JPH01113317A - 抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグ
アニジノ）フェニル］−５−メチル−４゜５−ノヒドロ
ー３（２Ｈ）−ピリダジノンの抗不整脈剤としての使用
、それを含有する医薬組成物および抗不整脈剤として用
いる薬剤の製造におけるその使用に関する。

従来の技術 この化合物はＥＰ−Ａ−１５０９３７において、陽性変
力性、血管拡張、気管支拡張および血小板凝集抑制作用
を有する選択的ホスホジェステラーゼ■型阻害剤として
開示されている。ＥＰ−Ａ−１５０９３７に開示される
この化合物の主な用途はうっ血性心不全の治療における
ものである。比変、この化合物が、Ｅｌ”Ａ−１５０９
３７には開示されていない有用な抗不整脈活性を有する
ことが判明した。

発明の概要 本発明は、抗不整脈剤として用いる薬剤の製造における
６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩の使用
を提供するものである。

また、本発明は、６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シ
アノグアニジノ）フェニル］−５−メチル−４．５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンまたはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする抗不整脈用医薬組成物を提供するものである
。

発明の詳説 ６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２１
（）−ビリダジノンまたはその医薬上許容される塩をヒ
トまたは他の哺乳動物の治療に用いるには、通常、標準
的な製剤化法に従って医薬組成物として処方する。

６［４（Ｎ３−メチル−Ｎ２−ンアノグアニジノ）フェ
ニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ビリダジノンおよびその医薬上許容される塩は該病気の
治療のための標準的な方法、例えば、経口、非経口、経
皮、経直腸、吸入または口腔内（ｖｉａ　　ｂｕｃｃａ
ｌ）投与により投与できる。好ましくは、６−［、４−
（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニノノ）フェニルコ
ー５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノンは経口投与される。

６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−ンアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ビリダジノンおよびその経口または口腔内投与で活
性な医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は、一般
に、該化合物またはその塩の、フレーバーまたは着色剤
を含む、例えば、エタノール、グリセリンまたは水のよ
うな液体担体中の懸濁液または溶液からなる。組成物が
錠剤の形の場合は、固体処方の調製に日常用いられてい
るいずれもの担体ち使用できる。この上うな担体にはス
テアリン酸マグネソウム、澱粉、乳糖およびショ糖が包
含される。組成物がカプセルの場合は、日常行なわれて
いるカプセル化のいずれもが好適であり、例えば、ハー
ドゼラチンカプセル殻中での面記のような担体の使用挙
げられる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形の場
合、分散液または懸濁液調製に日常用いられているいず
れもの担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケー
トまたは油が考えられ、ソフトゼラチン殻内に処方され
る。

典型的な非経口組成物は該化合物または塩の、所望によ
り、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロ
リドン、レシチン、落下牛油またはゴマ油のような非経
口的に許容される油を含有する滅菌水性または非水性担
体中の溶液または懸濁液からなる。

典型的な坐剤処方は、６−［４，−（Ｎ３−メチル−Ｎ
２−シアノグアニジノ）フェニル］−５−メヂルー４，
５−ジヒドロ−３（２１（）−ビリダンノンまたはこの
様式による投与で活性なその医薬上許容される塩と、結
合および／または潤滑剤、例えば、ポリグリコール、ゼ
ラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ワックスま
たは油脂からなる。

典型的な経皮処方は通常の水性または非水性ビヒクル、
例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはパスタから
なり、あるいは薬用膏薬、パッチまたはメンプランの形
である。

典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射材を
用い、エアゾルの形で投与できる溶液、！８局液または
エマルジョンの形である。

好ましくは、該組成物は、患者が自分自身で単一投与量
を投与できるように、例えば、錠剤、カプセルまたは計
量ニアゾル薬のような単位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、適当には、０、ＯＩ　ｚｇ
／ｋ　！？〜３　ｍｇ／ｋ　ｇ、好ましくは、０．０５
．ｉｇ／ｋｇ〜１．５ｚ９／ｋｙ含有し、非経口投与用
の各投与単位は、適当には０．００１ｚ９／ｋ　９〜Ｉ
Ｈ／に９の遊離塩基換算の６−［４−（Ｎ３−メチル−
Ｎ２−ソアノグアニジノ）フェニル］−５−メヂルー４
．５−ジヒドロ−３（２８）−ピリダンノンまたはその
医薬上許容される塩を含有する。

経口投与用の１日の投与量は、適当には、遊離塩基換算
の６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−ソアノグアニジノ
）フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ビリダジノンまたはその医薬上許容される塩０．
０１ｍ？／ｋ　ｇ〜ｌ　２究ｇ／ｋｇである。非経口投
与用の１日の投与量は、適当には、遊離塩基換算の６−
４４−（Ｎ”−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェ
ニル」−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩約０，００
］　ｚ９／ｋ　ｙ　〜４　ｘ９／ｋ　９、例えば、約ｏ
、０１ｘｙ／に９〜ｔｏ／ｋｇである。該活性成分は１
日１〜４回投与できる。本発明の組成物は抗不整脈活性
を有し、不整脈の治療および予防のために用いられる。

このような症状は経口、経直腸、非経口または吸入投与
によって治療できる。吸入により投与するには、投与量
はバルブで調節でき、有利には６−［４−（Ｎ３−メチ
ル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニル］−５−メチル
−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは
その医薬上許容される塩０．１〜５．０１である。該化
合物またはその塩はこれらの投与量にて何らの毒性も示
さない。

該化合物またはその塩は他の活性化合物と、例えば、組
合せて、同時にあるいは順次に共同投与することができ
る。有利には、該化合物またはその塩と、他の活性化合
物または化合物類を１つの医薬組成物に処方する。６−
［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェ
ニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２）Ｉ）
−ピリダジノンと共に医薬組成物に含有させることので
きる化合物の例としては、ヒドララジンのような血管拡
張剤、カプトプリルのようなアンジオテンシン変換酵素
阻害剤、イソソルバイト・ニトレート、グリセリル・ト
リニトレートおよびペンタエリスリトール・テトラニト
レートのような抗アンギナ剤、キニジン、プロカインア
ミドおよびリゴカインのような抗不整脈剤、ジゴキシン
およびジギトキシンのような強心性配糖体、ベラパミル
およびニフェジピンのようなカルシウム拮抗剤、チアジ
ドおよび関連化合物、例えば、ベンドロフルアジド、ク
ロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド
のような利尿剤、フルセミドおよびトリアムテレンのよ
うな他の利尿剤、ニトラゼパム、フルラゼバムおよびジ
アゼパムのような鎮静剤が挙げられる。

６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノンおよびその医薬上許容される塩はＥＰ
−Ａ−１５０９３７に開示されろ方法によって製造でき
ろ。

つぎに、生物テスト法、データおよび実施例を挙げて本
発明をさらに詳しく説明する。

６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチル−・１．５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノンの抗不整脈活性はつぎのテスト系に
よって示される。

雄性ニューシーラント白ウサギにザファン（Ｓａｆｆａ
ｎ）１２ｚｙを静喋内およびα−クロラロースＩ　ＯＯ
ｙｇ／ｋ　ｙを投与した。サファン［英国、ウクスブリ
ッジ、グラクツベト・リミテッド（Ｇｌａｘｏｖｅｔ　
　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、Ｕｘｂｒｉｄｇｅ）の商標］の活性
成分はアルファキサロンおよびアルファドロン・アセテ
ートで２０％Ｗ／Ｖポリオキンエチレンヒマシ油で食塩
水中に可溶化されている。頚動脈および頚静脈に川向圧
測定および薬物投与のカニユーレを付した。

肢誘導ＩＩＥ、Ｃ，Ｇ（心電図）をモニターした。胸を
第４肋間隙のところで開いた。回旋動脈の起点に接近し
た所および左前下行動脈（ＬＡＤ）の心房付随肢縁に接
近した所の下に結紮糸を位置させた。この操作が血圧を
６０ｍｍＨｇ以下に低下させ、不整脈をきたすか、虚血
と合致したＥ、Ｃ，Ｇ。

Ｓ−Ｔセグメント変化をきたす動物は除いた。ついで、
動物を１５分間安定化させに０薬物処理群（ランダムに
選択）には、６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノ
グアニジノ）フェニル］−５−メチル−４．５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンのラセミ体（化合物Ａ）
３１．６μ９／に９を静脈内投与した。その結果、心拍
数が著しく増加（２６８±７から２８５±９ｂ　ｐ　ｍ
　、スチューデントのし一テスト、ｐ　＜０．００１）
したが、平均血圧へ影響はなかった（７５±７から７６
±５ｍｍＨｇ）。１５分後、回旋動脈を閉塞し、虚血を
示す著しいＥ、Ｃ，Ｇ、、Ｓ−Ｔセグメント変化を生じ
させた。２０分間生存した動物（対照群４匹、薬物処理
群７匹）をＬＡＤ閉塞させ、さらにＥ、Ｃ，Ｇ　変化を
生じさせた。２０分間生存したウサギ（対照群３匹、薬
物処理群６匹）を、ついで、回旋動脈再潅流、つづいて
５分後、ＬＡＤ再潅流させた（対照群中１匹死亡、薬物
処理群は死亡Ｏ）。

これらの実験の結果を以下の表に示す。表から明らかな
ごとく、化合物Ａは心室異所性拍（ＶＥＢ）の平均数ま
たは心室頻拍（ＶＴ）の持続に対しては有意な効果を有
しなかった。しかしながら、化合物Ａは心室細動の発生
を有意に減少させ、その結果、死亡率を著しく減少さＵ
゛た。

表中、数値は平均値±ＳＥ（平均の標準誤差）を表わし
、カッコ内の数値はその不整脈を示した動物数である。

スチューデントのｔ−テスト、ｐ＜０．０５゜ ＊フィッシャー精度（ＥＸ　ａ　ｃ　ｔ　）テスト（ｔ
ｗｏ　　５ｉｄｅｄ）　　ｐ＜０．０５すなわち、これ
らのデータは化合物Ａが虚血および再潅流誘発細動に対
して芯保護的であり、このモデルにおける死亡率を減少
することを示している。したがって、化合物Ａは抗不整
脈剤として有用であり、心筋虚血に伴ううっ血性心不全
の治療に有用である。

実施例１ ６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニルゴー５−メチル−４，５−ンヒドロー３（２Ｈ
）−ピリダジノン０．０２ｇを２５７１１Ｑのポリエチ
レングリコール３００中に加熱溶解して非経口投与の医
薬組成物を製造した。この溶液を注射剤用の水で希釈し
て１００ｚＱとした。この溶液ヲ０　、２２ミクロンの
メンプラン・フィルターで滅菌濾過し、滅菌容器に密封
した。

ボリエヂレングリコール３００中、６−［４−（Ｎ３−
メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニル］−５−メ
チル−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン０
．０４ｇを含む組成物を同様にして製造した。

実施例２ つぎの処方により、経口投与用の医薬組成物を製造した
。

成　　　分　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗ６−［４
−（Ｎ３−メチル　　０．５　３．０　７．１４ｈｔ−
シアノグアニジノ） フェニル］　−４，５−ノヒド ロー５−メチル−３（２１〜ｌ） 一ピリダジノン 大豆油中、２％ｗ　／ｗ　　　　　９０．４５８ｇ、２
　８４．４１大豆レンチン 硬化植物油ショートニン　　　９，０５　８．８　８．
４５グおよびミツロウ これらの成分を個々のソフトゼラチンカプセルに充填し
た。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗不整脈剤として用いる薬剤の製造における６−
   ［４−（Ｎ＾３−メチル−Ｎ＾２−シアノグアニジノ）
   フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩の使用
   。
2. （２）６−［４−（Ｎ＾３−メチル−Ｎ＾２−シアノグ
   アニジノ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ
   −３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容され
   る塩および医薬上許容される担体からなることを特徴と
   する抗不整脈剤。