JPH07188024A - 脳循環障害治療剤 - Google Patents
脳循環障害治療剤Info
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- JPH07188024A JPH07188024A JP5346843A JP34684393A JPH07188024A JP H07188024 A JPH07188024 A JP H07188024A JP 5346843 A JP5346843 A JP 5346843A JP 34684393 A JP34684393 A JP 34684393A JP H07188024 A JPH07188024 A JP H07188024A
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- Japan
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- cerebral
- disorders
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン
を有効成分とする脳循環障害の治療に有効な製剤を提供
する。 【構成】 次式： 【化１】 で示される５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン
を有効成分とする脳循環障害治療剤。 【効果】 即効性のある脳循環障害剤を提供することが
できる。
を有効成分とする脳循環障害の治療に有効な製剤を提供
する。 【構成】 次式： 【化１】 で示される５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン
を有効成分とする脳循環障害治療剤。 【効果】 即効性のある脳循環障害剤を提供することが
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５，６，７，８−テト
ラヒドロネオプテリン（以下、ＮＰＨ４と略記する）を
有効成分とする脳循環障害の治療に有効な製剤に関す
る。
ラヒドロネオプテリン（以下、ＮＰＨ４と略記する）を
有効成分とする脳循環障害の治療に有効な製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＮＰＨ４は、糖尿病（タイプＩ）、虚血
再灌流障害、肝障害の治療等に対して優れた作用がある
ことが認められている（特願平04-175917）。また、Ｎ
ＰＨ４は、癌転移抑制や制癌剤の副作用治療にも有効で
あることが確認されている（特願平04-304525）。
再灌流障害、肝障害の治療等に対して優れた作用がある
ことが認められている（特願平04-175917）。また、Ｎ
ＰＨ４は、癌転移抑制や制癌剤の副作用治療にも有効で
あることが確認されている（特願平04-304525）。
【０００３】しかしながら、ＮＰＨ４が脳循環障害に有
効であるということについては、学術誌、特許公報にお
いても見当たらない。
効であるということについては、学術誌、特許公報にお
いても見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】脳卒中は、現在死因の
上位を占めており、その治療剤が広く求められている。
これらの疾患の病因として、脳における血液循環障害が
関与しているといわれている。脳虚血障害は、虚血によ
って生じる低血圧、低酸素状態によるエネルギー代謝低
下、更には再灌流によって病気が進行し、記憶、学習、
情緒、自発性が低下し、重篤な場合、痴呆化及び脳死を
招く。このような病気の進行は、虚血後の神経細胞にお
いて、エネルギー、特にＡＴＰの枯渇、カルシウム・浸
透圧ホメオスタシスの崩壊、フリーラジカルの発生、興
奮性神経伝達物質の過剰放出等により、遅発性の神経細
胞死及び細胞機能低下が生じることに由来する。
上位を占めており、その治療剤が広く求められている。
これらの疾患の病因として、脳における血液循環障害が
関与しているといわれている。脳虚血障害は、虚血によ
って生じる低血圧、低酸素状態によるエネルギー代謝低
下、更には再灌流によって病気が進行し、記憶、学習、
情緒、自発性が低下し、重篤な場合、痴呆化及び脳死を
招く。このような病気の進行は、虚血後の神経細胞にお
いて、エネルギー、特にＡＴＰの枯渇、カルシウム・浸
透圧ホメオスタシスの崩壊、フリーラジカルの発生、興
奮性神経伝達物質の過剰放出等により、遅発性の神経細
胞死及び細胞機能低下が生じることに由来する。
【０００５】また、脳卒中以外にも交通事故などによる
外傷性の脳障害、心筋梗塞、狭心症による心臓停止の場
合にも、痴呆化及び脳死を招くことが知られている。現
在の救急医療では、このような場合、酸素マスクや強心
剤を併用することが多い。しかしこの場合、低血圧、低
酸素、低エネルギー状態の患部に高酸素血液を強制的に
輸送する結果となり、かえって患部の組織障害を促進し
てしまう場合があり、問題となっている。
外傷性の脳障害、心筋梗塞、狭心症による心臓停止の場
合にも、痴呆化及び脳死を招くことが知られている。現
在の救急医療では、このような場合、酸素マスクや強心
剤を併用することが多い。しかしこの場合、低血圧、低
酸素、低エネルギー状態の患部に高酸素血液を強制的に
輸送する結果となり、かえって患部の組織障害を促進し
てしまう場合があり、問題となっている。
【０００６】更に、脳循環障害の際、ＳＯＤとカタラー
ゼの同時投与などが試みられているが、安定性に問題が
あり、また長期投与の場合、蛋白質であるためにアナフ
ィラキシーが起きたりすることがあり、安定性に問題が
ある。そこで本発明の課題は、即効性があり、脳循環障
害に起因する組織障害抑制活性を持つ物質の製剤化を図
ることにある。
ゼの同時投与などが試みられているが、安定性に問題が
あり、また長期投与の場合、蛋白質であるためにアナフ
ィラキシーが起きたりすることがあり、安定性に問題が
ある。そこで本発明の課題は、即効性があり、脳循環障
害に起因する組織障害抑制活性を持つ物質の製剤化を図
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決するために鋭意研究を行った結果、ＮＰＨ４が脳循
環障害に起因する組織障害抑制活性を持ち、更にＮＰＨ
４及びその塩は、水溶性が高いことから、注射剤として
製剤化できることを明らかにし、本発明を完成した。
解決するために鋭意研究を行った結果、ＮＰＨ４が脳循
環障害に起因する組織障害抑制活性を持ち、更にＮＰＨ
４及びその塩は、水溶性が高いことから、注射剤として
製剤化できることを明らかにし、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、一般式：
【０００９】
【化２】
【００１０】で示されるＮＰＨ４を有効成分とする脳循
環障害治療剤である。以下、本発明について詳しく説明
する。ＮＰＨ４は、脳循環障害に起因する組織障害抑制
活性を持ち、特に、脳虚血再灌流障害によって生じる過
剰な組織酸素供給及び興奮性神経伝達物質の過剰放出の
抑制と、脳虚血障害による神経細胞死を抑制することが
認められた。このことにより、ＮＰＨ４は、虚血性脳組
織障害、例えば、脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害やこ
れらの障害に起因する意識障害や痴呆症の治療剤として
有効である。
環障害治療剤である。以下、本発明について詳しく説明
する。ＮＰＨ４は、脳循環障害に起因する組織障害抑制
活性を持ち、特に、脳虚血再灌流障害によって生じる過
剰な組織酸素供給及び興奮性神経伝達物質の過剰放出の
抑制と、脳虚血障害による神経細胞死を抑制することが
認められた。このことにより、ＮＰＨ４は、虚血性脳組
織障害、例えば、脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害やこ
れらの障害に起因する意識障害や痴呆症の治療剤として
有効である。
【００１１】ＮＰＨ４は、そのままでも使用することが
できるが、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やカンファース
ルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸等の有機酸塩と
して製造し、注射や経口剤の主薬とすることができる。
ＮＰＨ４は、すでに公知の方法（例えば M. Viscontin
i, R. Provenzale, S.Ohlgart und J. Mallevialle, He
lvetica Chimica Acta -Vol. 53, Fasc. 5 (1970)- Nr.
139、Bernhard Schiriks, Jost H. Bieri und Max Vis
contini, Helvetica Chimica Acta -Vol. 59, Fasc. 1
(1976)- Nr. 27、Rembold, Buschman, (1963), Ber., 9
6, 1406 に紹介されている製造法）で得ることができ
る。
できるが、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やカンファース
ルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸等の有機酸塩と
して製造し、注射や経口剤の主薬とすることができる。
ＮＰＨ４は、すでに公知の方法（例えば M. Viscontin
i, R. Provenzale, S.Ohlgart und J. Mallevialle, He
lvetica Chimica Acta -Vol. 53, Fasc. 5 (1970)- Nr.
139、Bernhard Schiriks, Jost H. Bieri und Max Vis
contini, Helvetica Chimica Acta -Vol. 59, Fasc. 1
(1976)- Nr. 27、Rembold, Buschman, (1963), Ber., 9
6, 1406 に紹介されている製造法）で得ることができ
る。
【００１２】医薬品剤型としては、注射剤として、水剤
あるいはリポソームやマイクロカプセルに封入して製造
され、経口的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤として使用できる。注射剤
のための無菌組成物は、ＮＰＨ４あるいはその塩化合物
をそのまま注射用水に溶解させ、要すればリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩のような緩衝剤、食塩、ブドウ糖のよう
な等張化剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカインのよ
うな無痛化剤や防腐剤、アスコルビン酸のような抗酸化
剤、色素などを配合することが出来る。天然レシチン、
ジパルミトイルまたはジステアロイルレシンのような合
成レシチン中に薬物を封入し、リポソーム化して注射剤
とすることも出来る。また、エチルセルロース、ポリイ
ソブチレンなどで被膜したマイクロカプセル剤とし、経
口または注射剤として使用することも出来る。
あるいはリポソームやマイクロカプセルに封入して製造
され、経口的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤として使用できる。注射剤
のための無菌組成物は、ＮＰＨ４あるいはその塩化合物
をそのまま注射用水に溶解させ、要すればリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩のような緩衝剤、食塩、ブドウ糖のよう
な等張化剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカインのよ
うな無痛化剤や防腐剤、アスコルビン酸のような抗酸化
剤、色素などを配合することが出来る。天然レシチン、
ジパルミトイルまたはジステアロイルレシンのような合
成レシチン中に薬物を封入し、リポソーム化して注射剤
とすることも出来る。また、エチルセルロース、ポリイ
ソブチレンなどで被膜したマイクロカプセル剤とし、経
口または注射剤として使用することも出来る。
【００１３】錠剤、細粒剤、カプセル剤などに混和され
る佐薬は次のようなものである。アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、白糖、メチルセルロース類、ポリビニ
ールピロリドン等の結合剤、乳糖、デンプン、デキスト
リン、微結晶セルロース、タルク、酸化チタン、無機塩
類のような賦形剤、カルボキシメチルセルロース類、ア
ルギン酸ナトリウム、ゼラチン化澱粉、コーンスターチ
のような崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ワックスのような滑沢剤、糖類、サッカリンのような甘
味剤、クエン酸、グルタミン酸、ペパーミント、アカモ
ノ油、チェリーのような香味剤、カプセルの場合、上記
材料のほか、植物油脂類のような液体担体を含有するこ
とができる。また要すれば、医薬用として許された色素
類が使用される。
る佐薬は次のようなものである。アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、白糖、メチルセルロース類、ポリビニ
ールピロリドン等の結合剤、乳糖、デンプン、デキスト
リン、微結晶セルロース、タルク、酸化チタン、無機塩
類のような賦形剤、カルボキシメチルセルロース類、ア
ルギン酸ナトリウム、ゼラチン化澱粉、コーンスターチ
のような崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ワックスのような滑沢剤、糖類、サッカリンのような甘
味剤、クエン酸、グルタミン酸、ペパーミント、アカモ
ノ油、チェリーのような香味剤、カプセルの場合、上記
材料のほか、植物油脂類のような液体担体を含有するこ
とができる。また要すれば、医薬用として許された色素
類が使用される。
【００１４】また、製剤の物理的形態を変化させるた
め、例えば腸溶性コーティング剤として、酢酸フタール
酸セルロースのような公知のセルロース類や、メタアク
リル酸アクリル酸エチルコポリマーのようなアクリル酸
系素材が使用される。また錠剤はシエラック、砂糖で被
覆することができる。シロップ、エリキシルのような液
剤は主薬に加えて、甘味剤としてショ糖など、防腐剤と
してメチルあるいは、プロピルパラベン、色素およびチ
ェリー、またはオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。また要すれば界面活性剤、メチルセルロ
ース類、アラビアゴム、トラガントの様な乳化ないしは
懸濁剤を使用することができる。
め、例えば腸溶性コーティング剤として、酢酸フタール
酸セルロースのような公知のセルロース類や、メタアク
リル酸アクリル酸エチルコポリマーのようなアクリル酸
系素材が使用される。また錠剤はシエラック、砂糖で被
覆することができる。シロップ、エリキシルのような液
剤は主薬に加えて、甘味剤としてショ糖など、防腐剤と
してメチルあるいは、プロピルパラベン、色素およびチ
ェリー、またはオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。また要すれば界面活性剤、メチルセルロ
ース類、アラビアゴム、トラガントの様な乳化ないしは
懸濁剤を使用することができる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 実施例１ ＮＰＨ４主成分製剤の注射剤の製法 注射剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン・二塩酸塩 12ｇ (2) 塩化ナトリウム 9ｇ 成分(1) 及び(2) を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封入し
た。全工程は無菌条件下に行った。
る。 実施例１ ＮＰＨ４主成分製剤の注射剤の製法 注射剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン・二塩酸塩 12ｇ (2) 塩化ナトリウム 9ｇ 成分(1) 及び(2) を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封入し
た。全工程は無菌条件下に行った。
【００１６】実施例２ ＮＰＨ４主成分製剤の錠剤の製法 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム 1ｇ 1000錠 130ｇ 成分(1) 、(2) および17ｇの(3) を混和し、７ｇの成分
(3) から作ったペーストとともに顆粒化し、この顆粒に
５ｇの成分(3) と成分(4) を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤当たり成分(1) 10mgを含有する直径７
mmの錠剤1000個を製造した。
(3) から作ったペーストとともに顆粒化し、この顆粒に
５ｇの成分(3) と成分(4) を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤当たり成分(1) 10mgを含有する直径７
mmの錠剤1000個を製造した。
【００１７】実施例３ ＮＰＨ４主成分製剤のカプセル剤の製法 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 10ｇ (2) 乳糖 135ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム 5ｇ 1000カプセル 220ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第12改正日本
薬局方）1000個に充填し、カプセル１個当たり成分(1)1
0mgを含有するカプセル剤を製造した。
薬局方）1000個に充填し、カプセル１個当たり成分(1)1
0mgを含有するカプセル剤を製造した。
【００１８】実施例４ 砂ネズミ脳虚血モデルにおける
ＮＰＨ４の効果 砂ネズミ脳虚血モデルにＮＰＨ４を投与し、虚血時の脳
内酸素濃度変化を酸素結合型ヘモグロビンの相対量変化
として、近赤外分光法（ＮＩＲ）により観察した。さら
に、神経細胞のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対
する抗体を用いて脳組織切片を免疫染色し、虚血性細胞
壊死の程度を評価することで、ＮＰＨ４の脳保護作用を
検討した。
ＮＰＨ４の効果 砂ネズミ脳虚血モデルにＮＰＨ４を投与し、虚血時の脳
内酸素濃度変化を酸素結合型ヘモグロビンの相対量変化
として、近赤外分光法（ＮＩＲ）により観察した。さら
に、神経細胞のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対
する抗体を用いて脳組織切片を免疫染色し、虚血性細胞
壊死の程度を評価することで、ＮＰＨ４の脳保護作用を
検討した。
【００１９】体重60〜80ｇの雄性砂ネズミの両側頚動脈
を結紮し、８分間脳虚血後、再灌流した。ＮＰＨ４は血
流遮断10分前に３mg/kg腹腔内投与した。ＮＩＲの測定
は血流遮断前から行い、８分間の遮断中ならびに再灌流
後も10数分間にわたり測定記録した。虚血実験を終えた
砂ネズミは、覚醒させ、その後７日間飼育し、麻酔下で
固定試薬により全身灌流を行い、組織固定後、脳を摘出
し抗ＭＡＰ２抗体による免疫染色を行った。
を結紮し、８分間脳虚血後、再灌流した。ＮＰＨ４は血
流遮断10分前に３mg/kg腹腔内投与した。ＮＩＲの測定
は血流遮断前から行い、８分間の遮断中ならびに再灌流
後も10数分間にわたり測定記録した。虚血実験を終えた
砂ネズミは、覚醒させ、その後７日間飼育し、麻酔下で
固定試薬により全身灌流を行い、組織固定後、脳を摘出
し抗ＭＡＰ２抗体による免疫染色を行った。
【００２０】ＮＩＲの測定結果の代表例を図１に示す。
ＮＰＨ４投与群、非投与群（各々、ｎ＝５）ともに血流
遮断後直ちに酸素結合型ヘモグロビンの減少が認めら
れ、血流再開により正常値に戻ったが、ＮＰＨ４非投与
群では血流再開後に酸素結合型ヘモグロビンの一過性の
上昇（リバウンド）が認められ、活性酸素の大量発生を
予想させた。この現象は６分以上にわたって持続した。
一方、ＮＰＨ４投与群では、このような脳内酸素濃度の
過剰上昇は全く見られなかった。
ＮＰＨ４投与群、非投与群（各々、ｎ＝５）ともに血流
遮断後直ちに酸素結合型ヘモグロビンの減少が認めら
れ、血流再開により正常値に戻ったが、ＮＰＨ４非投与
群では血流再開後に酸素結合型ヘモグロビンの一過性の
上昇（リバウンド）が認められ、活性酸素の大量発生を
予想させた。この現象は６分以上にわたって持続した。
一方、ＮＰＨ４投与群では、このような脳内酸素濃度の
過剰上昇は全く見られなかった。
【００２１】ＮＰＨ４の神経細胞死抑制効果を図２に示
す。虚血処置１週間後、両群についてＭＡＰ２抗体を用
いた脳海馬ＣＡ１領域の免疫染色を行ったところ、ＮＰ
Ｈ４非投与群では神経細胞構築の著しい破壊が認められ
た。一方、ＮＰＨ４投与群は神経細胞構築像にほとんど
変化が見られず、正常な状態を保っていた。よって、Ｎ
ＰＨ４は脳虚血障害における神経細胞死を顕著に抑制す
ることが判った。
す。虚血処置１週間後、両群についてＭＡＰ２抗体を用
いた脳海馬ＣＡ１領域の免疫染色を行ったところ、ＮＰ
Ｈ４非投与群では神経細胞構築の著しい破壊が認められ
た。一方、ＮＰＨ４投与群は神経細胞構築像にほとんど
変化が見られず、正常な状態を保っていた。よって、Ｎ
ＰＨ４は脳虚血障害における神経細胞死を顕著に抑制す
ることが判った。
【００２２】以上の結果により、ＮＰＨ４は脳虚血モデ
ルにおいて、大量に発生する活性酸素をその強力な抗酸
化作用により消去することで、脳障害の程度を著しく軽
減する薬剤であることが明らかとなった。
ルにおいて、大量に発生する活性酸素をその強力な抗酸
化作用により消去することで、脳障害の程度を著しく軽
減する薬剤であることが明らかとなった。
【００２３】
【発明の効果】本発明によって、ＮＰＨ４を有効成分と
した、即効性のある脳循環障害剤を提供することができ
た。
した、即効性のある脳循環障害剤を提供することができ
た。
【図１】実施例４において、砂ネズミ脳虚血再灌流障害
におけるＮＰＨ４の酸素結合型ヘモグロビンの過剰発生
の抑制について各処置群における脳内の酸素結合型ヘモ
グロビンの相対量の経時変化を示す近赤外分光図。
におけるＮＰＨ４の酸素結合型ヘモグロビンの過剰発生
の抑制について各処置群における脳内の酸素結合型ヘモ
グロビンの相対量の経時変化を示す近赤外分光図。
【図２】実施例４において、砂ネズミ脳虚血モデルにお
けるＮＰＨ４の神経細胞死抑制効果を示す脳海馬ＣＡ１
領域の神経細胞図。
けるＮＰＨ４の神経細胞死抑制効果を示す脳海馬ＣＡ１
領域の神経細胞図。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で示される５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン
を有効成分とする脳循環障害治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346843A JPH07188024A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 脳循環障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346843A JPH07188024A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 脳循環障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188024A true JPH07188024A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=18386186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5346843A Pending JPH07188024A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 脳循環障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07188024A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0908182A4 (en) * | 1996-08-30 | 2000-07-05 | Suntory Ltd | PREVENTIVE OR HEALING AGENTS FOR DISEASES CAUSED BY LACK OF NITROGEN SYNTHASE (NOS) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61263969A (ja) * | 1985-05-17 | 1986-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | アスコルビン酸誘導体含有製剤 |
| JPS63152374A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-06-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法 |
| JPS6425726A (en) * | 1987-04-24 | 1989-01-27 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | Agent for eliminating active oxygen free radical |
| JPH02215718A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸を有効成分として含有する薬剤 |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP5346843A patent/JPH07188024A/ja active Pending
Patent Citations (4)
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Cited By (2)
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| US7820667B2 (en) | 1996-08-30 | 2010-10-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Methods of treating hypertension |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040706 |