),
2,7 - 2,3 (10H, m),
2,25 (3H, s),
2,1 (6H, s),
2,05 (3H, s),
2,01 - 1,8 (2H, m).
Elementární analýza: C18H28N2O2 (molekulová hmotnost 304,43) vypočteno nalezeno % C % Η % N
71,02 9,27 9,20
70,95 9,15 9,18.
Příklad 23
Postup přípravy 5- [ 2- (RS) - (2-acetoxyethy 1-2,3-dihyd.ro-4,6,7-tri-methylbenzofuranyl]esteru kyseliny máselné.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 0,7 mililitru pyridinu a 0,9 mililitru butyrylhydrochloridu bylo pomalu po kapkách přidáváno k roztoku obsahujícímu 2,0 gramy 2-(RS)-(2-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu v 8 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a tímto způsobem vzniklý hydrochlorid pyridinu byl potom odfiltrován. Získaný filtrát byl potom odpařen a zpracován IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byl roztok extrahován diethyleterem. .Takto získané extrakty byly usušeny a odpařeny. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl vykrystalován z benzenu. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 2,1 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání: 69 až 71 ’C,
IR (KBr) : 1 729 (COOR), 1 756 cm1 (^COOAr), 1H-NMR (CDC13): δ 5,1 - 4,5 (lH,.m),
4.2 (2H, t),
3.3 — 2,7 (2H, m),
2.4 (2H, t),
2,15 (6H, S),
2.1 (3H, s),
7,0 - 1,6 (4H, m),
1.1 (3H, t).
Elementární analýza: cigH2gO5 (molekulová hmotnost 334,41) vypočteno nalezeno % C
68,24
68,23 % H
7,84
7,86.
Příklad 24
Postup přípravy mono-[5-(2-(RS)-(2-acetamidoethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranyl Testeru kyseliny jantarové.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahující 2,6 gramu N-[2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyljacetamidu a 2,0 gramy anhydridu kyseliny, jantarové v 15 mililitrech pyridinu zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v inertní atmosféře po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl takto získaný výsledný roztok okyselen a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové. Po promytí vodou byla organická fáze znovu extrahována 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom co byla vodná fáze okyselena byla takto získaná suspenze znovu extrahována. Tyto konečné extrakty byly potom usušeny a odpařeny, přičemž takto získaný zbytek byl vyčištěn za použití chromatografické metody (v koloně naplněné silikagelem SiO2). Tímto postupem bylo získáno 3,1 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání: 118 až 120 ’C
IR (KBr): 1 751 (0 COOAr) , 1716 (2 COOH), 1 661 cm“1 (v? CONH), 1H-NMR (CDC13): 5 vypočteno nalezeno
Elementární analýza:
5,1-4,5 (1H, m) ,
3,7 - 2,6 (8H, m) ,
2,1 (6H, S), 2,0 (3H, s), 2,0 - 1,8 (2H, m) ,
1,8 (3H, S), C19H25NO6
(molekulová hmotnost 363,41)
% C % H % N
62,80 6,93 3,85
62,73 6,96 3,85.
Příklad 25
Postup přípravy 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu (IRFI 039).
Podle tohoto příkladu provedení byla kyselina 2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)octová (IRFI 005) redukována na alkohol tak, že byl proveden stejný postup jako je uveden v příkladu 1. Takto získaný surový produkt byl vykrystalován z benzenu.
Teplota tání: 123 až 125 °C
IR (KBr): 3 284 ( ? OH) , 1 005 cm“1 (?C-O), 1H-NMR (CDC13): δ 5,1 - 4,4 (2H, m), .
3,7 (2H, t),
3,3 - 2,6 (2H, m),
2,1 (6H, S),
2,0 (3H, s),
1,84 (2H, m).
Elementární analýza: C13HigO3 (molekulová hmotnost 222,28) vypočteno nalezeno % C % H
70,24 6,16
69,99 8,23.
Příklad 26
Postup přípravy 2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu (IRFI 061).
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že byl roztok obsahující 17,3 gramu trifenylfosfinu ve 150 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byla tato směs promíchávána po dobu 1 hodiny a k této směsi bylo potom přidáno .9,8 gramu 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu a 4,7 mililitru thiooctové kyseliny v 60 mililitrech tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, přičemž přidávání uvedeného roztoku k výše uvedené směsi bylo prováděno postupně po kapkách. Potom byla takto získaná směs ponechána jednu hodinu při teplotě 0 “C a 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž tato směs byla potom odpařena za použití vakua a získaný produkt byl isolován chromatografickým postupem (v koloně naplněné sílíkagelem SiO2). Potom byl takto získaný produkt krystalován z hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 10,7 gramu bílých krystalků pevné látky.
Teplota tání: 89,5 až 91,5 °C,
IR (KBr): 3 406 (ČOH), 1 686 cm“1 (QSCOCH3), 1H-NMR (CDC13): δ 5,1 - 4,5 (2H, m),
3,4 -2,6 (4H, mj,
2,3 (3H, s),
2,1 (9H, S),
1,9 (2H, m).
Elementární analýza: cisH2o°3s (molekulová hmotnost 280,38) vypočteno nalezeno % C % H
64,26 7,19
64,29 7,30.
Příklad 27
Postup přípravy 2-(RS)-(2-merkaptoethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok obsahující 5,1 gramu 2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu v 90 mililitrech acetonu zpracován 20 mililitry 25% roztoku amoniaku pod atmosférou dusíku a takto získaný roztok byl potom míchán po dobu 16 hodin. Po okyselení byla tato směs extrahována za pomoci ethylesteru kyseliny octové a získané extrakty byly sušeny a odpařeny. Tímto způsobem byl získán konečný produkt ve formě bílé pevné látky o hmotnosti 4,3 gramu, přičemž tento produkt je možno krystalovat z benzenu.
Teplota tání: 163 až 165 ’C,
IR (KBr): 3 351 (ΰ OH), 1 237 cm“1 (?Ar-O-CH), 1H-NMR (DMSO-dg ) : S
Elementární analýza;
5.1 3,5
3.2 2,1 2,0 1,95
1.2
- 4,4 (1H, (1H, sb),
- 2,6 (4H, (2H, m), (6H, S), (3H, S), (1H, m).
m), C13H18°2S (molekulová hmotnost 238,34) vypočteno nalezeno % C
65,51
65,53 % H
7,61
7,45,
Příklad 28
Postup přípravy 2-(RS)-(2-jodethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu (IRFI 066).
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že 4,4 gramu jodu bylo přidáno ke směsi obsahující 3,1 gramu 2-(RS)-2-hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu, 5,5 gramu trifenylf osf inu a 1,4 gramu imidazolu v 60 mililitrech toluenu. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Takto získaný hydrobromid imidazolu byl potom odfiltrován a získaný filtrát byl odpařen. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickým postupem (v koloně naplněné silikagelem SiO2), přičemž byly získány 3,0 gramy bílé pevné látky. Teplota tání: 96 až 97 °C,
IR (KBr): 3 403 ( 1?OH), 1 195 cm1 (w CH2I).
^-H-NMR (CC14 ): δ 4,9 - 4,4 (1H, m),
4,0 (1H, S),
3,2 (2H, t),
3,0 - 2,5 (2H, s),
2,2 (2H, m),
2,1 (9H, s).
Elementární anal ýza: C-^3 H17IO2
(mo lekulová hmotnost 332,18)
% C % H
vypočteno 47, 00 6,16
nalezeno 46, 98 5,14.
Příklad 29
Pc... Lup přípravy 2-(RS)-(2-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-acetoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení byl 2-(RS)-(2-hydroxyethyl)—2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran acetylován za použití postupu v příkladu 4. Tímto způsobem byl získán olej, který pomalu krystaloval.
IR (kapalný film): 1 758 (9 AcOAr), 1 741 cm1 (Ý?AcOR), 1H-NMR (CC14): δ 5,0 - 4,5 (1H, m) ,
4.2 (2H, t),
3,4 - 2,7 (2H, m),
2.2 (3H, s),
2,1 (3H, s),
2,0 (6H, s),
1,9 (3H, s),
1,9 - 1,7 (2H, m). Elementární analýza: C17H22O5
(molekulová hmotnost 306,36)
% C % H
vypočteno 66,65 7,24
nalezeno 66,63 7,40.
Příklad 30
Postup přípravy mono-5-(2,3-dihydro-2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-4,6,7-trimethylbenzofuran)esteru kyseliny jantarové (IRFI 042).
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahuj ící 11,4 gramu 2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-2,3~d.ihydro~5-hydrox.y-4,6,7-trimethylbenzof uranu a 8,1 gramu anhydridu kyseliny jantarové v 60 mililitrech pyridinu zahřívána, pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Potom byla takto získaná směs ochlazena a výsledný roztok byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Takto získaná organická fáze byla potom promytá vodou a znovu extrahována 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom byla vodná fáze okyselena a získaný produkt byl znovu extrahován ethylesterem kyseliny octové. Takto získané extrakty byly usušeny a odpařeny, přičemž vzniklý surový zbytek potom byl zpracován chromatografickým způsobem (v koloně naplněné silikagelem SiO2). Potom byl získaný produkt krystalován ze směsi ethanolu a vody, přičemž byla získána bílá krystalická pevná látka o hmotnosti 8,9 gramu.
Teplota tání: 102 až 104 C
IR (KBr): 1 747 (?RCOOAr), 1 710 ( ? COOH) ,
693 cm1 ( SCOCH3), 1H-NMR (CDC13): δ 5,1 - 4,5 (1H, m),
3,6 - 2,6 (8H, m),
2,3 (3H, s),
2,1 (3H, S),
1,95 (6H, s),
1,8 (2H, m).
Elementární analýza: C19H240gS (molekulová hmotnost 380,45) vypočteno nalezeno % C
59.98
59.99 % H
6,36
6,37.
Příklad 31
Postup přípravy 2-(RS)-(2-jodethyl)-2,3-dihydro-5-acetoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu.
Podle tohoto příkladu provedení byla acetylizace 2-(RS)-(2-j odethyl) -2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranu provedena stejným způsobem jako v příkladu 4. Takto získaný produkt byl ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 89 až 90 ’C
IR (KBr): 1 748 cm1 (?AcO), ^-NMR (CC14): δ 5,0 - 4,5 (1H, m) ,
3.2 (2H, t),
3.1 - 2,6 (2H, m),
2.3 (3H, s),
2.2 - 2,1 (2H, m),
2,1 (6H, s),
2,05 (3H, s).
Elementární analýza: C15H19IO3
vypočteno nalezeno (molekulová hmotnost 374,21)
% C 48,14 48,18 % H 5,12 5,08.
P A Τ E N T 0 V É NÁROKY

Claims (20)

1. 2-(RS)-substituované 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurany obecného vzorce I
RO
H^C ch2ch2r1 (I) ch3 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, ve kterém znamená R - atom vodíku,
- alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- benzylovou skupinu,
- alifatickou acylovou skupinu -COR2, kde R2 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 0 až 6 atomů uhlíku, zejména acetylová skupina,
- hemiacylová skupina bikarboxylové kyseliny, zejména hemisukcinoylová skupina,
R^ je - atom vodíku,
- hydroxylové skupina,
- acyloxy skupina -OCORg, kde R3 je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina,
- sulfhydrylová skupina,
- thioeterová skupina -SR4, kde
Ř4 je heterocyklický zbytek, zejména 2-thiazolinylová skupina a 2-pyrimidinová skupina,
- acylthio skupina -SCOR3, kde R3 má stejný význam jako je uvedeno shora,
- primární aminová skupina,
- dialkylaminová skupina -NR5Rg kde R5 a Rg jsou nižší alkylové skupiny nebo tyto substituenty tvoří nasycený heterocyklický kruh, zejména morfolinová skupina a N-methylpiperazinylová skupina,
- sekundární amidová skupina -NHCORy, kde R7 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, zejména methylová skupina a 3,4,5-trimethyloxyfenylová skupina, a
- atom halogenu, zejména atom bromu nebo jodu.
2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem R je alkylová skupina nebo benzylová skupina, a substituentem R-j_ je hydroxylové skupina podle syntezního schéma, ve kterém se používá 2-(RS)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzof uranyl)octová kyselina nebo její methylester, vyznačující se tím, že probíhá následujícím způsobem:
a) alkylace hydroxylové skupiny v poloze 5 některou ze známých metod, jako je zpracování s dialkylsulfátem v alkalickém roztoku nebo s alkylhaiogenidem v roztoku organického rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo znovu s trifenylfosfinem, dialkylazodikarboxylátem a vhodným alkoholem v roztoku organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran,
b) redukce takto získané sloučeniny za použití vhodného redukčního činidla karboxylové skupiny, jako je lithiumaluminiumhydrid, v roztoku eterického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran.
3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent R je alkylová skupina nebo benzylová skupina, a substituentem R-j_ je skupina -OCOR3, ve které substituentem R3 je nižší alkylová skupina, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina podle bodu 2 zpracováním s aktivním derivátem kyseliny obecného vzorce
R3COOH a popřípadě v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například pyridin.
4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem R je alkylová skupina nebo benzylová skupina, a substituentem R]_ je primární aminová skupina vyznačující se tím, že se provádí následujícím způsobem:
a) příprava vhodného N-substituovaného ftalimidu zpracováním sloučeniny podle bodu 2 s trifenylfosfinem, ftalimidem nebo dialkylazodikarboxylátem v roztoku organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran,
b) uvolnění primárního aminu zpracováním výše uvedeného N-substituovaného ftalimidu s hydratovaným hydrazinem v roztoku jednoho nebo více organických rozpouštědel, jako je na příklad ethanol a tetrahydrofuran, pod zpětným chladičem při teplotě varu roztoku.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent R je alkylová skupina nebo benzylová skupina a substituentem R-^ je sekundární aminová skupina -NHCOR7, ve které substituent R7 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 4 acyluje aktivním derivátem kyseliny obecného vzorce
R7COOH v inertním organickém rozpouštědle, jako je chloroform, a také popřípadě v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je triethylamin.
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R alkylová skupina nebo benzylová skupina a substituentem R-j_ je atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 2 zpracuje vhodným sulfonylehloridem, jako je například p-toluensulfonylchlorid, v bazickém organickém rozpouštědle, jako je například pyridin, a takto získaný sulfonát se redukuje vhodným hydridem, jako je lithiumaluminiumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R alkylová skupina nebo benzylová skupina, a substituentem je atom bromu nebo jodu, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 2 zpracuje bromem nebo jodem, trifenylfosfinem a azotovanou heterocyklickou bazickou sloučeninou, jako je imidazol, v roztoku inertního organického rozpouštědla, jako je toluen, nebo se zpracuje halogenačnim činidlem, jako je bromid fosforitý, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je benzen.
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R alkylová skupina nebo benzylová skupina a substituentem R-]_ je skupina -SR4, ve které substituentem R4 je heterocyklický zbytek, zejména 2-thiazolinylová skupina a 2-pyrimidinová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 7 zpracovává vhodnou merkaptoheterocyklickou sloučeninou, zejména 2-thiazolin-2-thiolem a 2-merkaptopyrimidinem, v přítomnosti bicyklického amidinu, jako je například
1,8-diazobicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU), v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen nebo toluen.
9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená R alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a substituentem je dialkylaminová skupina -NRgRg, ve které znamenají sub6 stituenty R5 a Rg nižší alkylové zbytky, zejména je to ethylová skupina, nebo tvoří nasycený heterocyklický kruh, zejména morfolinový zbytek nebo N-methylpiperazinylový zbytek, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 6 zpracuje vhodným dialkylaminem nebo vhodnou nasycenou azotovanou, heterocyklickou sloučeninou v roztoku organického rozpouštědla, jako je ethanol, pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po vhodný časový interval.
10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent R znamená atom vodíku a substituent R^ je jedna ze skupin uvedených v bodech 3, 4, 5, 6 a 9, vyznačující se tím, že se roztok, například ethanolový roztok, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R benzylová skupin a substituent Rx má stejný význam jako bylo uvedeno v předchozích bodech, zpracuje katalyzátorem, jako je paladium na uhlíku, za vhodného tlaku plynného vodíku po vhodný časový interval.
11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent R znamená nižší acylovou skupinu -COR2, ve které má substituent R2 již shora uvedený význam, nebo hemiacylovou skupinu odvozenou od bikarboxylové kyseliny, a substituent R^ je jednou ze skupin uvedených v bodech 3, 5, 6, 8, 9 a 10, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I, ve které substituent R znamená atom vodíku a substituentem R^ je jedna z následujících skupin: -OCOR3, -NH2, -NHCORy, -H, -SR4 nebo -NR5R6, kde R3, R4, R5 Rg a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, acyluje zpracováním s aktivním derivátem vhodné kyseliny, zejména s anhydridem kyseliny octové nebo s anhydridem kyseliny jantarové, a popřípadě v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například pyridin.
12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém je substituentem R atom vodíku a substituentem R-j_ je hydroxylové skupina (IRFI 039), vyznačující se tím, že se kyselina 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)octová (IRFI 005) redukuje za pomoci jednoho ze známých redukovadel
Γ
CS 277503 Β6 karboxylové skupiny, zejména za pomoci lithiumaluminiumhydridu v roztoku éterového rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran .
13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem R je atom vodíku a substituentem Rj_ je skupina SC0R3, kde substituentem R3 je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 12 zpracovává trifenylfosfinem, dialkylazodikarboxylátem a vhodnou thiokyselinou obecného vzorce
R3COSH kde R3 má již shora uvedený význam, v roztoku inertního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran.
14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem R je atom vodíku a substituentem R]_ je skupina SH, vyznačující se tím, že thioestery podle bodu 13 se hydrolyzují vhodnou slabou bazickou sloučeninou, jako je například zředěný roztok amoniaku ve vodě, do kterého bylo přidáno organické rozpouštědlo, jako je například aceton, což se provádí v inertní atmosféře
15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituentem R je atom vodíku a substituentem R-j. je atom jodu (IRFI 066), vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 12 zpracovává jodem, trifenylfosfinem a azotovanou heterocyklickou bazickou sloučeninou, jako je například imidazol, v roztoku organického inertního rozpouštědla, jako je například toluen.
16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R skupina COR3 a substituentem R-j_ je skupina OCOR3, kde R3 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 12 acyluje aktivovaným derivátem vhodné karboxylové kyseliny, a popřípadě se tato acylace provádí v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například pyridin.
17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent R je nižší acylová skupina -C0R2, ve které má R2 již shora uvedený význam, nebo hemiacylová skupina odvozená od bikarboxylové kyseliny, zejména hemisukcinoylová skupina, a substituentem R]_ je skupina -SCOR3, ve které je substituentem R3 nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu 13 acyluje aktivovaným derivátem vhodné karboxylové kyseliny, zejména v případě, kdy je substituentem R hemisukcinoylová skupina se acylace provádí zpracováním této sloučeniny anhydridem kyseliny jantarové v roztoku pyridinu při teplotě varu použitého uvedeného rozpouštědla pod zpětným chladičem v inertní atmosféře po vhodný časový interval.
18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R nižší acylová skupina -COR2, kde substituentem r2 je stejná skupina jako již byla uvedena výše, a substituentem Rj_ je jod, vyznačující se tím, že se sloučenina podle bodu
15 zpracovává aktivovaným derivátem vhodné karboxylové kyseliny/ popřípadě v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například.pyridin.
19. Farmaceutický prostředek projevující antioxidační aktivitu a aktivitu při odstraňování radikálů a mukoregulační aktivitu, vyznačující se tím, že aktivní složku tvoří sloučenina podle bodu 1.
20. Farmaceutický prostředek podle bodu 19, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, sirupu, tablety, kapsle, masti nebo čípku.
CS904023A 1989-08-18 1990-08-16 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and process for preparing thereof CS277503B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8921532A IT1231341B (it) 1989-08-18 1989-08-18 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS402390A3 CS402390A3 (en) 1992-01-15
CS277503B6 true CS277503B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=11183207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS904023A CS277503B6 (en) 1989-08-18 1990-08-16 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and process for preparing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5114966A (cs)
EP (1) EP0413668B1 (cs)
JP (1) JP2931056B2 (cs)
KR (1) KR0167553B1 (cs)
CN (1) CN1032135C (cs)
AT (1) ATE131164T1 (cs)
AU (1) AU634570B2 (cs)
CA (1) CA2023522A1 (cs)
CS (1) CS277503B6 (cs)
DE (1) DE69023980T2 (cs)
DK (1) DK0413668T3 (cs)
ES (1) ES2080821T3 (cs)
FI (1) FI92198C (cs)
GR (1) GR3019030T3 (cs)
HU (1) HU207059B (cs)
IT (1) IT1231341B (cs)
NO (1) NO175819C (cs)
NZ (1) NZ234934A (cs)
PT (1) PT95037B (cs)
RU (1) RU2068845C1 (cs)
ZA (1) ZA906266B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
NZ251134A (en) * 1992-04-06 1997-06-24 Merrell Dow Pharma 3-carboxy-5-hydroxybenzo[b]furan derivatives and pharmaceutical compositions
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
FR2720395B1 (fr) * 1994-05-31 1996-06-28 Oreal Nouveaux composés de la famille des benzohétérocycles.
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
CN107056707B (zh) * 2017-01-23 2019-08-23 温州医科大学 一种3,4,5-三甲氧基苯类化合物及其在制备抗氧化药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
JPS6388173A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Kuraray Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
IT1229482B (it) * 1988-08-01 1991-09-03 Foscama Biomed Chim Farma Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69023980D1 (de) 1996-01-18
DK0413668T3 (da) 1996-04-22
IT8921532A0 (it) 1989-08-18
CN1032135C (zh) 1996-06-26
FI903994A0 (fi) 1990-08-13
KR910004588A (ko) 1991-03-29
PT95037A (pt) 1991-04-18
JPH03236383A (ja) 1991-10-22
NO903640D0 (no) 1990-08-17
NZ234934A (en) 1992-02-25
FI92198C (fi) 1994-10-10
ZA906266B (en) 1991-05-29
NO903640L (no) 1991-02-19
JP2931056B2 (ja) 1999-08-09
AU634570B2 (en) 1993-02-25
ATE131164T1 (de) 1995-12-15
KR0167553B1 (ko) 1999-01-15
HU207059B (en) 1993-03-01
US5114966A (en) 1992-05-19
EP0413668A2 (en) 1991-02-20
CS402390A3 (en) 1992-01-15
DE69023980T2 (de) 1996-08-01
HU905062D0 (en) 1991-01-28
EP0413668B1 (en) 1995-12-06
RU2068845C1 (ru) 1996-11-10
CN1049499A (zh) 1991-02-27
CA2023522A1 (en) 1991-02-19
EP0413668A3 (en) 1991-09-11
NO175819B (no) 1994-09-05
HUT54669A (en) 1991-03-28
ES2080821T3 (es) 1996-02-16
IT1231341B (it) 1991-11-28
GR3019030T3 (en) 1996-05-31
FI92198B (fi) 1994-06-30
PT95037B (pt) 1997-10-31
NO175819C (no) 1994-12-14
AU6128090A (en) 1991-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277503B6 (en) 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and process for preparing thereof
FI91151B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4388312A (en) Quinone derivatives, their production and use
US5010087A (en) Tricyclic compounds and TXA2 antagonistic compositions thereof
IE47453B1 (en) Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
RU2109743C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
US4761404A (en) Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors
KR890004127B1 (ko) 항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법
EP0253711A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4166177A (en) Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
EP2414367B1 (en) Prostaglandin e receptor antagonists
US4001228A (en) 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
PT87660B (pt) Processo para a preparacao de derivados de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
US4221790A (en) Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1280749C (en) Phenothiazine compounds
US4657916A (en) Quinoline-N-oxide derivative and pharmaceutical composition
US4124711A (en) Derivatives of dithiepino[1,4][2,3-C]pyrrole
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0079639A1 (en) A new anti-inflammatory drug
PT86695B (pt) Processo para a preparacao de tetra-hidro-pirido{3',4':4,5}pirrolo{2,3-c}quinolinas, dos seus intermediarios
EP4219501A1 (en) Compound containing 2,4-thiazole ring, preparation method therefor, and application thereof
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법