JPS59175464A - ロイコトリエン「きつ」抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はロイコトリエン拮抗物質に関する。

アナフイラキンーの遅反応性物質（ＳＲ５−Ａ）は、抗
原的攻撃により主として肥満細胞および好塩基球から放
出される非常に強力な気管支収縮物質であることか示さ
れている。ＳＲ５Ａ　は、ヒトの喘息における主要な伝
達物質であるとされている。５Ｒ５−Ａは、その著しい
肺組織に対する作用に加え、皮膚における浸透圧変化も
生じさせ、急性皮滴アレルギー反応にも関与しうる。さ
らに、５Ｒ５−Ａ　　は、心室収縮の抑制およびヒスタ
ミンの心血管に対する作用の強化を行なうことか示され
ている。

天然のロイコトリエンの発見およびそれらの５Ｒ５−Ａ
　　との関係が５Ｉ（Ｓ−Ａ　および曲のアラキドン酸
塩代朝産物における興味を増加させた。

マウス、ラット、モルモットおよびヒト出来の５Ｒ５−
Ａは、全て、以下に示す構造式の、ロイコトリエン−Ｃ
（ＬＴＣ）、ロイコトリエン−Ｄ４４ （ＬＴＤ４）およびロイコトリエン−Ｒ４（ＬＴＥ４）
の混合物として特徴つけられている。

ＬＴＥ４：　Ｒ＝Ｃｙ　ｓ 本発明の化合物および医薬組成物は、末端器、気道平滑
筋において、Ｌ　Ｔ　Ｃ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４　
または他の薬理的に活性な伝達物質の作用と拮抗するこ
とにより、喘息のようなロイコトリエンか要因である疾
患の治療に有用である。

本発明の化合物は、式： ％式％ 〔式中、ｍは０．１′ｆ、たけ２ｉｐは９．１０゜１１
．１２または１３：Ｒ工は、水素、アミノまたは ＮＨＣＣＨ３；　Ｒ２は、ヒドロキシ、アミン、ＣＨ３
Ｃｌ−１３ −ＮＨＣＨＣＯ２１（または ■ ＣＨ（ＣＨ３）　２ −Ｎ１−ＩＣＨ２Ｃ０ＮＩ（２；　　およびＸは、−Ｃ
Ｏ２Ｈ。

ＯＨＹ （ｎは１または２、Ｙは水素またはヒドロキシおよびＲ
はヒドロキシまたはアミンを意味する）；ただし、ｍか
Ｏの場合、Ｒ１は水素を意味する〕で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩である。

式〔■〕の化合物は、例えは、二重結合と隣接したアル
キル基が１２個の炭素原子（すなわち、Ｐが１１）を有
する化合物が挙けられ、これは式：％式％ 〔式中、ｍ、Ｒｏ、Ｒ２およびＸは前記と同じ〕によっ
て示される。

Ｘが−Ｃ０２ｉ−Ｉである式［１１３の化合物は、２−
〔（２−カルボキンエチル）チオ］　−３（Ｚ）−へキ
サデセン酸によって例示される３　（Ｚｌ−ヘキサデセ
ン酸誘導体である。

Ｘが−ＣＩ−１２０Ｈである式［１１）の化合物は、２
−〔（２−カルホキジエチル）チオ］−３（Ｚｌ−へキ
サデセ７−１−オールによって例示される喝ｆＺ）　−
ヘキサデセン−１−オール誘導体である。

Ｘか−ＣＨＣＨ２０Ｉ−１である式１の化合物は、３■ ＯＨ −〔（２−カルボキンエチル）チオ］−４（Ｚｌ−へブ
タデセン−１，２−ジオールによって例示される４（Ｚ
）−へブタデセン−１，２−ジオール誘導体である。

式［Ｉ］の化合物〔式中、Ｘは−０１（ＣＨ２）　ｎＣ
ＯＲ（ｎ、Ｙおよびｋは前記と同じ〕〕は、式：〔式中
、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ、Ｒ，ＲおよびＲ２は前記と同じ］ によって示される。

ｎが２であって、Ｐが１１である式［］ＪＪ）の化合物
は、炭素数１９の炭素骨格を有し、６（Ｚ）−ノナデセ
ン酸誘導体と命名される。同、区に、ｎか１であって、
１）が１１である式〔１■〕の化合物は、炭素数１８の
炭素骨格を有し、５（Ｚ）−オクタデセン酸誘導体と命
名される。ｎか２であって、Ｐが６である式［ＩＩＩ　
］の化合物は、炭素数１７の炭素骨格を有し、６（Ｚｌ
−ヘプタデセン酸誘導体と命名される。

また、ｎが２であって、Ｐが１３である式ＣＤＩ’Ｊの
化合物は、炭素数２１の炭素骨格を有し、６　（Ｚｌ　
−ヘンエイコセン酸誘導体と命名される。

式（ＩＩＩ〕の化合物の６（Ｚ）−ノナデセン酸誘導体
（Ｉ（はヒドロキンおよびＹはヒドロキシンは２つの不
斉中心を荷し、そのうちの１つは、４番目の炭素原子（
すなわち、ヒドロキンで置換された炭素原子）に存在し
、もう１つは、５番目の炭素原子（すなわち、チオール
で置換された炭素原子）に存在する。これは、各化合物
について４つの立体異性体の可能性につながる。実際に
は、式［１１１］の本発明の化合物は、２つの立体異性
体、すなわち、４Ｒ５５Ｓ異性体および４Ｓ、５　Ｒ異
性体の混合物として製造されている。これらの化合物が
第３の不斉中心を有する場合には、適当な中間体化合物
の調製高圧液体クロマトグラフィー（１−ＩＰＬｃ）で
の分間［により、個々の純粋な立体異性体を得ることが
できる。第３の不斉中心が所望の化合物の合成経路で利
用できない場合には、Ｎ−）ＩＪフルオロエトキシカル
ホニルーインプロピルエステルのような不斉保護基を用
いることにより心入できる。個々の立体異性体の分廉の
のち、保護基を標準的方法によって除去する。

式［：ＴＩＩ］の６（Ｚ）−ノナデセン酸誘導体は、つ
ぎに示す化合物の４Ｒ５５Ｓ異性体、４Ｓ、５Ｒ異性体
または該２つの異性体の混合物として例示される。

４−ヒドロキシ−５−［（２−カルボキシエチル〕チオ
］−６（Ｚｌ−ノナデセン酸、５−［（３−カルボキン
メチルアミノ−３−オキソプロピル〕チオ〕−４−ヒド
ロキシ−６（Ｚｌ−ノナデセン酸、 ５−［（２−アミノ−３−カルボキンメチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ］−４−ヒドロキン−６（Ｚ）
−ノナデセン酸、 ５−［（３−カルボキンメチル−Ｎ−メチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ〕−４−ヒドロキシ−６（Ｚ）
−ノナデセン酸、 ５−〔（２−アミノ−３−カルボキンアミドメチルアミ
ン−３−オキソプロピル）チオ］　−４，−ヒドロキシ
−６（Ｚｌ−ノナデセン酸、４−ヒドロキン−５−［（
カルボキンメチル）チオ］−６（Ｚｌ−７ナデセン酸、 ５−［［：２−（アミノカルボニル〕エチル］チオ〕−
４−ヒドロキン−６（Ｚｌ−７ナテセン酸、４−ヒドロ
キン−５−〔（２−アミノ−２−カルボエチル）チオ］
　−６（Ｚｌ−ノナデセン酸、４−ヒドロキン−５−［
（３−カルボキンエチル）チオ、］＝６（Ｚｌ−ノナデ
セン酸。

式〔Ｉ旧の化合物の５（Ｚ）−オクタデセン酸誘導体〔
Ｙはヒドロキシ〕も、また、３番１目の炭素原子および
４番目の炭素原子に２つの不斉中心を仔し、したかつて
、各化合物について４つの立体異性体の可能性が存在す
る。

式［１［の具体的な化合物はっき゛に示ず化合物：３−
ヒドロキン−４−［（２−カルボキシエチル）チオ］−
５（Ｚｌ−オクタデセン酸の該４つの異性体の混合物と
して例示される５（Ｚ）−オクタデセン酸誘導体である
。

また、式［口■３の化合物の代表例は４−１：（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−５（Ｚ）−オクタデセン酸で
ある。

Ｙが水素である式［１１１］の化合物は５−［（２−カ
ルボキンエチル）チオ］　−６（Ｚｌ−ノナデセン酸で
例示される。

式［１１１３の他の具体的な化合物は、５−［（３，−
カルボキンメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオク
ー４−ヒドロキソ−６［Ｚｌ−ノナデセンアミドおよび
４−ヒドロキン−５−［（２−カルボキンエチル）チオ
］−６ｆＺｌ−ノナデセンアミドによって例示されるＲ
かアミン、ｙがヒドロキンの６＋２＋−ノナデセン酸誘
導体である。

また、式［１１１３の化合物には、４−ヒドロキン−５
−［（２−カルボキンエチル〕チオ〕−６（ｚ＋−ヘプ
タデセン酸の異性体の混合物として例示される６（Ｚト
ヘプクデセン酸Ｂｓ体がある。

さらに、式〔川〕の化合物には、４−ヒドロキン−５−
［：（２−カルボキシエチル）チオ］−６（Ｚｌ−へ不
エイコセン酸の異性体の混合物として例示される艮かヒ
ドロキン、ｙかヒドロキンの６　ｔｚ＋　−ヘンエイコ
セン酸誘導体がある。

式ＣＩ］の化合物〔式中、Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１（２
０ｒ−１および−ＣＩ−１ＣＨ２０１−］　３は、　４
−ヒドロキンフクンＯ【−■ −２（Ｊｇ＋−エン−１−アールテトラヒドロピラニル
エーテル（１）から出発する以下に示す合成径路によっ
て製造される〔経路において、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　はテ１
〜う１ニドＤヒラニル基を意味する〕。

経路Ａ ［１１（２） １−１　　　　、　　　１−１ （３） （５） ５’−１ １ ｓ　（ＣＩ−ｉ２）ｍＣＣｌ−１２） ＨトＩ （６］ １−１＋−１ （７） １ζ１ ｉ（’　Ｈ 経路Ｃ （７） Ｉ Ｓ　（Ｃ：Ｈ２）　ｍＣＨＣＯＲ２ ■ （９） 公知化合物である化合物（１１を、ウィチヒ反応条件下
、適当なアルキルトリフェニル イリドと反応させて化合物（３）を得る。化合４勿（３
）を加水分解して”Ｉ’ｉ−ＩＰエーテルを開裂し、イ
し合物（４）を得、これをエポキシ化して化合物（５）
を？昇る。化合物（５）を適当なメルカフリン〔ｋ□お
よびＲ２は、各々、前ｉ己Ｒ１　′！６よひＲ２または
アルキルエステルまたはトリフルオロメチルアセトアミ
ドのような、該所儀の置換基に容易に変換できる基を意
味する〕と反応させて化合物（６）を得る。化合物（６
）は、（ａｌＸが一ＣＩーＩＣＩー１　２０Ｈの式［１
１の化合物可たはその類似］ ０王−■ 体に容易に変換できるか、または（１））酸化的に開裂
して化合物（７）を得ることかできる。化合物（７）は
、（ａ）Ｘか一Ｃｌー１２０１ー１の式［Ｉ）の化合物
またはその類似体に容易に変換される化合物（８）に還
元できるか、または（ｂｌＸか一ｃ０２Ｉ−１の式［Ｉ
］の化合物またはその類似体に容易に変換される化合物
（９）に酸化できる。

ｎが２、Ｙが水素の式〔■〕の化合物は、式：〔式中、
ｍは前記と同じ、技よおよびＲ２は、各々、Ｒ　および
Ｒ２または、アルキルエステルまたけトリフルオロメチ
ルアセトアミドのような、該所望の置換基に容易に変換
できる基を意味する〕で示される適当なチオール含有化
合物を、式：［式中、Ｐは前記と同じ、Ｒ３は、Ｒまた
は、ＣＣ２ａ　Ｉ　ｋ　（ａ　Ｉ　ｋ　　は低級アルキ
ル）のような、該所望の酸基に容易に変換できる基を意
味する〕で示される４、５−エポキシ−６（ｌ）つ′ル
ケン酸誘導体と反応させることによって容易に製造でき
る。

式（Ａ〕のチオール含有化合物は、公知であるか、また
は標準的化学的変形を利用して公知の化合物から調製す
る。式［Ｂ］の４．５−エポキシ−６（Ｚ）−アルケン
酸誘２算体は、コハク酸モノアルキルエステル（１０）
から、つぎに示す合成経路により容易に製造できる。

１ １４０２ＣＣｆ４２ＣＨ２ＣＯ２ａ１　ｋ−）ＣＩＣＣ
Ｈ２Ｃ■−１２ＣＯ２ａｌｋ　→（１０）　　　　　　
　　　　（１１）０ｉ（ＣＧ（２ＣＨ２ＣＯ２ａ　１　
ｋ　→０ＨＣＣＩ−１＝ＣＩ−１ｃＩＩ　２Ｃ１−１２
ＣＯ２ａ　Ｏｋ→（１２）（１３） （１４〕 ハ ＨＨ （１５） ａｌ！にカｉ　チ／Ｌ／であるコハク酸モノメチルエス
テルを、ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレン中、
塩化オキサリルで塩素化して３−カルボメトキンプロピ
オニルクロライド（１１）を得る。化合物（１１）を、
２，６−ルチジンの存在下、パラジウム件下、ホルミル
メチレントリフェニルホスホランと反応させて、５−カ
ルボメトキシ−２−ペンテナール（１３）を得る。化合
物（１３〕を、■ＮＭ炭酸ナトリウムの存在下、水性過
酸化水素でエポキシ化して４，５−エポキシ−６−オキ
ソヘキサン酸メチルエステル（１４）を得る。化合物１
４をア７１／　４　／Ｌ／トリフェニルポスホニウムイ
ソドと反応させて４゜５−エポキシ−６（Ｚｌ−アルケ
ン酸メチルエステル（１５）を得る。

ｎが１、Ｙがヒドロキシの式［ＩＩＩ　］の５（Ｚ）−
アルケン酸誘導体は、２−［（２−カルボメトキンエチ
ル〕チオ］、３（Ｚｌ−アルケナール（７）から出発す
るつぎの合成経路によって製造されろ。

１（１ ＣＩ−１３（ＣＨ２）Ｐ＼　／ ／Ｃ−０＼ １−Ｉ　　　　　ｌ−１ （７） （１６） 化合物（７）を、リチウムジインプロピルアミドの存在
下、酢酸メチルと反応させて３−ヒドロキン−４−［（
２−カルボメトキンエチル）チオ〕−５（Ｚｌ−アルケ
ン酸メチルエステル（１６）を得、これをケン化してｍ
がｌ、Ｒがヒドロキン、Ｒ１か水素およびＲ２がヒドロ
キンの式［ＩＩＩ　：ｌの化合物を得る。

ｎか２、Ｙが水素の式〔１旧の６（Ｚ）−７ナデセン酸
誘導体は、５−カルホキ矛アルキル吉草酸（１７）から
出発するつぎに示す合成経路により製造される。

８０　ＣＣ１（ＣＨＣＨＣＨＣｏ　　ａ７７ｋ　　　　
、−→２　　２２２２２ （１７） ■１０　　ＣＣＨＣ）１２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ａｌｋ　
　　　　　　→２ （１８） １ １１０２ＣＣＨＣＨ２ＣＩ−１２ＣＦ１２Ｃ０２ａ４ｋ
（１９〕 １ ＩＩ　　　　　　Ｈ （２１） ａｒｋがメチルである５−カルボメトキン吉草酸（１７
）　ヲ塩化チオニル、ついで、Ｎ−プロモスクンンイミ
ド（ＮＢＳ）と反応させ、塩基加水分解して２−ブロモ
−５−カルボメトキン吉草酸（１８）を得る。化合物（
１８〕　を３−メルカプトプロピオと反、心させて５−
カルボメトキン−２−［（２−カルボメトキンエチル）
チオ］吉草酸（１９）を得る。化合物〔１９）を、ます
、ジホランと、ついで、ジメチルスルホキンド２よひ無
水トリフルオロ酢酸と反応させて５−カルボメトキン−
２１（２−カルボメトキンエチル）チオロペンタナール
（２０）を得る。化合物（２０）を、ウィチヒ反応条件
下、アルキルトリフェニルホスホニウムイリドと反応さ
せて、５−［（２−カルボメトキンエチル〕チオ〕−６
（Ｚｌ−アルケン酸メチルエステル（２１）ヲ得、コれ
をケン化して、ｍがｌ、Ｒか水素およびＲ２がヒドロキ
ンの式［■］の化合物を得る。

ｎかｌ、Ｙが水素の式［１１０の５（Ｚ）−オクタデセ
ン酸誘導体は、４−カルボキシアルキル酪酸から出発し
、６（Ｚ）−ノナデセン酸誘呵体の製造に用いた一般的
な合成経路により製造することができる。

Ｒがアミンである式［１１３の化合物は、ます、無水ト
リフルオロ酢酸にて適当な式［１１１］の化合物のｌ−
ラクトンを形成し、該γ−ラクトンをアンモニアと反応
させて所望のアミドを得ることによって製造できる。

本発明は、また、式： 〔式中、Ｐは、９．１０．１１．１２または１３および
Ｒ３はｋまたは、０Ｊｌｋ（ａｌｋは炭素数１〜６のア
ルキル〕のようなｋに容易に変換できる基を意味する〕 によって示される４、５−エポキシ−６（Ｚ）−アルケ
ン酸誘導体を包含する。

さらに、本発明は、式： 〔式中、ｍは、０、ｌまたはｚｉＰは、９．１Ｏ１１１
，１２またはｌ　３　ｉ　Ｊは、水素、　　０１ ０１３ＣＩ−Ｉ（ＣＨ２）３ のアルキル基）；たＭｌ、、ｍがＯである場合、ｋ□は
水素を意味する〕 で示される化合物を包含する。

式［Ｂ］および〔Ｃ〕の化合物は、シス配置の二重結合
を有する。これらの化合物と式［Ｉ］の化合物の構造的
類似性か、式ＣＩ］の化合物のロイコトリエン作用物質
特性に寄与している。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、該化合物
のロイコトリエン誘発）こよるモルモット気管組織の収
縮をｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　て抑制する能力およびロイコ
トリエン誘発によるモルモットの気管支収縮をｉｎ　　
ｖｉｖｏ　　で抑制する能力によって測定される。つぎ
に示す方法を用いた。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　：モルモット（成熟雄性アルヒノ
ハートレ＝（ａｌｂｉｎｏ　　ｌ−１ａｒＬｌｅｙ　　
５ｔｒａｉｎ　）系〕の、断面の幅約２〜３　ｍｍおよ
び長さ３．５　ｏｎの寸法を有する気管スパイラル片を
ンヤケット付１０　ｙｔ１組織浴中て変性クレブス緩衝
液に入れ、０□９５％／Ｃ０２５％を連続的に通気する
。該組織を絹縫合糸で力変換トランスジューサーに連結
し、等尺性張力を記録する。該組織を、１時間平衡させ
、メクロフエナム酸］マイクロモルで１５分間前処理し
て固有プロスタグランジン応答を除き、ついて、テスト
化合物または担体対照のいずれかでさらに３０分間前処
理する。３連の組織で、Ｌ　Ｔ　Ｄ　４　についての累
積濃度−反応曲線を、該ＬＴＤ４の浴濃度を順次増加さ
せて作成する。組織間のばらつきを最小にするために、
ＬＴｌ）４　　により生じた収縮を、比較作用剤である
カルバコール１０マイクロモルに対して得られた最大応
答の百分率として標準化する。

訓算：テスト化合物か存在する場合と存在しない場合の
両方の、３連のＬＴＤ４　濃度−反応曲線の平均を対数
グラフ用紙にプロットする。カルバコールにより生じた
収縮の３０％を生するのに必要なＬ　Ｔ　’Ｄ　４　　
の濃度を測定し、Ｅ　Ｃ３０と定義する。

テスト化合物の、Ａ２値を、つぎの式によってａイ算す
る。

（２＋　　Ｉ＜Ｂ−テスト化合物の濃度／（Ｘ−１）ｆ
３１　　、）Ａ２　”：：　−１ｏｇＫＢｌｎ　ｖｉｖ
ｏ　；麻酔した、自然に呼吸しているモルモット（成熟
雄性アルヒノハートレー系）ヲ、バクスコ（Ｂｏｘｃｏ
　）肺運動討算機によってモニターする。気道抵抗（Ｒ
Ｌ）の変化を差圧トラへジューサーを用いて気流および
肺内外圧差を測定する信号から同容点で１呼吸っつの基
準て該打算機（とより３１算する。動物には、テスト化
合物または担体対照のいｒれかを、頚静脈を通じて静脈
内投与する。

ついで、ＬＴＤ４を頚静脈内に注入する。生じた気管支
収縮を、テスト化合物または担体対照の圧入前に得られ
た基線値に対する気道抵’ｆ７Ｌの変化％によって表わ
す。各モルモットには担体対照またはテスト化合物のい
ずれかを投与する。

」算：１処理当り３〜６匹の動物の平均を、対照および
テスト化合物−処理動物についての肺パラメーターにお
ける変化％を用いて打算する。テスト化合物による平均
抑制％は、っき′の式がらａ１算する。

ＲＬ（担体対照）−ＲＬ（テスト化合物）ＲＬ担体対照
　　　　　　　７１００ 本発明の化合物は、ロイコトリエン、主としてロイコト
リエンＤ４に対する生物的顕著な拮抗活性を有する。本
発明の代表的な化合物の拮抗活性を前記のテスト法で打
算した。　Ａ　２値およびＲｒ−値でつぎに示す。

庄］（ａｌ：４（Ｒ１，５（Ｓ）異性体　　［ｅ）　’
　１．５　Ｎａ塩（１）ｌ　：　４　ｆｓｌ、５（Ｒ）
異性体　　（ｆ）：Ｎａ塩（０：部分的作用物質　　　
［ｇ）：０．３モルＮＨ３ｔｄｌ：１、Ｑ　Ｎａ塩　゛ 本発明の種々の化合物が有する拮抗活性の特ｙ性は、塩
化カリウム、カルバコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ、
、、のような作用物質に対する、比；咬的低水準の拮抗
作用によって示される。

本発明の医薬組成物は、喘息や他のアレルギー疾患の症
状のようなロイコトリエンの作用抑制を生じるのに有効
な量の式［１］の化合物またはそのアルカリ金属塩のよ
うなその医薬上許容される塩と、医薬担体または希釈剤
からなる。

医薬組成物を溶液または懸濁液の形で用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例には、水性系については水
、非−水性系についてはエタノール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、落花性油
、コマ油、液体パラフィン単独および水とそれらの混合
物、固体系については乳糖、カオリンおよびマンニトー
ル、およびエアロゾル系についてはジクロロジフルオロ
メタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化伏
素が包含される。また、医薬担体または希釈剤に加え、
本発明の組成物は、安定剤、酸化防止剤、保存剤、滑剤
、沈澱防止剤、粘度調整剤などのような、本発明の組成
物の治療活性に不利益な影響、を及ぼさない他の成分を
含有できる。

該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口的または吸入
によるかに依存する。

ｊｌＱ　＋こ、喘息の予防的治療についてはとくに、該
組成物は、吸入による投与に適した形とする。

すなわち、該組成物は公知の噴霧器による投与用の該活
性成分の水溶液または懸濁液からなる。また、該組成物
は、加圧エアロゾル容器からの投与用に公知の液化噴射
剤あるいは圧縮カス中の、該活性成分の懸濁液または溶
液からなる。該組成物は、また、籾米吸入装置からの投
与用に固体希釈剤で名訳した固体活性成分からなること
もてきる。

＠ｊｌ　記０）　組成物において、担体または希釈剤の
量は変化させることができるが、好ましくは、該活性成
分を、懸濁液または溶液の主要割合とする。希釈剤が固
体である場合、該希釈剤を、固体活性成分より、少ない
か、等しいか、または多い量で存在させることができる
。

非経口投与用には、該医薬組成物はアンプル入りまたは
水性または非水性液体懸濁液のような滅菌注射液の形と
することができる。

通常、式［１）の化合物は非毒性の、かつ、アレルギー
反応の症状の抑制を生じさせるのに有効量からなる組成
物で動物に投与する。この方法を用いる場合、該組成物
の投与量は、各投写光り３５０〜７ｏｏｎｖの範囲の活
性成分となるように選択される。都合よくは、１日当り
の投与量が約３５０〜約２８００２Ｉｙから選ばれる範
囲で、１日１〜４回等用量を投与する。

前記したような該医薬製造物は、所望の最終製品に適当
な、製薬技術者に公知の技術に従って製造される。

本発明は、治療有効層の式［１３の化合物を、好ましく
は、医薬組成物の形で動物に投与することからなる伝達
物質の放出に起因するアレルギー反応の症状を抑制する
方法を包含する・該１夕与は・必要に応じ、投与単位形
の適当な間隔での投与または１回投与で行なうことがで
きる。通常、本発明の方法は、アレルギー症状の軽減が
とくに必要な場合に行なわれるが、該方法は、また、継
続的あるいは予防的９Ａ置としても有利に行なうことが
できる。実際に投与すべき宵効屓は前記したような用量
範囲から、治療すべきアレルギー症状の激しさの程度な
どの因子を考慮して日常の実験１．こより決定すること
ができる。

つさ゛に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明
する。

実施例１ ３−［（２−カルホキジエチル）チオ、］−＋４Ｚｌ−
へブタデセン−１，２−ジオールの製造［ａｌへブタデ
カ−２（Ｅｌ　、　４　（Ｚｌ−ジェニル　テトラヒド
ロピラニルエーテル（１（ａｌｔｌｌ　）ヘプタデカ−
２（Ｅｌ　、　４　［Ｅｌ−ジェニル　テトラヒドロピ
ラニルエーテル（１（ａｌ（２１）トリテシルトリフェ
ニルホスホニウムブロマイド１８９ｇ（０，３モル）を
テトラヒドロフラン９００肩ｔに溶解し、アルゴン雰囲
気下、攪拌しながら、氷−塩浴中でＯ″Ｃに冷却する。

ヘキサン２５０ｇ／（０，３６モル）中２．２　Ｎ　ｎ
−ブチルリチウム溶液を、３０分間を要して滴下する。

混合物をさらに２０分間攪拌し、ドライアイス−アセト
ン浴中で一７０′Ｇに冷却する。テトラヒビ０フラン２
２５ｍｔ中の４−ヒドロキシブタン−２（Ｅ）−エン−
１−アール・テトラヒドロピラニルエーテル５１１０．
３モル〕を、３５分間を要して滴下し、混合物を−７０
”Ｃでさらに１時間攪拌する。ついで、混合物をエーテ
ル６．２５１中に注ぎ、２０分間攪拌する。得られた混
合物をガラス繊維の押紙に通してｒ過する。ρ液を蒸発
し、残渣をヘキサンでトリチュレートし、ｒ過して１　
ｔａｕ月：　１　ｆａｔ（２１の３：１混合物を得る。

（ｂｌへブタデカ−２（Ｅｌ　、　４　（Ｚｌ−ジエン
−１−オール（ｌｆｂｌ（月） ヘプタデカ　−２（Ｅｌ　、４　（Ｅｌ−ジエン−１−
オール（１（ｂｌ［２１） 化合物１　ｔａｏｌ＋および１　ｆａｌ［２１の混合物
８０ｇ（０，２４モル〕を、メタノール３ｅに溶解し、
これにピリジンｐ−トルエンスルホン酸３　！　（０，
０１２モル）をアルゴン雰囲気下、室温て攪拌しながら
加える。反応の進行をＴＬＣによってモニターする。反
応完了後、溶媒を蒸発させ、残７沓をシリカゲル５００
ｙ上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン９１０％酢酸エチルで溶出して１　（ｂｌ（１１：　
１　ｔｂｌ（２１の３；１混合物を得る。該１ｔｂｌｌ
）の１　＋１）ｌ（２１からの分離は、シリカケル上て
注意深くクロマトクラフィーに付して行なう。化合物１
（ｂｆｉｌの融点３４〜３７°Ｃ０化合物１　（ｂｌ（
２＋の融点５１〜５５°Ｃ０ （Ｃ）トランス−２，３−エポキシ−へブタデカ−４（
Ｚｌ−エン−１−オール（ｌ（ＣＩ） 化合物Ｎｂｌ［１１２，５２ｆ／　（１０ミリモル）を
塩化メチレン１００　ｔｔｔｌに、アルゴン雰囲気下、
室温て攪拌しながら溶解する。０．５Ｎ重炭酸すｌ−’
Ｊウム溶液３０肩ｔを加える。８５％ｍ−クロロ過安息
香酸２．０３ｇ（１０ミリモル）を少しつつゆつくり加
える。添加完了後、混合物を１．５時間攪拌する。

層を分４［させ、水層を塩化メチレンで洗浄する。

有機層を合し、無水硫酸ナトリウト上で乾燥し、濾過し
、蒸発する。残渣をシリカゲル１００ｇでフラッシュ・
クロマトグラフィーに付し、１０〜２０％酢酸エチル−
ヘキサンで溶出して化合物１　（Ｃ）を得る。

（ｄｌ３−［（２−カルボメトキシエチル〕チオ〕−４
（Ｚ）−へブタデセン−１，２−ジオール（Ｉｆ（ｊ）
）化合物１（ｔ、１７．２　ｆｌ　（２６，９ミリモル
）を、２％トリエチルアミンを含有するメタノール４０
．２　ｍｌに溶解する。この溶液をアルゴン雰囲気下、
室温で攪拌し、メタノール４０．２　ｍｌ中の３−メル
カプトプロピオン酸メチル４．９２ｍ１（４４，４ミリ
モル）′：Ｊ６よひトリエチルアミン１１．６ｙｘｆｆ
（８０，２ミリモル〕の溶液を、１５分間を要して滴下
する。混合物を室温で５時間攪拌し、ついで、冷蔵庫中
に一夜入れる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル５０
０ｇ上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して化合物１　（
ｄｌを得る。融点３３〜３６°′Ｃ０（ｅｌ３−［（２
−カルボメシエチル〕チオ）−４（ｚ＋−へブタデセン
−１，２−ジオール（１（ｅｌ）化合物１［ｄｌ５０　
（ｌｉｙ（１，２９ミリモル）をメタノール２ｍｌに溶
解し、アルゴン雰囲気下で攪拌する。

ＩＮ水酸化ナトリウム溶液０．６５ｙｎｌＣ０，６５ミ
リモル）を滴下し、混合物を室温て０５時間攪拌する。

サラニ、１ＮＮａ０１−１　　溶液０．６５　ｍｌを加
え、混合物を１時間撹拌する。Ｔ　Ｌ　Ｃが、出発物質
がまたいくらか残存していることを示したので、ｌ　Ｎ
　Ｎ　ａ　ＯＨ溶液０．２　ｒｎｔをさらに加え、混合
物をさらに１時間攪拌する。メタノールをストリッピン
グして除き、残渣を希塩酸で酸性にする。混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、洲過し、蒸発して粗生成物を得る。これを
ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて所望の化
合物を得る。

融点７６〜７７”Ｃ０ 元素分析値 理論値（％ｌ：ｃ、６４．１３ｉＨ，ｌｏ、２３ｉｓ、
８．５６実験値（％］：Ｃ＋６４．３９；Ｈ１１０，２
２逼Ｓｉ８．７８実施例２ ２−［（２−カルボキシエチル）チメー３＝３（Ｚｌ−
へキサデセン−１−オールの製造 （ａ）２　＝、　［（２−カルボメトキシエチル３（Ｚ
）−へキサデセン−１−アール（２（ａｌ）化合物１　
（ｄｌ’２　ｆ　（　５．　１　５ミリモル〕をジエチ
ルエーテル１０ｍｌに溶解し、室温の水浴中で攪拌する
。ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸の飽牙［４溶液１０
０πｔを一度に加える。得られた混合物ンと、２分間攪
拌し、つし）で、たたち１こ、シリカケル１５０ｙ上で
フラッシュ・クロマトグラフィー（こイ」シ、ヘキサン
中１０％酢酸エチルで溶出してイし合物２（ａ）を得る
。

（ｂ１２−［（２−カルボメトキシエチル３（Ｚ）−へ
キサデセン−１−オーｌし実施例２（ａ）で得た化合物
１９２ｆｆ１１０．５ミリモル〕をメタノール１　ｍｌ
に溶解し、アルコ゛ン雰■１気下、０”Ｃ：で攪拌する
。水素化ホウ素ナトリウム３８ｍｇ（１ミリモル〕を加
え、混合物を０°′Ｃて５分間攪拌する。混合物を希塩
酸で酸性にし、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに
とり、希塩酸、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物
を得、これをシリカケル２０ｇ上でフラッシュ・クロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶
出して表記化合物を得る。

（Ｃ１２−［（２−カルボキシエチル）チオ］−　３　
（Ｚｌ−へキサデセン−１−オール 実施例２（ｂ）で得た化合物１８０〜（０５ミリモル〕
をメタノールｌ　ｍｌに溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウム
溶液１ｙ＋ｌ（１ミリモル〕を加える。混合物を、アル
コン雰囲気下、室温で３時間攪拌し、週末を通して冷凍
庫に入れ、その後、該混合物を、ＴＬＣが、わずかに痕
跡量の残存出発物しか残存していないことを示すまで、
室温でさらに２時間攪拌する。メタノールをストリッピ
ングして除き、残渣を希塩酸で酸性にし、クロロホルム
で抽出する。仔機層を無水流酸マグネシウム上で乾燥し
、沖過し、蒸発して粗生成物を得る。これを−７８”Ｃ
でヘキサンから再結晶させて所望の化合物を得る。融点
３９〜４０’Ｃ；。

元素分析値、 理論値（％ｌ：　Ｃ，６６，２３；１１．１０．５３　
；Ｓ　、　９．３０−艮≦験イ直（％ｌ：ｃ、６６．４
７；ｌ（、ｌＯ，７７；Ｓ、９．１５実施例３ ２−［（２−カルボキシエチル）チオ、ｌ　−３［Ｚ］
−へキサデセン酸の製造 ＋ａ＋２１（２−カルポットキシエチル）チオ〕−３（
Ｚ）−へキサデセン酸（３［ａｌｌ＋　）２−［（２−
カルポットキシエチル）チオ〕−３（Ｚ）−へキサデセ
ン酸メチルエステル（３ｔａＸ２＋）実施例２（ａ）で
得た化合物０．８９　（２，２５ミリモル）をアセトン
５５ｍ１に溶解する。溶液を一４０°Ｃに冷却し、アル
コン雰囲気下で攪拌する。ジョーンズ試薬０．３ｍ１（
０，６ミリモル）を加え、混合物を一３０〜４０°Ｃの
間で３０分間攪拌する。さらに、ジョーンズ試薬０．３
　ｍｌ　（０，’６ミリモル）を加え、混合物を１時間
攪拌する。残りのジョーンズ試薬０．１４５ゴ（０２９
ミリモル）を加エル。

反応の間を通じて−３０〜−４０°Ｃの温度に維持し、
３０分後、インプロパツールｌ　ｍｌを添加して反応を
停止させる。溶媒をストリッピングして除去し、残渣を
ジエチルエーテルと水の間で分配する。水一層をジエチ
ルエーテルで抽出する。有機層を合し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ρ過し、蒸発させて粗生成物３　（
ａｔ（１＋を得る。精製を容易（コするために、化合物
３　ｆａｌ（１）をＯ″Ｃ（こてジエチルエーテル中過
剰のジアゾメタンで処理し、呈温まてｆｊ４−温させる
。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカケル２００ｙ上でフラ
ッシュ・クロマトグラフィーに付し、５％酢酢酸エチル
−ヘキシン溶出して所望の生成物３　（ａｌｔ２＋を得
る。

（ｂｌ２−［（２−カルボキシエチル〕チオ〕、３（Ｚ
）−へキサデセン酸 化合物３　ｆａｔ＋２１０．１６　ｆ／　（０，４１ミ
リモルつをメタノール３．２　ｙｎｌに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、０”Ｃで攪拌する。ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液１．６τ１（１６ミリモル）を加え、水浴をはずす
。混合物を室温で２５時間攪拌する。メタノールを蒸発
し、残渣を水浴で冷却し、希ｉ−Ｉ　ＣＩ　　で酸性に
する。水層をジエチルエーテルで２回抽出する。エーテ
ル抽出液を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥（−１沖
過し、蒸発して粗生成物を得る。これをジエチルエーテ
ル−ヘキサンから再結晶させて所望の化合物を得る。融
点５２〜５４°Ｃ０ 元素分析値、 ８１算値（％）：　Ｃ＋６３．６５ｉト’、９．５６；
Ｓ、８．９４実験値（％ｌ：　Ｃ，６３，５９；Ｉ（，
９，４５；Ｓ　、９．２４実施例４ ５−［（２−アミノ−３−カルボキシメチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオクー４−ヒドロキシ−６（Ｚ）
−ノナデセン酸の４区）、５（Ｓ）異性体、４（Ｓ）、
５区）異性体およびその２つの異性体混合物の製造 （ａ）３−カルホメトキシプロピオニルクロライド（４
（ａｌ） 塩化メチレン９００　ｔｎｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３ｍｌ中のコハク酸モノメチルエステル１５
（１（１，１３５モル）の水冷した溶液に、塩化オキサ
リル１１９ｙｌ（１，２６モル）を、そのポット温度を
５°′Ｃより低く維持しながら加える。添ＩＪ口完了後
、反応混合物をＯ′Ｇで１時間攪拌し、ついて、真空下
で濃縮して粗製の黄色液体を得、これを精製しないで、
ローゼンムント還元に用いる。

（ｂｌ　３−カルホメトキシプロピオンアルデヒド（４
（１）］） シーブ−乾燥したテトラヒドロフラン２００　ｍｌ中の
該酸塩化物４（ａ）８．９９　（０，０５９モル）に、
２．６−ルチジン６．９　ｍｅ　（０，０５９モル）を
加える。

室温で３０分間放置後、混合物をρ過し、炭素上１０％
パラジウム０．７ｇをｒ液に加える。混合物を５　Ｑ　
ｐｓｊで２時間水素添加し、固体を諷去し、ｒ液を濃縮
する。残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸溶液で
２回、ついて、５％重炭酸ナトリウム溶液で２回洗郡す
る。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で濃縮する。クーゲルロール蒸留（ＫｕｇｅｌｒｏＪｎ
ｄｉｓｔｉｌＪａｔｉｏｎ　）　（４０〜５５′Ｃ１０
，０５ｆｆ７Ｎにより、無色の液体を得る。

（Ｃ１５−カルボメトキシ−２−ペンテナール（４（Ｃ
１） アルコン雰囲気下、機械的、に攪拌したトルエン７５０
　ｍｌ中４（ｂ１７２．１　＆　（０，６２０モル〕の
１容液に、ホルミルメチレントリフェニルホスホラン２
３５．９ｇ（０，７７６モル）を加える。反応混合物を
１．５時間還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。

残渣をジエチルエーテルの下、Ｏ“′Ｃて一夜放置する
。混合物を諷過し、固体を玲エーテルで洗浄する。ρ液
をａ縮し、得られたくり色の曲をクーゲルロール蒸留１
こ付す。生成物を６５〜８０”Ｃ：１０．０５．藷で集
める。

（ｄｌ−１，５−エポキシ−６−オキソヘキサン酸メチ
ルエステル（４Ｆｄｌ） アルコン雰囲気下、メタノール８００肩ｌおよび水４０
０ｍ１中、３０％過酸化水素溶液３６．４　ｒｎｌおよ
びＩＮ重炭酸ナトリウム５８．’２　ｍｌの溶液に、４
５分を要して、メタノール４００ｍ１中の４１ＣＩ４１
．２ｇ（０，２９モル）を滴下する。添加完了後、■）
１］を重炭酸ナトリウム溶液の添加により９〜９．５に
維持しながら、反応混合物を室温で２．５時間攪拌する
。ついで、反応混合物を硫酸アンモニウム飽和溶液ｌｅ
中に庄き−、メタノールを真空下で除去し、固体をρ取
し、生成物を塩化メチレンで抽出する。、水層を２回逆
抽出し、抽出液を合し、無水硫酸すトリウムて乾燥し、
濃縮して粗製の金色の油を得る。生成物を８２〜９　”
Ｃ／　０．１ｍｍでクーケルロール蒸留する。

ｔｅ１４．５−エポキシ−６（Ｚ）−ノナデセン酸メチ
ルエステル（４ｄｅｌ） ７　）ｖコン雰囲気下、シーツ乾燥したテトラヒドロフ
ラン６００　ｍｌ中のトリテシルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド（調製法は以下に示す）９７．２ｇ（０
，１８５モル）の水冷溶液に、ヘキサン中２．４　Ｍ　
ｎ−ブチルリチウム溶液１７．１ｍｌを滴下する。３０
分の添加中、温度を０”Ｃに維持する。

反応混合物をこの温度で、さらに１５分間攪拌し、−７
８”Ｃに冷却しくドライアイス／インプロパツール〕、
ついで、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｖｔｔ中の４（
ｄ）２６．５４ｉ’　（０，１６８モル）を、３０分を
要して滴下する。添加完了後、反応混合物を−７８”Ｃ
，で１時間攪拌し、ついて、真空下、２４°Ｃで濃縮す
る。、残渣をヘキサンでトリチュレートし、０°Ｃて一
夜放置する。ヘキサンをデカンテーションし、残渣をヘ
キサンで４回超音波処理する。

抽出液を合し、真空下で濃縮し、粗生成物イＰ、調製Ｈ
ＰＬＣ（２本、７）Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐａｋ　シ
リカカラム、ヘキサン中８％酢酸エチルで溶出）によっ
て精製して油状の４（ｅ）を得る。

（［）　Ｉ・リプジルトリフェニルホスホニウムフロマ
イト キシレン５００　ｙｔｔｌ中の１−プロモトリプカン１
０（１（０，４モルつおよヒドリフェニルホスフィン１
００ｇ（０，４モル〕の溶液を一夜還流する。

反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルに注ぐ。

得られた油をエーテルで３回洗浄し、塩化メチレンに溶
解し、ついで、真空下でｌＴ　る。

この油ヲ、ジエチルエーテル中、０°Ｃて一夜放置し、
ついて、真空下で濃縮して白色の固体を得る。

（ｇ）４−ヒドロキシ−５−［（２−４リフルオロアセ
トアミド−３−カルボメトキシメチルアミン−３−オキ
ソプロピル）チオ、］　−６（Ｚ）−ノナデセン酸、ｌ
−ラクトンおよびメチルエステル７　）ｖコン雰囲気下
、室温にて、該エポキシド４（ｅ）１２９ｇ（０，０４
モル〕に、トリエチルアミン６７ｙｎ（、／メタノール
１５０　ｍｌ中の２−トリフルオロアセトアミド−３−
カルボメトキシメチルアミン−３−オキンプロピルメル
力ブタン １ ル）の溶液を１時間を要して滴下する。反応混合物を室
温で一夜攪拌し、ついて、真空下で濃縮する。残渣を最
小容駈の塩化メチレンに溶解し、ヘキサン１００ｙＪを
加え、ついて、この溶液を一１５゛Ｃで１時間貯蔵する
。得られた固体を脚過して除き、ρ液を真空下で濃縮し
て、所望の生成物の混合物からなる粗製の油を得る。

（ｈ）４σ０−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［（２−）リフ
ルオロアセトアミド−３−カルボメトキシメチルアミン
−３−オキソプロピル〕チオ］−６（Ｚｌ−ノナデセン
酸、ｌラクトンおよび４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ１
−［（２−１−リフルオロアセトアミド−３−カルボメ
トキシメチルアミン−３−オキソプロピル）チオ］　−
６（Ｚｌ−ノナデセン酸、ｌラクトン トルエン２００　ｙｎｌ中、実施例４（８）で得た粗混
合物２０４ｙを、ｐ−）ルエンスルホン酸７５　ｙｎｙ
の存在下、８０”Ｃて１５分間加熱する。ついて、反応
混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製の／Ｉｌｌ］を
調製ｌ４ＰＬｃ（２本）Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐａｋ
　シリカカラム、ヘキサン中４５％酢酸エチルで溶出）
によって精製して、所望の生成物を、純粋な４区ｊ、５
　（Ｓｌ異性体および純粋な４（Ｓ）、５（Ｒ）異性体
として得る。

（ｉ）４（Ｒ）−ヒドロキシ−５ｆＳｌ−［（２−アミ
ノ−３−カルボキシメチルアミノ−３−オキソプロピル
〕チオ）−６（Ｚｌ−ノナデセン酸、氷化物水性水酸化
ナトリウム（水５０ｍ１中、０．７２ｇ（０，０１８モ
ル）〕中、４（Ｒ］、５（Ｓ）異性形の実施例４　（ｈ
ｌのラクトン１．９ｇ（０，００３２７モル）を室温で
一夜攪拌する。反応混合物のｐ　Ｉ−１を、濃塩酸で３
．５に調製し、得られた固体を集め、乾ン架する。

融点１４４〜１４６”Ｃ。

元素分析値、Ｃ２４１（４４Ｎ２０６Ｓ・１．２．５１
−１２０として、計算値（％ＮＣ，５６，３８；Ｈ，９
，１７；Ｎ、５．４８実験値（％）：　Ｃ，５６，１６
；Ｈ，８，８３；Ｎ、５．５４向様に、実施例４　［ｈ
）の４（Ｓ）、５０勺異性形のラクトンを、所望の表記
化合物である４（Ｓ）、５（Ｒ］異性体に変換する。融
点１４１〜１４３”ｃ０元素分析値、Ｃ２４■−１４４
Ｎ２０６Ｓ、１，２５■４２０として、計算値（％ｌ：
　Ｃ，５６，３９ｉＩ（，９，１７ｉＮ、５．４８実験
値（％ｌ：　Ｃ，５６，２０；Ｆｌ、８．８８；Ｎ、５
．１８実施例４（ｇ）で調製した生成物の混合物を、前
記のような分離を行なわないで処理し、所望の生成物で
ある異性体混合物を得る。融点１４０〜１４３゛′Ｃ０ 元素分析値、Ｃ２４Ｈ４４Ｎ２０６Ｓ・１．２５　Ｈ２
Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５６，３９；Ｈ，９，１
７；Ｎ、５．４８実験値（％）：　Ｃ，５６，４４ｉＨ
，８，７５ｉＮ、５．１６実施例５ ４−ヒドロキシ−５−（（２−カルボキシエチル）チオ
］−６（Ｚｌ−ノナデセン酸の４（Ｒ）、５（Ｓ）およ
び４（Ｓ）、５（Ｒ）異性体混合物の製造メタノール２
０ｍ１中の４．５＝エポキ：／＝６（Ｚｌ−７ナデセン
酸メチルエステル１．３２１　（４，１ミリモル〕およ
び３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル１．４６
ｇ（１２，２ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、
−夜、メタノール１０ｍ１中のトリエチルアミン１．６
２ｊ７（１６，１ミリモル〕で処理する。反応混合物を
真空下で濃縮し、ヘキサン／エーテル（６０／４０　）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精
製を行い、１１（４ｃＪ：　ヒＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２ＣＩ
　２　／　ヘキサン／アセトン（４７／４７１５　）　
）により示されるように、いくらかのモノエステル／ラ
クトンを含有するジエステルを得る。

メタノール３０ｙｎｌ中の該ジエステル／ラクトン混合
物１．５　ｆ／　（３，６ミリモル〕の溶液を、アルゴ
ン雰囲気下、室温にて一夜、水５　ｍｌ中の水酸化ナト
リウム１．４３１１ｃ３６ミリモル）で処理する。

反応混合物を真空下で部分的にａ縮し、水２０ｙｘｌに
再溶解し、希リン酸で酸性にする。水溶液をエーテル５
０ｍ１で３回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色の結晶個体を得る
。融点７８〜８０”Ｃ０元素分析値、Ｃ２２Ｉ（４００
ｓ　Ｓとして、計算値（％ｌ：ｃ、６３．４３ｉＩ−１
，９，６８実験値（％ｌ：ｃ：、６３．１１　ｉＨ，９
，６９実施例６ ５−［（３−カルホキジメチルアミノ−３−オキソプロ
ピル）チオ］−４−ヒドロキシ−５（Ｚｌ　−ノナデセ
ン酸の製造 ３−カルボキシメチルアミノ−３−オキソプロピルメル
カプタンを用い、実施例５の一般的方法により、表記化
合物を製造する。該メルカプタンは、ＤＣＣｚ用いて３
，３−ジチオ−ジプロピオン酸とグリｑンメチルエステ
ルとのカップリング反応を行ない、ついで、ジスルフィ
ドを、アセトン／水の１：１■合物中トリー〇−オクチ
ルホスフィンて還元して調製する。油状の生成物を得る
。

元素分析値、Ｃ２４Ｈ４３ＮＯ６Ｓとして、計算値（％
］’　Ｃ、６０，８５；Ｈ，９，１・５ｉＮ、２．９５
実験値（％ｌ：　Ｃ，６０，６５ｉＨ，，９，０７ｉＮ
、２．８９実施例７ ５−［（３−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ］−４−ヒドロキシ−６（Ｚ）
−ノナデセン酸のＭＢ ２−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ−３−オキソ
プＤピルメルカプタンを用い、実施例５の一般的方法に
より、表記化合物を製造する。該メルカプタンは、ＤＣ
Ｃの存在下、Ｐ−メトキシベンジルチオプロピオン酸と
Ｎ−メチルグリシンメチルエステルとのカップリング反
応を行すい、ついで、７８°ＣにてＨＦで処理して調製
する。生成物は、融点８０〜８２°ＣをＨする。

元素分析値、 計算値（％Ｉ　Ｃ，６１，５７；Ｈ，９，３０；Ｎ、２
．８７実験値（％）：Ｃ，６１，５５ｉＨ，９，６５ｉ
Ｎ、３．０２実施例８ ５−　（（カルボキシメチル）チオクー４−ヒドロキシ
−６（Ｚ）−７ナデセン酸の製造市販のチオグリコール
酸メチルを用い、実施例５の一般的方法により、表記化
合物を製造する。

融点５０〜５２°Ｃ０ 元素分析値１．Ｃ２□１１３８０５Ｓとして、８寸算値
（％ｌ：ｃ、６２．６５；ｉ（，９，５１実験値（％］
：Ｃ，６２，７４ｉ１１．９．５７実施例９ ５−［（３−カルボキシプロピル）チオ］−４＝ヒドロ
キシ−６（Ｚ）−ノナデセン酸の製造市販の４−メルカ
プト酪酸を用い、実施例５の一般的方法により、表記化
合物を製造する。融点５６〜５８′Ｇ。

元素分析値、Ｃ２３■−１４□０５Ｓ、ｏ、２５Ｉ−１
２０トシテ、計算値（％Ｉ：Ｃ，６３，４８、Ｉ（，９
，９６実験値（％ｌ：　Ｃ、６３，２ｇ　；Ｉ−１、９
，７５実施例１０ ５−［［２−（アミノカルボニル）エチル〕チオ〕−４
−ヒドロキシ−６（Ｚ）−７ナデセン酸の製造。

２−〔アミノカルボニル〕エチルメルカプタンを用い、
実施例５の一般的方法により、表記化合物を製造する。

該メルカプ久ンは、３．３−ジチオジプロピオニルアイ
オダイドを濃水酸化アンモニウムで処理し、ついて、ジ
スルフィドを、アセトン／水の１：１混合物中トリーｎ
−オクチルホスフィンで還元して調製する。生成物は融
点８４〜８６°″Ｃを有する。

元素分析値、、Ｃ２２Ｈ４□Ｎ０４Ｓとして、計算値（
％ｌ：ｃ、６３．５７　ｉＨ，９，９４実験値（％ｌ：
ｃ、６３．５６　；Ｉ−１，９，８２実施例１１ ４−ヒドロキシ−５−［（２−アミノ−２−カルボキシ
エチル）チオ］−６（Ｚ）−ノナデセン酸の４（Ｒ１，
５（Ｓ）異性体および４（Ｓ）、５（Ｒ）異性体の製造
（ａ）４−ヒドロキシ−５［（２−１−リフルオロアセ
トアミド−２−カルボメトキシエチルコチオ〕−６（Ｚ
ｌ−７ナデセン酸−メチルエステルおよびγ−ラクトン エポキシドである４、５−エポキシ−６（Ｚ）−ノナデ
セン酸メチルエステル（４［ｅｌ　）　０．９　ｇ（０
，００２７７モル）に、アルゴン雰囲気下、室温で、ト
リエチルアミン０．８８ｍ１／メタノ一ル１５ｍ１中の
２−トリフルオロアセトアミド−２−カルホメトキシエ
チルメル力プタン１．２ｇ（０，００５１９モル）の溶
液を滴下する。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、真
空下でａ縮し、シリカゲル層に通して沖過し、生成物混
合物をクロロホルムで溶出する。

クロロホルム洗液を謡縮して前記したメチルエステルと
ｌ−ラクトンの混合物を得る。

（ｂ）４−ヒドロキシ−５−［（２−トリフルオロアセ
トアミド−２−カルボメトキシエチル）チオ］＝６［Ｚ
ｌ−ノナデセン酸、ｒ−ラクトントルエン７５肩ｌ中、
実施例１１ｔａ＋で得たメチルエステルとγ−ラクトン
の粗製混合物２ｇを、Ｐ−トルエンスルホン酸２７　ｍ
ｇの存在下、８０°Ｃで２０分間加熱する。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンにとり、５％重
炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで、真空下で濃縮する。得られた粗
製の油を、調製ＨＰＬＣ（２本（ｒ）　Ｐｒｅ　ｐａｋ
　シリカカラム、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）
に付して所望の生成物を、４（ｋ）、５（Ｓ）異性体お
よび４（Ｓ）、５（Ｒ）異性体として得る。さらに、シ
リカ・フラッシュ・カラムに曲し、ヘキサン中３０％酢
酸エチルで溶出して、個々のジアステレオマーを精製す
る。

（Ｃ）４区）−ヒドロキシ−５（Ｓｌ−［（２−アミノ
−２−カルボキシエチル）チオ］　−６（Ｚｌ−ノナデ
セン酸、ナトリウム塩 水性水酸化ナトリウム０．２０５９（０，００４モル、
水１３ゴ中〕中の実施＠１１　（１）ｌで得た？−ラク
トンの４（Ｒ）、５（Ｓ）異性体の部分懸濁液を室温で
２４時間攪拌する。ついで、反応混合物のｐＩ−１を濃
塩酸で３．５に調整して所望の生成物を得る。

融点１６８〜１７０”Ｃ： 元素分析値、Ｃ２２Ｉ（４□Ｎ０５Ｓ　・ＩＮａ　（−
１Ｉ−１）とシテ、削算値（％］：　’ｚ５８．１２；
Ｈ９８，８７；Ｎ、３．０８実験値（％ｌ：ｃ、５７．
９９逼Ｈ，８，８５、Ｎ、３．７０（ｄ）　４　［５１
−ヒドロキシ−ＩＲ）−１’（２−アミノ−２カルボキ
シエチル）チオ］　−６［Ｚｌ−ノナデセン酸、ナトリ
ウム塩 実施例１１（Ｃ１と同様に反応を行なって所望の生成物
を得る。融点１５９〜１６１°Ｃ。

元素分析値、Ｃ２２Ｈ４□Ｎ０５Ｓ　−１，５Ｎａ　（
−ｌ　５Ｔ−りとして計算値（％］’　Ｃ，５６，６９
；Ｅｌ、８．５４ｉＮ、３．０１実験値（％ｌ：　Ｃ，
５６，４０１ｆ−１，８，１９ｉＮ、　３．３３実施例 ５−［（２−アミノ−３−カルホキジアミドメチルアミ
ノ−３−オキソプロピル）チオ］−４−ヒドロキシ−６
（Ｚ）−ノナデセン酸の製造（ａｌ４　（Ｒ）−ヒドロ
牛：／−５（Ｓｌ−［（２−トリフルオロアセトアミド
−３−カルバモイルメチルアミノ−３−オキソプロピル
）チオ］　＝　６　ｆＺｌ−７ナデセン酸、γ−ラク１
−ンー４　ｔａ＋−ヒドロキシ−５（Ｓｌ−［（２−ト
リフルオロアセトアミド−３−カルバモイルメチルアミ
ノ−３−オキソプロピル）チオ］＝６（Ｚｌ−ノナデセ
ンアミドジメトキシエタン１０　ｍｌｓメタノール１０
ｍ１および濃水酸化アンモニウム溶液２０　ｔｎｌ中、
実施例４（ｇ）で調製したラクトン、メチルエステルの
混合物を０　”Ｃて２時間（吃拝する。混合物を冷却し
なから濃塩酸でｐＩ−１７，５に中和する。粗生成物を
塩化メチレンに分配する。水層を、さらに塩化メチレン
４０　ｔｎｌで２回抽出する。抽出液を合し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して油状の残渣を得る。フラッシュ〃 ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．５〃 ×６．３％Ｃ：Ｈ３０Ｈ／ＣＨＣｇ３．　　フラクショ
ン２５ｍｔ）に付して所望の生成物を得る。、該６（Ｚ
）−ノナデセンアミドは、つぎに示す特性を有する。

融点１４３〜１４５゛″Ｃ０ 元素分析値、Ｃ２６Ｉ−１４５Ｆ　３Ｎ４０　ｓ　Ｓと
して、計算値（％ｌ’　Ｃ＋５３．５９；Ｈ，７，７８
；Ｎｉ、−６１実験値（係］：Ｃ，５３，８６逼Ｔ−１
，７，５２、Ｎ、　９．８３（ｂｌ　４　（Ｒ１−ヒド
ロキシ−５（Ｓｌ−［（２−アミノ−３−カルバモイル
メチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ］−６（Ｚｌ
−ノナデセン酸０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５　ｍｌ
中の実施例１２（ｉｌｌで得たγ−ラクトン１２０１ソ
（０，２ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌する
。混合物に、水浴中で濃塩酸溶液を添加してｐＨ３の酸
性とする。得られた沈殿物をρ過し、速かに冷水で洗浄
し、５６′Ｃで２４時間乾燥して所望の生成物を得る。

融点１４３〜１４５”Ｃ０ 元素分析値 計算値（％）’Ｃ，５７，５１ｉ１−１．９．３５；Ｎ
、８．３８実、検値（％）’　Ｃ，５７，５０ｉＩ−１
，９，４２ｉＮ、６．７２実施例１３ ３−ヒドロキシ−４−［：（２−カルホキジエチルっチ
オ］’５（Ｚ）−ｔフタデセン酸の製造（ａ）３　＝　
（１，２−ジヒドロキシヘプタ７’カー　４ｆＺｌ−エ
ニル〕チ牙プロピオン酸メチルエステル（１３（ａｌ） 化合物１（Ｃ１７，２ｇ　（２６，９ミリモル）を、２
％トリエチルアミンを倉荷するメタノール４０．２　ｍ
ｌに溶解する。この溶液をアルゴン雰囲気下、室温で攪
拌し、メタノール４０．２　ｐｎｌ中の３−メルヵプト
プロピオン酸メチル４．９２ｍｌ　（４４，４ミリモル
）およびトリエチルアミン１１．１６ｒｒｔｌ（８０，
２ミリモル）の溶液を、１５分間を要して滴下する。混
合物を室温で５時間攪拌し、ついで、冷蔵庫に一夜入れ
る。溶媒を蒸発させ１、残渣２シリ力ゲルｓｏｏｇ上で
フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン９１０
〜５０％酢酸エチルで溶出して化合物１３（ａｌを得る
。融点３３〜３６”Ｃ；。

［ｂ１２−［（２−カルボメトキシエチル）チオロヘキ
サデカ−３（Ｚ）−エナール（ｘ］ｂ））化合物１３（
ａｌ２　ｇ（５，１５ミリモル）をジエチルエーテル１
０ｙ＋ｔに溶解し、水浴中、室温で攪拌する。ジエチル
エーテル中の過ヨウ素酸飽和占液１００ｒｎｔを一度に
加える。得られた混合物を、２分間攪拌し、直ちに、シ
リカゲル１５０ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して化合物１
３　ｔｌ））を得る。

（Ｃ）３−ヒドロキシ−４−［（２−カルボメトキシエ
チル）チオ］−５（Ｚｌ−オクタデセン酸メチル（１３
（Ｃｌ） 隔壁で密閉し、アルゴン雰囲気下に維持した乾燥フラス
コに、ヘキサン４．５コを充填し、水浴で冷却する。２
．２　Ｍ　ｎ　−ＢｕＩ−ｉ　溶液１．０３　ｍｌ　（
２，２５ミリモル）を加え、ついで、ジイソプロピルア
ミン０．３１５ｙｌ　（２，２５ミリモル）を滴下する
。溶液をｏ　”ｃでＮｏ分間攪拌し、−７，８”Ｃで、
ドライノー アイス−アセトン浴中にて１５分間冷却する。ヘキサン
１．５　ｍｌ中の酢酸メチル０．１８ｍ１Ｃ２，２５ミ
リモル）の溶液を１分間を要して加え、混合物を一７８
°Ｃで、さらに１分間攪拌する。この時点での混合物は
、はぼ透明である。ヘキサン１．５　ｍｌ中の化合物１
３　（ｂ１７５０２ＩＱ、ｃ　２．１ミリモル）を、１
分間を要して加えると透明な黄［もの溶液となり、この
′／ｇ液を一７８′Ｃでさらに１５分間攪拌する。

ついで、反応混合物をシリカケル１０（ｌ上でフラッシ
ュ・クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中１５％酢酸
エチルで溶出して化合物１３（Ｃ１を得る。

（ｄ）３−ヒドロキシ−４−［（２−カルボキシエチル
）チオ］　＝　５　（Ｚｌ−オクタデセン酸化合物１３
ＦＣＩ０．２　ｆ／　（０，４６ミリモル）をメタノー
ル５ゴに溶解し、アルゴン雰囲気下、０′Ｃで攪拌する
。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２　ｍｌ　（２ミリモル）
を、０５分間を要して添加する。水浴をはずし、反応混
合物を室温で２時間加温する。大部分のメタノールを蒸
発させ、水性残渣を水浴中で冷却し、希塩酸で酸性にす
る。水層をジエチルエーテルで２回抽出する。エーテル
抽出を夜を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、諏過
し、蒸発しテ粗生成物を得る。これをジエチルエーテル
−ヘキサンから再結晶させて所望の化合物を得る。融点
８８〜９７”Ｃ０ 元素分析値、 計算値（％Ｉ　Ｃ，６２，６５；Ｉ−１，９，５１ｉｓ
、７．９６実験値（％Ｉ　Ｃ，６２，３２ｉＩ（，９，
３８ｉＳ、８．１０実施例１４ ５−　［（２，カルボメシエチル〕チオ］−６（Ｚ１７
ナデセン酸の製造 （ａ）２−ブロモ−５−カルボメトキシ吉草酸（１４（
ａ’ｌ　）クロロホルム２５０ｍ１中の５−カルボメト
キシ吉草酸３０ｇ（０，１８７モル〕の溶液に、塩化チ
オニル９０９を加える。混合物を２時間還流し、冷却し
、溶媒を真空下で除去する。残渣を四塩化炭素２００　
ｍｌに再溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド４０ｙ（０
，２２５モル）を加え、混合物を加熱還流し、）ｌ上３
　ｒ／酢酸混合物を８滴、五え、反応混合、物を３時間
還流する。冷却後、混合物を諏過し、蒸発乾固する。残
渣をアセトン２５０　ｒｙｒｌに溶解し、これに、新た
に調製した５％重灰酸ナトリウム溶液２００　ｍｌを滴
下する。ｐ　Ｉ−１を＠炭酸ナトリウムで１）Ｉ−１９
一定に調整しながら１５分間攪拌したのち、混合物を希
塩酸でｐｌ−１１，Ｑに酸性化し、真空下でａ縮し、ク
ロロホルムで抽出する。荷機層を希重炭酸塩溶液で抽出
し、酸性にし、りｏｏホルムで再抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、蒸発乾固して粘稠
油状の所望の化合物を得る。

（ｂ）５−力ルホメトキシ−２−［（メトキシ力ルポニ
ルプｐピル）チオ〕吉草酸（１４（ｂ））メタノール２
５０ｍ１中の１４（ａｌ４２　ｆ／（０，１７５モル）
、３−メルカプトプロピオン酸メチル５０６８９Ｃ０，
４２モル）およびトリエチルアミン１４７ｍＺ（１，０
５モル）の混合物を２時間還流し、冷却し、真空下で濃
縮する。、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％重炭酸ナト
リウムで抽出する。水性抽出液を３Ｎ、ｌ（Ｃｇで酸性
にし、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ρ過し、蒸発乾固して所望の化合物を得
る。

（Ｃ）５−カルボメトキシ−２−［（メトキシカルポニ
ルプＤピル〕チオ〕ペンタノール（１４［Ｃ１）ＴＩ−
Ｉ　Ｆ　２００　ｍｌ中の１４（ｂｌ　　４０！９（０
，１４２モル）の溶液を−１０”Ｃのメタノール−氷浴
に入れる。内容物を２０分間席刺し、その時点で、ホラ
ンーメチルスルフイド複合体１２．５７９　（０，１５
６モル〕を、５０分間を要してゆっくり加え、ついて、
３０分間還流する。酢酸１０　ｍｌを加え、過剰のＴｉ
−ＩＦを蒸発させる。反応混合物を酢酸エチル３００＋
Ｊに溶解し、５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥し、ρ過する。蒸発により粗製の該アルコー
ルを得る。

（ｄ）５−カルボメトキシ−２−［（メトキシカルボニ
ルプロピル）チオ〕ペンタ、ナール（１４［ｄｌ）塩化
メチレン１．０ｍ１Ｊ６よひジメチルスルホキシド１．
７８ｇ（Ｑ、２３モル）を合し、−６５″Ｃ？こ冷却す
る。無水トリフルオロ酢酸１．７３９　（０，０１５モ
ル〕を該冷却溶液に滴下すると１．、その時点て、白色
の沈殿が形成する。−６５′Ｃで５分後、塩化メチレン
５薄を中の１４（Ｃ１２，ｏ　Ｉ　（７，５８ミリモル
）の溶液を、反応混合物を−６５”Ｃ１こ維持しなから
滴下する。ついで、混合物を一６５′Ｃで３０分間攪拌
し、トリエチルアミン２．３０ＦＣ０，０２３モル）を
滴下する。トリエチルアミンの添加が完了するまで温度
を−６０”Ｃより低く維持する。ついで、浴をはずし、
反応混合物を室温に温める。

混合物を、塩化メチレンで希釈し、３Ｎｆ−１ｃ（１，
１−１２０、重炭酸ナトリウム（２回）、ついテ、食塩
水（１回）で洗浄する。ｎ機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、諏過し、蒸発乾固して粗製の該アルデヒドを得
る。

［Ｃ１５−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−６
［Ｚ］−ノナデセン酸メチルエステル（１４（ｅｌ）ト
リデシルトリフェニルホスホニウムブロマイド１．７６
９　（３，３５−Ｆニル）およびＴＨＦ２０ｍ７の混合
物を室温で５分間攪拌する。ついで、溶液を一６８°Ｃ
に冷却し、さらにｌ、０分間攪拌する。この時点で、ｎ
−ブチルリチウム３．０５ミリモルを、温度−６５′Ｇ
に維持しながらゆつ（り加える。

−６８°Ｃで１０分間攪拌後、反応混合物を一１０°Ｃ
でさらに１０分間攪拌する。−６８”Ｃ；に再冷却し、
１４（ｄｌｏ、９１８９　（３，５０ミリモル〕をＴＩ
−Ｉ　ＦｌｏＭｌに溶解して、ゆっくり加える。反応混
合物を、−６８°Ｃで１時間攪拌し、ついで、浴をはず
して室温に温める。ＴＩ−ＩＦを蒸発させ、　残渣を酢
ｆｊｌｌｘチルに溶解し、これを、３ＮＩ−１Ｃｅ、水
、ついで５％ＮａＨＣＯａ　（２回）で洗浄する。抽出
液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、洲過し、蒸発乾固す
る。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、
９１％ヘキサン７９％酢酸エチルで溶出して該ノナデセ
ン酸エステルを得る。

（ｆ１５−［（２−カルボキシエチル）チオ）−６［Ｚ
］−ノナデセン酸 炭酸カリウム０．８１＆（５，８４ミリモル）ヲ水１０
ｍ１に溶解し、これにメタノール５ｍｌを加える。

溶液を室温で２分間攪拌し、メタノール２４ｍＪ中のｌ
　４（ｅｌｌ　００７’＆　（０，２３４ミリモル）を
加える。

混合物を室温で一夜攪拌し、この、後、過剰のメタノー
ルを蒸発させ、ついで、残った水層を、酢酸エチルで洗
浄し、３ＮＩ−ＩＣｇ　　てＰＩ−１１，０の酸性にし
、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
上で乾燥し、諷過し、蒸発して油を得る。生成物を、エ
ーテル−石油エーテルから再結晶させ、１時間冷却して
白色結晶固体の該ノナデセン酸を得る。融点５３〜５４
°Ｃ０ 実施例１５ ５−　［（２−カルボキシエチル〕チオ〕−４−ヒドロ
キシ−６（Ｚ）−７ナデセンアミドの製造実施例５の化
合物を、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｅ２中の１％無水トリ
フルオＯ酢酸溶液で処理し、ついで、０″Ｃにて０．５
時間および室温にて一夜、メタノール中ＮＨ３溶液で処
理して、表記化合物を製造する。生成物は、結晶固体と
して得られる。融点８２〜８５”Ｃ０ 元素分析蝕、　Ｃ２２Ｈ４□Ｎ０４Ｓ−０，３モルＮＨ
３トＬテ、計算値（％ｌ：Ｃ，６２，７７ｉＨ，９，８
，９ｉＮ、４．３３実験値（％Ｉ　Ｃ，６２，６’７；
Ｈ，９，９２ｉＮ、３．９８：　Ｃ’、６２．９８　ｉ
Ｈ，９，７８ｉＮ、４．００実施例１６ ５−［（３−カルボキシメチルアミン−３−オキソプロ
ピル）チオクー４−ヒドロキシ−６（Ｚｌ　−ノナデセ
ンアミドの製造 工タ／−ル中３．８％乾燥アンモニアｇ液１００ｙｔｌ
中の実施例４（ｇ］の化合物０．９　ｆ　（１，４ミリ
モル〕の混合物を室温で２日間攪拌する。反応混合物を
濃縮乾固する。残渣を塩化メチレンで共沸して灰白色の
粉末０．９ｇを得る。この物質を１０％Ｎ　ａ　ＯＨ溶
液５ｍｌに溶解し、ＸＡＤ−７樹脂のカラＬ　（３ｃｍ
　ｘ　ｇ　ｃｐｎ　）上でクロマトグラフィーに付す。

水１００ｔｎｌで洗浄後、カラムを水性メタノール溶液
（ｌ：１）で溶出し、フラクションを２　Ｑ　ｍｌづ′
つ捕集する。フラクション１３を集め、白色無定形粉状
の所望の生成物を得る。融点１９５〜１９８’Ｃ。

元素分析値、Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３０．５−Ｎａ（Ｈ）・２
Ｈ２０として、計算値（％ｌ：　Ｃ，５２，８２；’−
１，８．８７　ｉＮ、７．７０実験値（％ｌ：ｃ、５２
．６５；Ｈ，８，１５；Ｎ、７．７２実施例１７ ４−ヒドロキシ−５−［（２−カルボキシエチル）チオ
）　−６（Ｚｌ−ヘプタデセン酸の製造４．５−エポキ
シ−６（Ｚｌ−へブタデセン酸メチルエステルを用い、
実施例５の一般的方法により、表記化合物を製造する。

該エポキシドは、ウンデシルトリフェニルホスホニウム
プロマイトを用い、実施例４（ｅ）の一般的方法によっ
て得る。得られた生成物は、融点７８，５〜８０°Ｃを
倚する。

元素分析値、 計算値（％ｌ”、６１．８２；Ｈ，ｇ、３４ｉＳ、８．
２５実験値（％ｌ：　Ｃ，６１，８２；Ｈ＋９．１０；
Ｓ、８．４２実施例１８ ４−ヒドロキシ−５１（２−カルボキシエチル〕チオ）
−６（Ｚｌ−ヘンエイコセン酸の製造４．５−エポキシ
−６ｆＺｌ−ヘンエイコセン酸メチルエステルを用い、
実施例５の一般的方法により、表記化合物を製造する。

該エポキシドは、ペンタデシルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドを用い、実施例４（ｅ）の一般的方法によ
って得る。得られた生成物は融点５９〜６１Ｃを有する
。

元素分析値、 計算値（％ｌ：ｃ、６４．８２逼Ｈ，９，９７：　Ｓ　
、　７．２１実験値（飼：　Ｃ，６５，１６ｉＩ（，１
０，０７ｉＳ、７．３６実施例１９ ４−［（２−カルボキシエチル〕チオ］−５（Ｚｌ＝ｌ
ニオフタデセン製造 （ａ）４−ブロモ−４−カルボキシ酪酸メチルエステル
（１９（ａｌ） ４−（クロロホルミル）酪酸メチル３０．０ｇ（０，１
８２モル）を、四塩化炭素２００　ｙ、ｙｌと共にフラ
スコに充填する。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド４０．０ｆ（０，２１９モル）を加える。

反応混合物を加熱還流し、４７％水性ＨＢｒを７滴加え
、還流状態を約２時間つづける。室温に冷却後、反応混
合物を諷過し、蒸発乾固する。ついで、残渣を冷蔵庫に
一夜入れる。残渣をアセトン２５０ｍ１に溶解し、これ
に飽和重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ９に調整する。希
ＨＣｇを用い、混合物をｐＨ１，０の酸性にし、濃縮し
、クロロホルムで抽出する。抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
上で乾燥（−５−過し、蒸発乾固して油状の所望の化合
物を得る。。

（ｂ１４　　［（２−カルボメトキシエチル）チオクー
４−カルボキシ酪酸メチルエステル（ｌｌｂ＋）メタノ
ール２００　ｍｌ中の３−メルカプトプロピオン酸メチ
ル２９．０１７（０，２４モル）およびトリエチルアミ
ン６１．０Ｆ（０，６０モル）の攪拌溶液に、アルゴン
雰囲気下で１９（Ｃ１２２，５ｆ　（０，１０モル）を
加える。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を１．５時
間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。つい
で、残渣を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム
で抽出し、希ＭＣＩでｐＨ１，６の酸性にし、クロロホ
ルムで数回再抽出する。

ついで、有機抽出液を合し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥
し、蒸発乾固して所望の化合物を得る。

（Ｃ１０−［（２，カルボメトキシエチル）チオ〕−５
−ヒドロキシ吉草酸メチルエステル（１９（Ｃ１）ＴＨ
Ｆ　１７５ｍｌ中の１１ｂ）２１．４　ｇ（０，０８モ
ル〕の溶液を、メタノール−氷浴中で−１０”Ｃに冷却
する。含荷物を１０分間冷却し、この時点で、ポラン−
メチルスルフィド頌合体７．２　ｇ（０，０９モル）を
ゆっくり加える。添加後、反応混合物を室温に温め、つ
いで、約１５分間遠ぬする。冷却後、酢酸６　ｙｎｌを
加え、過剰のＴＩ−ＩＦを蒸発させる。

反応混合物を酢酸エチルに再溶解し、５％重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、ＭｙＳＯ４上で乾燥し、沖過し、蒸発乾
固して粗製の該アルコールを得る。ついで、この物質を
、ヘキサン中６０％酢酸エチル系を用いてフラッシュ・
クロマトグラフィーに付してより純粋な生成物を得る。

（ｄ）４−〔（２−カルボメトキシエチル）チオクー４
−ホルミル酪酸メチルエステル（ｌｌｄｌ）塩化メチレ
ン２０ｙｎｌおよびジメチルスルホキシド１．１４ｍ１
（０，０１６モル〕を合し、−６５℃に冷却する。無水
トリフルオロ酢酸０．９１がｌ　（０，０１２モル）を
、該冷却溶液に滴下すると、この時点で、白色の沈殿が
形成する。５分後、塩化メチレン３ｖｔｌ中の１　’］
Ｃ）２．Ｏｇ（０，００８モル）の溶液を、温度を−６
５”Ｃに維持しながら滴下する。反応混合物を３０分間
攪拌し、ＴＥＡ　　３．１屑ｉ（０，０２２モル）を滴
下する。反応混合物を一６５°Ｃでさらに３０分間攪拌
し、この時点で１．郷化メチレンて希釈し、希Ｉ−Ｉ　
ＣＩ、水、ついで５％重広酸ナトリウム（２回っで洗浄
する。ついで、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、
蒸発乾固して粗製の該アルデヒドを得る。この物質を、
ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いフラッシュ・クロマ
トグラフィーに付して、より純粋な生成物を得る。

ｔｅ１４−［（２−カルボメトキシエチル）チオ〕−５
（Ｚｌ−オクタデセン酸メチルエステル（１９［ｅｌ）
トリデ゛ジルトリフェニルホスホニウムフロマイト１．
２７　ｆ７　（２，４ミリモル）およびＴＨＦ　２０　
ｍｌの混合物を室温で３分間攪拌する。溶液を一６８℃
に冷却し、この時点で、ｎ−フチルリチウム１．０５ｍ
１（２，４ミリモル〕を、反応温度を−６５”Ｃより低
く維持しながらゆっくり加える。−６８°Ｃで攪拌し、
反応混合物を一１０″Ｃで約１０分間加温する。−６８
”Ｃに再冷却後、１９［ｄｌｏ、０５　’；Ｉ　（２，
０ミリモル）をＴｏ、ｒ　ｌＯｍＪに溶解してゆっくり
加える。反応混合物を一６８°Ｃで１時間攪拌し、つい
で、浴をはずす。生成物盆ヘキサンで、また、エーテル
でトリチュレートし、ヘキサン２よひエーテルフラクシ
ョンを合し、蒸発乾固し、残った残渣をフラッシュ・ク
ロマトグラフィーに付して所望のオクタデセン酸エステ
ルヲ得る。

（ｆ）４−［（２−カルボメシエチル〕チオ、１−５　
（Ｚ］−オクタデセン酸 １９（Ｃ１３１９ｍＱ（０，０８２６ミリモル）をメタ
ノール７、５　ｍｌに溶解し、アルコン雰囲気下、０°
Ｃで攪拌する。ＩＮ水酸化ナトリウト溶液（３，１ｍｌ
、３．０８ミリモル〕を滴下する。ついて、水浴をはず
し、反応混合物を室温で約３０分間加温する。

Ｃののち、混合物を冷蔵庫に入れ、−夜貯蔵する。

メタノールの大部分を蒸発させ、水性残渣を水浴で冷却
し、希ＨＣ召で酸性にする。水層をジエチルエーテルで
２回抽出する。ついで、エーテル抽出液を合し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、諷過し、蒸発して粗生成物を得
る。ついで、これを、ジエチルエーテル−ヘキサンから
再結晶させて目的生実験値（％ｌ：　Ｃ，６５，５０；
Ｉ−ｉ、　１０．０５　ｉｓ　、８．６１実施例２０ 本発明の組成物の具体例として、実施例４（１）の化合
物のような活性成分を、濃度０．５％で滅菌水に溶解し
、所望の重量のエアロゾル化薬剤を投与するように調整
した空気流で操作する噴霧器７））らエアロゾル化させ
る。

実施例２１ さらに、本発明の組成物の具体例として、実施例５の化
合物のような活性成分を、濃度１０％でマンニトールと
合し、所望の重量の薬剤を投与するように調整した粉末
吸入装置から投与する。

代理　人弁理士　青　山　葆　ほか２名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　３０３／３８　　　　　　　　　　　６６４０−
４Ｃ／／　Ｃ０７Ｄ　３０９／１２　　　　　　　　　
　　７１６９−４Ｃ優先権主張　＠１９８３年３月７日
＠米国（ＵＳ）■４７２７７３ ＠１９８３年３月７日■米国（ＵＳ） ［有］４７２７７４ ＠ｌ！　　間者　　ラルフ・フロイド・ハルアメリカ合
衆国ニューシャーシ ー州０８６９１０ビンスピル・ガル ストン・ドライブ９番 （ｌ　　明　者　）−−マス・ウエンーフ・クアメリカ
合衆国ペンシルベニア リ・旧９０２５ドレシャー・サウスウ インド・ウェイ１４１３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ％式％ 〔式中、ｍは０．１または２ｉＰは９．１０．１１．１
   ２または１３；Ｒ１は水素、アミンまたは−ＮＨＣＣＩ
   −１３ｉＲ２はヒドロキシ、アミン、または−Ｎｌ（Ｃ
   ｒ−ｔ２ＣＯＮＩ４　；　　Ｘは、　ｃｏ２ｔ−ζ−Ｃ
   Ｈ２０Ｈ。 または−ＣＨ（Ｃｌ−１２）　ｎＣＯＲ（ｎは１または
   ２、Ｙは水素またはヒドロキシ２よひ１（はヒドロキン
   またはアミンを意味する）９ただし、ｍがＯの場合、ｋ
   工は水素を意味する〕 で示される化合物またはその医薬Ｊ−，許容される塩。 （２）Ｘが−（：０２１−１．−Ｃト」２０１−１また
   は一〇〇ＣＨ２０Ｉ−１■ （３１２−Ｃ（２−カルホキンエチル）チオ〕−３（Ｚ
   ）−へキサデセン酸、 ２−［（２−カルホキンエチル）チオ］−３（Ｚｌ−へ
   キサデセン−１−オールまたは３−［（２−カルボキン
   エチル〕チオ〕−４（Ｚ）−ヘプタデセン−１，２−ジ
   オールである゛前記第（２）項の化合物。 （５）ＲがヒドロキンおよびＹがヒドロキシである前記
   第（４）項の化合物。 （６）４−ヒドロキン−５−［（２−カルボキシエチル
   ）チオ］−６（Ｚ）−ノナデセン酸、５〜〔（３−カル
   ボキンメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオクー４
   −ヒドロキシ−６（Ｚ）−ノナデセン酸、 ５−［：（３−カルボキンメチル−Ｎ−メチルアミノ−
   ３−オキソプロピル）チオ〕−４−ヒトＤキン−６ＦＺ
   Ｉ−・ノナデセン酸、 ５−［（２−アミノ−３−カルボキンアミドメチルアミ
   ノー３−オキソプロピル）チオクー４−ヒドロキシ−６
   ［Ｚ）−７ナデセン酸、４−ヒト０キン−５＝［（カル
   ボキンメチル）チオ）　−６ｔＺｌ−７ナデセン酸、５
   −　Ｅ〔（２−アミンカルボニル）エチル〕チオ〕−４
   −ヒドロキシ−６（ｚ＋−ノナデセン酸、４−ヒドロキ
   シ−５−［（２−アミノ−２−カルボキンエチル）チオ
   ］−６ｆＺｌ−ノナデセン酸、４（Ｒ）−ヒドロキン−
   ５（Ｓｌ−１：（２−アミノ−２−カルボキシエチル）
   チオ］　’　６　（Ｚｌ−ノナデセン酸、 ４（Ｓ）−ヒドロキソ−５（肉−［（２−アミノ−２−
   カルボキシエチル）チオ）−６（Ｚｌ−ノナデセン酸ま
   たは ４−ヒドロキン−５−〔（３−カルポキンゾロピルノチ
   オ］’６（Ｚ）−ノナデセン酸である前記第（５）項の
   化合物。 （７１５−［２−アミン−３−カルボキンメチルアミノ
   −３−オキソプロピル）チオクー４−ヒドロキン−６（
   Ｚ）−ノナデセン酸、 ５［Ｓ）−［（２−アミノ−３−カルボキンメチルアミ
   ノ−３−オキソプロピル）チオ］−４（Ｒ１−ヒドロキ
   シ−６（Ｚ）−ノナデセン酸または５（Ｒ１−［（２−
   アミン−３−カルボキンメチルアミノ−３−オキソプロ
   ピル）チオ’Ｊ−４（Ｓｌ−ヒドロキシ−６（Ｚ）−７
   ナテセン酸である前記第（５）項の化合物。 （８）３−ヒドロキソ−４−［（２−カルボキシエチル
   ）チオ〕−５ｔｚ＋−オクタデセシ酸、４−Ｌ：ｌ’ロ
   キンー５−［：（２−カルボキンエチルつチオ］−６Ｆ
   Ｚｌ−へブタデセン酸または４−ヒドロキシ−５−［（
   ２−カルボキシエチル）チオ］−６（Ｚｌ−ヘンエイコ
   セン酸である前記第（５）項の化合物。 ＋９１４−　［（２−カルボキンエチル）チオ］−５（
   Ｚ）−オクタデセン酸、 ５−［（２−カルボキシエチル〕チオ］−６（Ｚ）−ノ
   ナデセン酸、 ５−［（３−カルボキンメチルアミノ−３−オキソプロ
   ピル）チオ〕−４−ヒドロキソ−６（Ｚｌ−ノナデセン
   アミドまたは ４−ヒドロキシ−５−［（２−カルボキシエチル〕チオ
   〕−６ｉＺ）−ノナデセンアミドである前記第（４）項
   の化合物。 （１０）弁筒性、かつ、ロイコトリエン作用抑制イ１効
   駈の、式： ％式％］ ｃ式中、ｍは０．ｌまたはＩＰは９．１０．１１．１２
   または１３；に工は水素、アミンまたは、ｌ −ＮｌＩＣＣｌ−１３ｉ　Ｒ２はヒドロキン、アミン、
   −ＮＨＣＨＣｏ　１−１または−ＮＩ−ＩＣＩ−１２Ｃ
   ＯＮ１１；およびＸは■ ＣＨ（ＣＨ３）　２ −Ｃ：０２１−１、−ＣＩ−１２０１−（、−ＣＩ−１
   ｃＨ２０ＨまたはＨ −ＣＯ（ＣＩ−Ｊ　２）　ｎＣＯＲ （ｎは１才たは２、Ｙは水素またはヒドロキシおよび１
   （はヒドロキンまたはアミンを意味する〕；た＼し、ｎ
   〕かＯである場合、■（、は水素を意味する〕 て示される化合物またはその医薬−」二許容される塩忘
   よび医薬担体またＣ沫希釈剤からなることを特徴とする
   Ｏイコトリエン作用抑制用医薬組成物。 （１１）式： 〔式中、Ｐは９．１Ｏ１１１，１２または１３およびＲ
   ３はヒドロキン、アミノまたは０ａｌｋ（ａｌｋは炭素
   数１〜６のアルキル）を意味する〕で示される化合物。 ＨＩ−１ または Ｃｌ−１３ＣＨ３，ＣＨ（ＣＨ’２　）　３−Ｎｒ］ｃ
   ｔ−＋２ｃｏＮＨ２−ｚ　タハ０Ｒ３ｃ　嶋ハｔｓｉ数
   １〜６のアルキル）；たたし、ｍか０の場合、Ｒ１は水
   素を意味する〕 で示される化合物。 （１３）後記の式〔１〕において、 １ＡＩＸが一針１（ＣＩ−１２９□Ｃ０Ｒ（Ｙはヒドロ
   キシおよびｎは２）である場合、式： ％式％（ 〔式中、Ｒ３は後記Ｒ７たはＲに容易に変換できる基、
   Ｐは後記と同じ］ て示される化合物を、式： びＲ２またはｋｌおよびＲ２に容易に変換できる基を意
   味する〕 て示される化合物と反応させ、 １ＢＩＸか−ＣＨ（ＣＨ２）　ｎＣＯＲ（Ｙはヒドロキ
   シおよびｎは１）である場合、式： 〔式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＲ２は後記と向じ〕で示され
   る化合物を、式： ％式％ 〔式中、１（３は前記と同じ〕 で示される化合物と反応させ、 （ＣＩ　ＸカＣＩ（（Ｃ１（２）　ｎ　ｃｏ　Ｒ（Ｙハ
   水”　）　でアル場合、式： ％式％ 〔式中、ｎおよびｍは後記と同じ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ３は１箱記と同じ〕 で示される化合物を、式： ％式％ 〔式中、Ｐは後記と同じ〕 で示される化合物と反応させ、 （ｒ）ＬＸが−Ｃ０２１：’してある場合、式；Ｌ式中
   、ｍおよびＰは後記と向し、ｋｌおよび■（２は前記と
   同し］ で示される化合物を酸化剤と反応させ、（Ｅ）　Ｘが−
   ＣＩ−１２０ｒ−（である場合、式：％式％ は前記と同じ〕 で示される化合物を還元剤と反応させ、または、ｉＦ）
   　Ｘが−ＣＨＣＨ２０Ｈである場合、式：〔式中、Ｐは
   後記と同じ〕 て示される化合物を、式： で示される化合物と反応させて、ついで、要すれは、Ｒ
   工、Ｒ２およびＲ３をに工、Ｒ２およびｋに変換し、所
   望により、式［Ｉ］の化合物の医薬上許容される塩を形
   成させることを特徴とする、式：％式％ 〔式中、ｍは０、ｌまたは２；Ｐは９．１０、ｌｊ、１
   ２’ｉたは１３；に工は水素、アミンまた１ は−ＮＨＣ：Ｃ１−１３−に２はヒドロキン、アミン、
   Ｈ３ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２ Ｎｌ−ＩＣＩ−１２ＣＯ２Ｉ−１；およびＸは、−ＣＯ
   ２Ｉ−１、−ＣＨ２０１−１゜ＯＨＹ または２、Ｙは水素またはヒドロキシおよびｋはヒドロ
   キンまたはアミノ；たたし、ｍが０である場合、ｋ工は
   水素を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塙の製法
   。