CN108299331A - 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠光降解杂质，其盐、溶剂化物及其制备方法，式中，R选自H、丙酰基。本发明还提供了所述光降解杂质在帕瑞昔布钠中间体、原料药或制剂的质量检测中的应用。本发明填补了帕瑞昔布钠光降解杂质研究方面的空白，为帕瑞昔布钠原料或药品的质量控制提供了基础和依据。

Description

一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用。

背景技术

帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium，商品名特耐)，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基] 磺酰基]丙酰胺钠盐，是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶 -2(COX-2)抑制剂伐地昔布(valdecoxib)的水溶性前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。

文献报道的帕瑞昔布钠合成路线较多，各工艺路线的区别主要体现在中间体3,4-二苯基 -5-甲基异恶唑的制备工艺有差别。综合反应条件、工业化程度等因素分析认为帕瑞昔布钠的工业化合成工艺是以3,4-二苯基-5-甲基异恶唑为原料，经氯磺化、氨解、丙酰化、成盐等步骤实现帕瑞昔布钠的制备，其合成路线如下：

文献检索发现，很多文献针对帕瑞昔布钠的合成工艺进行了深入研究，并在帕瑞昔布钠质量研究时对各异构体杂质以及物料、中间体的残留等工艺杂质进行了研究，仅有文献 Current PharmaceuticalAnalysis,2017,13,271-278对帕瑞昔布钠的光降解杂质进行了分析研究，文中研究的帕瑞昔布钠光降解杂质主要包括氧化光降解杂质A、B、C、D、E、F和酸碱光降解杂质F，各杂质结构如附图5所示。

文中介绍的光降解杂质主要涉及磺酰胺(氨)、丙酰胺活性官能团的转化，包括氧化、水解等途径，并未对帕瑞昔布钠的光降解途径及光降解杂质进行研究。而且，截止目前尚无任何资料对帕瑞昔布钠的光降解杂质进行深入研究。

根据帕瑞昔布钠的化学结构分析，其结构中含有异恶唑环，虽然异恶唑环结构具有芳香性，但异恶唑结构中的N-O键能远低于C-N键或C-O键，N-O键较弱导致其在光照等开环反应条件下容易发生开环反应、重排反应等。结合帕瑞昔布钠在原料的生产、运输、储存过程以及在后续的药物制剂的生产、运输、储存及使用过程中都会不可避免地受到光照的影响，从而很容易产生光降解杂质。

因此，有必要对帕瑞昔布钠的光降解杂质进行重点研究，关注其对中间体或药物制剂的质量稳定性、药效以及安全性的影响，进一步保证帕瑞昔布钠在生产、包装、运输、储存、以及应用过程中的稳定性，从而为帕瑞昔布钠制剂的制备工艺和进一步制定合理包装、运输、应用条件提供依据，指导帕瑞昔布钠制剂制定合理的质量标准，保证药品的质量、稳定性以及患者的用药安全。

发明内容

本发明的目的之一在于：针对帕瑞昔布钠的结构特点以及在生产、包装储存、运输及使用过程中引入的光降解杂质可能引起药品的质量、稳定性和用药风险，提供一种帕瑞昔布钠的光降解杂质，解决现有技术中尚未对帕瑞昔布钠的光降解杂质进行研究的问题，从而为帕瑞昔布钠的后续生产工艺改进、包装储存及运输条件的优化、质量研究、稳定性研究提供基础。

本发明的目的之二在于：提供该光降解杂质的制备方法。

本发明的目的之三在于：提供该光降解杂质的应用。

本发明的目的之四在于：提供包含该光降解杂质的参比制剂。

本发明的目的之五在于：提供该光降解杂质的高效液相色谱检测法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠光降解杂质，

其中，R选自H、丙酰基。

优选地，为式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物，所述盐为钾盐、钠盐、锂盐或铯盐。

本发明所述的光降解杂质的制备方法，该制备方法包括式Ⅱ化合物或其盐在光照条件下发生降解，产生式Ⅰ所示光降解杂质或其盐：

其中，当R1选自丙酰基时，R选自H、丙酰基；当R1选自H时，R选自H。

其中，式Ⅱ化合物的合成可参考专利US2003105334的方法进行制备。

进一步地，所述降解过程可以是式Ⅱ化合物直接接受光照发生降解；也可以是式Ⅱ化合物溶于或分散于溶剂中接受光照进行降解。

进一步地，所述溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂或有机碱、无机碱及其溶液的任一种或其组合。

进一步地，所述光照包括但不局限于自然光、紫外光，所述紫外光的波长为200nm～390nm。

进一步地，所述紫外光的光源包括但不局限于白炽灯、紫外线灯、紫外线荧光灯、汞灯、氙灯、金属卤化灯、紫外线led发光二极管中的任意一种或几种。

本发明的如式I所示的光降解杂质在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中的应用。

本发明所述的一种检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中杂质含量的参比试剂，该参比制剂包括如式I所示的光降解杂质。该光降解杂质可用于帕瑞昔布钠的稳定性研究，为帕瑞昔布钠的包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据，为帕瑞昔布钠中间体、原料药和制剂生产的质量标准研究以及质量控制中作为对照品的应用。

本发明所述的一种帕瑞昔布钠光降解杂质的高效液相色谱检测法，该检测法的色谱条件为：色谱柱为以C8、C18或苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，以乙腈或乙腈-甲醇为流动相A，以pH为2.8～3.2的缓冲盐溶液为流动相B，按照等度或梯度洗脱程序进行洗脱。

与现有技术相比，本发明具有以下效果：

本发明首次提供了帕瑞昔布钠的光降解杂质，为帕瑞昔布钠的质量研究、标准研究、稳定性研究、药品不良反应的机制研究提供了基础；同时，为帕瑞昔布钠的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。

本发明还提供了上述光降解杂质的制备方法，反应条件温和、操作简便，属于环境友好型生产工艺，可用于杂质对照品的制备。

本发明的检测法操作简便，结果准确，能使帕瑞昔布钠与其光降解杂质达到基线分离。

附图说明

图1为实施例1制得的式Ⅰ杂质(R＝H)的核磁共振氢谱图(1H-NMR)。

图2为实施例1制得的式Ⅰ杂质(R＝H)的质谱图(MS)。

图3为实施例1制得的式Ⅰ杂质(R＝丙酰基)的单晶衍射图。

图4为本发明帕瑞昔布钠与其光降解杂质的高效液相色谱图(帕瑞昔布钠：18.956min；式Ⅰ杂质(R＝丙酰基)：47.575min)。

图5为帕瑞昔布钠的杂质A、B、C、D、E、F结构示意图。

具体实施方式

本发明提供以下具体实施方式对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的主题范围并不局限于以下具体实施例，凡是基于本发明内容对化合物基团、反应试剂、操作、反应步骤等作出的等同的替换或组合所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。

实施例中单晶衍射方法

仪器：Agilent GeminiAUltra；

分析条件：铜光源、收集温度150K。

实施例1

本实施例提供了式Ⅰ化合物(R＝H、丙酰基)的制备，其反应式如下：

。具体操作为：

依次将10g式Ⅱ化合物、100mL乙醇加入到反应瓶中，365nm紫外灯照射5天，HPLC监控反应进程。终止反应后，将反应液凝缩，分离纯化得到式Ⅰ化合物(R＝H)为一类白色固体，约0.21g；得到式Ⅰ化合物(R＝丙酰基)为一白色固体，约0.46g，HPLC纯度：96.8％。

式Ⅰ化合物(R＝H)：¹H-NMR(d₆-DMSO,400MHz)：δ＝8.03～8.01(d,2H),7.96～7.91(m, 4H),7.57～7.55(m,3H),7.43(m,2H),2.68(s,3H)ppm。

MS-ESI(m/z):315.2(M+H⁺)。

实施例2

本实施例提供了式Ⅰ化合物(R＝H、丙酰基)的制备，反应式为：

。具体操作为：

依次将8g式Ⅱ化合物(钠盐)、100mL水加入到反应瓶中，280nm～310nm紫外光照射3 天。HPLC监控反应进程。终止反应后，将反应液浓缩，分离纯化得到式Ⅰ化合物(R＝H) 为一类白色固体，约0.3g；得到式Ⅰ化合物(R＝丙酰基)为一白色固体，约0.48g。

实施例3

本实施例提供了式Ⅰ化合物(R＝H、丙酰基)的制备，反应式为：

具体操作为：

依次将12g式Ⅱ化合物、100mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，254nm紫外光照射4天。HPLC 监控反应进程。终止反应后，将反应液浓缩，分离纯化得到式Ⅰ化合物(R＝H)为一类白色固体，约0.28g，HPLC纯度：95.6％。

实施例4

本实施例提供了式Ⅰ化合物(R＝H、丙酰基)的制备，其反应式如下：

。具体操作为：

将15g式Ⅱ化合物均匀平铺于表面皿上，高压汞灯照射5天，HPLC监控反应进程。终止反应后，将样品分离纯化得到式Ⅰ化合物(R＝H)为一类白色固体，约0.3g；得到式Ⅰ化合物(R＝丙酰基)为一白色固体，约0.83g。

实施例5

本实施例提供帕了瑞昔布钠光降解杂质的高效液相色谱检测法。

检测仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪

色谱条件：色谱柱为Agilengt Eclipse XDB-C184.6*150mm 5um；柱温为40℃；流速为 1.0ml/min；检测波长为215nm，以乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(30：70)为流动相等度洗脱，其中0.01mol/L磷酸氢二钠溶液用磷酸调pH至3.0。

样品的制备：取帕瑞昔布钠25mg置50ml容量瓶中，加40％乙腈溶液溶解并稀释刻度，摇匀，即得。

对照品的制备：取式Ⅰ化合物(R＝丙酰基)10mg、帕瑞昔布钠25mg置同一50ml容量瓶中，加40％乙腈溶液溶解并稀释刻度，摇匀，即得。

检测法：取样品及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，按所述的色谱条件测定，记录色谱图，完成测定；所得色谱图如图4所示。

结果显示，采用本实施例方法瑞昔布钠与其光降解杂质能够达到基线分离，检测迅速，结果准确。

实施例6

本实施例提供帕了瑞昔布钠光降解杂质的高效液相色谱检测法。本实施例与实施例5相比，以乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(70：30)为流动相等度洗脱，其中0.01mol/L磷酸氢二钠溶液用磷酸调pH至3.0，其余条件均相同。

结果显示，采用本实施例方法瑞昔布钠与其光降解杂质能够达到基线分离，检测迅速，结果准确。

实施例7

本实施例提供帕了瑞昔布钠光降解杂质的高效液相色谱检测法。

检测仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪

样品的制备：取帕瑞昔布钠25mg置50ml容量瓶中，加40％乙腈溶液溶解并稀释刻度，摇匀，即得。

对照品的制备：取式Ⅰ化合物(R＝丙酰基)10mg、帕瑞昔布钠26mg置同一50ml容量瓶中，加40％乙腈溶液溶解并稀释刻度，摇匀，即得。

梯度色谱条件：用十八烷基键合硅胶为填充剂(如Agilengt Eclipse XDB-C18；150 mm×4.6mm,5μm)。检测波长为215nm，柱温为40℃，流速为每分钟1.0ml。

流动相A：乙腈-甲醇(4：1)

流动相B：0.1％磷酸溶液

梯度洗脱时间顺序如下:

检测法：取样品及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，按所述的色谱条件测定，记录色谱图，完成测定。

结果显示，采用本实施例方法瑞昔布钠与其光降解杂质能够达到基线分离，检测迅速，结果准确。

上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠光降解杂质，

其中，R选自H、丙酰基。

2.根据权利要求1所述的光降解杂质，其特征在于，为式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物，所述盐为钾盐、钠盐、锂盐或铯盐。

3.根据权利要求1或2所述的光降解杂质的制备方法，其特征在于，包括式Ⅱ化合物或其盐在光照条件下发生降解，产生式Ⅰ所示光降解杂质或其盐：

其中，当R1选自丙酰基时，R选自H、丙酰基；当R1选自H时，R选自H。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述降解过程可以是式Ⅱ化合物直接接受光照发生降解；也可以是式Ⅱ化合物溶于或分散于溶剂中接受光照进行降解。

5.根据权利要4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂或有机碱、无机碱及其溶液的任一种或其组合。

6.根据权利要求3～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述光照包括但不局限于自然光、紫外光，所述紫外光的波长为200nm～390nm。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的光源包括但不局限于白炽灯、紫外线灯、紫外线荧光灯、汞灯、氙灯、金属卤化灯、紫外线led发光二极管中的任意一种或几种。

8.如权利要求1或2所述的光降解杂质在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中的应用。

9.一种检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中杂质含量的参比试剂，包括权利要求1或2所述的光降解杂质。

10.一种权利要求1或2所述的光降解杂质的高效液相色谱检测法，其特征在于，色谱条件为：色谱柱为以C8、C18或苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，以乙腈或乙腈-甲醇为流动相A，以pH为2.8～3.2的缓冲盐溶液为流动相B，按照等度或梯度洗脱程序进行洗脱。