EA003319B1 - Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2 - Google Patents

Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2 Download PDF

Info

Publication number
EA003319B1
EA003319B1 EA199800919A EA199800919A EA003319B1 EA 003319 B1 EA003319 B1 EA 003319B1 EA 199800919 A EA199800919 A EA 199800919A EA 199800919 A EA199800919 A EA 199800919A EA 003319 B1 EA003319 B1 EA 003319B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
acetamide
Prior art date
Application number
EA199800919A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800919A1 (ru
Inventor
Джон Дж. Толли
Джеймс В. Малеча
Стефен Бертеншоу
Метью Дж. Грането
Дональд Дж. мл. Роджир
Томас Д. Пеннинг
Иш К. Кханна
Ксиангдонг Ксу
Ричард М. Вейер
Original Assignee
Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи. Ди. Сирл Энд Ко. filed Critical Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Publication of EA199800919A1 publication Critical patent/EA199800919A1/ru
Publication of EA003319B1 publication Critical patent/EA003319B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описаны ингибиторы СОХ-2 формулы (I)где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С-Сциклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С-Салкила, гало-C-Салкила, гидрокси-С-Салкила, C-Салкилкарбонилокси-С-Салкила и оксогруппы;где Rпредставляет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где Rнеобязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С-Салкила, галогена и C-Салкокси;где Rпредставляет водород;и где Rпредставляет радикал, выбранный из С-Салкила, ацила, карбокси-С-Салкила, карбокси-C-Салкилкарбонила, C-Салкоксикарбонила, С-Салкокси-С-Салкилкарбонила, С-Салкоксикарбонил-С-Салкилкарбонила, C-Салкоксикарбонилкарбонила, амино-C-Салкилкарбонила и С-Салкилкарбониламино-C-Салкилкарбонила;в котором А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, трифторметила, дифторметила, гидроксиметила, ацетоксиметила и оксогруппы;в которой Rвыбирают из пиридила и фенила; где Rнеобязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси; ив котором Rпредставляет радикал, выбранный из метила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, изопропилкарбонила, бутилкарбонила, трет-бутилкарбонила, пентилкарбонила, бензоила, формила, карбоксиметила,

Description

Настоящее изобретение относится к области противовоспалительных фармацевтических агентов и, в частности, относится к пролекарствам соединений, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2.
Описание уровня техники
Применение нестероидных противовоспалительных лекарств (УЛИК) при лечении боли и опухолей, связанных с воспалением также дает серьезные побочные действия, включающие язвы, представляющие угрозу жизни. Недавнее открытие индуцируемого энзима, связанного с воспалительными явлениями (простагландин С Н синтаза II или циклооксигеназа-2 (СОХ-2) обеспечило очевидную мишень для ингибирования, которое более эффективно уменьшает воспаление и дает более слабые и менее выраженные побочные эффекты.
Ранее описаны соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В патенте США 5,30,738 описаны оксазолы, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В патенте США 5,344,991 описаны циклопентены, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В патенте США 5,393,790 описаны спиросоединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО 94/15932 описаны производные тиофена и фурана, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО 94/27980 описаны оксазолы, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО/13635 описаны соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО 94/20480 описаны соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО/15316 описаны производные сульфонамида, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2.
Однако в некоторых обстоятельствах пролекарства противовоспалительных соединений обладают рядом преимуществ, особенно в тех случаях, когда пролекарства имеют повышенную растворимость в воде или с замедленным началом действия.
Описаны замещенные сульфонамиды. Пиразолилсульфонилмочевины описаны, как вещества, обладающие возможной гипогликемической активностью [Н.Ра1д-Л11аЬ и Н.МокЫаг, 1пд.1.СЬеш, 27,245 (1988)]. В ΙΡ 1,045,374 описаны водорастворимые соединения тетразолия, используемые в анализах для определения восстанавливающих веществ О.Микеуее с сотр. [Лс1а.РЬагша. Уи§081., 31,151 (1981)] описывали сульфонамиды тетразолия, используемые в качестве антивирусных агентов. В ΙΡ 4,277,724 описаны трифенил пиразолины, используемые в качестве нелинейного оптического материала. В ΙΡ 5,323,522 описано использование гетероциклических соединений в качестве материалов для черно-белой фотографии. В патенте США № 5,389,635 описаны замещенные имидазолы, ис пользуемые в качестве антагонистов ангиотензина II. В патенте США № 5,387,592 описаны производные замещенного бензимидазола, используемые в качестве антагонистов ангиотензина II. С.ЭогоГеепко с сотр. [КЫш.Рагш./Ь., 16,920 (1982)] описали соли пиридиния, используемые в качестве противовирусных агентов. В патенте США № 5,338,749 описаны диарилзамещенные гетероциклические соединения, используемые в качестве противоартритных агентов. АО 94/26731 описывает соединения тиофена, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2. В АО95/00501 описаны соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2, причем, главным образом, описан 3-(4(трифторацетиламиносульфонил)фенил-2-(4фторфенил)тиофен. ТШапоу [МЬ.СЬеш. 97,1499 (1966)] описал получение производных диарилиндона, как возможных индикаторов, причем отдельно описан 2-(4-(№метиламиносульфонил)фенил-3-фенилиндон.
1.Ьаг8еп и Н.Випёдагд Пи!. I. РЬагшасеийсз, 37,87(1987)] оценили Ν-ацилсульфонамиды, в качестве потенциальных производных пролекарств РЬагаеп с сотр. ^ηΟΐ. РЬагшасеийсз. 47,103 (1988)] оценили Ν-метилсульфонамиды в качестве потенциальных производных пролекарств. В настоящее время существует потребность в соединениях, подходящих для использования в противовоспалительных композициях для инъекций. Обнаружено, что соединения настоящего изобретения оказались полезными в качестве пролекарств.
Описание изобретения
Класс замещенных сульфонамидных соединений, используемых в качестве пролекарств, определяется формулой I
где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1-С20 алкила, С1-С20алкилкарбонилокси-С1-С20алкила и оксогруппы;
где В1 предсталяет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где В1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С20алкила, галогена и С1-С10алкокси;
где В2 представляет водород; и где В3 представляет радикал, выбранный из С1-С20алкила, ацила, карбокси-С1-С20алкила, карбокси-С1-С20алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонила, С1-С10алкокси-С1-С20алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонилкарбонила, амино3
С1-С2оэлкилкарбонила и С1-С20алкилкарбониламино-С1 -С20алкилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы I могут использоваться, не ограничиваясь только этим, для лечения воспалительного состояния у субъекта и для лечения других расстройств, медиированных циклооксигеназой-2, например, выполнять функции анальгетика при лечении боли и головной боли или жаропонижающего средства для лечения лихорадки. Так, например, соединения изобретения могут быть полезными в лечении артрита, включая, но не ограничиваясь, ревматоидным артритом, спондилоартропатией, подагрическим артритом, остеоартритом, системной красной волчанкой и юношеским артритом. Такие соединения изобретения могут быть полезными при лечении астмы, бронхита, менструальных спазмов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, таких болезненных состояний, связанных с кожным покровом, как псориаз, экзема, ожоги и дерматит, а также постоперативного воспаления, включающего воспаления от офтальмической хирургии, например, хирургического вмешательства по поводу катаракты и рефрактивной хирургии. Соединения изобретения могут также быть полезными при лечении болезненных состояний желудочнокишечного тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, слизистый колит и язвенный колит. Соединения изобретения могут быть полезными для профилактики или лечения раковых заболеваний, например колоректального рака, а также рака молочной железы, легких, поджелудочной железы, мочевого пузыря, шеи и кожи. Соединения настоящего изобретения могут быть полезными при лечении воспалений при таких заболеваниях, как заболевания сосудов, мигреневые головные боли, узелковый периартериит, тиреодит, апластическая анемия, лимфогранулематоз, склеродома, ревматическая лихорадка, диабет типа I, заболевания нервно-мышечного синапса, включающего тяжелую миастению, заболевания белого вещества мозга, включающего рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Вс11ес1'5. полимиозит, гингивит, нефрит, аллергия, опухоль после травмы, миокардиальная ишемия и т.п. Соединения настоящего изобретения могут также быть полезными при лечении таких офтальмологических заболеваний, как ретинит, ретинопатия, увеит, окулярная фотофобия, а также острое повреждение глазной ткани. Эти соединения также могут быть полезными при лечении воспаления легких, например такого, которое связано с вирусными инфекциями и муковисцидозом. Соединения изобретения также могут быть полезны для лечения некоторых нарушений центральной нервной системы, таких как кортикальное слабоумие, включающее болезнь Альцгеймера, а также повреждение центральной нервной системы, возникающее в результате внезапного приступа, ишемии и травмы. Соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве противовоспалительных агентов, например, для лечения артрита, причем дополнительное преимущество этих соединений заключается в значительно меньшем числе вредных побочных эффектов. Эти соединения также могут быть полезными для лечения аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, эндотоксинового шокового синдрома и атеросклероза. Соединения настоящего изобретения могут также быть полезными при лечении болевых ощущений, представляющих собой, не ограниченных ими, постоперационную боль, зубную боль, мышечную боль и боль при онкологическом заболевании. Соединения изобретения могут применяться для профилактики слабоумия, например, при болезни Альцгеймера. Помимо того, что соединения изобретения могут быть полезными при лечении людей, они могут также применяться в ветеринарном лечении домашних животных, экзотических животных и фермерских животных, включающих млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
Соединения настоящего изобретения могут также применяться в сопутствующей терапии, частично или полностью, вместо других традиционных противовоспалительных агентов, например, вместе со стероидами, ΝδΆΙΌδ, ингибиторами 5-липоксигеназы, анатогонистами ЬТВ4 и ингибиторами ЬТЛ4 гидролазы.
Подходящие ингибиторы ЬТВ4 включают среди прочих веществ эбселен, Вауег Вау-х-105, С1Ьа Сещ| соединения С68-25019С, соединение Ьео Эепшагк ЕТН-615, соединение Ь1Ш ЬУ293111, соединение Опо ΟΝΟ-4057, соединение Тегито ТМК-688, ЬШу соединения ЬУ-213024, 264086 и 292728, ΟΝΟ соединение ΟΧΟ-Ι.ΙΌΌ, 8еат1е соединение 8С-53288, кальцитрол, ЬШу соединения ЬУ-210073, ЬУ223982, БУ233469 и ЬУ255283, ΟΝΟ соединение Ода-ЬВ-448, 8еат1е соединения 8С-41930 и 8С-51146, а также 8К&Р соединение 8КР-104493. Предпочтительно, ингибиторы ЬТВ4 выбирают из эбселена, Вауег Ва1-х-1005, С1Ьа Сещу соединения С6825019С, Ьео Эептатк соединения ЕТН-615, Ь1Ш соединения Ы-293111, Ομ соединения ΟΝΟ4057, и Тегито соединения ТМК-688.
Подходящие 5-ΤΟ ингибиторы среди прочих веществ включают мазопрокол, тенидап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалин, рилопирокс, флезеластин гидрохлорид, эназадрем фосфат и бунапроласт.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в комбинационной терапии вместе с опиоидами и другими анальгетиками, такими как морфин, меперидин, или кодеин.
Термин ингибитор циклооксигеназы-2 охватывает соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Предпочтительно такие соединения имеют значение 1С5) для циклооксигеназы-2 менее примерно 0,5 мкМ, а также обладают соотношением селективности ингибирования циклооксигеназы-2 и селективности ингибирования циклооксигеназы-1 равным, по крайней мере, 50 и более предпочтительно, по крайней мере, 100. Еще более предпочтительно, когда соединения изобретения имеют значение 1С50 в отношении циклооксигеназы-1 выше, чем примерно 1 мкМ и более предпочтительно выше 20 мкМ. Такая предпочтительная селективность указывает на способность снижать вероятность появления обычных Η8ΆΙΌиндуцированных побочных эффектов.
Термин терапевтически эффективное определяет количество каждого агента, предназначенное для использования в комбинационной терапии, которое обеспечивает достижение улучшенного действия в отношении тяжести и частоты заболевания по сравнению с лечением каждым из агентов в отдельности, причем при этом удается избежать проявления нежелательных побочных эффектов, обычно связанных с применением альтернативных терапий.
Термин комбинационная терапия (или сотерапия), используемая для определения использования агента, являющегося ингибитором циклооксигеназы-2 и другого агента, включает последовательное введение каждого агента в таком режиме, который будет обеспечивать полезное действие от комбинации лекарств, а также включает совместное введение таких агентов практически одновременно, например, в виде одной капсулы с фиксированным соотношением таких активных агентов, или в виде большого числа отдельных капсул для каждого агента. Термин пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарства и которые после введения объекту и последующей абсорбции превращаются в активные соединения ίη νίνο посредством некоторых процессов, например метаболического процесса. Другие продукты процесса превращения легко выводятся организмом. Наиболее предпочтительные пролекарства дают в процессе превращения продукты, которые обычно считаются безопасными.
Предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, включает соединения формулы I, в которых А представляет заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, гало-С1С6алкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С10алкилкарбонилокси-С1-С10алкила и оксогруппы;
К1 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где К1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, галогена и С1-С6алкокси; где К2 представляет водород; и где К3 представляет радикал, выбранный из С1-С10алкила, С1-С10алкилкарбонила, бензоила, формила, карбокси-С1-С10алкила, карбокси-С1С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1С6алкокси-С1-С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонилкарбонила, амино-С1-С10алкилкарбонила и С1-С10алкилкарбониламино-С1-С10алкилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, включает соединения формулы I, в которых А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, трифторметила, дифторметила, гидроксиметила, ацетоксиметила и оксогруппы;
К1 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где К1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси;
К2 представляет водород;
и где К3 представляет радикал, выбранный из метила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, изопропилкарбонила, бутилкарбонила, трет-бутилкарбонила, пентилкарбонила, бензоила, формила, карбоксиметила, карбоксиэтилкарбонила, метоксикарбонила, третбутоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, метоксиэтилкарбонила, этоксиметилкарбонила, метоксикарбонилметилкарбонила, метоксикарбонилэтилкарбонила, метоксикарбонилкарбонила, аминометилкарбонила и метилкарбониламинометилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Формула I включает подкласс соединений, представляющих большой интерес, которые могут быть представлены формулой II
где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1003319
С2оалкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1 -С20алкилкарбонилокси-С1 -С20алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С20алкила, галогена и С1-С10алкокси;
и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С20алкила, фенила, карбокси-С1С20алкила, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси-С1С20алкила, С1-С10алкоксикарбонил-С1 -С10алкила, С1-С20алкоксикарбонила, амино-С1-С20алкила и С1 -С20алкилкарбониламино-С1 -С20алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы II, в которых А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С10алкила, гало-С1-С6алкила, гидрокси-С1С6алкила, С1-С10алкилкарбонилокси-С1 -С10алкила и оксогруппы;
где Я4 предсталяет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, галогена и С1-С6алкокси;
и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С10алкила, фенила, карбокси-С1С10алкила, С1-С6алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С10 алкила, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С10алкил, С1С6алкоксикарбонила, амино-С1-С10алкила и СС10алкилкарбониламино-С1 -С10алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Класс соединений, представляющих особенный интерес, включает соединения формулы II, в которых А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, трифторметила, дифторметила, гидроксиметила, ацетоксиметила и оксогруппы;
Я4 выбирают из пиридила и фенила; где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси; и
Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, фенила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила, карбоксиэтила, метокси, трет-бутокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилэтила, метоксикарбо нила, аминометила и метилкарбониламинометила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Формула I включает подкласс соединений, представляющих большой интерес, представленных формулой III
где Я6 представляет радикал, выбранный из С1С10алкила, гало-С1-С6алкила и С1-С6гидроксиалкила;
где Я7 представляет радикал, выбранный из водорода и галогена;
и где Я8 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С10алкила, С1-С6алкокси, С1С10алкоксиалкила, фенила, С1-С10карбоксиалкила, С1-С6алкоксикарбонилалкила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С10аминоалкила и С1-С10алкилкарбониламиноалкила.
Предпочтительный класс соединений включает соединения формулы III, в которых Я6 представляет радикал, выбранный из метила, дифторметила и гидроксиметила; в котором Я7 представляет собой радикал, выбранный из водорода и фтора;
Я8 выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила, метокси, трет-бутокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила, фенила, карбоксиэтила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометила и метилкарбониламинометила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Группа отдельных соединений, представляющих особенный интерес, отвечающих формулам Σ-Μ, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил] пропанамид;
Ы-[4-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] пропанамид;
Ы-[[4-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] ацетамид;
Ы-[4-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]сульфонил]пропанамид;
Ы-[[4-[(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
Ы-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] пропанамид;
Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
Ы-[[4-[1,5-диметил)-3-фенил-1Н-пиразол4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
2-гидрокси-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-3-оксопропановую кислоту;
2-гидрокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
а-гидрокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фениолизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензолэтанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]бензолэтанамид;
Ы-[[4-[3-(фторфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]ацетамид;
2- метил-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)] сульфонил]пропанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)] сульфонил]бензамид;
2,2-диметил-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)]сульфонил]пропанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]бутанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пентанамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]гексанамид;
3- метокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
2-этокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] пропанамид;
Ы-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
Ы-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[3-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси-3(трифторметил)[2]бензотиопирано [4,3-с]пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
Ы-[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
метил[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]амино]оксоацетат;
2-метокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[5-(дифторметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сульфонил]пропанамид;
Ы-[[4-[5-(дифторметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сульфонил]бутанамид;
4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутановую кислоту;
Ы-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)] фенил]сульфонил]формамид;
1,1-диметилэтилЫ-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамат;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
2-(ацетиламино-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутаноат;
Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]карбамат;
этиловый эфир Ы-ацетил-Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицин;
4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутановую кислоту;
Ы-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
метил-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]амино]-3-оксопропаноат;
4-[5-(3-бром-5-фтор-4-метоксифенил)-2(трифторметил)оксазол-4-ил]-Ы-метилбензолсульфонамид;
Ы-(1,1-диметил)-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]-Ы-метилбензолсульфонамид;
Ы-метил-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)бензолсульфонамид;
Ы-[[4-[(5-гидроксиметил)-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[(5-ацетоксиметил)-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
1,1-диметил-Ы-[2-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-2оксоэтил] карбамат;
Ы-[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклоиентен-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
4-[2-(4-фторфенил)-1Н-ииррол-1-ил]-Nметилбензолсульфонамид;
4-[2-(4-фторфенил)циклоиентен-1-ил]-Nметилбензолсульфонамид;
Ы-[[4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-2оксофуран-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
Ы-[[4-[3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил]фенил]сульфонил]ироианамид;
М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифторметилимидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ироианамид;
Ы-[[4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-2оксофуран-4-ил]фенил]сульфонил]ироианамид; и
Ы-[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран4-ил)фенил]сульфонил]ироианамид.
Предпочтительная группа отдельных соединений, представляющих особенный интерес, отвечающих формулам Ι-ΙΙΙ, включает следующие соединения:
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин6-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин6-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилтиазол)4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилтиазол-4ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(4-метилтиазол-2ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(4-метилтиазол-2ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(3-пиридинил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(5-метилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил) фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(5-метилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5(3-фтор-4-метоксифенил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил] бутанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[(1,5-диметил)-3фенил-1Н-пиразол-4-ил]фенил]сульфонил] ацетамида;
натриевую соль 2-гидрокси-3-[[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил] амино]-3-оксопропаноата;
натриевую соль 2-гидрокси-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль а-гидрокси-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензолэтанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензолэтанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(3-фторфенил)-5метилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль 2-метил-Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензамида;
натриевую соль 2,2-диметил-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пентанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]гексанамида;
натриевую соль 3-метокси-Ы-[[4-(5-метил3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль 2-этокси-Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
калиевую соль Ы-[[4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[5-(4-хлорфеннл)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(дифторметил)-6фтор-1,5-дигидро-7-метокси[2]бензотиопирано [4,3-с] пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[6-фтор-1,5-дигндро7-метокси-3-(трифторметил)[2] бензотиопирано [4,3-с] пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(дифторметил)-5(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино] оксоацетата;
натриевую соль 2-метокси-Ы-[[4-(5-метил-
3- фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-дифторметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-дифторметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль 4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-4оксобутановой кислоты;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]формамида;
натриевую соль 1,1-диметилэтил-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамата;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина;
натриевую соль 2-амино-Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль 2-ацетиламино-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил 4-[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-
4- оксобутаноата;
натриевую соль Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамата;
натриевую соль 4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-4оксобутановой кислоты;
натриевую соль Ы-[[4-[5-(4-метилфенил-3трифторметил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил 3-[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]3-оксопропаноата;
натриевую соль Ы-[[4-[5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-(5-ацетоксиметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль 1,1-диметилэтил-Ы-[2-[[[4(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-2-оксоэтил]карбамата;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]фенил]сульфонил] ацетамида; и натриевую соль Ы-[[4-[3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль Ы-[[4-(3,4-диметил-1фенил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-трифторметилимидазол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида;
натриевую соль Ы-[[4-[3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида; и натриевую соль Ы-[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
Атом водорода может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала, или два атома водорода могут быть присоединены к атому углерода с образованием метиленового (-СН2-) радикала. При использовании в тексте отдельно или в таких терминах, как галоалкил, алкоксиалкил и гидроксиалкил, термин алкил обозначает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от одного до примерно двадцати углеродных атомов или предпочтительно от одного до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой низшие алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов.
Самыми предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, содержащие примерно шесть углеродных атомов. Примерами таких радикалов могут служить метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т. п.
Термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические радикалы, содержащие от трех до двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, содержащие от трех до восьми углеродных атомов. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин циклоалкенил обозначает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, содержащие от трех до двена дцати углеродных атомов. Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются низшие циклоалкенильные радикалы, содержащие от четырех до восьми углеродных атомов. Примерами таких радикалов могут служить циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Термин гало обозначает такие галогены, как фтор, хлор, бром и иод. Термин галоалкил обозначает радикалы, в которых один или более алкильных углеродных атомов замещены указанными выше атомами галогена. Специально этим термином обозначаются моногалоалкильные, дигалоалкильные, и полигалоалкильные радикалы. Так, например, моногалоалкильный радикал может включать атомы иода, брома, хлора или фтора. Дигало- и полигалоалкильные радикалы могут содержать два или более таких же атомов галогенов или комбинацию различных галорадикалов. Термин низший галоалкил обозначает радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Примерами галоалкильных радикалов могут служить фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, тетрахлорметил, пентахлорметил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин гидроксиалкил обозначает и разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются низшие гидроксильные радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один или более гидроксильных радикалов.
Примерами таких радикалов могут служить гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термины алкокси и алкилокси обозначают линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых содержит в алкильной части от одного до примерно десяти углеродных атомов. Более предпочтительными алкоксирадикалами являются низшие алкокси радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Термин алкоксиалкил обозначает алкильные радикалы, содержащие один или более алкокси радикалов, которые присоединены к алкильному радикалу, т. е. с образованием моноалкоксиалкильного и диалкильного радикалов. Такие алкокси радикалы могут быть дополнительно замещены одним или более атомами таких галогенов, как фтор, хлор или бром, с образованием галоалкокси радикалов. Более предпочтительными галоалкокси радикалами являются низшие галоалкокси радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один или более галорадикалов. Примера ми таких радикалов могут служить фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси, и фторпропокси.
Термин ацил обозначает радикал, представляющий собой остаток после удаления гидроксила из органической кислоты. Примерами таких ацильных радикалов могут служить алканоильные и ароильные радикалы. Примеры таких алканоильных радикалов включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, и радикалы, производные от янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, миндальной, пантотеновой, р-оксимаслянной, галактаровой и галактуроновой кислот.
Термин карбонил независимо от того, используется ли он сам по себе или совместно с другими терминами, например в термине алкоксикарбонил, обозначает группу -(С=О)-. Термин карбокси или карбоксил, независимо от его использования как такового или с другими терминами, как это имеет место в термине карбоксиалкил, обозначает группу -СО2Н. Термин карбоксиалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные карбокси радикалом. Более предпочтительным термином является низший карбоксиалкил, который обозначает низшие алкильные радикалы, имеющие указанные выше значения, причем этот радикал может быть дополнительно замещен в алкильном радикале атомом галогена. Примеры таких низших карбоксиалкильных радикалов включают карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил. Термин алкоксикарбонил обозначает радикал, содержащий алкокси радикал, имеющий указанные выше значения, присоединенный через атом кислорода к карбонильному радикалу. Более предпочтительными являются низшие алкоксикарбонильные радикалы, алкильные фрагменты которых имеют от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкоксикарбонильных (сложноэфирных) радикалов включают замещенные или незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин алкилкарбонил включает радикалы, содержащие алкильный, гидроксиалкильный радикалы, имеющие указанные выше значения, присоединенные к карбонильному радикалу. Примерами таких радикалов могут служить замещенные и незамещенные метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил. Термин карбоксиалкилкарбонил обозначает алкилкарбонильные радикалы, замещенные карбоксирадикалом. Более предпочтительным термином является термин низший карбоксиалкилкарбонил, который обозначает низшие алкильные радикалы, имеющие указанные выше значения, и этот радикал может быть дополнительно замещен в алкильном радикале гидроксилом. Примеры таких низших карбоксиалкилкарбонильных радикалов включают карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, НО2С(СНОН)4С(О)-, НО2С(СНОН)2С(О)-, НО2ССН2С(ОН)(СО2Н)С(О)-.
Термин аминоалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные амино радикалами. Более предпочтительным термином является термин низший аминоалкил. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил и т.п. Термин алкиламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются низшие алкиламино радикалы, имеющие алкильные фрагменты, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Подходящая низшая алкиламиногруппа может представлять собой монозамещенную Ν-алкиламино или дизамещенную Ν,Ν-алкиламино, например, Νметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т.п.
Термин алкиламинокарбонил обозначает аминокарбонильную группу, которая замещена одним или двумя алкильными радикалами по атому азота аминогруппы. Предпочтительными являются Ν-алкиламинокарбонильный и Ν,Νдиалкиламинокарбонильный радикалы. Более предпочтительными являются низший Νалкиламинокарбонильный и низший Ν,Νдиалкиламинокарбонильный радикалы с низшими алкильными фрагментами, имеющими указанные выше значения. Термин алкиламиноалкил обозначает радикалы, содержащие один или более алкильных радикалов, присоединенных к аминоалкильному радикалу.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I совместно, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, адьювантом или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает способ лечения воспаления или связанного с воспалением расстройства у субъекта, который включает лечение субъекта, имеющего или чувствительного к такому воспалению или связанному с воспалением расстройству, соединением формулы I'
в которой А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из частично ненасыщенного гетероцикла, гетероарила, циклоалкенила и арила, причем А необязательно замещен в доступной для замещения позиции, одним или более радикалами, выбранными из алкилкарбонила, формила, гало, алкила, галоалкила, оксо, циано, нитро, карбоксила, алкокси, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, цианоалкила, гидроксиалкила, галоалкилсульфонилокси, алкоксиалкилоксиалкила, карбоксиалкилоксиалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, гетероциклилокси, алкилтио, циклоалкила, арила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, алкилтиоалкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, Ν-ариламинокарбонила, Ν-ί··υι<Η.ι-Νариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, алкиламино, Ν-ариламино, Ν-аралкиламино, №алкил-Л-аралкиламино, №алкил-Л-ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, Νариламиноалкила, Ν-аралкиламиноалкила, Νалкил-Л-аралкиламиноалкила, Ν-алкил-Л-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, Νариламиносульфонила, арилсульфонила и Νалкил-Л-ариламиносульфонила; где К1 выбирают из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, в которой К1 необязательно замещен в доступной для замещения позиции одним или более радикалами, выбранными из алкила, галоалкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, гало, алкокси, и алкилтио; в которой К2 выбирают из гидридо и алкоксикарбонилалкила; и в которой К3 выбирают из алкила, карбоксиалкила, ацила, алкоксикарбонила, гетероарилкарбонила, алкоксикарбонилалкилкарбонила, алкоксикарбонилкарбонила, аминокислотного остатка, и алкилкарбониламиноалкилкарбонила; или фармацевтически применимыми солями таких соединений.
Способ настоящего изобретения также включает профилактическое лечение. Предпочтительный способ изобретения включает и введение водорастворимых соединений формул IIII инъекцией.
Группа соединений формулы I также включает их стереоизомеры. Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и, таким образом, способны существовать в виде оптических изомеров, а также в виде их рацемических и нерацемических смесей. В соответствии с этим, некоторые из соединений настоящего изобретения могут находиться в виде рацемических смесей, которые также входят в объем настоящего изобретения. Оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с известным способом, например, с помощью образования диастереомерных при обработке оптически активной кислотой или солей основанием. Примерами подходящих кислот могут служить винная кислота, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфосульфоновая кислота, с последующим разделением смеси диастереоизомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из таких солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной таким образом, чтобы максимизировать разделение энантиомеров. Еще один доступный способ разделения включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул реакцией аминной функциональной группы предшественников соединений формулы I с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Альтернативно, диастереомерные производные могут быть получены реакцией карбоксильной функциональной группы предшественников соединений формулы I с оптически чистым аминным основанием.
Синтезированные диастереоизомеры могут быть разделены такими традиционными методами, как хроматография, дистилляция, кристаллизация и сублимация, с последующим гидролизом с получением энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I могут быть также получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в виде свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира, или соли.
В группу соединений формулы I также входят их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые обычно используют для получения солей щелочных металлов и для получения солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа такой соли не имеет решающего значения, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений формулы I могут быть получены с неорганической кислотой или с органической кислотой. Примерами таких неорганических кислот могут служить хлористоводородная, бромисто-водородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатической, циклоалифатической, ароматической, аралифатической, гетероциклической, карбоновой и серной органических кислот, примерами которых могут служить муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспаргиновая, глутаминовая, антраниловая, мезиловая, стеариновая, салициловая, р-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толилсульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгеновая, β-гидроксимасляная, галактаровая, и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I включают соли металлов и органические соли. Более предпочтительные соли металлов, но ограничиваются ими, соответствующие соли металлов (группы Ц), соли щелочно-земельных металлов (группы Па) и других физиологически приемлемых металлов. Такие соли могут быть получены с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком. Предпочтительные органические соли могут быть получены третичными аминами и солями четвертичного аммония, включая, в частности, трометамин, диэтиламин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Все такие соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения, отвечающего формулам МП, реакцией, например, соответствующей кислоты и основания с соединением формул
Общие методики синтеза
Пролекарства изобретения, являющегося ингибиторами циклооксигеназы-2 могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками по схемам I-XVII, в которых заместители А-К8 имеют значения, указанные для формул ЫН выше, за исключением специально указанных случаев.
Схема I
На схеме синтеза I показано получение соединений ингибиторов циклооксигеназы-2, как это описано в ГСО 95/15316, включенный сюда в качестве ссылки. На стадии 1, кетон 1 обрабатывают основанием, предпочтительно №ОМс или ΝαΗ, и сложным эфиром или сложноэфирным эквивалентом с образованием промежуточного дикетона 2 (в енольной форме), который далее используют без дополнительной очистки. На стадии 2, дикетон 2 в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный этанол или уксусная кислота, обраба тывают гидрохлоридом или свободным основанием замещенного гидразина при температуре кипения, с получением смеси пиразолов 3 и 4. В результате перекристаллизации или хроматографической очистки получали 3, обычно в виде твердого вещества. Аналогичные пиразолы могут быть получены методами, описанными в патентах США №№ 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142, и 4914121, которые также включены сюда в качестве ссылки.
На схеме II продемонстрирована 4стадийная методика получения пиразолов 8, являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2, описанная в патенте США № 5486534 (где К3 представляет собой гидридо или алкил) из кетонов 5. На стадии 1 кетон 5 реагирует с таким основанием, как литий-бис(триметилсилил) амид или литийдиизопропиламид (ЬИА) с образованием аниона. На стадии 2 такой анион реагирует с ацетиллирующим агентом с получением дикетона 6. На стадии 3 реакцией дикетона 6 с гидразином или замещенным гидразином получают пиразол 7. На стадии 4 пиразол 7 окисляют окисляющим реагентом, таким как Охопе® (пероксимоносульфат калия), 3-хлорпербензойная кислота (МСРВА) или пероксид водорода, с получением смеси целевого 3(алкилсульфонил)фенилпиразола 8 и 5-(алкилсульфонил)фенилпиразольного изомера. Сульфонамиды 9 могут быть получены, например, по методу Ниапд [Те!. Ье!!., 35,7201-04(1994)].
Альтернативно, дикетон 6 может быть получен из кетона 5 обработкой таким основанием, как гидрид натрия, в таком растворителе, как диметилформамид, и дополнительной реакции с нитрилом с образованием аминокетона. В результате обработки аминокетона кислотой образуется дикетон 6. Аналогичные пиразолы могут быть получены по методам, описанным в патенте США № 3984431, которые включены сюда в качестве ссылки.
Схема III
Ингибиторы циклооксигеназы-2-диарил/ гетероарилтиофены (где Т представляет собой 8, а Еь представляет собой алкил) могут быть получены способами, описанными в патентах США №№ 4427693, 4302461, 4381311, 4590205, и 4820827 и в документах РСТ XVО 95/00501 и XVО 94/15932, которые включены сюда в качестве ссылки. Аналогичные пирролы (в которых Т представляет собой Ν), фураноны и фураны (где Т представляет собой О) могут быть получены методами, описанными в документах РСТ νθ 95/00501 и νθ 94/15932.
Ингибиторы циклооксигеназы-2-диарил/ гетероарил оксазолы могут быть получены способами, описанными в патентах США №№ 5380738, 3743656, 3644499 и 3647858, а также в заявках РСТ АО 95/00501 и АО 94/27980, которые включены сюда в качестве ссылки.
Схема V
Ингибиторы циклооксигеназы-2-диарил/ гетероарил изоксазолы могут быть получены методами, описанными в заявке РСТ № И8 96/01869, заявках РСТ АО 92/05162 и АО
92/19604, а также в Европейской публикации ЕР 26928, которые включены сюда в качестве ссылки. Сульфонамиды 27 могут быть получены из гидратированного изоксазола 26 в соответствии с двухстадийной методикой. На первой стадии гидратированный изоксазол 26 обрабатывают при примерно 0°С двумя или тремя эквивалентами хлорсульфоновой кислоты с образованием соответствующего сульфонилхлорида. На второй стадии полученный таким образом сульфонилхлорид обрабатывают концентрированным аммиаком с получением сульфонамидного производного 27.
Схема VI
На схеме VI продемонстрировано трехстадийное получение имидазолов 33, являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2. На стадии 1 реакцией замещенных нитрилов (К1СИ) 28 с первичными фениламинами 29 в присутствии таких алкилалюминиевых реагентов, как триметиламин, триэтиламин, хлористый диметилалюминий, хлористый диэтилалюминий и в присутствии таких инертных растворителей, как толуол, бензол и ксилол, получали амидины 30. На стадии 2 реакцией амидина 30 с 2-галокетонами (где Х представляет собой Вг или С1) в присутствии таких оснований, как бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия или таких затрудненных третичных аминов, как Ν,Ν'-диизопропилэтиламин, получали 4,5дигидроимидазолы 31 (где Кь представляет собой алкил). Некоторые из подходящих растворителей для такой реакции представляют собой изопропанол, ацетон и диметилформамид. Такую реакцию можно проводить при температуре 20-90°С. На стадии 3 4,5дигидроимидазолы 31 могут быть подвергнуты дегидратации в присутствии такого катализатора, как 4-толуол-сульфокислота или минеральные кислоты, с образованием 1,2дизамещенных имидазолов 32 изобретения. Подходящие для такой дегидратации растворители включают, например, толуол, ксилол и бензол. На этой стадии дегидратации трифторуксусная кислота может использоваться в качестве, как растворителя, так и катализатора. Сульфонамиды 33 могут быть получены по методу Ниапд [Те£ ЬеИ., 35, 7201-04 (1994)].
В некоторых случаях (например, когда К = метил или фенил) бывает трудно выделить промежуточное соединение 31. При описанных выше условиях, реакция протекает с непосредственным образованием целевых имидазолов.
Аналогичным образом, могут быть получены имидазолы, содержащие сульфонилфенильный фрагмент, присоединенный в положении 2, и К1, присоединенный к атому азота в положении 1. Диарил/гетероарильные имидазолы могут быть получены способами, описанными в патенте США № 4822805 и документах РСТ АО 93/14082 и АО 96/03388, которые включены сюда в качестве ссылки.
Соединения 41, являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2, могут быть синтезированы в соответствии с последовательностью реакций, показанной на схеме VII. Альдегид 34 может быть превращен в защищенный цианогидрин 35 реакцией с триалкилсилилцианидом, таким как триметилсилилцианид (ТМ8СЫ) в присутствии такого катализатора, как йодистый цинк (ΖηΙ2) или цианид калия (КСЫ). Реакцией цианогидрина 35 с сильным основанием с последующей обработкой бензальдегидом 36 и применением обработки как кислотой, так и основанием, в указанном порядке получали бензоин 37. Примерами сильных оснований, подходящих для такой реакции могут служить диизопропиламид лития (ББА) и гексаметилдисилазан лития. Бензоин 37 может быть превращен в бензин 38 реакцией с подходящим окисляющим агентом, таким как оксид висмута или диоксид марганца, или окислением по 8^етп с использованием диметилсульфоксида (ΌΜ8Ο) и трифторуксусного ангидрида. Бензил 38 может быть получен непосредственно реакцией аниона 35 с галогенидом замещенной бензойной кислоты. Любое из соединений 37 и 38 может использоваться в качестве промежуточных соединений для превращения в имидазолы 39 в соответствии с химическими методами, известными специалисту в данной области и описанными М.Я.Ст1тте1, Абуапсек ίη Ιιηί6ηζο1 Сйетщ1гу в Абуапсек ίη Не1е1осусбс Сйетщбу, 12,
104 (1970). Превращение 38 в имидазолы 39 осуществляются реакцией с ацетатом аммония и подходящим альдегидом (ЯСНО) в среде уксусной кислоты. Бензоин 37 может быть превращен в имидазолы 39 реакцией с формамидом. Кроме этого, бензоин 37 может быть превращен в имидазолы ацилированием соответствующей ацильной группой (ЯСО-), с последующей обработкой гидроксидом аммония. Специалисту в данной области известно, что окисление сульфида в сульфон может быть осуществлено в любой момент, начиная с соединений 36, и оно включает окисление имидазолов 39, с использованием, например, таких реагентов, как пероксид водорода в уксусной кислоте, м-хлорнадбензойная кислота (МСРВА) и пероксимоносульфат калия (ОХΟΝΕ®). Сульфонамиды 41 могут быть получены по методу Ниапд [ТебБеб., 35, 720104(1994)].
Диарил/гетероарильные имидазолы могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патентах США №№ 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, в заявке РСТ № И8 95/09505, в европейской публикации ЕР 372445 и заявке РСТ ГСО 95/00501, которые включены сюда в качестве ссылки.
Диарил/гетероарильные ингибиторы циклопентен циклогексеназы-2 могут быть получены способом, описанным в патенте США № 5344991 и заявке РСТ ГСО 95/00501, которые включены сюда в качестве ссылки.
Аналогичным образом, на схеме синтеза IX показана методика получения агентовингибиторов 51, являющихся ингибиторами 1,2диарилбензол циклооксигеназы-2 из 2-бромбифенильных промежуточных соединений 49 (полученных аналогично тому, как описано для схемы синтеза VIII) и соответствующих замещенных фенилбороновых кислот. В соответствии с методом сочетания, аналогично разработанному 8ιιζιι1<ί с сотр. |8ίη11ι. Соттип.,11,513 (1981), промежуточные соединения 49 реагируют с бороновыми кислотами в среде толуол/этанол при температуре кипения, в присутствии катализатора на основе Рб°, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(О), и 2М карбоната натрия с получением 1,2-диарилбензольных противовоспалительных агентов 50 настоящего изобретения. Сульфонамиды 51 могут быть получены, например, по методу Ниапд [Те!. Ьей., 35, 7201-04 (1994)]. Такие терфенильные соединения могут быть получены по методам, описанным в заявке США № 08/346433, которая включена сюда в качестве ссылки.
Диарил/гетероарильные ингибиторы тиазолциклогеназы-2 могут быть получены по способам, описанным в патентах США № 4051250, 4632930, европейской заявке ЕР 592664 и заявках РСТ \\Ό 96/03392 и \\Ό 95/00501, которые включены сюда в качестве ссылки. Изотиазолы могут быть получены по способу, описанному в заявке РСТ \\Ό 95/00501.
Диарил/гетероарильные пиридиновые ингибиторы циклооксигеназы-2 могут быть получены методами, описанными в патентах США №№ 5169857, 4011328, 4533666, в заявке РСТ № И8 96/01110 и в заявке РСТ № И8 96/01111, включены сюда в качестве ссылки.
Схема XI
Схема синтеза XI иллюстрирует способ получения ацилированных сульфонамидов 57. Такой способ включает обработку незамещенного сульфонамида 56 таким подходящим агентом, как ангидрид, хлорангидрид, ацилимидазол или активный сложный эфир, в присутствии основания и такого подходящего растворителя, как тетрагидрофуран (Т6Е) с образованием ацилированного сульфонамида 57. Затем продукт 57 может быть выделен хроматографией или кристаллизацией.
Схема XII
В схеме синтеза XII показан способ получения соответствующей соли соединения 57. В результате обработки 57 таким подходящим сильным основанием, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т.п., получали соответствующую солевую форму 58. Может использоваться большое число растворителей при условии, что они не реагируют с добавленным сильным основанием, причем предпочтительными растворителями являются этанол и тетрагидрофуран.
Схема XIII основание
Η3Κ2ΝΗ , Базе
н2 I к3
О О
С1.
0'''й
Схема синтеза XIII демонстрирует способ, используемый для получения замещенных сульфонамидов 60. Эта стадия включает обработку подходящего хлористого сульфонила 59 амином с получением замещенного сульфонамида 59. В качестве амина может использоваться первичный амин (Β3ΝΗ2) или вторичный амин (Β3Β2ΝΗ). Обычно реакцию проводят в присутствии добавленного основания. Такая реакция также может проводиться в присутствии избытка амина. В условиях избытка амина, амин выполняет функции как нуклеофила, так и основания.
Схема XIV
Схема синтеза XIV демонстрирует способ, который используется для синтеза Ν29 замещенных ацилсульфонамидов 61. Такая методика включает обработку соли ацилированного сульфонамида 58 галоидным алкилом (В2-Х) с получением соответствующего Ν-алкилированного ацилсульфонамида 61. Такой способ может проводиться в большом числе растворителей, которые в большей части являются электрофилами.
Схема XV
избыток ехсезз РбСОС1 ει3ν/ομαρ/τηρ
ед. ЫаОН
Схема синтеза XV иллюстрирует способ, используемый для синтеза некоторых Νацилированных сульфонамидов 57. Такой способ заключается в обработке сульфонамида 56 избытком ангидрида, хлорангидрида или карбамилхлорида в присутствии третичного аминного основания с получением соответствующего бис(№ацилированного) сульфонамида 62. Такой бис(№ацилированный) сульфонамид 62 далее обрабатывают двумя эквивалентами такого сильного основания, как гидроксид натрия, с получением натриевой соли 58.
Схема XVI в1
Ад?НС1, 20°С
НО-
οχίάαϋΐοη окисление οχίάαείοη
О ίΐ^δ5ι
КхМдВг -70°С
Схема синтеза XVI иллюстрирует способ, который используется для синтеза некоторых Νалкилированных пирролсульфонамидов. Спирт 65 синтезировали в соответствии с описанной методикой (1. Огд. СЬет. 57, 2195, 1992). Спирт 65 окисляли, например, обработкой хлористым оксалилом в таком подходящем растворителе, как хлористый метилен или ΌΜ30. Добавление, например, реагентов Гриньяра приводит к образованию 67. В результате окисления хлорохромиатом пиридиния получали кетоны 68. В результате конденсации с [(Ν-замещенным амино)сульфонил]бензоламином в присутствии птолуолсульфокислоты получали замещенный пирролсульфонамид 69.
Схема XVII
Схема синтеза XVII иллюстрирует способ получения ацилированных изоксазолсульфонамидов 71. Такая стадия заключается в обработке незамещенного сульфонамида 70 таким подходящим ацилирующим агентом, как ангидрид, хлорангидрид, ацил имидазол, или активный сложный эфир, с образованием ацилированного сульфонамида 71. Продукт 71 может быть выделен методом хроматографии или кристаллизацией.
Следующие ниже примеры включают детальные описания способов получения соединений формул РШ. Такие подробные описания включены в объем изобретения и служат примерами описанных выше общих методик синтеза, которые составляют часть изобретения. Такие детальные описания представлены лишь в целях иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Все части даны в весовом выражении, а температуры - в градусах Цельсия, если не указано особо. Все соединения имели спектры ЯМР, согласующиеся с предлагаемыми структурами.
Используются следующие сокращения: НС1 - хлористо-водородная кислота, ΌΜ30 - диметилсульфоксид,
ΌΜ30-66 - дейтерированный диметилсульфоксид,
СИС13 - дейтерированный хлороформ,
МдЗО4 - сульфат магния, №1НСО3 - бикарбонат натрия,
КНЗО4 - бисульфат калия, ΌΜΡ - диметилформамид, №1ОН - гидроксид натрия, ВОС - трет-бутилоксикарбонил, СО3ОЭ - дейтерированный метанол, ЕЮН - этанол,
ЫОН - гидроксид лития,
СН2С12 - хлористый метилен,
Н - час,
Нг - час,
Μίη - минуты,
ТОР - тетрагидрофуран,
ТЬС - тонкослойная хроматография,
Εΐ3Ν - триэтиламин,
ИВИ - 1,8-диазобицикло[5.4]ундец-7-ен, ΌΜΆΡ - 4-диметиламинопиридин.
№[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)1 Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Смесь, состоящую из 4-[2-(пиридин-3-ил)4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] бензосульфонамида (0,5 г, 1,36 ммоль), уксусного ангидрида (0,42 г, 4,1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (ΌΜΑΡ) (0,083 г, 0,68 моль) и триэтиламина (0,17 г, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с образованием 0,5 г (90%) №[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (Р8С): 244-246°С.
Элементарный анализ:
Вычислено для С17Н13Г3^О38: С,49.76; Н, 3.19; Ν, 13.65; 8, 7.81;
Найдено: С, 49.66; Н, 3.06; Ν, 13.55; 8,
8.11.
Пример 2.
Натриевая соль №[[4-[2-(3-пиридил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
К суспензии №[[4-[2-(3-пиридил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] ацетамида (пример 1) (0,41 г, 1,0 ммоль) в 10 мл абсолютного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,04 г, 1,0 ммоль) в 0,4 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с образованием 0,33 г (76%) натриевой соли №[[4-[2-(3-пиридил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] ацетамида в виде белого порошка: т.пл. (Э8С): 291°С (разл.).
Элементарный анализ:
Вычислено для С%11121; 3Ν.|Ο38№Ό,5 Н2О: С, 46.26, Н, 2.97; Ν, 12.69; 8, 7.26.
Найдено: С, 45.88; Н, 3.02; Ν, 11.69; 8, 713.
Пример 3.
№[[4-[2-5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифтормеил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
Смесь, состоящую из 4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол1-ил]бензолсульфонамида (0,5 г, 1,3 ммоль), уксусного ангидрида (0,40 г, 3,9 ммоль), ΌΜΑΡ (0,09 г, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с образованием 0,4 г (72%) №[[4-[2-5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] ацетамида в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (Э8С) 268-270°С.
Элементный анализ:
Вычислено для ^8Η15Γ3Ν4Ο38: С, 50.94; Н, 3.56; Ν, 13.20; 8, 7.56.
Найдено: С, 50.68; Н, 3.47; Ν, 12.53; 8, 7.43.
Пример 4.
Натриевая соль №[[4-[2-(5-метилпиридин-
3- ил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида.
К суспензии №[[4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида (пример 3) (0,25 г, 0,6 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,24 г, 0,6 ммоль) в 0,4 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с образованием 0,25 г (95%) натриевой соли №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-
4- (трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил]ацетамида в виде белого порошка: т.пл. (Э8С) 278-281°С.
Элементарный анализ:
Вычислено для ^8Ηι4Γ3Ν4Ο38Να·1.0 Н2О:
С, 46.55; Н, 3.47; Ν, 12.06; 8, 6.90.
Найдено: С, 46.35; Н, 3.19; Ν, 11.79; 8,
6.52.
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Смесь, состоящую из 4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол1-ил]бензолсульфонамида (0,5 г, 1,3 ммоль), уксусного ангидрида (0,40 г, 3,9 ммоль), ΌΜΆΡ (0,09 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,16 г, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с образованием 0,55 г (99%) Ν-[[4-[2(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил]сульфонил]ацетамида в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (Б8С) 243-245°С.
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н15Р^4О38: С, 50.94; Н, 3.56; Ν, 13.20; 8, 7.56.
Найдено: С, 50.64; Н, 3.43; Ν, 12.64; 8,
7.37.
Натриевая соль №[[4-[2(2-метилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
К суспензии №[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида (пример 5) (0,35 г, 0,83 ммоль) в 7,5 мл абсолютированного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,33 г, 0,83 ммоль) в 0,83 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с образованием 0,37 г (99%) натриевой соли Ν-[[4-[2-(2метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида в виде белого порошка: т.пл. (Б8С) 313°С (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н14Р^4О38№-0,75 Н2О: С, 47.01; Н, 3.40; Ν, 12.18; 8, 6.97.
Найдено: С, 47.51; Н. 3.71; Ν, 11.70; 8,
6.51.
Пример 7.
№[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамид.
Смесь, состоящую из 4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол1-ил]бензолсульфонамида (0,5 г, 1,3 ммоль), масляного ангидрида (0,62 г, 3,9 ммоль), ΌΜΆΡ (0,09 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,16 г, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с образованием 0,50 г (85%) Ν-[[4-[2(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Нимидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (О8С) 203-204°С.
Элементный анализ:
Вычислено для С20Н19Р^4О38: С, 53.09; Н, 4.23; Ν, 12.38; 8, 7.09.
Найдено: С, 52.73; Н, 4.21; Ν, 11.79; 8, 7.00.
Пример 8
Натриевая соль №[[4-[2-(5-метилпиридин-
3- ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида.
К суспензии №[[4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]бутанамида (пример 7) (0,31 г, 0,68 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,28 г, 0,68 ммоль) в 0,68 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с получением 0,28 г (78%) натриевой соли №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-
4- (трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]бутанамида в виде белого порошка: т.пл. (Б8С) 303°С (разл.).
Элементный анализ: вычислено для С20Н18РЛО38№-1,0 Н2О; С, 48.78; Н, 4.09; Ν, 11.38; 8, 6.51.
Пример 9.
№[[4-[2[(2-метилпиридин-3-ил)-4(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид.
Смесь 4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида (0,5 г, 1,3 ммоль), масляного ангидрида (0,62 г, 3,9 ммоль), ΏΜΆΡ (0,09 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,16 г, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали ацилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением 0,49 г (84%) Ν-[[4-[2-(2метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (Э8С) 250252°С.
Элементный анализ:
Вычислено для С20Н19Р^4О38: С, 53.09; Н, 4.23; Ν, 12.38; 8, 7.09.
Найдено: С, 52.97; Н, 4.21; Ν, 11.07; 8,
7.11.
Пример 10.
Натриевая соль Ν-| |4-|2-(2-\1етилпиридин3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида.
К суспензии №[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]бутанамида (пример 9) (0,3 г, 0,66 ммоль) в 5 мл абсолютированного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,027 г, 0,66 ммоль) в 0,66 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с получением 0,26 г (83%) натриевой соли Ν-[[4-[2-(2метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида в виде белого порошка: т.пл. (Э8С) 320°С (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено для С20Н18Р3^О38№: С, 50.63; Н, 3.82; Ν, 11.81; 8, 6.76.
Найдено: С, 49.85; Н, 3.78; Ν, 11.51; 8, 6.32.
Пример 11.
№[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
К суспензии 4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида (0,30 г, 0,72 ммоль) в 1,5 мл уксусной кислоты добавляли 1,5 мл ацетила хлорида при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали эфиром с образованием 0,23 г (70%) Ν-[[4-[2-(3хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида в виде белого твердого вещества: т.пл. (Э8С) 232235°С.
Элементный анализ:
Вычислено для С19Н15С1Р3^Оз8: С, 49.84; Н, 3.30; Ν, 9.18; 8, 7.00.
Найдено: С, 49.72; Н, 3.48; Ν, 8.81; 8, 7.18.
Пример 12.
Натриевая соль №[[4-[2-(3-хлор-5метилфенил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
К суспензии №[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида (пример 11) (0,1 г, 0,22 ммоль) в 3 мл этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,0088 г, 0,22 ммоль) в 2 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с образованием 0,09 г (85%) натриевой соли №[[4-[2-(3-хлор-5метилфенил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамида в виде белого порошка: т.пл. (Э8С) 320°С (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено для С^НиСШ^О^^: С,
47.56; Н, 2.94; Ν, 8.76; 8, 6.68.
Найдено: С, 46.89; Н, 3.02; Ν, 8.27; 8, 6.03.
Пример 13.
^[[4-[3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол4-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Уксусный ангидрид (1,01 г, 9,39 ммоль) и триэтиламин (0,401 г, 3,97 ммоль) добавляли к раствору 4-[5-метил-3-(3-фторфенил)изоксазол4-ил]бензолсульфонамида (1,10 г, 3,31 ммоль) и Ν,Ν-диметилпиридина (0,202 г) в сухом тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, последовательно промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и рассолом, сушили над безводным М§8О4 и концентрировали с образованием 1,0 г (81%) целевого продукта в виде кристаллов: 144-145°С.
Спектр 1Н ЯМР (СЭСЬ) 8.00 (д., 2Н, I = 7.3 Гц), 7.30-7.27 (м, 4Н), 7.10-7.06 (м, 3Н), 2.46 (с, 3Н), 1.99 (с, 3Н).
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н15ЕН2О48: С, 57.75; Н, 4.04; Ν, 7.48.
Найдено: С, 57.84; Н, 4.06; Ν, 7.49.
Пример 14.
Натриевая соль №[[4-[3-(3-фторфенил)-5метилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Смесь, состоящую из Ν-| |4-|3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида (пример 13) (0,312 г, 0,83 ммоль) и гидроксида натрия (0,33 мл, 2,5Ν) в этаноле концентрировали досуха. Остаток разбавляли этанолом и снова концентрировали. Полученный остаток сушили в вакууме с образованием 0,32 г (97%) кристаллического продукта: т.пл. 112-131°С.
Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц), 7.64 (д, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.21-6.91 (м, 6Н), 2.27 (с, 3Н), 1.78 (с, 3Н).
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н14ЕН2О48№-0,5 Н2О: С, 53.28; Н, 3.73; Ν, 6.80.
Найдено: С, 53.57; Н, 3.73; Ν, 6.80.
Следующие соединения (примеры 15-67) были получены по методикам, аналогичным методикам примеров 13-14, при замене соответствующих сульфонамида и ангидрида.
Пример 15.
2-Метил-Л-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 115-115,6°С.
Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.43 (широкий с, 1Н), 8.04 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7.40-7.31 (м. 7Н), 2.50 (с, 3Н), 2.45 (септ., 1Н, 1=6.9 Гц),
1.12 (д, 6Н, 1=6.9 Гц).
Масс-спектр ГЛВЬМЗ т/ζ 285 (М+Н). ГЛЭГМЗ т/ζ 385.1222 (М+Н, С^^ОА вычислено 385.1245).
Элементный анализ для С20Н20^О48: С, 62.48; Н, 5.24; Ν.29.
Найдено: С, 62.55; Н, 5.24, Ν, 7.21.
Пример 16.
Натриевая соль 2-метил-№-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Т.пл. >300°С. Спектр 1Н ЯМР (ЭМ8Оά6/300 МГц) 7.71 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.43-7.24 (м, 5Н), 7.19 (д, 2Н, 1=8.1), 2.44 (с, 3Н), 2.15 (септ., 1Н, 1=6.9 Гц), 0.89 (д, 6Н, 1=6.9 Гц). Массспектр ГЛВЬМЗ т/ζ 407 (М+Н, (вычислено 407.1041).
Элементный анализ для С20Н19^О48№: С,
59.10; Н, 4.71; Ν, 6.89.
Найдено: С, 58.98; Н, 4.68; Ν, 6.94.
Пример 17.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 148,9-151,0°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.60 (широкий с, 1Н), 8.04 (д,
2Н, 1=8.7 Гц), 7.38-7.31 (м, 7Н), 2.50 (с. 3Н), 2.32 (кв., 2Н, 1=7.2 Гц), 1.10 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
Масс-спектр ГЛВЬВМЗ т/ζ 371 (М+Н).
ГЛВНВМ8 т/ζ 371.1049 (М+Н). Вычислено:
371.1066.
Элементный анализ для СщН^^ОдЗ: С, 61.61; Н, 4.90; Ν, 7.56.
Найдено: С, 61.52; Н, 4.92; Ν, 7.53.
Пример 18.
Натриевая соль №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Т.пл. 271,5-272,7°С. Спектр 1Н ЯМР (В2О/300 МГц) 7.57 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.30-6.90 м, 7Н), 2.12 (с, 3Н), 2.00 (кв, 2Н, 1=7.8 Гц).
Масс-спектр ГЛВЬКМЗ т/ζ (М'Н).
Элементный анализ для С19Н17^О48№: С, 58.61; Н, 4.37; Ν, 7.14.
Найдено: С, 57.92; Н, 4.53, Ν, 6.95.
Пример 19.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил] сульфонил] бензамид.
Т.пл. 208,8-210,2°С. Спектр 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 9.05 (широкий с, 1Н), 8.14 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.82 (д, 2Н, 1=7.5 Гц), 7.59 (дд, 1Н, 1=7.3, 7.5 Гц), 7.49-7.30 (м, 9Н), 2.50 (с, 3Н).
Масс-спектр ГЛВГКМ8 т/ζ (М'Н). ГЛВНКМ8 т/ζ С^Н^ОдЗ: С 66.02; Н, 4.34; Ν, 6.69.
Найдено: С, 65.95; Н, 4.40; Ν, 6.69.
Пример 20.
Натриевая соль №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензамида.
Т.пл. 288,2-291,2°С. Спектр 1Н ЯМР (ВМ8О-06/300 МГц) 7.90 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.83 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7.44-7.23 (м, 8Н), 7.22 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 2.44 (с, 3Н).
ГЛВЬКМЗ т/ζ 441 (М'Н). ГЛВНКМ8 т/ζ 441.0898 (М'Н, вычислено 441.0885).
Вычислено для С23Н17^О48№: С, 62.72; Н, 3.89; Ν, 6.36.
Найдено: С, 62.53; Н, 4.06; Ν, 6.17.
Пример 21.
2,2-Диметил-И-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 190-191,1°С. Спектр 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8.20 (широкий, с 1Н), 8.04 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.39-7.30 (м, 7Н), 2.51 (с, 3Н), 1.10 (с, 9Н), +
Масс-спектр ГЛВЬКМЗ т/ζ (М+Н). ГЛВНКМ8 т/ζ 399.1388 (М+Н, вычислено 399.1379).
Элементный анализ для С21Н22^О48: С, 63.30; Н, 5.56; Ν, 7.03.
Найдено: С, 63.45; Н, 5.53; Ν, 7.08.
Пример 22.
Натриевая соль 2,2-диметил-И-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
Т.пл. >300°С. Спектр 1Н ЯМР (БМ8Оά6/300 МГц) 7.68 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7.42-7.31 (м, 5Н), 7.18 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 2.44 (с,3Н), 0.96 (с, 9Н).
Масс-спектр ГЛВЬКМЗ т/ζ 421 (М'11, вычислено 421.1198).
Элементный анализ для С21Н2^2О4ЗИа: С, 59,99; Н, 5.03; Ν, 6.66.
Найдено: С, 59.83; Н, 5.08; Ν, 6.58.
Пример 23.
Метил 4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутаноат.
Т.пл. 114,9-117,7°С. Спектр 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8.70 (широкий, с 1Н), 8.04 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.38-7.26 (м, 7Н), 3.66 (с, 3Н),
2.67-2.57 (м, 4Н), 2.50 (с, 3Н), 1.10 (с, 9Н).
Масс-спектр ГЛВНКМ8 т/ζ 429.1102 (М+Н, вычислено 429.1120).
Элементный анализ для С21Н2(0И2О68: С, 58.87; Н, 4.70; Ν, 6.44.
Пример 24.
К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил] сульфонил] бутанамид.
Т.пл. 173,2°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.55 (широкий, с 1Н), 8.05 (д. 2Н, 1=8.7 Гц), 7.40-7.29 (м, 7н), 2.50 (с, 3Н), 2.86 (т, 2Н, 1=7.2 Гц), 1.61 (сикстет, 2Н, 1=7.2 Гц), 0.88 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
Масс-спектр ТЛВЬЯМ8 т/ζ 391(М+Н), вычислено 385.1222).
Элементный анализ для С20Н20К2О48: С, 62.48; Н, 5.24; Ν, 7.29.
Найдено: С, 62.37; Н, 5.28; Ν, 7.22.
Пример 25.
Натриевая соль №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида.
Т.пл. 273,5-277,7°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.45 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.13-6.73 (м, 7Н), 2.06 (с, 3Н), 1.94 (т, 2Н, 1=7.2 Гц), 1.27 (секстет, 2Н, 1=7.2 Гц), 0.55 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
Масс-спектр ТЛВЬЯМ8 т/ζ 407 (М+Н). ТЛВНЯМ8 т/ζ 407.1065 (М+Н, вычислено 407.1041).
Элементный анализ для С, 58.91; Н, 4.77; Ν, 6.80.
Пример 26.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пентанамид.
Т.пл. 134,1-136,5°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.58 (широкий с 1Н), 8.04 (д, 2Н, 1=8.6 Гц), 7.40-7.31 (м, 7Н), 2.50 (с, 3Н), 2.28 (т, 2Н, 1=7.5 Гц), 1.56 (пентет, 2Н, 1=7.5 Гц),
1.27 (секстет, 2Н, 1=7.5 Гц), 0.85 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Масс-спектр ТЛВЬЯМ8 т/ζ 399 (М+Н). ТЛВНЯМ8 т/ζ 399.1286 (М, вычислено
399.1300).
Элементный анализ для С21Н22^О48: С, 63.30; Н, 5.56; Ν, 7.03.
Найдено: С, 63.25; Н, 5.63; Ν, 9.69.
Пример 27.
Натриевая соль Ν-| |4-( метил-3-фени.зизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пентанамида.
Т.пл. 264,7°С. Спектр 1Н ЯМР (ЭМ8Оά6/300 МГц) 7.71 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.43-7.32 (м, 5Н), 7.18 (д, 2Н, 1=8.1 МГц), 2.43 (с, 3Н), 1.90 (т, 2Н, 1=7.5 Гц), 1.35 (пент, 2Н, 1=7.5 Гц), 1.17 (сикстет, 2Н, 1=7.5 Гц), 0.78 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Масс-спектр ТЛВЬЯМ8 т/ζ 421 (М+Н).
Элементный анализ для С21Н2^2О48№: С, 59.99; Н, 5.03; Ν, 6.66.
Найдено: С, 59.85; Н, 5.08; Ν, 6.62.
Пример 28.
V М СНз №[[4-(5-метил-3-фенилизоксал-4-илфенил] сульфонил] гексанамид.
1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.50 (широкий с 1Н), 8.04 (д, 2Н, >8.4Гц), 7.40-7.30 (м, 7Н), 2.50 (с, 3Н), 2.27 (т, 2Н, 1=7.2 Гц), 1.27-1.19 (м, 4Н), 0.84 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
ТЛВЬЯМ8 т/ζ 413 (М+Н). ТЛВНЯМ8 т/ζ 413.1517 (М+Н, вычислено 413.1535).
Элементный анализ для С22Н24^О48: С, 64.06; Н, 5.85; Ν, 6.79.
Найдено: С, 64.04; Н, 5.85; Ν, 6.70.
Пример 29.
3-Метокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 139,7-140,9°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 9.34 (широкий с 1Н), 8.05 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.37 (м, 7Н), 3.62 (т, 2Н, 1=5.5 Гц),
3.43 (с, 3Н), 2.54 (т, 2Н, 1=5.5 Гц), 2.51 (с, 3Н).
ТЛВНЯМ8 т/ζ 400.1071 (М+, С20^^О58, вычислено 400.1093).
Натриевая соль 3-метокси-№[[4-(5-метил3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил] пропанамида.
Т.пл. 240,7-243,2°С. Спектр 2Н ЯМР (О2О/300 МГц) 7.63 (д., 2Н, 1=8.5 Гц), 7.33 (м, 1Н), 7.20 (м, 4Н), 7.16 (д. 2Н, 1=8.5 Гц), 3.49 (т, 2Н, 1=8.5 Гц), 3.49 (т, 2Н, 1=6.2 Гц), 3.11 (с, 3Н), 2.29 (с и т перекрещенные, 5Н, 1=6.2 Гц).
ГАВНЯМ8 т/ζ 429.1074 (М+Ь1),
С2011|9№О58№1 л, вычислено 429.1072).
Пример 31.
2-Этокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид.
Т.пл. 131,3-132,2°С. Спектр 2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8.98 (широкий с, 1Н), 8.08 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.37 (м, 7Н), 3.95 (с, 2Н), 3.58 (кв, 2Н, 1=7.0 Гц), 2.51 (с, 3Н), 1.26 (т, 3Н, 1=7.0 Гц).
Масс-спектр ГАВНЯМ8 т/ζ 400.1093 (М+). Пример 32.
Натриевая соль 2-этокси-И-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил)сульфонил)ацетамида.
Т.пл. 207,2-210,0°С. Спектр 2Н ЯМР (О2О/300 МГц) 7.67 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.33 (м, 1Н), 7.26-7.19 (м, 6Н), 3.80 (с, 2Н), 3.36 (кв., 2Н, 1=7.1 Гц), 2.33 (с, 3Н), 1.00 (т, 3Н, 1=7.1 Гц).
Масс-спектр ГАВНЯМ8 т/ζ 423.0992 (М+Н), С20Н2^2О58№ вычислено 423.0991).
Пример 33.
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 77,9-85,1°С.
Элементный анализ, вычислено для С19Н15С1Г3 ^О38: С, 49.84; Н, 3.30; Ν, 9.18.
Найдено: С. 49.83; Н, 3.36; Ν, 9.10.
Пример 34.
Натриевая соль №[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. >30°С.
Элементный анализ: вычислено для
С19Н14С1Г3^О38№: С, 47.56; Н, 2.94; Ν, 8.76.
Найдено: С, 47.51; Н, 3.02; Ν, 8.72.
Пример 35.
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид.
Спектр 2Н ЯМР (С0С12/300 МГц) 8.1 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.94 (широкий с, 1Н), 7.5 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.37 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.17 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 6.79 (с, 1Н), 2.24 (т, 2Н, 1=7.5 Гц), 1.62 (м, 2Н), 0.9 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Масс-спектр ГАВЬЯМЗ т/ζ 494 (М+Н).
Пример 36.
Натриевая соль №[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида.
Т.пл. 285,4-286,6°С. Спектр 1Н ЯМР (СО2ОП/300 МГц) 7.95 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.37 (м, 4Н), 7.27 (д, 2Н, 1=9.0 Гц), 6.96 (с, 1Н), 2.1 (т, 2Н, 6.9 Гц), 1.55 (м, 2Н), 0.84 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
Пример 37.
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Т.пл. 161,9-162,7°С. Спектр 2Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.6 (широкий с, 1Н), 8.07 (д,
2Н, 1=6.9 Гц), 7.5 (д, 2Н, 1=6.9 Гц), 7.38 (д, 2Н, 1=6.9 Гц), 7.18 (д. 2Н, 1=6.9 Гц), 6.79 (с, 1Н), 2.07 (с, 3Н).
Пример 38.
Натриевая соль N-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 269,8-272°С. 1Н ЯМР ф2О/300 МГц) 7.73 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.3 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.23 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.06 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 6.87 (с, 1Н), 1.8 (с, 3Н).
Пример 39.
N-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сульфонил]ацетамид.
Т.пл. 169,3-170,6°С.
Элементный анализ для С18Н16К2О48: С, 60.66; Н, 4.53; Ν, 7.86.
Найдено С, 60.57; Н, 4.59; Ν, 7.81.
Пример 40.
Натриевая соль №[[4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 245,6-247°С.
Элементный анализ: вычислено для ^δΗ^Ν^^ΝαΉ^: С, 54.54; Н, 4.32; Ν, 7.07. Найдено: С, 54.47; Н, 4.34; Ν, 7.01. Пример 41.
Калиевая соль №[[4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил] сульфонил] ацетамида.
Т.пл. 279,7-283,7°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.62 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.2 (м, 7Н), 2.27 (с, 3Н), 1.77 (с, 3Н).
Пример 42
К-[[4-[3-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси [2] бензотиопирано [4,3-с]пиразол1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц/СЭС13) 8.1 (д, 2Н, 1=6.9 Гц), 7.61 (д, 2Н, 1=6.9 Гц), 6.69 (м, 3Н), 4.0 (с, 2Н), 3.82 (с, 3Н), 1.96 (с, 3Н).
Масс-спектр РАБККМ8 т/ζ 484 (М*Н).
Пример 43.
Натриевая соль N-[[4-[3-(дифторметил)-6фтор-1,5-дигидро-7-метокси [2] бензотиопирано [4,3-с]пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. >300°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 8.04 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 7.6 (д, 2Н, 1=6.6 Гц),
6.82 (м, 3Н), 4.08 (с, 2Н), 3.85 (с, 3Н), 1.90 (с,
К-[[4-[6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси-3(трифторметил)[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.06 (д., 2Н, 1=8.4 Гц), 6.68 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.50 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 3.97 (с, 2Н), 3.79 (с, 3Н), 1.92 (с, 3Н).
Масс-спектр РАБККМ8 т/ζ 502 (М*Н).
Пример 45.
Натриевая соль N-[[4-[6-фтор-1,5-дигидро7-метокси-3-(трифторметил)[2]бензотиопирано [4,3-с]пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 183-191,1°С. Спектр 1Н ЯМР (СОзОО/ЗОО МГц) 8.06 (д., 2Н, 1=8.7 Гц), 7.62 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.9 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 4.11 (с, 2Н), 3.85 (с. ЗН), 1.90 (с, ЗН).
Пример 46.
№[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 Н-пиразол-1-фенил] сульфонил] ацетамид.
Т.пл. 173-175°С. Спектр 1Н ЯМР (ацетонά6/300 МГц) 8.1 (д, 2Н, 1=8.9 Гц), 7.6 (д, 2Н, 1=8.9 Гц), 7.2-6.8 (м, 6Н), 3.9 (с, 3н).
Элементный анализ для С19Н16Ы3Г3О48: С, 51.94; Н, 3.67; Ν, 9.56.
Найдено: С, 51.80; Н, 3.72; Ν, 9.47.
Пример 47.
Натриевая соль №[[4-[3-(дифторметил)-5(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 140,1-146,0°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.7 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.2 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 6.9-6.6 (м, 5Н), 3.7 (с, 3Н), 1.8 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для ^9Η15Ν3Γ3Ο48Να + 3.06 Н2О: С, 47.95; Н, 3.52; Ν, 8.83.
Найдено: С, 47.94, Н, 3.42, Ν, 8.78.
Пример 48.
№[[4-(2-метил-4-фенилизоксазол-5-ил) фенил ]су льфонил] ацетамид.
Т.пл. 220,7-221,0°С. Спектр 1Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 8.0 (д., 2Н, 1=8,7 Гц), 7.8 (д., 2Н, 1=9.0 Гц), 7.6 (м, 2Н), 7.4 (м, 3Н), 2.5 (с, 3Н),
2.5 (с, 3Н), 2.0 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для
С18Н16^О48: С, 60.66; Н, 4.53; Ν, 7.86.
Найдено: С, 60.54, Н, 4.56, Ν, 7.90.
Пример 49.
Натриевая соль Ν-| |4-(2-виния-4-изоксазол-5-ил)фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 259,9-260,0°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.6 (д., 2Н, 1=8.4 Гц), 7.4 (д., 2Н, 1=8.4 Гц), 7.3 (м, 5Н), 2.3 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для
С18Н15^О48№ + 5.94% Н2О: С, 53.74; Н, 4.42; Ν, 6.96.
Найдено: С, 53.73; Н, 4.28; Ν, 6.94.
Пример 50.
Метил [[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил] сульфонил] амино] оксоацетат.
Т.пл. 171,1-172,3°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 9.4 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.4-7.2 (м, 7Н), 7.6 (м, 2Н), 3.9 (с, 3Н),
2.5 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для
С19Н16^О68: С, 56.99; Н, 4.03; Ν, 7.00.
Найдено: С, 56.74; Н, 3.96; Ν, 6.94.
Пример 51.
Натриевая соль метил [[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино] оксоацетата.
Т.пл. 146,0-151,8°С. Спектр 1Н ЯМР (ПМ8О-й6/300 МГц) 7.8-7.7 (м, 2Н), 7.5-7.2 (м, 7Н), 3.5 (с, 3Н), 2.5 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для С19Н15^О68№ + 3,22% Н2О: С, 52.29; Н, 3.82; Ν, 6.42.
Найдено: С, 52.28; Н, 3.77; Ν, 6.44.
Пример 52.
2-Метокси-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
Т.пл. 123,9-125,3°С. Спектр 2Н ЯМР (ацетон-06/300 МГц) 8.0 (д., 2Н, 1=8.7 Гц), 7.5 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.5-7.4 (м, 5Н), 4.0 (с, 2Н), 3.4 (с, 3Н),
2.5 (с, 3Н).
Элементный анализ: вычислено для ^9Η18Ν2Ο5δ: С, 59.06; Н, 4.70; Ν, 7.25.
Найдено: С, 59.14; Н, 4.73; Ν, 7.25.
Пример 53.
Натриевая соль 2-метокси-№-[[4-(5-метил3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. 276,9-277,9°С. Спектр 2Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6/300 МГц) 7.7 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.5-7.3 (м, 5Н), 7.2 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.6 (с, 2Н), 3.2 (с, 3Н), 2.4 (с, 3Н).
Масс-спектр ГЛВНКМЗ т/ζ 409.0848 (М+Н, вычислено 409.0851).
Пример 54.
№[[4-[5-дифторметил)-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сульфонил] пропанамид.
Т.пл. 136,9-141,0°С. Спектр 2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 10.7 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.6 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.6-7.4 (м, 5Н), 7.2 (т, 1Н, 1=7.5 Гц).
Элементный анализ:
Вычислено для С^Н^Г^^З: С, 56.15; Н, 3.97; Ν, 6.89.
Найдено: С, 56.10; Н, 3.93; Ν, 6.81.
Пример 55.
Натриевая соль Ν-| 14-15-(дифторметил )-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Т.пл. 287,8-293,6°С. Спектр 2Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6/300 МГц): 7.7 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.5-
7.1 (м, 8Н), 1.9 (дд, 2Н, 1=7.4 Гц), 0.8 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Элементный анализ для С19Η15N12Г2NаΟ48 + 2.04% Н2О: С, 52.17, Н, 3.63; Ν, 6.45.
Найдено: С, 52.18; Н, 3.69; Ν 6.41.
Пример 56.
№[[4-[5-(дифторметил)-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сульфонил] бутанамид.
Т.пл. 154,9-155,9°С. Спектр 2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 10.7 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.6 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.6-7.4 (м, 5Н), 7.2 (т, 1Н, 1=51,9 Гц), 2.3 (дд, 2Н, 1=7.2 Гц),
1.6 (м, 2Н), 0.8 (т, 3Н, 1=7.2 Гц).
Элементный анализ:
Вычислено для С^Н^Г^^^: С, 57.14; Н.
4.32; Ν, 6.66.
Найдено: С, 57.18; Н, 4.37; Н, 6.65.
Пример 57.
Натриевая соль №[[4-(5-(дифторметил)-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]бутанамида.
Т.пл. 281,7-286,3°С. Спектр 2Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6/300 МГц) 7.7 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.6-7.1 (м, 8Н), 1.9 (дд, 2Н, 1=7.2 Гц), 1.4 (м, 2Н), 0.7 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Элементный анализ:
Вычислено для С20Η17N2Г2NаΟ48+2,25%
Н2О: С. 53.07; Н, 3.96; Ν, 6.17.
Найдено: С, 53.08; Н, 4.04; Ν, 6.19.
Пример 58.
4-[[[4-(5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутановая кислота.
Т.пл. 158,4-165,4°С. Спектр 2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8.04 (м, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.45-
7.25 (м, 7Н), 2.75-2.65 (м, 2Н), 2.65-2.53 (м, 2Н),
2.51 (с, 3Н).
Масс-спектр ГЛВГКМЗ т/ζ 415 (М+Н). ГЛВНКМЗ т/ζ (М+Н, вычислено 415.0964).
Элементный анализ для Сг^в^З: С, 5796; Н. 4.38; Ν, 6.76.
Найдено: С, 57,71; Н, 4.81; Ν, 6.67.
Динатриевая соль 4-[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил] амино]4-оксобутановой кислоты.
Т.пл >300°С. Спектр 1Н ЯМР ^О/ЗОО МГц) 7.68 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.39-7.20 (м, 7Н),
2.34 (с, 2Н), 2.33-2.15 (м, 4Н).
Элементный анализ для С20Н16^О68№20,95 Н2О: С, 50.53; Н, 3.79; Ν, 5.89.
Найдено: С, 50.52; Н, 3.82; Ν, 5.89.
Пример 60.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]формамид.
Т.пл. 111-122°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.69 (широкий с, 1Н). 7.92 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.48-7.31 (м, 7Н), 2.52 (с, 3Н).
Масс-спектр ΡΑΒΤΚΜ8 т/ζ 343 (М+Н). РΑΒНΚΜ8 т/ζ 343.0753 (ΜΉ, вычислено 343.0753).
Элементный анализ для С17Н14№2О48: С, 59.64; Н, 4.12; Ν, 8.18.
Найдено: С, 59.59; Н, 4.17; Ν, 8.07.
Пример 61.
11 ООО
Натриевая соль Ν-| |4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]формамида.
Т. пл. 198-204°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 8.57 (с, 1Н), 7.64 (д, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.38-
7.13 (м, 7Н), 2.31 (с, 3Н).
Масс-спектр ΡΑΒΤΚΜ8 т/ζ 365.0565 (М+Н, вычислено 365.0565, ΜΉ, вычислено 365.0572).
Элементный анализ для С17Н13№2О48№ 0,73 ЕЮН-0,51 Н2О: С, 54.46; Н, 4.55; Ν, 6.88.
Найдено: С, 54.46; Н, 4.44; Ν, 6.74.
Пример 62.
1,1-Диметилэтил №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил] карбамат.
Т.пл. 168-171°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) 8.01 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.51 (с, 1Н), 7.46-7.30 (м, 7Н), 2.50 (с, 3Н), 1.40 (с, 9Н).
Масс-спектр ΡΑΒΤΚΜ8 т/ζ 415 (М+Н). РΑΒНΚΜ8 т/ζ 415.1328.
Элементный анализ:
Вычислено для С21Н22^О58: С, 60.86; Н, 5.35; Ν, 6.76.
Найдено С, 60.79; Н, 5.40; Ν, 6.75.
Пример 63.
Натриевая соль 1,1-диметилэтил Ν-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамата.
Т. пл. 241-243°С. Спектр Ή ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.67 (д, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.42-7.17 (м, 7Н),
2.35 (с, 3Н), 1.11 (с, 9Н).
Масс-спектр ΡΑΒΤΚΜ8 (Μ'11) т/ζ 437. РΑΒНΚΜ8 т/ζ 437.1171 (Μ+! вычислено 437.1147).
Элементный анализ:
Вычислено для С211121Е2О58№-0,96 Н2О: С, 55.50; Н, 5.06; Ν, 6.17.
Найдено: С, 55.50; Н, 5.06; Ν, 6.29.
4-[2-(4-Фторфенил)циклопентен-1-ил]-Мметилбензолсульфонамид.
Т.пл. 121-122°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13) 2.08 (п, 1=9 Гц, 2Н), 2.67 (с, 3Н), 2.91 (т, 1=9 Гц), 4.24 (широкий с, 1Н), 6.92 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7.07-
7.13 (м, 2Н), 7.28 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7.7 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7.67 (д, 1=9 Гц, 2Н).
Масс-спектр (РАВ) т/ζ 332 (М+Н)+.
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н^О28Р: С, 65.24; Н, 5.47; Ν, 4.23.
Найдено: С, 65.02; Н, 5.69; Ν, 4.20.
№[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид.
Т.пл. 127-129°С. Спектр 1Н ЯМР (СЭС13)
2.03-2.14 (м, 5Н), 2.84-2.95 (м, 4Н), 6.92-7.00 (м,
2Н), 7.18 (дд, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.29 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7.88 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8.20 (широкий с, 1Н).
Масс-спектр (ГАВ) т/ζ 394 (М+Н)+. НКМ8 вычислено для (М+Н) 394.0630.
Элементный анализ:
Вычислено для С19Н17ЫС1ГО38: С, 56.68;
Н, 4.50; Ν, 3.48.
Найдено: С, 56.65; Н, 4.39; Ν, 3.74.
Натриевая соль ^[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Т.пл. >180°С. Спектр 2Н ЯМР (Э2О) 1.77 (с, 3Н), 1.90 (п, 1=8 Гц, 2Н), 2.67-2.78 (м, 4Н),
6.94 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7.13 (с, 1Н), 7.17 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1=8 Гц, 2Н).
Элементный анализ для (СщН^ПГО^а· 0,15 №О11-0,85 Н2О): С, 52.21; Н, 4.12; Ν, 3.20; Να, 6.03.
Найдено: С, 52.20; Н, 4.02; Ν, 3.22; Να, 6.02.
Пример 67.
Метил 3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]амино]-3-оксопропаноат.
Спектр 2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8.04 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.49 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.40-7.39 (м, 5Н), 3.64 (с, 3Н), 3.47 (с, 2Н), 2.53 (с, 3Н).
Масс-спектр ГАВГКМ8 т/ζ 415 (М+н).
Пример 68.
№[[4-[3,4-Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил]фенил]сульфонил]пропанамид.
Т.пл. 187.4-188.7°С. Спектр 2Н ЯМР (ацетон ά6/300 МГц) 8.0 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.43 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.23 (м, 5Н), 2.27 (с, 3н), 2.05 (с, 3Н).
Элементный анализ:
Вычислено для С20Н2^3О38: С, 62.64; Н, 5.52; Ν, 10.96.
Найдено: С, 62.83; Н, 5.61; Ν, 10.90.
Пример 69.
Натриевая соль Ν-| |4-|3,4-диметил-1фенил-1Н-пиразол-5-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Т.пл. 264,0-267,6°С. Спектр ЯМР (ЭМ8О ά6/300 МГц) 7.68 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.25 (м, 2Н), 7.11 (м, 4Н), 2.19 (с, 3Н), 1.94 (с, 3Н).
№[[4-(5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
4-[5-(4-Метил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (0,60 г, 1,57 ммоль) кипятили в 2 мл ацетилхлорида и 2 мл уксусной кислоты с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще 2 мл хлористого ацетила и смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали и концентрировали. В результате перекристаллизации из смеси эфир/гексан получали целевой продукт в виде белого порошка.
Элементный анализ:
Вычислено для С19Н16^О38Г3: С, 53.90; Н, 3.81; Ν, 9.92; 8, 7.57.
Найдено: С, 54.04; Н, 3.80; Ν, 9.93; 8, 7.66.
Натриевая соль №[[4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
К 300 мг (0,71 ммоль) Ν-[[4-[5-(4метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамида (пример 70) в 4 мл ЕЮН добавляли 40 мкл 50% №О11 (0,76 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В результате концентрирования получали натриевую соль в виде белого твердого вещества.
Пример 72.
Натриевая соль метил №[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил] фенил] сульфонил] карба мата.
Раствор 4-[5-метил-3-(фенил)изоксазол-4ил]бензолсульфонамида (1,920 г, 6,11 ммоль) в 40 мл ТГФ обрабатывали при комнатной температуре метилхлорформиатом (1,16 мл, 1,38 г, 14,60 ммоль) и затем 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-еном (ЭВИ) (2,80 мл, 2,79 г, 18,33 ммоль). Через 48 ч полученную смесь распределяли между этилацетатом и раствором КН8О4. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием прозрачного бледно-желтого масла. Масло очищали на двух колонках для флэш-хроматографии (1-й элюент гексан:этилацетат в соотношении 1:1; 2-й элюент СН2С12 с ТГФ), получая сырое соединение, которое может использоваться без дополнительной очистки. Полученное сырое соединение, которое может использоваться без дополнительной очистки, растворяли в 8 мл хлороформа и обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора №11СО3. Продукт реакции выде ляли в виде кристаллического твердого вещества и собирали его фильтрацией, получая чистую соль в виде белых игл (0,607 г, 25%): т.пл. 267,4275,0°С. Спектр 1Н ЯМР (Э2О/300 МГц) 7.68 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.39-7.12 (м, 7Н), 3.37 (с, 3Н), 2.34 (с, 3Н).
Масс-спектр РЛВЬКМЗ т/ζ 401 (М+Ь1). РЛВНКМ8 т/ζ (М+Н, вычислено 395.0678).
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н15^О58№-3,66 Н2О:
С, 46.96; Н, 4.40; Ν, 6.00.
Пример 73.
№([4-[5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
Суспензию 4-[5-гидроксиметил-3-(фенил) изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (1,51 г, 4,56 ммоль) в 60 мл дихлорметана обрабатывали уксусным ангидридом (1,30 мл, 1,40 г, 13,69 ммоль), триэтиламином (1,90 мл, 1,40 г, 13,70 ммоль) и диметиламинопиридином (0,056 г, 0,46 ммоль). За 5 мин смесь становилась гомогенной, и перемешивание продолжали в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1Ν КН8О4, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием №[[4-[5-ацетоксиметил3-фенилизоксазол-4-ил] фенил] сульфонил] ацетамида (1,67 г, 88%): т.пл. 137-139°С. Спектр 1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8.58 (широкий с, 1Н), 8.06 (д, 2Н, 1=8.47 Гц), 7.47-7.34 (м, 7Н), 5.17 (с, 3Н), 2.10 (с, 3Н).
Масс-спектр РЛВЬКМ8 т/ζ 421 (М+Ь1). РЛВНКМ8 т/ζ 415.0953 (М+Н, С20Н19^О68, вычислено 415.0964).
Пример 74.
№[[4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сульфонил]ацетамид.
Раствор №[[4-[5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида (пример 73) (0,867 г, 2,09 ммоль) в метаноле обрабатывали гидроксидом натрия. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде и медленно подкисляли 1Ν НС1 с образованием твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием Ν- [ [4- [5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида в виде желтой пены (0,513 г, 66%), чистота которой подходит для использования без дополнительной очистки: т.пл. 94-103°С. Спектр 1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8.18 (широкий с, 1Н), 7.09 (д, 2Н, 1=10.08 Гц), 7.47-7.35 (м, 7Н), 4.78 (с, 2Н), 2.23 (широкий с, 1Н), 2.11 (с, 3Н).
Масс-спектр РЛВЬКМ8 т/ζ (М+Н). РЛВНКМ8 т/ζ 373.0876 (М+Н, вычислено 373.0858).
Элементный анализ:
Вычислено для С18Н16^О581: С, 58.06; Н, 4.33; Ν, 7.52.
Найдено: С, 57.73; Н, 4.70; Ν, 7.07.
Пример 75.
Натриевая соль [[4-[5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида.
Раствор Ν- [ [4- [5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил] сульфонил] ацетамида (пример
74) (0,468 г, 1,26 ммоль) в метаноле обрабатывали раствором №О11 (0,50 мл, 2,50Ν раствор,
1,26 ммоль). Через 5 мин раствор концентриро57 вали в вакууме с образованием натриевой соли N-[[4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сульфонил]ацетамида (0,462 г, 93%) в виде рыжевато-коричневой пены: спектр 1Н ЯМР (в2О/300 МГц) 7.68 (д, 2Н, 1=8.46 Гц), 7.39-7.23 (м, 7Н), 4.60 (с, 2Н), 1.79 (с, 3Н).
Масс-спектр ГАВЕКМ8 т/ζ (М+Ыа).
Пример 76.
Натриевая соль N-[[4-(5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Стадия 1. Получение N-[[4-(5-пропоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида.
Суспензию 4-[5-гидроксиметил-3-(фенил) изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (0,314 г, 0,947 ммоль) в ТГФ обрабатывали пропионовым ангидридом (0,36 мл, 0,37 г, 2,846 ммоль), триэтиламином (0,40 мл, 0,29 г, 2,85 ммоль)) и диметиламинопиридином (0,025 г, 0,205 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали КН8О4, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (1:1). В результате концентрирования соответствующих фракций получали N-[[4-(5-пропоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида (0,33 г, 79%) в виде прозрачного коричневого масла, чистота которого подходила для использования на следующей стадии.
Стадия 2. Получение Ν-[[4-(5гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сульфонил]пропанамида.
N-[[4-(5-пропоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамид (стадия 1) растворяли в метаноле и при перемешивании добавляли раствор №О11 (0,89 мл 2,5Ν раствора, 2,24 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь подкисляли 1Ν раствором НС1 и экстрагировали смесью дихлорметана и этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием N-[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида (0,238 г, 83%), обладающего достаточной чистотой для использования на следующей стадии.
Стадия 3. Получение натриевой соли Ν[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сульфонил]пропанамида.
N-[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сульфонил]пропанамид (стадия 2) растворяли в метаноле и обрабатывали раствором №О11 (1,23 мл 0,50Ν раствора, 0,62 ммоль). Полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Полученное масло разбавляли водой и концентрировали в высоком вакууме с образованием натриевой соли Ν-[[4-(5гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сульфонил]пропанамида (0,195 мг, 64%) в виде желтовато-коричневой пены: т.пл. 153,5157,1°С. Спектр 1Н ЯМР (Р2О/300 МГц) 7.6 (д, 2Н, 1=8.46 Гц), 7.39-7.15 (м, 7Н), 4.59 (с, 2Н), 2.04 (кв., 2Н, 1=7.66 Гц).
Пример 77.
4-[5-(4-Фторфенил)-3-трифторметил-1Нпиразол-1-ил]-Л-метилбензосульфонамид.
К раствору 4-[5-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида (100 мг, 0,26 ммоль) в БМ8О (2 мл) добавляли гидрид натрия (6 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляли йодистый метил (0,025 мл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (3 х 10 мл). Органический раствор собирали, сушили (Ла28О4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографической очистке (гексан :этилацетат, 3:1) с образованием монометилсульфонамида (22 мг, 21%) в виде смолы.
Точная масса:
Вычислено для С^Н^Г^О^: 399.0664.
Найдено 399.0662.
4-[2-(4-Фторфенил)-1Н-пиррол-1-ил]-Лметилбензолсульфонамид.
Стадия 1. Получение 5,5-диметил-1,3диоксан-2-пропанола.
5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-пропанол синтезировали по следующей методике, описанной в литературе (I. Огд. СЬет. 57, 2195, 1992).
Стадия 2. Получение 5,5-диметил-1,3диоксан-2-пропанола БМ8О (10,2 мл, 0,14 моль) добавляли к раствору хлористого оксалила (5,5 мл, 63,2 ммоль) в хлористом метилене (25 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 15 мин, в течение 10 мин добавляли раствор 5,559 диметил-1,3-диоксан-2-пропанола (стадия 1) (10 г, 57,5 ммоль) в хлористом метилене (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли триэтиламин (40 мл, 0,2 моль). После перемешивания при -70°С в течение 1 ч, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции промывали водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки (Ка28О4), фильтрации и концентрирования, сырое соединение подвергали хроматографической очистке (силикагель, гексан/этил, ацетат, 7/3 с получением 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанола (6,1 г, 61%) в виде бесцветной жидкости.
Элементный анализ для С9Н16О3-0,2 Н2О: С, 61.48; Н, 9.40.
Найдено: С, 61.46; Н, 9.24.
Стадия 3. Получение а-(4-фторфенил)-5,5диметил-1,3-диоксан-2-пропанола.
Бромистый 4-фторфенилмагний (8,7 мл, 2М раствор в эфире, 17,44 ммоль) добавляли к раствору 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанола (2 г, 11,62 ммоль) (стадия 20 в ТОР (50 мл) при -70°С. После перемешивания при -70°С в течение 2 ч, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали водой и рассолом. После сушки (Мд8О4), фильтрации и концентрирования, сырое соединение (3,5 г) подвергали хроматографической очистке с получением а-(4-фторфенил)-5,5-диметил-1,3диоксан-2-пропанола (2,73 г) в виде белого твердого вещества: т.пл. (Б8С) 84°С.
Элементный анализ:
Вычислено для С15Р21РО3: С, 67.14; Н, 7.88. Найдено: С, 67.18; Н, 7.98.
Стадия 4. Получение 3-(5,5-диметил-1,3диоксан-2-ил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она.
К раствору а-(4-фторфенил)-5,5-диметил1,3-диоксан-2-пропанола (стадия 3) (2,6 г, 10,7 ммоль) в хлористом метилене (100 мл), добавляли хлорхромат пиридиния (3,5 г, 16,05 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь разбавляли эфиром и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Колонку элюировали эфиром и фракции, содержащие 3-(5,5диметил-1,3-диоксан-2-ил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-он объединяли и концентрировали (2,2 г, 85%): т.пл. (Р8О) 65°С.
Элементный анализ для С15Н19РО3: Вычислено, С, 67.65; Н, 7.19.
Найдено: С, 67.21; Н, 7.43.
Стадия 5. Получение К-метил-4-нитробензолсульфонамида.
К суспензии хлористого 4-нитробензолсульфонила (5 г, 22,56 ммоль) в эфире (250 мл), добавляли метиламин (5 мл, 40% водный раствор, 56,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали с целью удаления растворителя и остаток ресуспендировали в хлористом метилене. После промывания 2Ν НС1 и рассолом, органические фракции сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением Ν-4-нитробензолсульфонамида (4,8 г, 98%): т.пл. (Р8С) 109°С.
Элементный анализ для С7Щ№2О48: С, 38.89; Н, 3.73; Ν, 12.96.
Найдено: С, 38.83; Н, 3.72; Ν, 12.96.
Стадия 6. Получение 4-[(№метиламино) сульфонил]анилина.
К раствору №метил-4-нитробензолсульфонамида (стадия 5) (4,8 г, 22,2 ммоль) в метаноле (100 мл), помещенному в сосуд Парра добавляли никель Ренея в метаноле. Реакционную смесь несколько раз продували азотом и водородом и выдерживали под давлением водорода 5 фунт/дюйм (0,07 кг/см2). После перемешивания при 25°С в течение примерно 20 ч давление над реакционной смесью сбрасывали и смесь продували азотом. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с целью удаления растворителя. 4-[(Νметиламино)сульфонил]анилин, полученный в виде белого твердого вещества (4,1 г, 100%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: т.пл. (Б8С) 138°С.
Элементный анализ для С7Н1с№О48-0,25 Н2О: С, 44.08; Н, 5.55; Ν, 14.69.
Найдено: С, 43.83; Н, 5.39; Ν, 14.81.
Стадия 7. Получение 4-[2-(4-фторфенил1 Н-пиррол-1-ил]-М-метилбензолсульфонамида.
Смесь 3-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-1(4-фторфенил)пропан-1-она (стадия 4) (400 мг, 1,5 ммоль), 4-[(№метиламино)сульфонил] анилина (стадия 6) (308 мг, 1,65 ммоль) и птолуолсульфокислоты (40 мг) в толуоле (80 мг) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Сырое желтоватое твердое вещество (760 мг) подвергали хроматографической очистке (силикагель, гексан/этилацетат 7/3) с получением 4-[2-(4фторфенил)-1 Н-пиррол-1-ил]-№метилбензолсульфонамида (198 мг, 40%) в виде белого твердого вещества: т.пл. (Б8С) 174°С.
Элементный анализ для С17Н1^2РО28-0,25 Н2О:
Вычислено С, 60.97; Н, 4.67; Ν, 8.01.
Пример 79.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил] сульфонил] глицин.
Стадия 1. Получение этилового эфира Νацетил-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]глицина.
Перемешиваемый раствор №[[4-(5-метил3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида (пример 39) (0,612 г, 1,72 ммоль) в дихлорметане обрабатывали этилбромацетатом (0,20 мл, 0,29 г, 1,72 моль) и Εΐ3Ν (0,26 мл, 0,19 г, 1,89 ммоль). Как показали данные ТСХ, через 7 дней реакция все еще не была завершена. Добавляли дополнительное количество этилбромацетата (0,20 мл, 0,29 г, 1,72 ммоль) и Εΐ3Ν (0,26 мл, 0,19 г, 1,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 6 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствором КН8О4, раствором №11СО3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием прозрачного масла. Полученное масло очищали флэш-хроматографией с образованием этилового эфира №ацетил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина (0,243 г, 32%) в виде бесцветного масла, чистота которого была приемлемой для использования на следующей стадии. Спектр 1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 8.03 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.47-7.27 (м, 9Н),
4.61 (с, 2Н), 4.21 (кв., 2Н, 1=7.1 Гц), 2.51 (с, 3н),
2.33 (с, 3Н), 1.28 (т, 3Н, 1=7.1 Гц).
Масс-спектр РЛВЬВМ8 т/ζ 443 (М+Н). РЛВНВМ8 т/ζ 442.1201 (М+, С22Н22^О68, вычислено 442.1199).
Стадия 2. Получение №[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина.
К перемешиваемому раствору этилового эфира №ацетил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина (стадия 1) (0,24 г, 0,54 ммоль) в метаноле добавляли раствор ЬЮН-Н2О (0,06 г, 1,36 ммоль) в воде. Реакция завершилась через 5 дней, и растворители удаляли в вакууме. Полученное в результате полутвердое вещество распределяли между этилацетатом и 1Ν раствором КН8О4. Этилацетатную фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием Ν[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]глицина (0,139 г, 69%) в виде белого порошка: т.пл. 242-248°С. Спектр 2Н ЯМР (СБС13/300 МГц в присутствии БМ8О-д6) 7.76 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 7.33-7.22 (м, 5Н), 7.19 (д, 2Н, 1=8.5 Гц), 6.35 (т, 1Н, 1=5.4 Гц), 3.63 (д, 2Н, 1=5.4 Гц), 2.39 (с, 3Н).
Масс-спектр РЛВЬВМ8 т/ζ 373 (М+Н). РЛВНВМ8 т/ζ 372.0786 (М+, вычислено 372.0786).
Элементный анализ для ^8Ηι6Ν2068: С, 58.06; Н, 4.33; Ν, 7.52.
Найдено: С, 58.09; Н, 4.44; Ν, 7.45.
Пример 80.
Натриевая соль [[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]глицина.
К раствору №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина (пример 79) (0,095 г, 0,255 ммоль) в ΕΐΟΗ добавляли 0,5022Ν раствор №011 (0,58 мл, 0,29 ммоль). Этот раствор концентрировали в вакууме с получением целевой соли (0,100 г, 100%) в виде белого порошка: т.пл. 216°С (разл.). Спектр 2Н ЯМР (Ό20/300 МГц) 7.66 (д, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.42-
7.15 (м, 7Н), 3.36 (с, 2Н), 2.32 (с, 3Н).
Масс-спектр РЛВЕВМ8 т/ζ (М+Н). РЛВНВМ8 т/ζ 395.0707 (М+Н, вычислено 395.0678).
Элементный анализ для ^8Ηι5Ν2058№· 1,55 Н2О: С, 51.19; Ν, 4.32; Ν, 6.63.
Найдено: С, 51.18; Н, 4.20; Ν, 6.56.
Пример 81.
2-Амино-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид.
Стадия 1. Получение 1,1-диметилэтил Ν[2-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]амино]-2-оксоэтил]карбамат.
Смесь, состоящую из 4-[5-метил-3(фенил)изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (15,0 г, 47,7 ммоль), сложного эфира имида Νтрет-бок-глицин Ν-оксимасляной кислоты (13,0 г, 47,7 ммоль) и 1,8-диазобицикло [4.3.0]ундец7-ена (14,5 г, 95,4 ммоль) перемешивали в среде тетрагидрофурана в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество сложного эфира имида Ν-трет-бокглицин Ν-оксиянтарной кислоты (1,3 г, 4,7 ммоль) и раствор перемешивали еще в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в этилацетат. Этилацетат промывали 10% водным раствором НС1, насыщенным водным раствором №НСО3, сушили над безводным №28О4, фильтровали и вого амида в виде прозрачного стекловидного твердого вещества (6,5 г, 75%): т.пл. 160,2162,0°С. Спектр 2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8.04 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.44-7.33 (м, 5Н), 7.28 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 5.24 (широкий с, 1Н), 3.85 (м, 2Н),
2.50 (с, 3Н), 1.43 (с, 9Н).
концентрировали в вакууме с получением целе63
Масс-спектр ГАВЛКМ8 т/ζ 472 (М+Н).
Элементный анализ для С22Н25№О58-0,18 Н2О: С, 58.19; Н, 5.38; Ν, 8.85.
Найдено: С, 58.22; Н, 5.73; Ν, 8.92.
Стадия 2. Получение 2-амино-Ы-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил Сульфонил] ацетамида.
Амид со стадии 1 (16,2 г, 34,3 ммоль) растворяли в дихлорметане. Через полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре барботировали безводный НС1. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в воде и в ходе растворения начинали образовываться кристаллы. Такой раствор перемешивали в течение 3 ч и кристаллы собирали вакуумной фильтрацией. Полученный продукт сушили до постоянного веса в вакууме (25°С при 15 мм рт.ст. в течение 4 дней) (9,4 г, 73%): т.пл. 230,7234,7°С. Спектр 1Н ЯМР (ПМ8О-йб/300 МГц)
7.84 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.70-7.60 (широкий с, 3Н),
7.45-7.30 (м, 5Н), 7.23 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 3.24 (м, 2Н), 2.43 (с, 3Н).
Масс-спектр ГАВЛВМ8 т/ζ 372 (М+Н).
Элементный анализ для С18Н17^О48-0,30 Н2О: С, 57.37; Н, 4.71; Ν, 11.15.
Найдено: С, 57.37; Н, 4.70; Ν, 11.12.
Пример 82.
2-(Ацетиламино)-Ы-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил] ацетамид.
2-Амино-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид (пример
81) (4,08 г, 10,9 ммоль) перемешивали в среде ацетонитрила при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (3,03 г, 30,0 ммоль) и уксусный ангидрид (1,23 г, 12,1 ммоль) и гетерогенный раствор перемешивали в течение 2 ч. Раствор фильтровали в вакууме через слой кизельгура и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду и раствор перемешивали в течение 30 мин. Образовавшиеся белые кристаллы собирали вакуумной фильтрацией и сушили с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (3,25 г, 78%): т.пл. 218,2-219,3°С. Спектр 1Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8.01 (д, 2Н, 1=8.2 Гц), 7.42-7.36 (м, Н),
3.85 (с. 2Н), 2.50 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н).
Масс-спектр ГАВЛВМ8 т/ζ 414 (М+Н).
Элементный анализ для С20Н19№О58: С, 58.10; Н, 4.63; Ν, 10.16.
Найдено: С, 58.18; Н, 4.66, Ν, 10.14.
Пример 83.
Ш[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид.
Стадия 1. Получение 3,4-дифенил-2-(5Н)фуранона.
Раствор бромистого фенацила (16,540 г, 83,1 ммоль) и фенилуксусной кислоты (11,612 г, 85,3 ммоль) в ацетонитриле обрабатывали триэтиламином и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот раствор обрабатывали 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-еном (ΌΒυ) (30 мл, 0,234 моль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт промывали 3Ν НС1, рассолом, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексаны/этилацетат, в соотношении 1:1 с получением фуранона (11,627 г, 59%): т.пл. 103,8-104,9°С. Спектр 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц)
7.45-7.25 (м, 10Н), 5.18 (с, 2Н).
Масс-спектр ГАВЛВМ8 т/ζ 237 (М+Н).
Элементный анализ для С16Н12О2-0,83% Н2О: С, 80.66; Н, 5.29.
Стадия 2. Получение 3-[(-4-аминосульфонил)-4-фенил-2-(5Н)-фуранона.
К 20 мл перемешиваемой хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до -5°С, порциями, в течение 30 мин, добавляли 3,4-дифенил-2-(5Н)фуранона (стадия 1) (3,160 г, 13,4 ммоль). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и гасили ледяной водой. Происходило разделение фаз и водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенный дихлорметановый экстракт сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и добавляли к избытку концентрированного ΝΗ.-ОН. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Происходило разделение фаз и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием белого твердого вещества, которое кристаллизовалось из водного этанола с образованием 3-[(4-аминосульфонил)]-4фенил-2-(5Н)фуранона (2,110 г, 50%): т.пл. 225,5-226,5°С. Спектр 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц)
7.79 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.41 (д, 2Н, 1=8.4 Гц), 6.38 (широкий с, 2Н), 5.09 (с, 2Н).
Масс-спектр РЛВЬКМЗ т/ζ 316 (М+Н).
Элементный анализ для С16Н^О48: С, 60.94; Н, 4.16; Ν, 4.44.
Найдено: С, 60.86; Н, 4.18; Ν, 4.40.
Стадия 3. Получение \-||4-(3-фенив1-2.3дигидро-2-оксофуран-4-ил)фенил]сульфонил] пропанамида.
Раствор 3-[(4-аминосульфонил)фенил]-4фенил-3-(5Н)фуранона (стадия 2) (209 мг, 0,663 ммоль), триэтиламина (134 мг, 1,33 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридина (58 мг, 0,475 ммоль) в ТГФ, при комнатной температуре в течение 45 мин обрабатывали пропионовым ангидридом (129 мг, 0,994 ммоль). Полученный раствор разбавляли 2Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали с образованием масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны с получением ацилированного сульфонамида в виде белого твердого вещества (179 мг, 73%): т.пл. 182,3-183,4°С. Спектр 1Н ЯМР (сПС13/300 МГц) 8.56 (с, 1Н), 8.06 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.64 (д, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.44-7.22 (м, 5Н), 5.23 (с, 2Н), 2.30 (кв., 2Н, 1=7.5 Гц), 1.08 (т, 3Н, 1=7.5 Гц).
Масс-спектр РЛВЬКМЗ т/ζ (М+Н).
Элементный анализ:
Вычислено для С19Н17НО58: С, 61.44; Н, 4.61; Ν, 3.77.
Найдено: С, 61.26; Н, 4.64; Ν, 3.71.
Пример 84.
^[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифторметилимидазол-1-ил]фенил]сульфонил] пропанамид.
Смесь, состоящую из 4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] бензолсульфонамида (2,0 г, 5,2 ммоль), пропионового ангидрида (2,03 г, 15,6 ммоль) и триэтиламина (0,65 г, 6,4 ммоль), в 80 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с образованием 1,95 г целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. (О8С): 217-218°С.
Элементный анализ для С19Н17Р3^О38: С, 52.05; Н, 3.91; Ν, 12.98; 8, 7.31.
Найдено: С, 51.87; Н, 3.84; Ν, 12.67; 8, 7.63.
Пример 85.
Натриевая соль №[[4-[2-(2-метилпиридин-
3-ил-)(-4-трифторметилимидазол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида.
К суспензии №[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-трифторметилимидазол-1-ил]фенил]сульфонил]пропанамида (пример 84) (1,1 г, 2,5 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,1 г, 2,5 ммоль) в 1,0 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме с получением 1,15 г соединения в виде белого порошка (99%): т.пл. (Э8С) 298°С (разл.).
Элементный анализ для С19Н17Е3^8№-1,0 Н2О:
Вычислено: С, 47.70; Н, 3.79; Ν, 11.71; 8, 6.70.
Найдено: С, 47.37; Н, 4.03; Ν, 11.32; 8, 6.23.
Пример 87. Готовили композицию, содержащую следующие компоненты:
Натриевая соль №[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пропанамида 40 мг
Фосфатный буфер, рН 7,5 (10 мМ) 2 мл
Маннит 40 мг
Маннит (40 мг) добавляли к раствору фосфатного буфера (2 мл). Добавляли натриевую соль №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамида и полученный раствор лиофилизировали.
Биологическая оценка
Тест на отек ступни крыс под действием каррагенана.
Тест на отек ступни под действием каррагена проводили с использованием материалов, реагентов и методик, в основном, описанных АпПет с сотр. (Ргос. Зое. Εχρ. Βΐο1., 111, 544 (1962)). Самцов крыс 8ргацие-1)а\\1еу для каждой из испытуемых групп выбирали таким образом, чтобы их средний вес тел имели как можно более близкие значения. Крыс кормили при свободном доступе к воде в течение 16 ч перед испытанием. Крысам вводили перорально дозу (1 мл) соединений, суспендированных в носителе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы и 0,25% поверхностно-активного агента, или только носитель. Через час проводили подподошвенную инъекцию 0,1 мл 1% раствора каррагенан/стерильный 0,9% физиологический раствор и объем инъектированной ступени измеряли с помощью замещающего плетисмометра, соеди67 ненного с проводником давления, снабженным пальчиковым индикатором. Через 3 ч после инъекции каррагенана снова измеряли объем ступни. Среднее значение разбухания ступни в группе животных, прошедших обработку лекарственным средством сравнивали со значением в группе животных, обработанных плацебо, и определяли процент ингибирования отека (Ойегиекк и Вйуеи, ЬаЬога1огу Мобе1к Гог !ейтд ЖЛГОк, в №п-81егсиба1 апЦ-тПаттаЮгу бгидк, (ТЬотЬагбшо, изд. 1985)). % Ингибирования показывает % уменьшения контрольного объема лапы, определенного в такой методике, данные для некоторых соединений настоящего изобретения приведены в табл. 1.
Тест на индуцированную каррагенаном анальгезию у крыс.
Испытание на индуцированную каррагенаном анальгезию у крыс проводили с использованием материалов, реагентов и методик, в основном, описанных Нагдгеауек с сотр., (Ра1п, 32, 77 (1988). Самцов крыс 8ргадие-ОаМеу обрабатывали тем же образом, что описан для испытания на отек ступни под действием каррагенана. Через 3 ч после инъекции каррагенана крыс помещали в специальный плексиглассовый контейнер с прозрачным полом, под которым размещалась лампа высокой интенсивности, используя в качестве источника теплового излучения. После начального периода длительностью в 20 мин начинали термическую стимуляцию, которую проводили на инъектированной ступне или на контралатеральной неинъектированной ступне. Фотоэлектрический элемент выключал лампу и таймер при прерывании светового луча при отдергивании лапы. Затем измеряли промежуток времени до отдергивания крысой лапы. Определяли латентность отдергивания в секундах для контрольной и обработанной лекарственным средством групп животных и определяли процент ингибирования гиперальгезивного отдергивания лап. Полученные результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
% Ингибирования отека лап у крыс @ 30 мг/кг веса тела % Ингибирования анальгезии @ 10 мг/кг веса тела
Пример
13 58 61,5
14 65 41
25 60 33
Ш уйго превращение пролекарств.
Превращение пролекарств под действием фракций печени 89 определяли следующим способом. Суспензию печеночной фракции 89 (НАМ) оттаивали и перемешивали до образования вихревых воронок. Суспензию смешивали с 12М мочевиной при соотношении 1:7, об./об. (до конечной концентрации мочевины 10,5М) и снова перемешивали до образования вихревых воронок. Раствор 89 суспензии частично очищали твердофазной экстракцией (аппарат Уас
Е1и!: колонки С18 (Уапаи # 1210-2001)), проводя экстракцию ацетонитрилом. Фракции смешивали с помощью вихревого смесителя и концентрировали досуха в атмосфере азота (без подвода тепла). Фракции ресуспендировали в 100 мк смеси ацетонитрил: фосфатный буфер (8,3 мМ, рН 7,2) (20:80).
Соединения растворяли в воде (0,2 мл, 10 мг/мл) и инкубировали при 37°С (рН 7,2, 90 мин) с очищенными 89 фракциями (0,2 мл, 3 мг/мл). За ходом превращения пролекарства в активный СОХ-2 ингибитор следили методом ЖХВР (Весктаи 8181ет Со1б, колонка №уарак С18 (3,9 х 150 мм), ацетонитрил: фосфатный буфер (8,3 мМ, рН 7,2) (20:80 - 40:60), УФ детекция при длине волны 240 нм). Количественное определение превращения пролекарства осуществляли измерением интегрированной площади пика ЖХВР. Результаты такого анализа включены в табл. 2.
Таблица 2
Метаболизм пролекарств
Пример Предшественник (остаток в %)
14 63,4
18 3,3
25 0,8
Настоящее изобретение также включает ряд фармацевтических композиций, содержащих активные соединения такой комбинационной терапии совместно с одним или более нетоксичными, фармацевтически применимыми носителями и/или разбавителями и/или адьювантами (которые далее обозначены, как носители) и, если желательно, другие активные ингредиенты. Активные соединения настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим образом, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной к определенному способу введения, и в дозе, которая является эффективной для предполагаемого лечения. Так, например, активные соединения и композиция могут вводиться, например, перорально, интраваскулярно (ГУ), внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно (ΣΜ) или местно.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут выпускаться в виде таблеток твердых и мягких капсул, лепешек, порошков для дисперсий, суспензий или жидкостей. Предпочтительно фармацевтическая композиция изготовляется в единичной дозированой форме, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единичных дозированных форм могут служить таблетки или капсулы.
Активный ингредиент может также вводиться путем инъекции (IV, !М, подкожно или путем вливания) в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя могут использоваться, например, физиологический раствор, декстроза или вода. Если это необходимо, то рН
Ί0 композиции может регулироваться с помощью подходящей кислоты, основания или буфера. В такую композицию могут быть также включены подходящие наполняющие, диспергирующие, смачивающие или суспендирующие агенты, включающие маннит и ПЭГ 400. Подходящая парентеральная композиция может также включать соединение в виде стерильного твердого вещества, включая лиофилизированный порошок, помещенный в ампулы для инъекции. Для растворения соединения перед инъекцией можно добавлять водный раствор.
Количество терапевтически активного соединения, которое вводится и режим доз для лечения болезненного состояния соединения и/или композициями настоящего изобретения зависит от большого числа факторов, включающих возраст, вес, пол и медицинское состояние объекта лечения, тяжесть воспаления или связанных с ним нарушений, способ и частоту введения, и таким образом, такое количество может изменяться в широких пределах. Пролекарственные композиции должны включать те же дозы активных компонентов, что и активные соединения. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в количественном интервале 0,1-1000 мг, предпочтительно в интервале 0,5-250 мг и наиболее предпочтительно в интервале 0,5-250 мг и наиболее предпочтительно в интервале 1-60 мг. Подходящая дневная доза составляет примерно 0,01-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,0520 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела. Дневная доза может вводиться от одного до четырех раз в день.
В случае заболеваний кожи может оказаться предпочтительным применение на поврежденных участках композиции для местного введения включающей соединения настоящего изобретения, которое проводят от двух до четырех раз в день.
В случае заболеваний глазных или других внешних тканей, например тканей ротовой полости или кожных тканей, такие композиции предпочтительно применяют в виде местного геля, спрея, мази или крема или в виде свечи, содержащих активные ингредиенты в общем количестве, например, 0,075-30% вес./вес., предпочтительно 0,2-20% вес./вес. и наиболее предпочтительно 0,4-15% вес./вес. При формировании в виде мази, активные ингредиенты могут использоваться совместно с парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основой. С другой стороны, активные ингредиенты могут формироваться в виде крема с кремовой основой типа масло-в-воде. Если желательно, водная фаза такой кремовой основы может включать, например, по крайней мере, 30% вес./вес. таких многоатомных спиртов, как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Желательно, чтобы рецептуры для местного применения включали соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие поврежденные участки. Примерами таких усилителей чрезкожного проникновения могут служить диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения настоящего изобретения могут также вводиться с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно такое местное введение осуществляют с использованием пластыря, включающего резервуар и пористую мембрану или твердую матрицу. В любом случае активный агент непрерывно подается из резервуара или микрокапсул через мембрану на адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, то реципиенту вводится регулируемый и предварительно определенный поток активного агента. В случае микрокапсул, инкапсулирующий агент может также выполнять функцию мембраны. Трансдермальный пластырь может содержать соединение в подходящей растворительной системе совместно с такой адгезионной системой, как акриловая эмульсия или может использоваться полиэфирный пластырь.
Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может составляться известными методами из известных ингредиентов. Хотя такая фаза может содержать только эмульгатор, она может включать смесь, по крайней мере, из одного эмульгатора с жиром или маслом или с их смесью. Предпочтительно используют гидрофильный эмульгатор совместно с липофильным эмульгатором, который выполняет функцию стабилизатора. Также предпочтительно использовать как масло, так и жир. Такой эмульгатор совместно со стабильным или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, и такой воск совместно с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую масляную основу, которая образует масляную диспергирующую фазу кремовых композиций. Эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы, подходящие для использования в рецептуре настоящего изобретения включают, среди прочих, Т\уееп 60, 8рап 80, цетостеариновый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина, а также лаурил сульфат натрия.
Выбор подходящих масел и жиров для такой рецептуры определяется на основе желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, обычно используемых в фармацевтических эмульсионных рецептурах, чрезвычайно низка. Таким образом, предпочтительно, чтобы такой крем был не окрашивающим и смываемым продуктом, имеющим подходящую консистенцию, которая позволяет избежать вытекания из пробирок и других контейнеров. Для этих целей могут использоваться такие моно- или диосновные алкиловые эфиры с нормальной или разветвленной цепочкой, как диизоадипат, изо71 цетилстеарат, двойной сложный эфир пропиленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропил миристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепочкой. Эти вещества могут использоваться как таковые, или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. С другой стороны, могут использоваться такие высокоплавкие липиды, как белый мягкий парфин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Препаративные формы, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно в водном растворителе активных ингредиентов. Активные противовоспалительные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких рецептурах в концентрации 0,5-20%, предпочтительно 0,5-10% и наиболее предпочтительно 1,5%.
В терапевтических целях активные соединения настоящего изобретения обычно объединяют с одним или более адьювантами, подходящими для указанного способа введения. При применении рег ок такие соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и калиевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, алигинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и далее таблетироваться или капсулироваться для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым выделением, которая может быть обеспечена дисперсией активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Препаративные формы для парентерального введения могут находиться в виде водных или неводных, изотонических стерильных, инъекционных растворов или суспензий. Такие растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или более носителей или разбавителей, упомянутых выше в связи с использованием в рецептурах для перорального введения. Такие соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлористом натрии, и/или в различных буферах. Другие адьюванты и способы введения хорошо и широко известны в области фармации.
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные технические решения, детали которых не ограничивают объем изобретения.

Claims (4)

1,1-диметилэтил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамат;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]глицин;
1,1-диметилэтил-№[2-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-2-оксоэтил]карбамат;
№[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
4-[2-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-1-ил]-№метилбензолсульфонамид;
№[[4-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил) фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифторме тилимидазол-1-ил] фенил] сульфонил] пропанамид;
4-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]-№ метилбензолсульфонамид и №[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамид.
5. Соединение формулы II где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1 -С20алкилкарбонилокси-С1 -С20алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С20алкила, галогена и С1-С10алкокси; и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С20алкила, фенила, карбокси-С1С20алкила, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси-С1С20алкила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20алкила, С1-С10алкоксикарбонила, амино-С1-С20алкила и С1-С20алкилкарбониламино-С1-С20алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, в котором А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, гало-С1-С6алкила, гидрокси-С1-С6алкила, С1-С10алкилкарбонилокси-С1-С10алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, галогена и С1-С6алкокси; и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, фенила, карбокси-С1-С10алкила, С1С6алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С10алкила, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С10алкила, С1-С6алкоксикарбонила, амино-С1-С10алкила и С1-С10алкилкарбониламино-С1-С10алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, в котором А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, трифторметила, дифторметила, гидроксиметила, ацетоксиметила и оксогруппы;
в которой Я4 выбирают из пиридила и фенила; где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси; и в котором Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, фенила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила, карбоксиэтила, метокси, трет-бутокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометила и метилкарбониламинометила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающей №[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)-1 Нимидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид; №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил] бутанамид;
Ν-[[4-[2-(2- метилпиридин-3- ил )-4-(трифторме тил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
№(1,1-диметилэтил)-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]-№метилбензолсульфонамид;
№метил-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) бензолсульфонамид;
№[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
1,1-диметилэтил Ν- [ [4-(5 -метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамат;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил] глицин;
1. Соединение формулы I о о где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1 -С20алкилкарбонилокси-С 1 -С20алкила и оксогруппы;
где Я1 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где Я1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С20алкила, галогена и С1-С10алкокси;
где Я2 представляет водород;
и где Я3 представляет радикал, выбранный из С1-С20алкила, ацила, карбокси-С1-С20алкила, карбокси-С1-С20алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонила, С1-С10алкокси-С1-С20алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20-алкилкарбонила, С1-С10алкоксикарбонилкарбонила, аминоС1-С20алкилкарбонила и С1-С20алкилкарбониламино-С1-С20алкилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2,2-диметил-М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бутанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пентанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]гексанамид;
М[[4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сульфонил]ацетамид;
М[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
М[[4-[5-(дифторметил)-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]пропанамид;
М[[4-[5-(дифторметил)-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]бутанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]глицин и
М[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид.
16. Соединение по п.15, которое представляет собой Ν- [ [4-(5 -метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.13, в котором фармацевтически приемлемые соли выбирают из солей ще лочных металлов и солей щелочно-земельных металлов.
18. Соединение по п.15, в котором фармацевтически приемлемые соли выбирают из солей натрия и калия.
19. Соединение по п.18, выбранное из группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающей калиевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М[[4-[3-(3-фторфенил)-5метилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль 2-метил-М[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензамида;
натриевую соль 2,2-диметил-М[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пентанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]гексанамида;
натриевую соль М[[4-(2-метил-4-фенилизоксазол-5-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль М[[4-(5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина и натриевую соль М[[4-(5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида.
20. Соединение по п.19, которое представляет собой натриевую соль М[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, причем указанное соединение выбирают из группы соединений по п.1, включая соединения, в которых А представляет собой тетразолий или А представляет собой индан, когда Я3 представляет собой алкил или циклоалкил; или по любому из пп.2-19.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанное соединение представляет собой Ν-[[4(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанное соединение представляет собой на83 триевую соль №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
24. Способ получения соединения формулы II где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1-С20алкилкарбонилокси-С1-С20алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила;
где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из Ц-С^алкила, галогена и С1-С10алкокси; и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С20алкила, фенила, карбокси-С1С20алкила, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси-С1С20алкила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20алкила, С1-С20алкоксикарбонила, амино-С1-С20алкила и С1-С20алкилкарбониламино-С1-С20алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий обработку незамещенного сульфонамида ацилирующим агентом в присутствии основания и растворителя.
25. Способ по п.24, в котором ацилирующий агент выбирают из ангидридов, хлорангидридов, ацила, имидазолов и активных сложных эфиров.
26. Способ по п.25, в котором ацилирующий агент выбирают из уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и масляного ангидрида.
27. Способ по п.24, в котором растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
28. Способ получения соединения формулы III где Я6 представляет радикал, выбранный из С1С10алкила, гало-С1-С6алкила и С1С6гидроксиалкила;
где Я7 представляет радикал, выбранный из водорода и галогена; и где Я8 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С10алкила, С1-С6алкокси, С1С10алкоксиалкила, фенила, С1-С10карбоксиалкила, С1-С6алкоксикарбонилалкила, С1С6алкоксикарбонила, С1-С10аминоалкила и С1С10алкилкарбониламиноалкила;
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий обработку незамещенного изоксазолилбензолсульфонамида ацилирующим агентом в присутствии основания и растворителя.
29. Способ получения соединения формулы II где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1-С20алкилкарбонилокси-С1-С20алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила, где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, галогена и С1-С10алкокси; и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С20алкила, фенила, карбокси-С1С20алкила, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси-С1С20алкила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20алкила, С1-С20алкоксикарбонила, амино-С1-С20алкила и С1-С20алкилкарбониламино-С1-С20алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий образование бис(№ацилированного)сульфонамида обработкой незамещенного сульфонамида избытком ангидрида, хлорангидрида или карбамоилхлорида в присутствии третичного аминного основания и обработкой указанного бис(№ацилированного) сульфонамида примерно двумя эквивалентами сильного основания с получением соли.
30. Способ получения соединения формулы II где А представляет заместитель в кольце, выбранный из С4-С8циклоалкенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, гало-С1-С20алкила, гидрокси-С1С20алкила, С1-С20алкилкарбонилокси-С1-С20алкила и оксогруппы;
где Я4 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где Я4 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С20алкила, галогена и С1-С10алкокси; и где Я5 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С20алкила, фенила, карбокси-С1С20алкила, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси-С1С20алкила, С1-С10алкоксикарбонил-С1-С20алкила,
С1-С20алкоксикарбонила, амино-С1-С20алкила и
С1-С20алкилкарбониламино-С1-С20алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий обработку незамещенного сульфонамида ацилирующим агентом в присутствии кислоты.
31. Способ по п.30, в котором ацилирующий агент выбирают из ангидридов и хлорангидридов.
32. Способ по п.31, в котором ацилирующий агент выбирают из ацетилхлорида, уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и масляного ангидрида.
33. Способ по п.30, в котором А выбирают из оксазолила, фурила, тиазолила, имидазолила, бензофурила, инденила, бензотиенила, изоксазола, пиразолила, циклопентенила, циклопентадиенила, бензиндазолила, бензопиранопиразолила, фенила и пиридила.
34. Способ по п.33, в котором А выбирают из имидазолила, изоксазолила и пиразолила.
35. Применение соединения по п.1, включая соединения, в которых А представляет собой тетразолий, или пиридиний, или инданон, когда К3 представляет собой алкил или карбоксиалкил; или соединений по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления или связанного с воспалением расстройства.
36. Применение по п.35, где указанное соединение представляет собой №[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Применение по п.35, где указанное соединение представляет собой натриевую соль Ν-[[4(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
38. Применение по п.35, в котором болезненное состояние представляет собой воспаление.
39. Применение по п.35, в котором болезненное состояние представляет собой связанное с воспалением расстройство.
40. Применение по п.39, в котором связанное с воспалением расстройство представляет собой боль.
41. Применение по п.40, в котором боль связана с раком.
42. Применение по п.40, в котором боль представляет собой зубную боль.
43. Применение по п.40, в котором соединение вводят внутривенно.
44. Применение по п.40, в котором соединение вводят внутримышечно.
2-метил-М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пропанамид;
М[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бензамид;
2-(ацетиламино)-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
метил 4- [ [ [4-(5 -метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутаноат;
метил №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]карбамат;
№[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
метил 3 - [ [ [4-(5 -метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил] сульфонил] амино]-3-оксопропаноат;
№[[4-(5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
I, 1-диметилэтил-№[2-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-2-оксоэтил]карбамат;
№[[4-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил) фенил]сульфонил]пропанамид;
Ν-||4-|2-(2-метилпридин-3-ил )-4-трифторметилимидазол-1-ил] фенил] сульфонил]пропанамид;
№[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1ил]фенил]сульфонил]ацетамид и №[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2-оксофуран-4-ил) фенил] сульфонил] пропанамид.
9. Соединение по п.5, в котором фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли металлов.
10. Соединение по п.9, в котором фармацевтически приемлемые соли выбирают из солей щелочных металлов и солей щелочно-земельных металлов.
II. Соединение по п.10, в котором фармацевтически приемлемые соли выбирают из солей натрия и калия.
12. Соединение по п.11, выбранное из группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающей натриевую соль №[[4-[3-(дифторметил)-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида;
натриевую соль №[[4-[3-(дифторметил)-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил]бутанамида;
натриевую соль №[[4-(1,5-диметил-3-фенил-1Нпиразол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль №[[4-[2-(3-пиридинил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль №[[4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль №[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль №[[4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил] сульфонил]бутанамида;
натриевую соль М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамида;
натриевую соль М-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида; натриевую соль 2-метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бензамида;
натриевую соль 2,2-диметил-М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пентанамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]гексанамида;
натриевую соль 3-метокси-М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль 2-этокси-М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
калиевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[3-(дифторметил)-6-фтор1,5-дигидро-7-метокси[2]бензотиопирано[4,3-с] пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[6-фтор-1,5-дигидро-7метокси-3-(трифторметил)[2]бензотиопирано [4,3-с] пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[3-(дифторметил)-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил] сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М-[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-
5-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил [[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]оксоацетата;
натриевую соль 2-метокси-М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(дифторметил)-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(дифторметил)-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]бутанамида;
натриевую соль 4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]формамида;
натриевую соль 1,1-диметилэтил Ν-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамата;
натриевую соль М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина;
натриевую соль 2-амино-М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль 2-(ацетиламино)-М-[[4-(5метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил 4-[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]4-оксобутаноата;
натриевую соль метил М-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]карбамата;
натриевую соль И’-[[4-[5-гидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль И-[[4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль метил 3-[[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]амино]3-оксопропаноата;
натриевую соль М-[[4-[5-(гидроксиметил)-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М-[[4-[5-(ацетоксиметил)-3фенилизоксазол-4-ил]фенил]сульфонил]ацетамида;
натриевую соль М-[[4-[3,4-диметил-1-фенил-1Нпиразол-5-ил]фенил]сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3ил)-4-трифторметилимидазол-1-ил]фенил] сульфонил]пропанамида;
натриевую соль М-[[4-[2-(3-хлор-4-фторфенил) циклопентен-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамида; и натриевую соль М-[[4-(3-фенил-2,3-дигидро-2оксофуран-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида.
13. Соединение формулы III где Я6 представляет радикал, выбранный из С1Сюалкила, гало-С1-С6алкила и С1-С6гидроксиалкила;
где Я7 представляет радикал, выбранный из водорода и галогена; и где Я8 представляет радикал, выбранный из водорода, С1-С10алкила, С1-С6алкокси, С1С10алкоксиалкила, фенила, С1-С10карбоксиалкила, С1-С6алкоксикарбонилалкила, С1С6алкоксикарбонила, С1-С10аминоалкила и С1С10алкилкарбониламиноалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.13, в котором Я6 представляет радикал, выбранный из метила, дифторметила и гидроксиметила; в котором Я7 представляет собой радикал, выбранный из водорода и фтора;
и в котором Я8 выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, пентила, метокси, трет-бутокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила, фенила, карбоксиэтила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометила и метилкарбониламинометила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающей
М[[4-[3-(3-фторметил)-5-метилизоксазол-4-ил] фенил]сульфонил]ацетамид;
2-амино-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
2-метокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]бутанамид;
4- [[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]амино]оксобутановая кислота;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]формамид;
2-этокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]ацетамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил] фенил] сульфонил] пропанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид; №[[4-[3-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигидро-7метокси[2] бензотиопирано [4,3-с] пиразол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-[6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси-3-(трифторметил)[2] бензотиопирано [4,3-с] пиразол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил)фенил] сульфонил]ацетамид;
метил[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]оксоацетат;
2,2-диметил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бутанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пентанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]гексанамид;
2- метил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бензамид;
2-(ацетиламино)-И-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
метил 4- [ [ [4-(5 -метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]-4-оксобутаноат; метил №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]карбамат;
этиловый эфир №ацетил-И-[[4-(5-метил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]глицина;
№[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
метил 3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил] сульфонил] амино]-3-оксопропаноат;
Ί5
Ί6
4-[5-(3-бром-5-фтор-4-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазол-4-ил]-№метилбензолсульфонамид;
2-амино-И-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]ацетамид;
2-метокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]бутанамид;
4- [[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил] амино]-4-оксобутановая кислота;
4-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]формамид;
2-этокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]ацетамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]фенил] сульфонил] пропанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]фенил] сульфонил] ацетамид; №[[4-[3-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигидро-7метокси[2]бензотиопирано [4,3-с]пиразол-1ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-[6-фтор-1,5-дигидро-7-метокси-3(трифторметил)[2]бензотиопирано[4,3-с] пиразол-1-ил]фенил] сульфонил] ацетамид; №[[4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил)фенил] сульфонил]ацетамид;
метил[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сульфонил]амино]оксоацетат;
2,2-диметил-И-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
4-ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бутанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пентанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]гексанамид;
2-метил-И-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]пропанамид;
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сульфонил]бензамид;
2. Соединение по п.1, в котором А представляет заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1-С10алкила, гало-С1-С6алкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С10алкилкарбонилокси-С1-С10алкила и оксогруппы;
где Я1 представляет радикал, выбранный из пиридила и фенила; где Я1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из С1С10алкила, галогена и С1-С6алкокси; где Я2 представляет водород и где Я3 представляет радикал, выбранный из С1-С10алкила, С1С10алкилкарбонила, бензоила, формила, карбокси-С1-С10алкила, карбокси-С1-С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкокси-С1С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонил-С1С10алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонилкарбонила, амино-С1-С10алкилкарбонила и С1С10алкилкарбониламино-С1-С10-алкилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3- метокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
3- метокси-Ы-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сульфонил]пропанамид;
3. Соединение по п.2, в котором А представляет собой заместитель в кольце, выбранный из циклопентенила, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразолила и пирролила; где А необязательно замещен в доступном для заме73 щения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, трифторметила, дифторметила, гидроксиметила, ацетоксиметила и оксогруппы;
где Я1 представляет радикал, выбиранный из пиридила и фенила;
где Я1 необязательно замещен в доступном для замещения положении одним или более радикалами, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси;
где Я2 представляет водород; и где Я3 представляет радикал, выбранный из метила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, изопропилкарбонила, бутилкарбонила, трет-бутилкарбонила, пентилкарбонила, бензоила, формила, карбоксиметила, карбоксиэтилкарбонила, метоксикарбонила, третбутоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, метоксиэтилкарбонила, этоксиметилкарбонила, метоксикарбонилметилкарбонила, метоксикарбонилэтилкарбонила, метоксикарбонилкарбонила, аминометилкарбонила, и метилкарбониламинометилкарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающей №[[4-[3-дифторметил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил] пропанамид;
№[[4-[3-дифторметил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил]сульфонил]бутанамид;
№[[4-[1,5-диметил-3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил] фенил]сульфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)-1Нимидазол-1-ил] фенил] сульфонил]ацетамид; №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] бутанамид;
№[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] фенил] сульфонил] ацетамид;
№[[4-[3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сульфонил]ацетамид;
4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA199800919A 1996-04-12 1997-04-11 Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2 EA003319B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800919A1 EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
EA003319B1 true EA003319B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800919A EA003319B1 (ru) 1996-04-12 1997-04-11 Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (ru)
EP (2) EP0892791B1 (ru)
JP (2) JP3382624B2 (ru)
KR (1) KR100387658B1 (ru)
CN (1) CN1098256C (ru)
AP (1) AP1009A (ru)
AT (2) ATE233743T1 (ru)
AU (1) AU734275C (ru)
BG (2) BG64531B1 (ru)
BR (2) BR9708574A (ru)
CA (1) CA2249009C (ru)
CU (1) CU23116A3 (ru)
CZ (1) CZ297430B6 (ru)
DE (2) DE69719496T2 (ru)
DK (2) DK1288206T3 (ru)
EA (1) EA003319B1 (ru)
EE (1) EE03685B1 (ru)
ES (2) ES2194195T3 (ru)
GE (1) GEP20032998B (ru)
HK (1) HK1019741A1 (ru)
HU (1) HU225473B1 (ru)
IL (3) IL125849A (ru)
IS (2) IS2156B (ru)
LT (1) LT4586B (ru)
LV (1) LV12239B (ru)
ME (1) ME00768B (ru)
NO (1) NO314184B1 (ru)
NZ (1) NZ331542A (ru)
OA (1) OA11015A (ru)
PL (1) PL195955B1 (ru)
PT (2) PT892791E (ru)
RO (1) RO121338B1 (ru)
RS (1) RS50019B (ru)
SI (2) SI22713B (ru)
SK (1) SK285353B6 (ru)
TR (1) TR199802049T2 (ru)
TW (1) TW585857B (ru)
UA (1) UA47475C2 (ru)
WO (1) WO1997038986A1 (ru)
ZA (1) ZA973146B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013232B1 (ru) * 2005-07-29 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств

Families Citing this family (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
BR9807920A (pt) * 1997-04-03 2000-02-22 Searle & Co Processos para tratamento de uma demência em um sujeito e para prevenção de uma demência
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2002517423A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 アドバンスド メディスン インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２の多結合インヒビター
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
WO2000029022A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
WO2001028548A1 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
BR0008060A (pt) * 1999-12-08 2002-02-05 Pharmacia Corp Composições inibidoras de ciclooxigenase-2 tendo rápido inìcio de eficácia terapêutica
IL150353A0 (en) * 1999-12-22 2002-12-01 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
BR0017037A (pt) 1999-12-23 2003-06-10 Nitromed Inc Inibidores de ciclooxigenase-2 nitrosados e nitrosilados, composições e métodos de uso
CN1951899B (zh) 2000-02-16 2012-02-01 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
EP1259504A1 (en) 2000-03-03 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
EP1276736A2 (en) * 2000-04-25 2003-01-22 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
WO2002007721A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1322311A1 (en) * 2000-09-18 2003-07-02 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
US20020173524A1 (en) * 2000-10-11 2002-11-21 Tularik Inc. Modulation of CCR4 function
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20020136784A1 (en) * 2000-12-15 2002-09-26 Pharmacia Corporation Selective COX-2 inhibition from plant extracts
ATE338544T1 (de) 2000-12-21 2006-09-15 Nitromed Inc Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US20030161867A1 (en) * 2001-05-31 2003-08-28 Lu Guang Wei Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
AU2002331050A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-24 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
MXPA04002242A (es) * 2001-09-10 2005-03-07 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7,-tetrahidroindol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US6906196B2 (en) * 2001-09-18 2005-06-14 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
AU2002330042A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
MXPA04003072A (es) * 2001-10-02 2004-09-06 Pharmacia Corp Procedimiento para preparar compuestos de bencenosulfonilo.
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US6809204B2 (en) * 2001-10-12 2004-10-26 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
WO2003041705A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Pharmacia Corporation Oral dosage form of a sulfonamide prodrug such as parecoxib
DE60231439D1 (de) 2001-12-06 2009-04-16 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20030232871A1 (en) * 2002-03-15 2003-12-18 Sheikh Ahmad Y. Crystalline parecoxib sodium
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
BR0309014A (pt) 2002-04-08 2005-01-11 Glaxo Group Ltd ácido(2-((2-alcóxi)-fenil)-ciclopent-1-enil)carbo e heterocìclico aromático e derivados
BR0309259A (pt) * 2002-04-18 2005-02-09 Pharmacia Corp Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2)
JP2005532293A (ja) * 2002-04-18 2005-10-27 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害剤を用いたパーキンソン病の治療のための単剤療法
AU2003229016A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagatingvaricella zoster virus and methods of use thereof
CA2489984A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
MXPA05000011A (es) * 2002-06-26 2005-04-08 Pharmacia Corp Formulacion parenteral liquida estable de parecoxib.
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
EP1537067B1 (en) * 2002-08-12 2009-11-18 Brigham And Women's Hospital Resolvins: biotemplates for therapeutic interventions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1572186A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-14 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
AU2003238669A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
WO2004092146A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc N- (((((1,3-thiazol-2-yl) amino) carbonyl) phenyl) sulfonyl) phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
EP1620420A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted carboxylic acids
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
DE602004002832T2 (de) 2003-05-07 2007-06-06 Osteologix A/S Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159471A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
EP1628650A1 (en) * 2003-05-14 2006-03-01 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
BRPI0411731A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Pharmacia Corp tratamento de enxaqueca acompanhada por náusea
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
JPWO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US7282519B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
WO2005037193A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
BRPI0415939A (pt) * 2003-11-12 2007-01-02 Pharmacia & Upjohn Co Llc composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um agente de modulação do fator neurotrófico para o tratamento de distúrbios mediados pelo sistema nervoso central
BRPI0417197A (pt) * 2003-12-24 2007-03-06 Pharmacia Corp sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
WO2005105025A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Boston University Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
RU2007101510A (ru) * 2004-07-22 2008-08-27 Фармаци Корпорейшн (US) Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006052899A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
US20080306041A1 (en) * 2005-01-21 2008-12-11 Garvey David S Cardiovascular Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
CA2597422A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1858863A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-28 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
US7537762B2 (en) 2005-09-07 2009-05-26 Amgen Fremont, Inc. Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
CA2624933A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1954291A1 (en) * 2005-11-18 2008-08-13 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US20080293702A1 (en) * 2005-12-22 2008-11-27 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Pyruvate Compounds, Compositions and Methods of Use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007243765A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
DK2125021T3 (da) 2006-12-22 2011-09-19 Recordati Ireland Ltd Kombinationsterapi af sygdomme i de nedre urinveje med alfa2delta-ligander og NSAID'er
KR101591656B1 (ko) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2008274941A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
KR101257550B1 (ko) 2007-09-10 2013-04-24 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
CA2797533A1 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
RU2013111971A (ru) * 2010-08-20 2014-09-27 Аллерган, Инк. Соединения, действующие на множественные рецепторы простагландина, дающие общую противовоспалительную реакцию
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
AU2011293201B2 (en) 2010-08-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
JP2015501802A (ja) * 2011-11-17 2015-01-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ 眼への薬物送達を向上させるための方法および組成物、ならびに徐放性送達製剤
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CA2911376C (en) * 2013-03-15 2021-03-30 University Of Southern California Phenyl(sulfonylcarbamate) derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
SI3328827T1 (sl) * 2015-07-31 2023-11-30 The Johns Hopkins University Predzdravila glutamin analogov
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1994027980A1 (en) * 1993-05-21 1994-12-08 G.D. Searle & Co. Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
WO1995021817A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1996003388A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 1,2-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (ru) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994027980A1 (en) * 1993-05-21 1994-12-08 G.D. Searle & Co. Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
WO1995021817A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1996003388A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 1,2-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013232B1 (ru) * 2005-07-29 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств

Also Published As

Publication number Publication date
OA11015A (en) 2003-03-12
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
US7420061B2 (en) 2008-09-02
CN1098256C (zh) 2003-01-08
LV12239B (en) 1999-08-20
CU23116A3 (es) 2006-03-29
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
BG102916A (en) 1999-08-31
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
IL153738A (en) 2007-10-31
AU2722797A (en) 1997-11-07
TW585857B (en) 2004-05-01
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
LV12239A (lv) 1999-03-20
CN1216043A (zh) 1999-05-05
IS7292A (is) 2004-06-02
GEP20032998B (en) 2003-06-25
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
NO984727L (no) 1998-12-14
IS2156B (is) 2006-11-15
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
SI9720035B (sl) 2009-10-31
LT4586B (lt) 1999-12-27
IL125849A (en) 2003-10-31
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
RS50019B (sr) 2008-09-29
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
CA2249009C (en) 2003-09-16
PT892791E (pt) 2003-06-30
EE03685B1 (et) 2002-04-15
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
SI22713A (sl) 2009-08-31
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
SI9720035A (sl) 1999-06-30
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
US6436967B1 (en) 2002-08-20
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
IL153738A0 (en) 2003-07-06
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
UA47475C2 (ru) 2002-07-15
PL329276A1 (en) 1999-03-15
SK124298A3 (en) 1999-04-13
AP1009A (en) 2001-09-21
BG109057A (bg) 2005-10-31
NZ331542A (en) 1999-07-29
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
US5932598A (en) 1999-08-03
ZA973146B (en) 1998-04-14
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
NO314184B1 (no) 2003-02-10
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
PT1288206E (pt) 2008-11-14
AU734275B2 (en) 2001-06-07
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
ME00768B (me) 2011-10-10
YU44398A (sh) 1999-12-27
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
BR9708574A (pt) 1999-08-03
IS4863A (is) 1998-10-09
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
HU225473B1 (en) 2006-12-28
AU734275C (en) 2006-09-14
US6815460B2 (en) 2004-11-09
IL125849A0 (en) 1999-04-11
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
BR1100403A (pt) 2000-07-25
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
EE9800351A (et) 1999-04-15
SI22713B (sl) 2009-12-31
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
LT98142A (en) 1999-07-26
NO984727D0 (no) 1998-10-09
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003319B1 (ru) Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
US5434178A (en) 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
KR100603666B1 (ko) 피라졸린 유도체, 그 제조방법 및 약으로서의 용도
JPH11503722A (ja) 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
CA2223091A1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU