CZ271098A3 - Substituované benzensulfonamidy jako proléčiva COX-2-inhibitorů - Google Patents

Substituované benzensulfonamidy jako proléčiva COX-2-inhibitorů Download PDF

Info

Publication number
CZ271098A3
CZ271098A3 CZ982710A CZ271098A CZ271098A3 CZ 271098 A3 CZ271098 A3 CZ 271098A3 CZ 982710 A CZ982710 A CZ 982710A CZ 271098 A CZ271098 A CZ 271098A CZ 271098 A3 CZ271098 A3 CZ 271098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
acetamide
Prior art date
Application number
CZ982710A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297430B6 (cs
Inventor
John J. Talley
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffery S. Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Donald J. Rogier Jr.
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richard M. Weier
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ271098A3 publication Critical patent/CZ271098A3/cs
Publication of CZ297430B6 publication Critical patent/CZ297430B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká protizánětlivých farmaceutických přípravků které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2.
Dosavadní stav techniky
I použití nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) při léčbě bolesti a otoků spojených se zánětem vyvolává vážné vedlejší účinky, včetně život ohrožující vředy. Nynější objev inducibilních enzymů spojených se zánětem (prostaglandin G/H syntasa II nebo cyklooxygenasa-2 (COX-2)) poskytuje nadějný cíl pro inhíbici, která by mnohem účinněji redukovala zánět a vykazovala menší počet a méně vážné vedlejší efekty.
Sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 byly popsány. U.S. patent 5,380,738 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. U.S. patent 5,344,991 popisuje cyklopenteny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. U.S. patent 5,393,790 popisuje spiro sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenašú-2. WO94/15932 popisuje deriváty thiofenu a furanu, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. WO94/27980 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. . WO94/13635 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. W094/20480 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. WO95/15316 popisuje deriváty pyrazolyl sulfonamidů, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. Za určitých okolnostíjsou sloučeniny chovající se jako prodrugs protizánětlivých účinných látek výhodou, zvláště mají-li vyšší rozpustnost ve vodě nebo oddalují-li počátek působéní.
Byly popsány substituované sulfonamidý. Bylo zjištěno, že pyrazolylsulfonylmočoviny mají možnou hypoglykemickou aktivitu ] H. Faid-Allah a H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. JP 1,045,374 popisuje ve vodě rozpustné tetrazoliové sloučeniny použitelné při stanoveních redukujících látek. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31,151 (1981)] popisuje tetrazolium sulfonamidý jako antivirové látky. JP 4,277,724 popisuje trifenyl pyrazoliny jako nelineární optický materiál. JP 5,323,522 popisuje použití heterocyklických sloučenin v černobílých fotografických materiálech. U.S. patent č. 5,389,635 popisuje substituované imidazoly jako antagonisty a zvláště proléčiv, • · ·· ·»♦ · * α · · ·« ·· angiotenzinu II. U.S. patent č. 5,387,592 popisuje substituované deriváty benzimidazolu jako antagonisty angiotenzinu II. G. Dorofeenko et al [ Khim. Farm. Zh., 16. 920 (1982)] popisuje pyrimidiniové soli jako antivirové preparáty. U.S. patent č. 5,338,749 popisuje diaryl-substituované heterocyklické sloučeniny jako antiarthritické látky. WO94/26731 popisuje thiofenové sloučeniny, které selektivně inhibují cykloxygenasu-2 a specificky. W095/00501 sloučeniny, které selektivně inhibují cykloxygenasu-2, zvláště je popsán 3-(4-(trifluoracetylaminsulfonyl) fenyl) -2-(4fluorfenyl) thiofen. T. Ivanov [Mh. Chem. , 97, 1499 (1966)] popisuje přípravu derivátů diarylindonu jako možných indikátorů, zvláště popisuje 2-(4-(n-methylaminosulfonyl) fenyl)-3- fenylindon.
J. Larsen a H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] popisují využití Nacylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv. J. Lársen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47. 103 (1988)] popisuje využití N-methylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv.
Stále existuje potřeba sloučenin vhodných pro přípravu protizánětlivých směsí, které by bylo možno injekčně podávat. Sloučeniny podle vynálezu se jeví použitelné jako proléčiva.
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy substituovaných sulfonamidových sloučenin použitelných jako proléčiva je definována vzorcem I:
kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na šubstituovátelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl alkoxykarbonyl alkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-aíkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
kde Ri je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3 je alkyl nebo karboxyalkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I mohou být použitelné k léčbě zánětu a pro léčbu dalších s cyklooxygenasou spojených poruch jako analgetikum při léčbě bolesti a bolestí hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky, ale použití látek není tímto výčtem omezeno. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčbě arthritidy .zahrnující, ale neomezující se na revmatické arthritidy, spondylarthropatie, dny, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus a juvenilní arthritidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasné únavy, tendinitidy, bursitidy, kožních stavů jako je lupenka, ekzémy, zápaly a dermatitidy a popoperačních zánětů včetně oční chirurgie jako je chirurgie šedého zákalu a refraktivní chirurgie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, například zánět střev, Crohnova choroba, gastritida, sydromu podráždění střev a ulcerativní koliky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčbě nebo prevenci rakoviny, například rakovině konečníku a rakovině prsu, plic, prostaty, močového měchýře, krčku děložního a kůže. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčbě zánětu při takových chorobách jako
jsou cévní choroby, migrény, uzlovitá polyarteriitida, thyroitida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, sklerom, revmatická horečka, diabetes I typu, choroby nervosvalového spojení včetně myasthenia gravis, choroby bílé hmoty mozkové včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků provázejích zranění, ischemie srdečního svalu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě očních chorob, například retinitidy, retinopatie, uveitida, světloplachost a akutních zánětech očních tkání. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě zánětů plic jako jsou ty spojené s virovou infekcí a cystickou fibrózou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě určitých chorob centrálního mozkového systému, například při kortikální demenci včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního mozkového systému způsobeném mrtvicí, ischemií nebo úrazem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako protizánětlivé léky, jako v případě léčby arthritidy, které jsou výhodné pro své významně méně nepříznivé vedlejší účinky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčbě alergické rhinitidy, syndromu zúžení cest dýchacích, endotoxického šoku a atherosklerosy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčbě bolesti, například ale ne výlučně na postoperační bolest, bolest zubů, svalovou bolest a bolest provázející rakovinu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při prevenci demenci, například Alzheimerovy choroby.
Kromě použití v humální medicině mohou být tyto sloučeniny také použity ve veterinární medicině domácích zvířat, exotických zvířat a užitkových zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. Nejvhodnějšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.. .. ’
Tyto látky mohou být rovněž použity při ko-terapiích, částečně nebo úplně namísto jiných konvenčních protizánětlivých léčiv, jako společně se steroidy, NSAIDs, inhibitory 5-lipooxygenasy, agonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Vhodné LTB4 inhibitory zahrnují, mezi jinými, ebselen, Bayer Bay-x-í005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO-4057, Terumo sloučeninu TMK-688, Lilly sloučeninu LY-213024, 264086 a 292728, ONO sloučeninu ONO-LB-457, Searle sloučeninu SC-53228, calcitrol, Lilly sloučeninu LY20073, LY223982, LY233469 a LY255283, ONO sloučeninu ONO-LB-448, Searle sloučeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146, a SH&F sloučeninu SKF-104493. S výhodou LTB4 inhibitory patří do • ·. · · * ·*« <I> ·· ·* skupiny obsahující ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO4057, Terumo sloučeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibitory mimo jiné zahrnují, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity v kombinované terapii spolu s opiáty a dalšími analgetiky jako je morfin, meperidin nebo kodein.
Termín inhibitor cyklooxygenasy-2 označuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-1, Výhodné sloučeniny mají IC50 pro cyklooxygenasu-2 menší než asi 0,5 μΜ a zároveň mají selektivitní poměr inhibice cyklooxygenasy-2 a cyklooxygenasy-1 alespoň 50, a nejvýhodněji alespoň 100. Ještě výhodnější je mají-li sloučeniny IC50 pro cyklooxygenasu-1 větší než asi 1μΜ a ještě lépe větší než 20 μΜ. Takto výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt obecných NSAID-indukovaných vedlejších efektů.
Spojení terapeuticky účinný je zde uváděno jako určení množství každé z látek používaných v kombinované terapii, pomocí kterého dosáhneme výraznější a častější léčebný účinek, než při použití každé z látek samostatně a zároveň potlačíme * nežádoucí vedlejší účinky typicky spojené s alternativními terapiemi.
Spojení kombinovaná terapie (nebo ko-terapie), v definování použití látky inhibující cyklooxygenasu-2 a další látky je míněno tak, že zahrnuje podávání každé z látek postupně v režimu, který je příznivý kombinaci léků, a rovněž zahrnuje - spolupodávání těchto látek zcela současně ve formě jedné kapsule mající pevný poměr těchto aktivních látek nebo ve formě více samostatných kapsulí pro každou látku.
Termín proléčivo odpovídá sloučenině, která je prekurzorem vlastního léku, která je po podání pacientu a následné absopci převedena na aktivní látku in vivo pomocí procesů, jako jsou metabolické procesy. Další produkty procesu konverze jsou tělem snadno odbourány. Nejvýhodnější proléčiva produkují v procesu konverze takové produkty, které jsou obecně považovány za bezpečné.
Výhodná třída sloučenin, které inhibují cyklooxygenasu-2 še skládá ze sloučenin vzorce I, kde A je zvoleno ze skupiny obsahjící nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyí, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující
I 0
000 nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší aikoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalky!, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl,. nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-Nfenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší N-fenylaminoalkyl, nižší Nfenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkýlthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší aikoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší aikoxy karbony lalkylr-a kde- R3 - zvolen ze skupiny -obsahující. nižší- alkyl, - nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenasu-2, se skládá ze sloučenin vzorce, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl,. thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl,
Μ ·Ι φ« · » ΦΦΦΦ • φ · Φ ··.
7φ * ΰ Φ ···♦··
Φ' Φ * Φ · Φ ·
ΦΦΦ · ΦΦΦ · «φφ ΦΦΦ ·Φ ·· methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, ísopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyI, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxy methylkarbonyl, karboxy(1,2bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxy karbonyl methylkarbonyl, aminomethylkarbónyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxy karbonyl karbonyl, tertbutoxykarbonylaminomethylkarbonyl a methylkarbonyl aminomethylkarbónyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podtřídou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny představované vzorcem II:
kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fényl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4je případně substituováno na substituovatelných «« Φ· «φ φφ ΦΦΦ» • φ ···»·· φ φ β φ ·····* * • · * · · « » ·· ·** .*· *·· ·· 0· pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyafkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná skupina sloučenin sestává z takových sloučenin vzorce II, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyf, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce II, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyloxymethyl a hydroxymethyl, kde R4 je
Μ ·« » ·· · * · · • · « ♦ · · ·· * · · * ·····»· · . 9 · · « * • 4» ··· »·· ··· ·♦ ·· zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, ter.butyl, butyl, pentyl, methoxy, terc.butoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxy karbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methyl karbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podtřídou sloučenin vzorce I jsou vysoce výhodné sloučeniny představované vzorcem III:
kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší
- - - karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl? — ----------------kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylamino alkyl,nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny vzorce III, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden • · ·Φ • rf ft I · » • fc ·· · · · · • · * nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny vzorce III, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyi a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tertbutyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina konkrétních sloučenin zvláštního zájmu odpovídajících vzorcům I-III se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
N-[[4-[2(2-methyl pyrid in-6-y I )-4-(trif I uormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-6-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[ [4 -[ 2 (4-methyl pyrid in-2-yl )-4-(trifl uormethyl )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (4'-methylpyridin-2-yl)-4-(trif(uormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
- -N-[ [4 -[ 2 (2-methyjpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1- - ... .7— . ..
yljfenyljsu Ifonyljacetam id,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljbutanamid, » li i * i • •I *
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] propanamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid,
N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfony I] acetamid,
2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3oxopropanová kyselina,
2-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoí-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, α-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzenethanamid, . I
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzenethanamid,
N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
2- methyl-N- [ ^-(S-methyU-fenylisoxazoM-yOfenylJsulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,
2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylÍsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazql-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J pentanamid,
N- [ [4-(5-methyi-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,
3- methoxy-N- [-[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]3 propanamid, / - 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny1]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] butanamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]J acetamid, N- [ [4-[3-(dif luormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazoi-1 -y l]fenyJ]su Ifony I]] acetamid, h ,;,ff .. i; i , * i< <·*·.
ť ífil ϊ; € <·:.. · ř ·>«*- *: <
i' i# r . *;· ♦: ·’ nf<i; ř> rtí;: .in?c «*'íi «!> i: ř*· > N- [ [4-[64 luor-1 ?;5-dihyclrp-7;methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-Ί -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
N-.[ [4-[3-(difluorm'ethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrázol-1 - yl]fenyl]sulfonyl]]‘acetamid, p/u t ·,
N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyi]] acetamid; , J d
I methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fehy!isoxažoM-yl)fenyl]sulfonyl]] óxoačetát, i 2-methoxy-N- [ ^-(S-methyl-S-feňylisoxazoWŤylJfenyljsulfonyl]]. acetamid,
N-t^-fS-fdifluormethýO-S-fenylisoxazoM-ýlJfenylJsůlfonylBpropanamid,
I % j N- [ [4-(5-(difluorměthyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] bJtanamid, í > .4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenyIisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyIJamin] -4-oxobutanová
T, kyselina, Ί ΐ N- [ [4-(5-methyl-3-fenyhsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, ! 1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] karbamát, ! N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,
2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, i N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycinu,
4-[[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanová kyselina, / .
í ’ N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamidr · -----,- f ......—.........___----·.
methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fénylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxoprópanoat, 3 .
4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluorméthyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid·, .....
N-( 1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl])- Nmethylbenzensulfonamid,
N- methyl-4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, • .; N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, «ν «« fv ’ ··' φ Φ Φ « ·*
Φ ·« * · « Φ·Φ · · • Φ φ · · « Φ *ΦΦ··Φ »·«<·· ·* ΦΦ
1,1 -dimethylethyI Ν- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenyI i soxazol-4-yl)fenyl]suIfůnyIJamin] 2oxoethyl] karbamát, ji
N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenylJsulfonylj] acetamid, 3
4-[2-(4-f luorfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])- N-methylbenzensulfonamid, |
4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,
N- [ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yljfenyljsulfonylj] propanamid,
N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluorrnethylimidazol-1- yljfenyljsulfonylj] propanamid,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid.
Skupina konkrétních sloučenin zvláštního zájmu odpovídajících vzorcům l-lll se skládá z následujících sloučenin:
t
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-6-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methyl pyridin-6-yl )-4-(trifI uormethy I )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yIjfenyljsulfonyIjacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (4-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (4-methylpyrídin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
Ň-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazoM yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
99 • * «9 • • • *
• • 99 .
• ' 9 '9 9-9 9 •
9 • • 9
«99 «99 9·« 99 · fl 9 99
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridín-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]suífonyl]butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyl] propanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, 2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3oxopropanová kyselina, sodná sůl,
2-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl, α-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J benzen ethanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]J benzenethanamid, sodná sůl, N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, sodná sůl,
2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná .sůl,... ... _______.... „...............................-.....-..- ....... , N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl, 2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hexanamid, sodná sůl,
3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl, *ϊ «9;
9, 9 *
«I ·.
• »9 « V»
2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazo[-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl, N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trífluórmethyl)-1 H-pyřazol-1 -yl]fenýl]sú1fonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-(dif luormethy l)-6-f luor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazoi-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-{difluormethyl)-5-(3-fluoM-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl, ..... j4- [.[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová - -kyselina, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,
1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,
2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
2-(acetyiamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl,
ti' : * B B • O
♦ . « • • •
··· ♦ *
•·. · · » » · ·· * »«· B * • * · ·· »·
N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] karbamát, sodná sůl,
4- [ [ [4-(5-methyI-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suífonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,
N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazof-1 -yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,
N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 1 N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3,4-dimethyí-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yíjfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, a . _. . . N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulionyI]] propanamid, sodná sůl.-------Termín hydrido odpovídá jednomu vodíkovému atomu (H). Tento hydrido radikál může být připojen například, ke kyslíkovému atomu a tvořit tak hydroxylový nebo mohou být dva hydridové radikály připojeny k uhlíkovému atomu a tvořit tak methylenový (-CH2-) radikál. Tak kde je použit ať už samostatně nebo uvnitř jiných termínů termín jako halogenalkyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyl, zahrnuje termín alkyl lineární nebo větvené radikály mající od jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od jednoho do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylovými radikály jsou nižší alkyly mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, :
999 «V ” Ví '' · · v 9 · · V 9 ·· · 9 9 V 999 * 9
9 9 9 « · • 99 999 999 99 9· isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl a podobně. Termín alkenyl zahrnuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkenylové radikály jsou nižší alkenyly mající od dvou o asi šesti uhlíkových atomů. Příklady alkenylových radikálů zahrnují ethenyl, propenyl, allyl, butenyl a 4-methylbutenyl. Termín alkinyi označuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkinylové radikály jsou nižší alkinyly mající od dvou do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují propargyl, butinyl, a podobně; Termíny alkenyl a nižší alkenyl zahrnují radikály mající cis a trans orientaci, nebo případně E a Z orientaci. Termín cykloalkyl zahrnuje saturované karbocyklické radikály mající od tří do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími cykloalkylovými radikály jsou nižší cykloalkyíy mající od tří do asi osmi uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín cykloalkenyl zahrnuje částečně nenasycené kabocyklické radikály mající od tří do dvanácti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín halogen znamená halogeny jako jsou fluor, chlor, brom, nebo iod. Termín halogenalkyl zahrnuje radikály, kde, kterýkoli nebo více alkylových uhlíkových atomů je substituován halogenem jak je definován výše. Zvláště zahrnuje monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkylové radikály, Monohalogen alkylový radikál například může obsahovat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalogen a polyhalogenalkylové radikály mohou obsahovat dva nebo více stejné halogenové atomy nebo kombinaci různých halogenových radikálů. Nižší halogenalkyly zahrnují radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentaflorethyl, heptaflorpropyl, diflorchlormethyl, dichlorflormethyl, diflorethyl, diflorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Termín hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo větvené alkylové radikály mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, kde kterýkoli z nich může být substituován jedním nebo více hydroxylových radikálů. Výhodnějšími hydroxyalkylovými radikály jsou nižší hydroxyalkyly mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více hydroxylových radikálů. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl,
» • ·
• 4 * • *: ··· ·
• • « *
• 4»! • 4
hydroxyethyl, hydroxypropyl hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín alkoxy a alkyloxy zahrnuje lineární nebo větvené oxy-skupinu obsahující radikály, kde každý má alkylovou část obsahující od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkoxylovými radikály jsou nižší alkoxy radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto radikálů jsou zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and terc-butoxy. Termín alkoxyalkyl zahrnuje alkylové radikály obsahující jeden nebo více alkoxy radikálů připojených k alkylovému radikálu, tak že tvoří monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkylové radikály. Alkoxy radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor, nebo brom a tvořit tak halogenalkoxyradikály. Výhodnějšími halogenalkoxy radikály jsou nižší haloalkoxy radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více halogenových radikálů. Příklady takových radikálů jsou fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Termín aryl sám nebo v nějaké kombinaci, má význam karbocyklického aromatického systému obsáhujícího jeden, dva nebo tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být spojeny na způsob kyvadly nebo mohou být kondenzované. Termín „aryl zahrnuje aromatické radikály, například fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Ary lově součásti mohou být rovněž substituovány na substituovatelných pozicích jedním nebo substituenty vybranými nezávisle ze skupiny obsahující alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogen, nitro, aikylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín heterocyklyl zahrnuje nasycené, částečné nenasycené a nenasycené heteroatom obsahující cyklické; radikály, kde heterpatom může být.zvolen ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů (například pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 2 kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (např. morfoiinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 2 atomů síry a od 1 do 3 dusíkových atomů (například thiazolidinyl, atd.) Příklady částečně nenasycených heterocyklických radikálů jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Heterocyklické radikály mohou obsahovat pětivazný dusík, jako v tetrazoliových a pyridiniových radikálech. Termín heteroaryl zahrnuje nenasycené • 4, • 44 • 4 4.
• ι 4
4
4^ 4 4* • 44 4 * · · heterocyklické radikály. Příklady heteroarylových radikálů jsou nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů, například pyrolyl, pyrolinyl, imidazoly), pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl apod.), tetrazolyl (např. 1 H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, apod.), apod., nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 5 dusíkových atomů například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (například tetrazolo{1,5-b]pyridazinyl, apod.), apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující kyslíkový atom například pyranyl, furyl, apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom síry například thienyl apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, apod.) apod., nenasycené kondenzovaně heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 2 kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (například benzoxazolyl, benzodiazolyl, apod.), nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy například thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4-thiazolyl, 1,3,4-thiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, apod.) nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy (například benzothiázolyi, benzothiodiazólyi) a podobně. Termín heteroaryl také zahrnuje radikály, kde heterocyklylové radikály jsou kondenzované s arylovými radikály. Příkladem takových to bicyklických radikálů jsou benzofuran, benzothiofen, a podobně. Uvedené heterocyklylové skupiny mohou mít.1, až. 3. substituenty.jako. alkyl, hydroxy, halogen,-alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín alkylthio zahrnuje radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému atomu síry. Výhodnějšími alkylthio radikály jsou nižší alkylthio radikály obsahující aikylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylthio radikálů jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio. Termín alkylthioalkyl zahrnuje radikály obsahující alkylthioradikál připojený přes dvouvazný atom síry k alkylovému radikálu obsahujícímu od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylthioalkyl radikály jsou nižší alkylthioalkyl radikály mající alkylový radikál obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylthioalkyl radikálů zahrnuje methylthiomethyl. Termín alkylsulfinyl , zahrnuje φφφ, ··* φφφ ··· c φφφ ♦ φφφΦ · • · · • Φ φφ radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému -S(=O)- radikálu. Výhodnějšími alkylsulfinyl radikály jsou nižší alkylthio radikály obsahující alkylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfinylových radikálů jsou methylsulfinyl, ethylsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín sulfonyl použitý samostatně nebo ve spojení s jinými termíny jako je alkylsulfonyl, označuje dvouvazný radikál -SO2 -. Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, alkyl je definován výše. Výhodnějšími alkylsulfonylovými radikály jsou nižší alkylsulfonylové radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto nižší alkylsufonylových radikálů jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Alkylsulfonylové radikály mohou být dále substituované jedním nebo více halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor nebo brom, a tvořit tak haloalkylsulfonylové radikály. Termín sulfamyl, aminosulfonyl a sulfoamidyl označují NH2O2S-. Termín ácyl označuje radikál představující zbytek po odstranění hydroxylu organické kyseliny. Příklady takových acylových radikálů zahrnují alkanoylové radikály a aroylové radikály, Příklady takových alkanoylových radikálů jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a radikály odvozené od jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, mandlové, pantothenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturunové kyselin. Termín aroyl zahrnuje arylové radikály s karbonylovým radikálem jak je definováno dále. Příklady aroylů zahrnují benzoyl, naftoyl, fenylacetyl a podobně, a aryl v uvedených aroylech
N- může být navíc.substituován, jako. vp-hydroxybenzoylu a_salicylylu. Termín . karbonyl., použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako alkoxykarbonyl, označuje (C=O)-. Termín karboxy'nebo karboxyl, použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako karboxyalkyl označuje -CO2H. Termín karboxyalkyl zahrnuje nižší alkylový radikál substituovaný karboxy radikálem. Výhodnější jsou nižší, karboxyalkyly, které obsahují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu halogenidem. Příklady takových nižších karboxyalkylových radikálů jsou karboxymethyl, karboxyethyl a karboxypropyl. Termín alkoxykarbonyl označuje radikál obsahující alkoxy radikál, jak je definován výše, připojený přes atom kyslíku ke karbonylovému radikálu. Výhodnější jsou nižší alkoxykarbonylové radikály, kde alkylová část má od jednoho do šesti uhlíkových * * · ίΐ « ·» « · · ··,·.··*· • · · · · ** ···. *·· ·· ·· atomů. Příklady takových nižších alkoxykarbonylových (esterových) radikálů zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny alkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl zahrnují radikály obsahující alkylový, hydroxyalkylový, arylový, arylalkylový a arylhydroxyalkylový radikály, jak jsou zde definovány, připojené ke karbonylovému radikálu. Příklady takových radikálů jsou substituovaný nebo nesubstituovaný methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl a fenyl(hydroxymethyl)karbonyl. Termín karboxyalkylkarbonyl zahrnuje alkyl karbonylové radikály substituované karboxy radikálem. Výhodnější jsou nižší karboxyalkylkarbonyly, které zahrnují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše, a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu hydroxylem. Příklady takových nižších karboxyalkylkarbonylových radikálů jsou karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyí, karboxypropylkarbonyl, HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CH OK)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- a HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-. Termín karboxyalkenylkarbonyí zahrnuje deriváty maleinové a fumarové kyseliny. Příklady takových karboxyalkenylkabonylových radikálů jsou (Z)-karboxyethenylkarbonyl a jsou (E)-karboxyethenylkarbonyl. Termín aralkyl zahrnuje aryl-substituované alkylové radikály, například benzyl,* difenyl methyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Ary! v uvedeném aralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, halogenalkylem a haloalkoxy radikálem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín heterocyklylalkyl zahrnuje -nasycené. a..částečně, nenasycené, heterocyklylem substituované alkylové radikály, například pyro lid i nyl methyl a heteroarylem substituované alkylové radikály, například pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl a chinolylethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, haloalkylem a haloalkoxy radikálem. Termín aryloxy zahrnuje arylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín arylthio zahrnuje arylové radikály připojené k atomu síry. Termín aralkoxy zahrnuje aralkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín heterocyklyloxy zahrnuje heterocyklylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín aralkoxyalkyl zahrnuje aralkoxyaíkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín aralkylthio zahrnuje aralkylové radikály připojené k atomu síry.
• · • · • * •*· ·· i · · » ·» • · · «·« · * • · · · · «*· *»'· *· ··'
Termín arylthioalkyl zahrnuje arylové radikály připojené přes atomu síry k alkylovému radikálu. Termín aminoalkyl zahrnuje alkylové radikály substituované amino radikály. Výhodnější jsou nižší aminoalkylové radikály. Příklady takových radikálů. jsou aminomethyl, aminoethyl a podobně. Termín alkylamino označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodné jsou nižší alkylaminové radikály obsahující alkylové Části mající od jednoho do šesti uhlíků. Vhodné nižší alkylamino mohou být monosubstituované N-alkylamino nebo disubstituované N,N-alkylamino jako je N-methylamino, N-ethylamino, N,Ndimethylamino, N, N-ethylamino a podobně. Termín arylamino označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými radikály, například fenylamino. Arylamino radikály mohou být dále substituovány na arylovém kruhu. Termín aralkylamino zahrnuje aminoskupiny, které jsou substituované jedním nebo dvěma aralkylovými radikály. Termíny N-arylaminoalkyf a N-aryl-Nalkylaminoalkyl označují aminoalkylové skupiny, které jsou substituované jedním arylovým nebo respektive jedním arylovým a jedním alkylovým radikálem. Příklady takových radikálů zahrnují N-fefylaminomethyl a N-fenyl-N-rnethylaminomethyl. Termín alkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma alkylovými radikály na amino dusíkovém atomu. Výhodné jsou Nalkylaminokarbonyl a Ν,Ν-dialkylamino karbonylové radikály. Výhodnější jsou nižší N-alkylaminokarbonyl a nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonylové radikály s nižší alkylovou částí, jak je definováno výše. Termín alkylaminoalkyl zahrnuje radikály mající jeden nebo více alkylových radikálů připojených k aminoalkylovému radikálu. Termín
--------aryloxyalkyl zahrnuje radikály__mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný kyslíkový atom. Termín arylthioalkyl zahrnuje radikály mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný atom síry. Aminokyselinový zbytek znamená kteroukoli z v přírodě se vyskytujících alfa-, beta-, a gamaaminokarboxylovou kyselinu, včetně jejich D a L optických isomerů a jejich racemických směsí, syntetických aminokyselin a derivátů těchto přírodních a syntetických aminokyselin. Aminokyselinový zbytek je vázán buď přes svou amino nebo karboxylovou funkční skupinu aminokyseliny. V přírodě se vyskytující aminokyseliny, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou , ale nejsou omezeny na alanin, arginin, asparagin, kyselinu asparagovou, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin,. isoleucin, leucin, lysin, methionin, ornithin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, • 4·' · 4 ♦ <· « · 4ι »444 *
4 4 4 4 «44 4*4 «4 44 cyklohexylalanin, tryptofan, tyrosin, valin, β-alanin a kyselina y-aminomáselnou. Deriváty aminokyselin, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou, ale nejsou omezeny na aminokyseliny mající chráněnou a modifikovanou karboxylovou skupinu zahrnující estery a amidy, chráněné aminoskupiny a substituované fenylové kruhy, zahrnující, ale neomezující se na alkyl, alkoxy, a halogen substituovaný tyrosin a fenylalanin.
Vynález zahrnuje farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Vynález také zahrnuje způsob léčby se zánětem spojených poruch u pacienta, způsob zahrnuje léčbu pacienta, trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám, sloučeninami vzorce Γ:
kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heteročyklyíoxy, ~ alkylthio, cykloalkyl,-- aryl, 'heterocyklyl,- - cykloalkenyl, .aralkyl heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
• 4 1 φ Ο Φ φ · Φ ΦΦ· φ * φ » 9 Φ Φ Φ · «φφ «ΦΦ Φ·« ΦΦΦ Φ· Φ· kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkolxykarbonylkarbonyí, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3 je alkyl nebo karboxyalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje profylaktickou léčbu. Výhodným způsobem podle vynálezu je podávání ve vodě rozpustných sloučenin vzorců I až III injekčně.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou také zahrnuty jejich stereoizomery. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a jsou tedy schopné existovat ve formě optických izomerů stejně jako ve formě racemických nebo neracemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy přítomny v racemických směsích, které jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Optické izomery mohou být získány rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereoizomemích solí působením opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin jsou vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluloylvinná a kafrosulfonová kyselina a poté je separace směsi diástereoisomerů pomocí krystalizace. následována, uvolněním opticky aktivní báze ze^své soli. Jiný proces separace optických isomerů využívá chirálních chromatografických kolon vhodně zvolených pro maximalizaci separace enantiomerů. Ještě další použitelná metoda zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomemích molekul reakcí aminové skupiny prekursoru sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo opticky čistým isokyanátem.
Diastereoisomerní deriváty mohou být alternativně připraveny reakcí karboxylové skupiny prekursoru sloučenin vzorce I s opticky čistým aminem. Syntetizované diastereoísomery mohou být rozděleny konvenčním způsobem jako je chromatografie, destilace, krystalizace, nebo sublimace a poté hydrolyzovány za vzniku enantiometricky čisté, sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být rovněž • φφφ • * β a φφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ · * φφφ φ·φ *· *· získány použitím opticky aktivních výchozích látek. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, esteru nebo soli.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou zahrnuty rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín „farmaceuticky přijatelné šoli“ zahrnuje soli obecně používané k tvorbě solí alkalických kovů a dalších solí volných kyselin nebo bází. Volba soli není kritická, je-li tato sůl farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny pomocí organických a anorganických kyselin. Příklady takových anorganických kyselin jsou chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná kyselina. Vhodné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocykl ických karboxylových a sulfonylových organických kyselin, například mravenčí octové, propionové, jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, asparagové, glutamové, benzoové, anthranilové, mesylové, stearové, salicylové, p-hydroxybenzoové, fenyloctové, mandlové, embonové (pamoové), methansulfonové, ethansulfonové, benzensulfonové, pantothenové, toluensulfonové, 2-hydroxyethansulfonové, sulfanilové, cyklohexylaminosulfonové, algenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturonové kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné se sloučeninami vzorce I soli tvořící zásady zahrnují soli kovů a organické soli. Výhodnější soli kovů zahrnují, ale ne výhradně, vhodné soli alkalických kovů (skupina la), kovů alkalických zemin (skupina lla) a další fyziologicky přijatelné soli. Takové soli mohou být vytvořeny z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické soli mohou být
..... vytvořeny z terciálních aminů. a.kvartérních.amonipvých solí, včetně trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chloroprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčním způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce l-lll reakcí vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce I až III.
Hlavní syntetické postupy
Proléčiva inhibitorů cyklooxigenasy-2 podle vynálezu mohou být syntetizovány podle následujících postupů znázorněných na schématech I až XVII, kde R1 až R8 jsou substituenty tak jak byly výše definované pro vzorce I až lit, není-li uvedeno jinak.
• · « 000 »♦· 0··
000 0 ·
0 0
0*
Schéma I
R1 o
II
R— CCH3 báze r1co2ch3
EtOH,
NHNH2
nh2
Syntetické schéma I popisuje přípravu sloučenin, které jsou inhibitory cykloxygenázy-2,-jak je uvedeno v WO95/15316, .který je .zde zařazen odkazem^ V kroku 1 reaguje keton 1 s bází, s výhodouNaOMe nebo NaH, a esterem nebo ekvivalentem esteru za vzniku meziproduktu diketonu 2 {v enol formě), který používán bez další purifikace. V kroku 2 reaguje diketon 2 v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo octová kyselina, s hydrochloridem nebo volnou bází substituovaného hydrazinu pod zpětným chladičem za vzniku směsi pyrazolů 3 a 4. Rekrystalizace nebo chromatografie vede 3 obvykle ve formě pevné látky. Podobné pyrazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,401,765, 5,434,178, 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 a 4,914,121 , které jsou zde také odkazem zahrnuty.
Schéma II
lj báze
2) RCO-X *
Ra ♦ » 9 V • · · * ·
9 9 9
999 999 · · «
Schéma II popisuje čtyrkrokovou proceduru přípravy inhibitorů cyklooxygenasy-2 pyrazolů 8, jak je uvedeno v U.S. patentu č. 5,46,534 (kde Ra je hydrido nebo alkyl), z ketonů 5. V kroku 1, reaguje keton 5 s bází, jako je lithium(trimethylsílyl)amid nebo lithium diisopropylamid (LDA) za vzniku aniontu. V kroku 2 reaguje aníont s acetylačním činidlem. Produktem je diketon 6. V kroku 3 poskytuje reakce diketonu 6 s hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem pyrazol 7. V kroku 4 je pyrazol 7 oxidován oxidačním činidlem jako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3chlorperoxobenzoová kyselina (MCPBA) nebo peroxid vodíku za vzniku směsi • * · ·« * « « • B « B « ·*· «*· · · ·· žádaných 3-(alkylsuIfonyl)fenyl pyrazolů 8 a 5-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolových isomerů. Sulfonamidy 9 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tet. Letí., 35, 7201-04 (1994)).
Diketon 6 může být případně připraven z ketonu 5 působením báze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a další reakcí s nitrilem za vzniku aminoketonu. Reakcí aminoketonu s kyselinou dostaneme diketon 6. Podobně pyrazoly mohou být připraveny metodou popsanou v U.S. patentu č. 3,984,431, který je zde odkazem zahrnut.
Schéma III
• ® • 4 • · ·4· ··· i β ♦· ·· · 4 ·
Inhibitory cyklooxygenasy-2 diaryl/heteroaryl thiofeny (kde T je S a Rb je alkyl) mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,427,693, 4,302,461, 4,381, 311, 4,590,205 a 4,820,827 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932, které jsou zde zahrnuty jako reference. Podobné pyroly (kde T je N), furanony a furany (kde T je O) mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932.
Schéma IV
o o
II
H?NS'
It o
» » ·· • ··« 4 4
Inhibitory cyklooxygenasy-2 díaryl/heteroaryl oxazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,380,738, 3,743,656, 3,644,499 a 3,647,858 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/27980, které jsou zde odkazem zahrnuty.
Inhibitory cyklooxygenasy-2 díaryl/heteroaryl. isoxazoly mohou být připraveny postupy popsanými v PCT přihlášce č. US 96/01869, PCT dokumentech WO 92/05162 a WO 92/19604 a European Publication EP 26928, které jsou zde odkazem zahrnuty. Suífonamidy 27 mohou být připraveny z hydratovaného isoxazolu 26 dvoukrokovou procedurou. Za prvé reaguje hydratovaný isoxazol 26 při asi 0°C se dvěma nebo třemi ekvivalenty chlorsulfonové kyseliny za vzniku odpovídajícího sulfonylchloridu. Ve druhém kroku reaguje takto vytvořený sulfonylchlorid s koncentrovaným amoniakem a poskytuje sulfonamidový derivát 27.
• · >φφ ««φ * — — φ ···· φ φ φ · • ·· ··
Schéma VI
Rkm
9* r,—λ alkylaluminiové činidlo :η, ta rozpouštědlo
Rb ór’ alkylacc,' báze
5V*
R1' dehydratace
R1 H
SO2NH2 so?ch3
Schéma VI ukazuje tříkrokovou přípravu inhibitorů cyklooxygenasy-2 imidazolů 33. V kroku 1 reakce substituovaných nitrilů (RtCN) 28 s primárními fenylaminy 29 v ..přítomnostLalkylaluminiového činidla, například trimethylaluminium, triethyl aluminium, dimethylaluminium chlorid, diethylaluminium chlorid v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je toluen, benzen a xylen dává amidiny 30. Ve druhém kroku reakce amidinů 30 s 2-halogenketony (kde X je Br nebo Cl) v přítomnosti baží, jako jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogen uhličitan draselný nebo stericky bráněné terciální aminy, jako je N,N'-diisopropylethylamin, poskytuje 4,5-dihydroimidažoly 31 (kde Rb je alkyl). Některé z vhodných rozpouštědel pro tuto reakci jsou isopropanol, aceton a dimethylformamid. Reakce může být prováděna při teplotách od asi 20°C do asi 90°C. V kroku 3, mohou být 4,5dihydroimidazoly 31 dehydratovány v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je 4toluensulfonová kyselina nebo minerální kyselina, za vzniku 1,2-disubstituovaných *·· ··* ♦·· «·* imidazolů 32 podle vynálezu. Vhodnými rozpouštědly pro dehydratační krok jsou například toluen, xylen a benzen. Pro tento dehydratační krok může být jako rozpouštědlo i katalyzátor použita trifluoroctová kyselina. Sulfonamidy 33 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)).
V některých případech (například když R=methyl nebo fenyl) není možno meziprodukt 31 snadno izolovat. Reakce za podmínek popsaných výše vede k cílovým imidazolům přímo. ’ ;
Podobně ‘mohou být připraveny imidazoly mající sulfofenylovou skupinu připojenou v pozici 2 a R1 připojeno na dusíkový atom v pozici 1.
Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,822,805 a PCT dokumentech WO 93/14082 a WO 96/03388, které jsou zde odkazem zahrnuty.
i.
·>- ”-n-í
I« ·♦* ··· ··· ' '0 ·· • * ·»« · ♦ • · *
Schéma VII ο
RA„
TMSCN
OTMS Ri i CN H
2} katalyzátor
SCHi oxidační činidlo _SCH3-
SO2NH2
SOZCH3
««· ·· ·· * ··9 *·· 9
Sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 imidazoly 41 mohou být syntetizovány pomocí postupu uvedenému na schématu VII. Aldehydy 34 mohou být přeměněny na chráněný kyanohydrin 35 reakcí s tríalkylsilyl kyanidem, jako je trimethylsilyl kyanid (TMSCN), v přítomnosti katalyzátoru jako je jodid zinečnatý (Znl2) nebo kyanid draselný (KCN). Reakce kyanohydrínu 35 se silnou bází následovaná reakcí s benžaldehydem
I a působením kyseliny a báze* v takovém pořadí, že vzniká bezoin 37. Příklady silných bází vhodných pro tuto reakci jsou lithium diisopropylamid (LDA) a lithium hexamethyldisilazan. Benzoin 37 může být přeměněn na benzil 38 reakcí s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid bísmutítý nebo oxid manganičitý, nebo Swernovou oxidací pomocí dimethyl sulfoxidu (DMSO) a anhydridu trifluoroctové kyseliny. Benzil může být získán . přímo reakcí aniontu kyanohidrinu 35 se substituovaným halogenidem benzoové kyseliny. Kterákoli ze Sloučenin může být použita jako meziprodukt pro konverzi na imidazoly 39 pomocí chemických postupů odborníkům známých a popsaných M.R. Grimmettem, „Ádvančes in Irinidazoie Chemistry v
Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverze 38 na imidazoly 39 je provedena reakcí s octanem amonným a příslušným aldehydem (RCHO) v octové kyselině. Benzoin 37 může být přeměněn na imidazoly 39 reakcí s formamidem. Navíc může být benzoin 37 přeměněn na imidazoly první acylací příslušnou acylační skupinou (RCO-) a poté působením hydroxidu amonného. Odborníkům v oboru je zřejmé, že oxidace sulfidu na sulfon může být provedena v kterémkoli kroku preparativního postupu počínaje sloučeninami 36 a včetně oxidace imidazolů 39, použitím činidel jako je peroxid vodíku v kyselině octové, m-chlorperoxobenzoová - . * ς .. . . .
kyseííňá_(MCPB'A)’ a^ěřÓxoŠířařTdraselný “(OXONE®)? Sulfonamidy 41 mohou -být- ~.....: připraveny pomocí Huangovy metody (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)). Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, PCT přihláškách č. US95/09505, Evropských publikacích EP 372,445 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty.
·»« 000 *0*
O »00 0 000 0 ·
0 · *0 00
Inhibitory cyklooxygenasy-2 diaryl/heteroaryl cyklopenteny mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,344,991 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty.
» φ • · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ φ · ·· φ · · φ φ φ · φφφ φφ φ«
Syntetické schéma IX popisuje postup pro přípravu inhibitorů cyklooxygenasy-2
1.2- diarylbezenů 51 z 2-bromo-bifenylových meziproduktů 49 (připravených podobným postupem, jaký je popsán ve schématu Vlil) a příslušné substituované fenylborité kyseliny. Pomocí kaplingové procedury podobné té vyvinuté Suzukim a kol. (Synth. Commun., 11, 513 (1981)), reaguje meziprodukt 49 s kyselinou boritou v toluen/methanol pod zpětným chladičem v přítomnosti Pd° katalyzátoru, například tetrakis (trifenylfosfin) paladia(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovídajícího
1.2- diarylbenzenu, protizánětlivých činidel, 50 podle vynálezů. Šůífóňámičlý 51 mohou být připraveny pomocí Huangovy metody (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)). Tyto terfenylové sloučeniny mohou být připraveny podle metod popsaných v U.S. přihláškách č. 08/346,433, které jsou zdě odkazem zahrnuty.
φ φ • φ • φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ · ··* ·Φ· • φφ Φ <
Φ Φ a φ φ ♦·
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl thiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,051,250, 4,632,930, Evropském dokumentu EP 592,664 a PCT dokumentech WO 96/03392 a WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty. Isothiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentu WO 95/00501.
________Inhibitory^ cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl piridiny mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,169,857, 4,011,328 4,533,666, PCT přihlášce č. US 96/01110 a PCT přihlášce č.US 96/01110 a PCT přihlášce č. US 96/01111, které jsou zde odkazem zahrnuty.
4 «4 4 ♦* ▼ ▼• ··* 4 *
4 4
4« ·♦
Syntetické schéma XI popisuje metodu přípravy acylovaných sulfonamidů 57. Způsob zahrnuje reakci nesubstituovaných sulfonamidů 56 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla jako je tetrahydrofuran (THF), která poskytuje acylovaný sulfonamid 57. Produkt 57 může být následně izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Syntetické schéma XII popisuje metodu přípravy odpovídajících solí odvozených od 57. Reakce 57 s vhodnou silnou bází jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a podobně poskytuje odpovídající soli 58, Může být použito široké spektrum rozpouštědel, které nereagují s přidanou silnou bází. Výhodnými rozpouštědly jsou ethanol a tetrahydrofuran.
♦ · « ··· ♦ ΦΦ • φ«φ φ * • φ φ
Φ· Μ
Schéma XIII r3r2nh , báze
Syntetické schéma Xill popisuje potup použitý pro přípravu substituovaných sulfonamidů 60. Zahrnuje reakci vhodného sulfonylchloridu 59 s aminem za vzniku substituovaných sulfonamidů 60. Aminy mohou být buď primární (R3NH2), nebo sekundární (R3R2NH). Reakce je obvykle prováděna v přítomnosti další přidané báze. Reakce může být rovněž prováděna v přítomnosti nadbytku aminu. Za podmínek nadbytku aminu je aminová skupina současně nuklefiiem i bází.
Schéma XIV
Na* R2X
o 0 0 T Λ 0 0 0
58 61
-Syntetické ’ -schéma—XIV- popisuje postup - -syntešy— N-substituovanýcřL. acyl..... sulfonamidů 61. Postup zahrnuje reakci soli acylovaného sulfonamidů 58 s alkyl halogenidem (R2-X) poskytující odpovídající N-alkylované acyl sulfonamidy 61. Postup může být prováděn v širokém spektru rozpouštědel s širokým polem elektrofilů.
··· ·
« 4 • · 4 ··· · * « 4 4 4 · »e« «4« ·· ··
Schéma XV
nadbytek R5COCI
EtgN/DMAP/THF
eq. NaOH
Syntetické schéma XV popisuje způsob pro přípravu určitých N-acylovaných sulfonamidů 57. Způsob zahrnuje reakci sulfonamidů 56 s nadbytkem -anhydridu,
I chloridu kyseliny nebo karbamoyl chloridu v přítomnosti v přítomnosti terciální amonné báze, která vede k odpovídajícímu bis(N-acylovanému)sulfonamidu 62. Na bis(Nacylovaný)sulfonamid 62 je potom působeno dvěma ekvivalenty silné báze jako je hydroxid-sodný, ža-Vzniku.sodné.solL58._ .. . ·. . _____
Schéma XVI
£3
0 :
••0 00· « ·
0
0
0 00 4
oxidace
RxMgBr
-70°C oxidace 68
NH?
TsOH, Toluen
SO2NHŘ3
Syntetické schéma XVI popisuje postup použitý pro syntézu určitých N-alkyl pyrol sulfonamidů. Alkohol 65 je připraven podle postupu převzatého z literatury (J. Org. Chem. 57- -2195, 1992), Alkohol .65 je .oxidován . působením oxalyl chloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je methylen chlorid nebo DMSO. Působením Grignardových činidel dostaneme alkohol 67. Oxidací pyridinium chlorchromanu dostaneme ketony 68. Kondenzace s [(N-substituovaným amino) sulfonyl] benzenáminem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny poskytuje substituovaný pyrol slufonamid 69.
• 4 * 4 4 · 4
4« · · 444 · 4
4 4 4 4 4 ·♦· 444 44 44
Schéma XVII
Syntetické schéma XVII popisuje postup přípravy acylovaných isoxazol sulfonamidů 71. Postup zahrnuje reakci nesubstituovaného sulfonamidu 70 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester poskytující acylovaný sulfonamid 71. Produkt 71 může být izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Následující příklady obsahují detailní popis postupů přípravy sloučenin vzorců I až III. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu, a slouží k poskytnutí konkrétních příkladů výše zmíněných hlavních syntetických postupů, které tvoř část vynálezu Tyto detailní popisy jsou uvedeny pouze pro ilustraci a jejich účelem není omezit rozsah vynálezu. Všechny uvedené díly jsou váhové a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li '“uvedeno jinak/ Všechň^šlÓůcénihy- jsou charakterizovány ^svým NMR-spektrem—— odpovídajícím jejich uvedené struktuře.
Jsou používány následující zkratky:
HCI - chlorovodíková kyselina
DMSO - dimethylsulfoxid
DMSOd6 - deuterovaný dimethylsulfoxid
CDCb - deuterovaný chloroform i
MgSO4 - síran horečnatý
NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný
KHSO4 - hydrogensíran draselný « 4 4 • •4 * · • · · ♦ · ··
DMF - dimethylformamid
NaOH - hydroxid sodný
BOC - tert-butyloxykarbonyl
CD3OD deuterovaný methanol
EtOH - ethanol
LiOH - lithium hydroxid
CH2CI2 - methylen chlorid h - hodina hr - hodina min - minuty
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografie na tenké vrstvě
Et3N - triethylamin
DBU -1,8 - diazabicyclo [5.4.0] úndec-7-en DMAP - 4-dimethylaminopyridin'
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Směs 4-[2-(pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,36 mmol), acetanhydridu (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) a triethylaminu (0,17 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a » ·· zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu,což dalo 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 Himidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání(DSC): 244-246 °C. Analyt. vypočteno pro C17H13F3N4O3S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S 7,81. Nalezeno: C, 49,66; H 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acetamidu (příklad 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,33 g (76%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 Himidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: ťěpldta“táríí (DSC): 291 °C (rozklad). Analyticky vypočteno pro C17Hi2F3N4O3SNa.0,5 H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Nalezeno: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
Příklad 3
4
444
444 4
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid
Směs 4-[2-(5-methy! pyridin-3-y l)-4-(trif luormethyl )-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfonamidů (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,4 g (72%) N-[[4-[2J5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC): 268-270 °C. Analyt. vypočteno pro CWH15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,68; H 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
Příklad 4
» * · · ··· · 1 ♦ · 4 ·· ··
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyi)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyljsulfonyljacetamidu (příklad 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,25 g (95%) N-[[4r[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4(trifíuormethyl)-l H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 278-281 °C. Analyticky vypočteno pro CieHuFaN^SNa.l.O H2O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Nalezeno: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
Příklad 5
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
- -......Směs- . 4-[2r(2--methylpyridin-3.-yl)-4-(trifl.uprmethyl)-1 H4midazol:1:yl]benzen sulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována, Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,55 g (99%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-ímidažol-1yljfenyljsulfonyljacetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC); 243-245 °C. Analyt vypočteno pro C18H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,64; H 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Příklad 6 φφ φ ··· φ · φ φ * φ φ ·
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazól-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,37 g (99%) N-[[4-[2-(2methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acet amidu, sodné soli jako bílého prášku, teplota tání (DSC): 313 °C. Analyticky vypočteno pro C«Hi4F3N4O3SNá.0,75 H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Nalezeno: C, 47,51, H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
Příklad 7
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfony1]butanamid
Směs 4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljbenzen sulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP
·»» *·· • o • ♦ • ♦ • « · · » ··♦ · · ·« ·♦ (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakčni směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována s ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC); 203-204 °C. Analyt. vypočteno pro C2oH19F3N403S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nalezeno: C, 52,73; H 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
Příklad 8
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyljbutanamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yÍ]fenyÍ3sulfonyl]butanarniďu (pMlád7)“f0V3Tg0',68mmc5l)v'5'mlabsolatníhaethanola'·· byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyl] sulfonyl] butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání(DSC); 303 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C2oHi8F3N403SNa.1,0 H2O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Nalezeno: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
Příklad 9 • · ♦· · « ·
*·· ·· ·*
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-ímídazol-1-yl]fenyl] sulfonyl] butanamid
Směs 4-[2-(2-methy I pyrid i n-3-y l)-4-(trifl uormethyl )-1 H-imidazol-1 -yl]benzen sulfonamidu {0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP {0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována s ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena se síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yí]fenyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC): 250-252 °C. Analyt vypočteno pro C2oH19F3N403S: C, 53,09, H, 4,23; N, 12,38; S 7;09. Nalezeno: C, 52,97; H 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
Příklad 10
9*9 ··· · • 9 «
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methy!pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyI] sulfonyl]butanamidu (příklad 9) (0,3 g, 0,66 mmOl) v 5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml ethanolu, Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,26 g (83%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4(trifluormethyl)-l H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C2oHi8F3N403SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Nalezeno: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
Příklad 11
N-[[4-[2-(3-ch lor-5-methylfenyl)-4-(trif luormethy I)-1 H-i midazol-1-yljfenyl] sulfonyl] acetamid
K suspenzi 4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfonamidu (0,30 g, 0,72 mmol) v’1,5 ml·kyseliny octověi'Bylo přidáno Ί,5 ml acetylchloridu při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána pod refluxem 5 hodin. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována pod vakuem a zbytek byl ponechán reagovat s etherem ze získání 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4(trifluormethyl)-l H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bílé pevné látky: teplota tání (DSC) 232-235 °C. Analyticky vypočteno pro Ci9Hi5CIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Nalezeno: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Příklad 12 :5i :
· 4·· ···
4 ' · 4 * ·
4 4 44· · · • 4 4 4·
444 44 *·
N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1K-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] a četami d, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyJ)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,09 g (85%) N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)^1(trifluormethyl)-l H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyf] acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320°C (rozklad). Analyticky vypočteno pro C19Hi4CIF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68, Nalezeno: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
Příklad 13
N-[[4-í3-(3-fluorfenyl)-5-(methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
V) · » · · ·»
-ίώ ' * · * · ·*» · · • · * · · » · «« ··· ··· tt* ·· ··
Acetanhydrid (1 r01 g, 9,39 mmol) a triethylamin (0,401 g, 3,97 nimól) byty přidány k roztoku 4-[5-methyl-3-(3-fluorfenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,10 g, 3,31 mmol) a N,N-dimethylpyridinu (0,202 g) v suchém tetrahydrofuranu. Po 18-hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakčni směs zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetatu, promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem, sušen bezvodým MgSO4 a zakoncentrován za poskytnutí 1,0 g (81%) požadovaného produktu jako krystalického produktu: teplota tání 144-145 °C. 1H NMR (CDCI3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyticky vypočteno pro CieHi5FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Nalezeno: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
N-[[4-[3-(3-fluorofenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acet amid, sodná sůl
Směs N-[[4-[3-(3-fluorofenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 13) (0,312 g, 0,83 mmol) a hydroxidu sodného (0,33 ml, 2,5 N) byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a znovu zahuštěn. Zbytek byl vysušen vě vakuové odparce za poskytnutí 0,32 g ( 97 % krystalického produktu : teplota tání 112131 °C. 1H NMR (D20 l 300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci6Hi4FN204SNa 0,5H20: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Nalezeno: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Následující sloučeniny (příklady 15-67) byly připraveny podle postupů podobných těm, které jsou uvedeny v příkladech 13 až 14, s použitím příslušných sulfonamidů a anhydridů.
Příklad 15
2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl) fenyljsulfonyl] propanamid Teplota tání 115,0-115,6 °C. 1H NMR (CDCI3 Z 300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2, 45 { sept, 1H, J = 6, 9 Hz ), 1,12 (d, 6H, J = 6. 9 Hz ). FABLRMS m / z 385 (M+H). FABHRMS m Z z 385.1222 (M+H, C20H21N2O45 výpočtem určeno 385,1245). Analytický výpočet pro C20H20N2045: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-de Z 300 MHz) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m Z z 407 (M+H). FABHRMS m Z z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro C20Hi9N204SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
<4 · ♦ · · « · * · • · « · ·»· ··· ··· ···
Příklad 17
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoI-4-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 148,9-151,0 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50(8. 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz ). FABLRMS m / z 3 71 ( M+H ). FABHRMS m / z 371,1049 (M+H), výpočtem určeno 371,1066. Analytický výpočet pro CisHieNAS: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Nalezeno: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
Příklad 18
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] propan amid, sodná sůl
Teplota tání 271,5-272,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m / z 393 (M+H). Analytický výpočet pro CwHiz^C^SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. 6,95. Nalezeno: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfony I] benzamid
Teplota tání 208,8-210,2 °C. 1H NMR (CDČI3 / 300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m Z z 419 (M+H). FABHRMS .m / z 419,2083 (M+H, výpočtem určeno 419,1066). Analytický výpočet pro C23H18N2O4S: C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69. Nalezeno: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
Příklad 20
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] benzamid, sodná sůl Teplota tání 288,2-291,2 °C. 1H NMR (DMSO-deZ 300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8.1
Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7,44-7,23 (m, SH), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m Z z 441 (M+H). FABHRMS m Z z 441,0898 (M+H, výpočtem určeno 441,0885). Analytický výpočet pro C23Hi7N204SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Nalezenp: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
Příklad 21
IM • i «>· ··· · * • · *
2, 2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 190,5-191,1 °C. 1H NMR (CDCI3Z 300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,5 Hz),· 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m / z 399 (M+H). FABHRMS m / z 399,1388 (M+H, výpočtem určeno 399,1379). Anal. výpočtem určeno C21H22N2O4S = C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
Příklad 22
2, 2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H)'FABLRMS m / z 421 (M+H). FABHRMS m / z 421,1196 (M+H, - výpočtem určeno 421,1198). Analytický výpočet pro C2iH2iN204SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
Příklad 23 * » « · • * «· • ·· · · · • · **
methyl 4-[[[4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino] -4-oxobutanoát Teplota tání 114,9-117,7 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 Cm, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9 H ). FABLRMS m / z 429 C M+H ). FABHRMS m / z 429,1102 (M+H, výpočtem určeno 429,1120). Analytický výpočet pro C2iH2oN2OeS. C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Nalezeno; C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
N- []4- (5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl) fenyl] sulfonyl] butanamid
Teplota tání 173,2 °C.1H NMR (CDCI3 Z 300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J =7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 391 (M+Li). FABHRMS m / z 385,1224 (M+H, výpočtem určeno 385,1222). Analytický výpočet pro C^H^^CUS. C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno; C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl Teplota tání 273,5-277,7 °C. ÍH NMR (D20 t300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,13-6,73 (m, 7H), 2,06(s, 3H), 1,94 (t,2H, J = 7,2Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,2 Hz ), 0,55 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 407 ( M+H ). FABHRMS m / z 407,1065 (M+H, výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro. CajHieNzOjSNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: Č, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] pentanamid
Teplota tání 134,1-136,5 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz ), 1,27 (sext, 2H, J = 7. 5 Hz ), 0,85 {t, 3H, 5 J = 7,5 Hz ). FABLRMS m / z 399 ( M+H ). FABHRMS m Z z 399,1286 (M, výpočtem určeno 399,1300). Analytický výpočet pro C21H22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
Příklad 27 /
N-f[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] suifonyl] pentanamid, sodná sůl Teplota tání 264,7 °C. 1H NMR (DMSO-de 1300 MHz ) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz),
7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLŘMS m / z 421 (M+H). Analytický výpočet pro C21H2iN2O4SNa\C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
Příklad 28
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] suifonyl] hexanamid
1H NMR (CDCb/ 300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,271,19(m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z5413 (M+H). FABHRMS m/z 413,1517 (M+H, výpočtem určeno 413,1535). Analytický výpočet pro C22H24N2O4S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6.79. Nalezeno:. C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
•9 999 * 9 9 · • t 9 9 • 99 9 9
9 ·
9 ·
Příklad 29
3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 139,7-140.9 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,3415 (brs, 1H), 8,05 * (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m / z 400,1071 (M+, C2OH2cN205S výpočtem určeno 400,1093.
3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 240,7-240,2 °C. 1H NMR <D20 / 300 MHz) 7,63 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7,33(m, 1H), 7,20 (m, 4H)S 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s a t překryty, SH, J = 6,2 Hz). FABHRMS m / z 429,1074 (M+Li), C2oHi9N205SNaLi výpočtem určeno 429,1072).
* ·>» ·· 4>· 4 4 * 4 ♦
4 4
2-ethoxy-N-[(4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 131,3-132,2 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,9815 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m / z 400,1093 (M+), C2oH2oN2O5S výpočtem určeno 400,1072).
Příklad 32
2-ethoxy:N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) feny!] sulfonyl] acetamid, sodná sůl'
Teplota tání 207,2-210,0 °C, 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J- 8,5 Hz), 7 ,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m / z 423,0992 (M+H), CjoH^OsSNa výpočtem určeno 423,0991 ··« «·· > ·’ ···
Příklad 33
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-{trifíuormethyl)-1 H- pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 77,9-85,1 °C. Analytický výpočet pro CigHisCIFsNsQsS: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Nalezeno: C, 49 83;H, 3,36; N, 9,10.
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. Analytický výpočet pro Ci9HwCIF3N3O3SNa: C, 47,56; H 2,94; N, 8,76. Nalezeno: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
♦ Φ
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(triftuormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl) fenyf] sulfonyl] butanamid
1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J -8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,515 Hz). FABLRMS m / z 494 (M+H
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl
Teplota tání 285,4-286,5 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
« · 4 4 4 • * 4 ·44« 4 » · · 4 · ··· ·· ·♦ 44
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 161,9 -162,7 °C. 1H NMR (CDCI3 f 300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d,
2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 269,8-272 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,73 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8(s, 3H).
• » ·· • ··♦ * 4
N-[[4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
Teplota tání 169,3-170,6 °C. Analytický výpočet pro CwHwNA&C, 60,66; H 4,53; N, 7,86. Nalezeno C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
-.....Teplota tání 245,6-247 °C. Analytický výpočětpro CwH/sN^SNá.HýO: C, 54,54;
H, 4,32; N, 7,07. Nalezeno C, 54,47; H 4,34; N, 7,07.
·* * φφφ φ ·· ·· • · • φ φ φ φφφ φφφ • ·φ Φ φ Φ - φ Φ
- φφ φ φ φ • φ φ' «φ φ φ
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl) fenyí] sulfonyl] acetamid draselná sůl
Teplota tání 279,7-283,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,62 (d,
7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s,3H).
2H, J = 8,4 Hz),
N- [[4- [3- (difluoromethyl) -6-fluor -1,5-dihydro-7- methoxy-[2]benzothiopyrano[4, 3 -c]pyrazol-1 - yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
1H NMR (300 MHz / CDCI3) 8,1 (d, 2H? J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m / z 484 (M+HJ.
Příklad 43
N- [[4- (3- (difluormethyl) -6-fluor-1, 5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4, 3-c]pyrazol-1- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl » · · « I • 4^4·
444 · a · I «4 ··
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8,04 (d; (d, 2H, J = 6,6Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);
2H, J = 6,6 Hz), 7,6 1,90(s, 3H).
N-[[4-(6-fluor-1,5-dihydiO-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4, 3c]pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m / z 502 (M+H
N-[[4-(6-fluor -1, 5-dihydro-7-methoxy-3- (trifluoromethyl)-í2]benzothiopyrano[4, 3c]pyrazol-1- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
ÍTeplotátání 183-191,t?C. TH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,Λ Hz·}, 7,62:( d,;2H, J = 8-,7 Hz), 6,9 ( d, 2H,J = 8.7Hz), 6,6(d, 2H, J = 8,7 Hz), 4.11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
N-[[4..-.[ 3 - (difluoromethyl)- 5 - (3 -fluor-4 -methoxyfenyl )-1 H-pyrazol-1-yl) fenyl].,
30?·»*·· '· , - ; i sulfonyl] acetamid (g, ;· ·
Teplota tání 173-175 °C. 1H NMR (aceton-d6 / 300 MHz)-8,1 (d, 2H, J = 8, 9 Hz), f J
7, 6 ( d, 2H, J = 8, 9 Hz ), 7,2 -6,8(m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci9Hi6N3F304S:C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Nalezeno: C, 5,80; H, 3,72;N, 9,47
, N-[[4-[3-(difluoromethyl)-5-(3-fluoM-methoxy fenyI)-1 H-pyrazol-1 -yl] fenyl]' ť. sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 140,1-146,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,7(d, 2H, J = 8,4 Hz ),
7.2 (d, 2H, J = 8,4 Hz ),
6,9-6,6 (m, 5H), 3,7(s, 3H), 1,8(s, 3H). Analytický výpočet
V »' B' · • · 9 * • 9 · 9 9 · 9
9 · pro C19H15N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Nalezeno: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
N-[[4-(2-methyl-4-fenyloxazoI-5- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
Teplota tání 220,7-221,0 °C. 1H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,625 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anal. určeno pro C18HisN204S. C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86.Nalezeno: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
N-[[4-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl Teplota tání 259,9-260,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz ),
7,4 ( d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pro CieH1sN204SNa + 5,94% H20: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Nalezeno: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
·· ·· Φ· • φ · • φ ♦ φ • · · φφφ φφφ «·· φφ φφφφ φ φ φ φφ • · «φφ φ φ φ φφφ «φφ φφ Φ·
methyl [[[4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4- yl) fenyl] sulfonyl] amino] oxoacetát Teplota tání 171,1-172,3 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,425 (bs, ,1H), 8,1 (d,
2H, J = 8,7Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Nalezeno: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
Příklad 51
methyl [[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]oxoacetate, sodná sůl
Teplota tání 146,0-151,8 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,57,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C19H15N206SNa + 3.22% Hz0: C, 52,29;H, 3,82; N, 6,42. Nalezeno: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
Příklad 52
99*
999 9·
2-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl] fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 123,9-125,3 °C. 1H NMR (aceton-de / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,5- 7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro CigH^OsS: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Nalezeno: C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 276,9-277,9 °C. 1H NMR (DMSO-de/ 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,5-7,3 (m, SH)7 7,2 (d; J = 8,4 Hz,‘ 2H), 3Í6 ( s,' 2H),'3,2 ( s, 3H), 2,4 ( s, 3H). FABHRMS m / z 409,0848 (M+H, výpočtem určeno 409,0851).
N -[ [4- [5- (dífluoromethyl) -3-fenylisoxazol- 4 -yl] fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 136,9-141,0 °C. 1H NMR (acetón-de / 300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6(d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, SH), 7,2 (t, 1H, J= 52.2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J- 7,5 Hz). Analytický výpočet pro C,9HisF2N204S: C , 56,15, H, 3,97; N, 6,89. Nalezeno: C, 56,10; H, 3,93;N, 6,81.
N-[[4-[5-{difluoromethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 287,8-293,6 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz): Analytický výpočet pro Ci9Hi5N2F2NaO4S + 2,04% H20: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Nalezeno: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
N-[[4-[5-(difluoromethyl)-3-fenylisoxazol-4- yf] fenyl] sulfonyl] butanamid Teplota tání 154,9-155,9 °C. 1H NMR (aceton-de Z 300 MHz) 10,7(bs, 1H), 8,1 (d,
ZH, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), ··· • « ··· ··· ·« · ·* *
2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analytický výpočet pro C2oH18F2N2O4S; C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Nalezeno; C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
N-[[4-(5-(difIuoromethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl
Teplota tání 281,7-286,3 °C. 1H NMR (DMS0-de Z 300 MHz)7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5Hz). Analytický výpočet pro C2oH17N2F2NaO4S + 2,25% H20; C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Nalezeno; C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
Příklad 58
4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]-4-oxobutanová kyselina
Teplota tání 158,4-165,4 °C 1H NMR (CDCl3 Z 300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m Z z 415 (M+H). FABHRMS m Z z 415,0958 (M+H, výpočtem určeno 415,0964).
4 · 4 ·
«44 ·44
44· t · «4
444 4 « · I
44
Analvýpočtem určeno pro C2qHi8N206S: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
57,96; H, 4,38; N,
6,76. Nalezeno: C,
4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] aminopt- oxobutanová kyselina, disodná sůl
Teplota tání > 300 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,397,20 ( m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4 H). Analytický výpočet pro
C2oH,6N2O6SNa2 * 0,95 H20: C , 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Nalezeno: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] formamíd
Teplota tání 111-122 °C. 1H NMR (CDCI31 300 MHz) 8,69 (br s, 1H), 7,92 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m / z 343 (M+H). FABHRMS m / z 343,0753 (M+H, výpočtem určeno 343,0753). Analytický výpočet pro C17H14N2O4S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Nalezeno C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
>·· ♦·· ·♦· ···
Příklad 61
Teplota tání 198-204 °C. ÍH NMR (D20 / 300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3 H ). FABLRMS m / z 365 ( M+H ). FABHRMS m / z 365,0565 ( M+H, výpočtem určeno 365,0572). Analytický výpočet pro C17H13N2O4SNa * 0,73 EtOH * 0,51 H20: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Nalezeno C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] karbamát teplota tání 168-171 °C. 1H NMR (CDCI3/ 300 MHz ) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m / z 415 (M+H). FABHRMS m / z 415,1337 (M+H, výpočtem určeno 415,1328). Analytický výpočet pro C^H^OsS: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Nalezeno C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
1, 1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] karbamát, sodná sůl
Teplota tání 241-243 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m / z 437. FABHRMS m / z 437,1171 (M+H, výpočtem určeno 437,1147). Analytický výpočet pro C21H21N2O5SNa * 0,96 H20: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Nalezeno C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
4-[2-(4-fluorfenyl) cyclopenten-1-yl]-N- methylbenzenesulfonamid
Teplota tání 121-122 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91(1, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (brs, 1Ή), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m / z 332 (M+H)+. Analytický výpočet pro C18Hi8NO2SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Nalezeno: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.^ • * ·· • * · • « » ·· «♦
N-[[4-[2-{3-chlor-4-fluorfenyl]cyclopenten-1 -yl] fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 127-129 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,03-2 ,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m,
4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H). MS (FAB) m / z 394 (M+H)+. HRMS výpočtem určeno pro (M+H) 394,0680. Nalezeno 394,0630. Analytický výpočet pro Ci9Hi7NCIFO3S & 0,49 H): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Nalezeno: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl) cyclopenten-1-yl] fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání > 180 °C. 1H NMR (D20) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J= 8 Hz, 2H), 2, 67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Výpočtem určeno pro (Ci9HieNCIFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H20): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6.03, Nalezeno: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
··· ··· * · · 4* « · · ·»· 4 · • · 4 · · · ·· 4 · · 99
3-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]-3-oxopropanoat
1H NMR (aceton-ds / 300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m / z 415(M+H).
N-[[4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 187,4-188,7 °C. 1H NMR (aceton d6 / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5
Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Výpočet pro CMH2iN3O3S:C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Nalezeno C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
444 « * ·· « ··· 4 · • 4 4 * ·· 44
N-[[4-[3, 4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 264,0-267,6 °C. 1H NMR (DMSO de / 300 MHz)7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 <s, 3H).
N-[[4-[5-(4-methyl fenyl )-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yf] fenyl] sulfonyl] acetamid
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(triffuormethyl) -1H-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamid {0,60 g, 1,57 mmol) byl zahříván ve 2 ml acetyl chloridu a 2 ml kyseliny octové pod zpětným chladičem 2 h. A další 2 ml acetylchloridu bylo přidáno a směs byla zahřívána k refluxu po dalších 5 h. Směs byla ochlazena a zakoncentrována. Rekrystalizace z etheru/hexanu poskytla produkt jako bílou pevnou látku: Anal. vypočteno pro
• « · • 9 · • 9
• · • • · • 99 • ·
• • 9 • ·
99 · «99 99 9 ··· 9·· 99
C19HieN3O3SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Nalezeno: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
N-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1/7-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K 300 mg (0,71 mmol) Ň-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1yljfenyljsulfonyljacetamidu (příklad 70) v 4 ml EtOH bylo přidáno 40 μ! 50% NaOH (0,76 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Zakoncentrování poskytlo sodnou sůl jako bílou pevnou látku.
Methyl-N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamat, sodná sůl
Na roztok 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF bylo působeno methylchlorformiatem (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) a poté 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) při
• 4 4 4 4
4 4 4 4 4 444 4
4 • 4 4 • 44 4 44 4 4 444 4 • 4 4
pokojové teplotě. Po 48 hodinách, výsledná směs byla rozdělena mezi ethylacetat a roztok KHSO4. Organická fáze byla promyta solným roztokem, sušena s MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo světle žlutý čirý olej. Tento olej byl přečištěn proběhnutím dvěmi rychloprůtokovými chromatografickými kolonami (první eluent 1:1, hexan;ethylacetat; druhý eluent CH2CI2 s THF) za poskytnutí surové sloučeniny, která byla vhodná pro použití bez další purifikace. Surová sloučenina byla rozpuštěna v 8 ml chloroformu a podrobena působení 2 ml nasyceného roztoku NaHC03. Produkt byl oddělen jako krystalická pevná látka a byl nahromaděn filtrací za poskytnutí čisté soli ve formě bílých jehliček (0,607 g, 25%);
teplota tání 267,4-275,0 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, vypočteno 395,0678). Analytický vypočtet pro Ci0H15N2OsSNa.3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09; nalezeno: C, 46,91; H, 4,40; N, ' 6,00.
.....N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid...... Suspenze 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,51 g,
4,56 mmol) v 60 ml dichlormethanu byla podrobena působení acetanhydridu (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), triethylaminu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,056 g, 0,46 mmol). Během 5 minut se směs stala homogenní a míchání pokračovalo 40 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetatem a promyta 1M KHSO4, solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (1,67 g, 88%); teplota tání 137-139 °C. 1H NMR (CDCh/SOOMHz) 8,56 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li).
• * • · • · • · * ··· · • ·
··· ·♦· ♦ · · ··· ♦ ·
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20Hi9N2OeS vypočt. 415,0964).
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sUlfonyl]acetannid
Na roztok N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v methanolu byl podroben působení hydroxidu sodného. Reakce byla zakoncentrována ve vakuu, rozpuštěna ve vodě a pomalu okyselena 1M HCI za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetatu, promyta solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] acetamidu jako žluté pěny, (0,513 g, 66%) o vhodné čistotě pro použití bez další purifikace.
Teplota tání 94-103 °C. 1H NMR (CDCIVSOOMHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08
Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s. 3H). FABLRMS m/z 373 (M + H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, vypočt. 373,0858). Analyt. vypočt. pro -C18H16N2O5S:-C, 58y06; H·,-4,-33; N, 7,52. Nalezeno: C?57,-73rH·, 4,70; N, 7,07.----- --
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
Na roztok N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yljfenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 74) (0,468 g, 1,26 mmol) v methanolu bylo působeno roztokem hydroxidu sodného (0,50 ml, 2,50 M roztok, 1,26 mmol. Po 5 minutách byl roztok zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyi]sulfonyl] acetamidu, sodné soli (0,462 g, 93%) jako žlutohnědé pěny:
1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
N-^-ES-hydroxymethyl-S-fenylisoxazoM-yljfenyljsulfonyllpropanamid, sodná sůl
Krok 1: Příprava N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]suifonyl] propanamidu
Suspenze 4-[5-hydroxymethýl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (0,314 g, 0,947 mmol) v THF byla podrobena působení anhydridu kyseliny propanové (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), triethylaminu (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,025 g, 0,205 mmol). Výsledný roztok byl míchán 24 hodin. Surová reakce byla zředěna ethylacetatem a promyta KHSO4l solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Výsledný produkt byl puntíkován rychloprůtokovou chromatografií za užití hexan/ethylacetatu (1:1) jako eluentu. Zakoncentrování vhodných frakcí dalo N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (0,33 g, 79%) jako čirý hnědý olej o vhodné čistotě pro užití v dalším kroku.
• φ φφφ ΦΦΦ φφφ ··· • «· ΦΦ* Φ 4
Φ Φ <
ΦΦ Φ*
Krok 2: Příprava N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propanamidu
N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 1) byl rozpuštěn v methanolu a za míchání byl přidán roztok NaOH {0,89 ml 2,5M, 2,4 mmol). Po 12 hodinách byla směs okyselena 1M HCI roztokem a extrahována směsí dichlormethanu a ethylacetatu. Spojené organické fáze byly sušeny s MgSO4l zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu (0,238 g, 83%) o dostačující čistotě pro použití v dalším kroku.
Krok 3: Příprava N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propanamidu, sodné soli
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fěnyiisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 2) byl rozpuštěn v methanolu podroben působení roztokem NaOH (1,23 ml, 0,50 M roztoku, 0,62 mmol. Výsledný roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Výsledný olej byl zředěn vodou a zakoncentrován při vysokém vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu, sodné soli (0,195 g, 64%) jako žlutohnědé pěny: teplota táníl 53,5-157,1 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol-1-yl]-N-methytbenzensulfonamid
K roztoku 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfon amidu (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) byl přidán hydrid sodný (6 mg, 0,26 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí 1,5 h. K této směsi byl přidán methyljodid • 99 *99
9 9 *<9 • « 9 9 9
9, 9 99 9 9 • 9 ♦
9· 99 (0,025 ml, 0,4 mmol). tato směs byla míchána při pokojové teplotě 16 h. Směs byla zředěna ethylacetatem (15 ml) a promyta vodou (3 X 10 ml). Organický roztok byl sbírán, sušen (Na2SO4) a zakoncentrován. Zbytek byl chromatografován (3:1 hexan:ethylacetat) za získání monomethylsulfonamidu (22 mg, 21%) ve formě pryskyřice. Přesná hmotnost vypočtena pro Ci7Hi3F4N3O2S: 399,0664. Nalezeno: 399,0662.
4-(2-(4-f luorfe ny I )-1 H-pyrrol-1 -ylJ-N-methylbenzensulfonamid
Krok 1: Příprava 5,5-dÍmethyl-1,3-dioxan-2-průpanolu
5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanol byl syntetizován následováním postupu literatury (J. Org. Chem. 57, 2195,1992).
Krok 2: Příprava 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanalu _________DMSO_(10,2 ml, „Q, 14jnmol)~byl. přidán.k roztoku oxálylchloridu-(5,5 mlr63,2 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při -78 °C. Po míchání po dobu 15 min, byl v průběhu 10 min přidáván roztok 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu (krok 1) (10 g, 57,5 mmol) v dichlormetanu (100 ml). Reakce byla míchána 1 hodinu a byl přidán triethylamin (40 ml, 0,2 mol). Po míchání při -70 °C po dobu 1 hodiny byla reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu a. míchána 2 hodiny. Reakce byla ukončena vodou a extrahována dichlormethanem. Organické frakce byly promyty vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po sušení (Na2SO4), filtraci a zakoncentrování byla surová sloučenina chromatografována (silikagel, hexan/ethylacetat 7/3) za vydání 5,5dimethyl-1,3-dioxan-2-propanalu (6,1 g, 61%) jako bezbarvé kapaliny: analyticky vypočteno pro C9H16O3. 0,2 H2O: C, 61,48; H, 9,40. Nalezeno: C, 61,46; H, 9,24.
• 4 «44 444
4« «
4«·
4 «4 • 444 4 *
4 ·
4· ··
Krok 3: Příprava C: a-(fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu
4-Fluorfenylmagnesium bromid (8,7 ml, 2M roztok v etheru, 17,44 mmol) byl přidán k roztoku 5,5-dimethyl-1,3-díoxan-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (krok 2) v THF (50 ml) při -70 °C. Po míchání při -70 °C po dobu 2 hodin, byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakce byla udušena vodou a extrahována ethylacetatem. Organické frakce byly spojeny a promyty postupně vodou a solným roztokem. Po sušení (MgSO4), filtraci a zakoncentrování byla surová sloučenina (3,5 g) chromatografována za vydání a-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanoíu (2,73 g) jako bílé pevné látky: teplota tání(DSC) 84 °C. Analyticky vypočteno pro Ci5H21FO3: C, 67,14; H, 7,89. Nalezeno: C, 67,18; H, 7,98.
Krok 4: Příprava 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1-onu
K roztoku a-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu (krok 3) (2,6 g,
10,7 mmol) v methylenchloridu (100 ml) byl přidán pyridinium chlorchromat (3,5 g, 16,05 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 3 hodin byla reakční směs zředěna etherem a filtrována přes krátkou silikagelovou kolonu. Kolona byla eluována etherem a frakce obsahující 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1on byly spojeny a zakoncentrovány (2,2 g, 85%):
teplota tání(DSC) 65 °C. Analyticky vypočteno pro Ci5H19FO3 : C, 67,65; H, 7,19. Nalezeno: C, 67,21; H, 7,43.
Krok 5:.Příprava N-methyM-nitrobenzensulfonamidu- - ------- ----— - K suspenzi 4-nitrobenzensulfonylchloridu (5 g, 22,56 mmol) v etheru (250 ml) byl přidán methylamin (5 ml, 40% vodný roztok, 56,4 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 16 hodinách byla reakční směs zahuštěna do odstranění rozpouštědla a zbytek byl rozsuspendován vdichlormethanu. Po promytí 2M HCI a solným roztokem byly organické frakce sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány za vydání N-methyl-4-nitrobenzensulfonamidu (4,8 g, 98%):
teplota tání(DSC) 109 °C. Anal. vypočt. pro C7H8N2O4S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Nalezeno: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
,-K.
«·· ·
Krok 6: Příprava 4-[(Ň-methylamino)sulfonyl]anilinu
K roztoku N-methyM-nitrobenzensulfonamidu (krok 5) (4,8 g, 22,2 mmof) v methanolu (100 ml) v Parrově láhví byl přidán Raney-nikl v methanolu. Reakční směs byla několikrát naplněna dusíkem a vodíkem a uchována pod vodíkem při dodávacím tlaku 34,45 kPa. Po míchání pří 25 °C po dobu asi 20 hodin byla reakce vypuštěna a pročištěna dusíkem. Obsahy reakce byly filtrovány a zahuštěny do odstranění rozpouštědla. 4-[(N-methylamino)suIfonyl]anilin získaný jako bílá pevná látka (4,1 g, 100%) byl použit v dalším kroku bez další purifikace: teplota tání(DSC) 138 °C. Anal. vypočt. pro C7H10N2O2S. 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Nalezeno: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Krok 7: Příprava 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrrol-1-yí]-N-methylbenzensulfonamidu
Šmés 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1-onu (krok 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-methylamino)sulfonyl]anilinu (krok 6) (308 mg, 1,65 mmol) a ptoluensulfonové kyseliny (40 mg) v toluenu (80 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 48 hod. Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována a zakoncentrována. Surová nažloutlá pevná látka (760 mg) byla chromatografována (silikagel, hexan/ethylacetat 7/3) za získání 4-[2-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-1-yl]-N-methylbenzensulfonamidu (198 mg, 40%) jako bílé pevné látky: teplota tání(DSC) 174 °C. Analyticky vypočteno pro C17H15N2FO2S. 0,25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
N-[[4-(5-methyl--3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sijlfonyl]glycin
4 4 444 • 4 44
444 4 ·
4 4
4·
Krok 1: Příprava N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinur ethylesteru
Na míchaný roztok N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]acetamidu (příklad 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v dichlormethanu bylo působeno ethylbromacetatem (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dnech reakce byla ještě stále neúplná podle TLC. Byly přidány další ethylbromacetat (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 mí, 0,19 g, 1,89 mmol) a reakce byla míchána po dalších šest dní. Reakce byla zředěna dichlormethanem a promyta roztokem KHSO4, roztokem NaHCO3, a solným roztokem, sušena MgSO4) zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí čirého oleje. Tento olej byl přečištěn rychloprůtokovou chromatografií za poskytnutí N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu, ethyl esteru (0,243 g, 32%) jako čirého bezbarvého oleje vhodné čistoty pro použití v dalším kroku: 1H NMR (CDCÍ3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hž), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S vypočteno 442,1199).
Krok 2: Příprava N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4~y!)fenyl]sulfonyl]glycinu
K míchanému roztoku N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyíjglycinu, ethylesteru (krok 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v methanolu byl přidán LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) ve vodě. Po 5 dnech byla reakce dokončená a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Výsledná polotuhá látka byla rozdělena mezi . ethylacetat. a.1M roztok. KHSO4.-Ethylacetato.vá fáze byla.sušena. MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJ sulfonyíjglycinu (0,136 g, 69%) jako bílého prášku: teplota tání 242-248 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz s DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, vypočt. 372,0780). Anal. vypočt. pro C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; Nalezeno C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
» ·· · ' · 9 ·«···» * · . 9 * 9 9*
999 ··· 9·· ·*9 ·*
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycin, sodná sůl
K roztoku N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu (příklad 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH byl přidán 0.5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztok byl zakoncentrován ve vakuu za získání požadované soli (0,100 g, 100%) jako bílého prášku: teplota tání 216 °C (rozkl.). 1H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, vypočt. 395,0678). Analytický vypočet pro CwH^^OsSNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Nalezeno C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]acetamid
Krok 1. Příprava 1,1 -dimethylethyl-N-[2-{[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] amino]-2-oxoethyl]karbamatu
Směs 4-[5-methyl-3-(fenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (15,0 g, 47,7 mmol),
-s.
N-t-boc-glycin-N-hydroxysukcinimid esteru (13,0 g, 47,7 mmol) a 1,8diazabicyklo[4,3,0]undec-7-en (14,5 g, 95,4 mmol) byly společně míchány v
9 · *
9 9 · *
9 9 «9« 99« 999 999 ·9
9 · 9 9
99 tétrahydrofuranu 1 h při pokojové teplotě. Další N-t-boc-glycin-N-hydroxysukcinimid ester (1,3 g, 4,7 mmol) byl přidán a roztok byl míchán další 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zachycen v ethylacetatu. Ethylacetat byl promyt 10% vodným HCI, nasycycaným vodným NaHCO3, sušen bezvodým Na2SO4, zfiltrován a zakoncentrován vakuem za poskytnutí požadovaného amidu jako průzračné sklovité pevné látky (6,5 g, 75%): teplota tání160,2-162,0 °C. ’Η NMR (CDCIV300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H),/3,85 (m, 2H, 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Analyticky vypočteno pro C23H25N3O5S .0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Nalezeno C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Krok 2; Příprava 2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suIfonyl] acetamidu Amid z kroku 1 (16,2 g, 34,3 mmol) byl rozpuštěn v díchlormethanu. Roztok byl probubláván bezvodým HCI po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a začaly se tvořit krystaly. Roztok byl promícháván 3 hodiny a krystaly byly sbírány vakuovou filtrací. Produkt byl sušen do konstantní hmotnosti pod vakuem (25 °C při 15 mm Hg, 4 dny) (9,4 g, 73%): teplota tání230,7-234,7 °C. 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs,’ 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro C18Hi7N3O4S . 0,30 H2O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Nalezeno; C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12. ' , ..
2-(Acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid •4« ··· • 4 44 • * · · ·
4 · • 4 ··
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid (příklad 81) (4,08 g, 10,9 mmol) byl míchán v acetonitrilu při pokojové teplotě. Byl přidán triethylamin (3,03 g, 30,0 mmol) a acetanhydrid (1,23 g, 12,1 mmol) a heterogenní roztok byl promícháván po dobu 2 hodin. Roztok byl vakuově zfiltrován přes vrstvu díatomové zeminy a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byla přidána voda a roztok byl míchán 30 minut. Vytvořily se bílé krystaly, byly sbírány vakuovou 'filtrací a sušeny za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (3,25 g, 78%): teplota tání218,2-219,3 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
I
7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Anal. vypočt. pro C20H19N3O5S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Nalezeno: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Krok 1. Příprava 3,4-difenyl-2-(5H)-furanonu
Roztok fenacylbromidu (16,540 g, 83,1 mmol) a fenyloctové kyseliny (11,612 g,
85,3 mmol) v acetonitrilu byl podroben působení triethylaminu (9,23 g, 91,4 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Na roztok bylo působeno 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (30 ml, 0,234 mol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu. Roztok byl zředěn 3M HCI a extrahován ethylacetatem. Spojený extrakt byl promyt 3M HCI, solným roztokem, sušen s bezvodým MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla krystalována z hexanu/ethylacetatu 1:1 za poskytnutí furanonu (11,627 g, 59%): teplota
Φ « * · φ · ·· φ φφφ φ · <·· φ φ φ φ φ φ φφφ «φφ «φφ «φφ φφφ ·· φ* tání 103,8-104,9 °C. 1Η NMR (CDCI^OO MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analyticky vypočteno pro CieHi2O2.0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Nalezeno: C, 80,67; H, 5,29.
Krok 2. Příprava 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu
K 20 ml míchané chlorsulfonové kyseliny chlazené na -5 °C byl přidán 3,4-difenyl2-(5H)-furanon (krok 1) (3,160 g, 13,4 mmoí) po částech v průběhu 30 minut. Roztok byl ohřát na pokojovou teplotu a udržován při této teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a zadušena do ledové vody. Fáze byly rozděleny a vodná fáze extrahována dichlormethanem, spojený dichlormethanový extrakt byl sušen bezvodým MgSO4, zfiltrován a a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn dichlormethanem a přidán do nadbytku koncentrovaného NH4OH. Směs byla míchána 1 hodinu. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl sušen bezvodým MgSÓ4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za získání bílé pevné látky, která byla krystalována z vodného ethanolu za poskytnutí čistého 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu (2,110 g, 50%); teplota tání 225,5-226,5 °C. 1H NMR (CDCI^OO MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Analyticky vypočteno pro CieHi3NO4S·. C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Krok 3. Příprava N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl] propanamidu Roztok 3-[{4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu (krok 2) (209 mg,
0,663 mmol), triethylaminu (134. mg,.,.l,33:.mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (58 mg, 0,475 mmol) v THF byla podrobena působení anhydridu kyseliny propanové (129 mg, 0,994 mmol) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Roztok byl zředěn 3M HCI a extrahován ethylacetatem. Ethylacetatový roztok byl promyt solným roztokem, sušen bezvodým MgSO4l zfiltrován a zakoncentrován za vydání oleje, který byl krystalován z ethylacetatu/hexanu za poskytnutí acylovaného sulfonamidů jako pevné bílé látky (179 mg, 73%): teplota táníl82,3-183,4 °C. 1H NMR (CDCh/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro CieHvNOsS: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Nalezeno: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
··· *··
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid
Směs 4-[2-(2-methylpyridin-3-yt)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfon amidu (2,0 g, 5,2 mmol), anhydridu kyseliny propanové (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 200 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena MgSO4 a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 1,95 g požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky (87%); teplota tání(DSC): 217-218 °C. Analyticky vypočteno pro C19H17 F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Nalezeno: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
Příklad 85
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluomnethylimidazol-1-yllfenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sul
44 »4 4 « • 4 4 · ·· ···
K suspenzi N-[[4-[2-{2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1-yl]fenyl] sulfonyl] propanamidu (příklad 84) (1,1 g, 2,5 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml ethanolu. Směs byla míchána při pokojové teplotě 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen při vysokém vakuu za vydání 1,15 g sloučeniny jako bílého prášku (99%): teplota tání(DSC): 298 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro CwHi7 F3N4O3SNa . 1,0
H2O: C, 47,70; H, 3,79; N; 11,71; S, 6,70. Nalezeno: C, 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S,
6,32.
Příklad 86
Je připraveno kompozice o následujících složkách:
N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazoI-4- 40 mg yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl fosfátový pufr, pH 7,5 (10 mM) 2 ml mannitol 40 mg
Mannitol (40 mg) je přidán k fosfátovému pufru (2 ml). N-[[4-[5-methyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid, je přidána sodná sůl a výsledný roztok je zlyofilizován.
BIOLOGICKÉ VYHODNOCENÍ-.
Test krysího Carrageenanova edemu končetin
Test krysího Carrageenanova edemu končetin byl proveden s látkami, činidly a postupy v podstatě jak je popsáno Winterem a spot., (Proč. Soc. Exp. Biol. Med;, 111, 544 (1962)). Samci Sprague-Dawleyových krys byli vybráni v každé skupině tak, že průměrná tělesná hmotnost byla pokud možno co nejbližší. Krysy byly drženy o hladu s volným přístupem k vodě po dobu alespoň šestnáct hodin před testem. Krysám byly orálně podány dávky (1 ml) sloučenin rozsuspendovaných ve vehikulu obsahujícím 0,5% methylcelulózy a 0,025% tenzidu nebo samotného vehikula. O hodinu později byla podána subplantární injekce 0,1 ml 1% roztoku carrageenan/sterilní 0,9% solný roztok a objem injektované nohy byl změřen výtlakovým plethysmometrem napojeným na tlakový převodník s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci carrageenanu byl opět změřen objem nohy. Průměrný otok nohy ve skupině zvířat podrobených léčivu byl srovnán s průměrným otokem u skupiny zvířat podrobené placebu a byla stanovena procentuální inhibice otoku (Ottemess a Bliven, Laboratorní modely pro testování NSAID, v Nesteroidní protižánětlivá léčiva, (J. Lombardino, ed, 1985)). % Inhibice ukazuje % pokles z kontrolního objemu tlapky stanoveného v tomto postupu a data pro vybrané sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuta v tabulce I.
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys byl prováděn s látkami, činidly a postupy popsanými v podstatě Hargreavesem a spol. (Pain, 32, 77 (1988)). Samci Sprague-Dawleyových krys byli podrobeni působení, tak jak je popsáno výše pro test krysího Carrageenanova edému plosek nohou. Tři hodiny po injekci carrageenanu byly krysy umístěny do speciální plexisklové nádoby s průhledným dnem opatřené lampou o vysoké intensitě jako radiační zdroj tepla, nastavitelný pod dnem. Po počáteční dvacetiminutové fázi byla zahájena tepelná stimulace jak na injektovanou nohu, tak na protilehlou neinjektovanou nohu. Fotoelektrická cela vypla lampu a časomíru, když bylo světlo přerušeno vyzvednutím packy. Čas byl měřen dokud krysa nezačala zvedat packu. Latence zvedání ve vteřinách byla stanovena pro kontrolní a léčivu podrobené skupiny, a byla stanovena procentuální inhibice hyperalergického zvedání nohy. Výsledky jsou ukázány, v.tabulče I.,........ _______________________ -........ _ ~ ......... - Tabulka I.
Krysí edém packy % inhibice 30 mg/kg tělesné hmotnosti Analgesia % inhibice 10 mg/kg tělesné hmotnosti
Příklad
13 58 61,5
14 65 41
15 60 33
/ • * * * · » · • * · ·«» ··· ··· ·· *
In vitro konverze proléčiv
Konverze proléčiv S9 jatemími frakcemi byla stanovena následujícím způsobem. Suspenze S9 jaterní frakce (IIAM) byla rozpuštěna a míchána. Suspenze byla smíchána s 12M močovinou při poméru 1:7, obj.:obj., (poskytující 10.5M konečnou koncentraci močoviny) a dále promíchávána. Roztok S9 suspenze byl částečně purifikován extrakcí na pevné fázi (přístroj Vac-Elut: C18 kolony (Varian č. 1210/2001)) s elucí acetonitrilem. Frakce byly míchány a zakoncentrovány do sucha pod dusíkem (bez zahřívání). Frakce byly rozsuspendovány v 100 μΙ směsi aceton i trii; fosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě (0,2 ml, 10 pg/ml) a inkubovány při 37 °C (pH 7,2, 90 minut) s puntíkovanými S9 frakcemi (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverze proléčiva na aktivní COX-2 inhibitor byla následována HPLC (Beckmann System Gold, Novapak Ci8 kolona (3,9 X 150 mm), acetonitrikfosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV detekce 240 nm). Kvantifikace konverze proléčiva byla stanovena měřením integrované plochy HPLC píku. Výsledky analýzy jsou uvedeny v tabulce II:
Tabulka II
Metabolismus proléčiv
Příklad Zdroj (% zbytku)
14 63,4
18 3,3
25 .. - -.....0,8....... - -
Do tohoto vynálezu je zahrnuta třída farmaceutických složení zahrnující aktivní sloučeniny této kombinované terapie ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo rozpouštědly a/nebo adjuvans (společně zde označované jako „nosičové látky) a pokud je to požadováno, jinými aktivními složkami. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené takové cestě, a v dávce účinné pro záměr léčby. Aktivní sloučeniny a kompozice mohou, například, být podávány orálně, intravaskulárně (IV), intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárné (IM) nebo místné.
9
9 · 9 99 • 9 9 ·9· 9 9
9 9 9 9 9 9
999 999 «99 999 «9 99
Pro orální podávání může být farmaceutické složení ve formě, například, tablety, měkké nebo tvrdé tobolky, pastilek, rozpustných prášků, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutické složení je s výhodou vyráběno ve formě dávkovači jednotky obsahující specifické množství aktivní složky. Příklady takovýchto dávkovačích jednotek jsou tablety nebo kapsule.
Aktivní složka může být také podávána injekčně (IV, IM, subkutánně nebo vstřikem) jako kompozice kde, například, solný roztok, dextrosa, nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. pH Hodnota kompozice může být nastavena, jestliže je to nezbytné, vhodnou kyselinou, zásadou, nebo pufrem. Vhodná plniva, dispergující, zvlhčující nebo suspendující činidla, zahrnující mannitol a PEG 400, mohou být také zahrnuty ve složení. Vhodná parenterální kompozice může také zahrnovat sloučeninu formulovanou jako sterilní pevnou složku, zahrnující lyofilizovaný prášek v injekčních ampulkách. Pro rozpuštění sloučeniny před injekčním podáním může být přidán vodný roztok.
Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány, a dávkovači dieta pro léčbu chorobného stavu sloučeninami a/nebo kompozicemi podle vynálezu závisí na řadě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu subjektu, závažnosti zánětu nebo zánětu příbuzné poruchy, cesty a frekvence podávání a konkrétní upotřebené sloučeniny, a může se tudíž široce různit. Kompozice proléčiv by měla zahrnovat podobná dávkovaní jako pro výchozí sloučeniny. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozmezí od asi 0,1 do 1000 mg, s výhodou v rozmezí od asi 0,5 do 250 mg a nejvýhodněji mezi asi 1 a 60 mg. Denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou mezi asi 0,.05._a. asi. 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji mezi asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti může být vhodná. Denní dávka může být podávána v jedné áž čtyřech dávkách na den.
V případě kožních stavů může být výhodné aplikovat topický přípravek sloučenin podle vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Pro onemocnění oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, jsou s výhodou aplikovány formulace jako topický gel, sprej, mast nebo krém, nebo jako čípek, obsahující aktivní složky v celkovém množství, například, 0,075 až 30 obj. , s výhodou 0,2 až 20 obj. % a nejvýhodněji 0,4 až 15 obj. %. Při formulaci ve formě masti mohou .•s.
být upotřebeny aktivní složky jak s parafinovým, tak s vodou mísitelným základem masti. Případně mohou být aktivní složky formulovány v krému s emulzním základem « I 44 4 4 44 • 4 « 4 4 · 4·4 · 4
4 4 4 4 4 4
444 4·· ·4· ·· Μ krému. Pokud je to požadováno, vodná fáze základu krému může zahrnovat, například alespoň 30 obj.% polyhydroxy alkoholů,například propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol, a jejich směsi. Topická formulace vhodně obsahovat sloučeninu, která zesiluje absorpci nebo pronikání aktivní složky přes pokožku nebo jiné postižené oblasti. Příklady takových enhancerů kožního pronikání zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány pomocí transdermálního zařízení. Výhodného topického podávání bude dosaženo za užití modifikace buď nádržky a porézního typu membrány nebo rozmanitých pevných matric. V každém případě je aktivní látka dodávána nepřetržitě z nádržky nebo mikrokapsulí přes membránu do pojivá propustného pro aktivní látku, které je v kontaktu s pokožkou nebo mukózóu příjemce. Jestliže je aktivní látka absorbována přes pokožku, kontrolovaný a přednastavený tok aktivní látky je podáván příjemci. V případě mikrokapsulí může enkapsulující činidlo také působit jako membrána. Transdermální modifikace může obsahovat sloučeninu ve vhodném systému rozpouštědel s pojivovým systémem, jako například akrylová emulse a polyesterová náplast.
Olejovitá fáze emulse podle vynálezu může být tvořena ze známých složek známým způsobem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgační činidlo, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgačního činidla s tukem nebo olejem nebo jak s tukem, tak s olejem. S výhodou je zahrnuto hydrofilní emulgační činidlo společně s lipofilním emuigačním činidlem, které působí jako stabilizátor. Je také výhodné, pokud je obsažen jak tuk, tak olej. Společně, emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvářejí takzvaný emulgující vosk a vosk spolu_s .olejem a tukem tvoří, takzvaný .emulgující základ masti, který vytváří olejovitou dispergovanou fázi krémových formulací. Emulgační činidla a stabilizátory emulse vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myrístyl alkohol, glycerylmonostearat a laurylsulfat sodný, mezi jinými.
Volba vhodných olejů nebo tuků pro formulaci je založena na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, tedy rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů s pravděpodobným využitím ve farmaceutických emulsních formulacích je velmi nízká. Tudíž, krém by měl s výhodou být nemastný, nezbarvující a smývatelný produkt ,-K.
o vhodné konzistenci pro zabránění vytékání ze zkumavek nebo jiných nádob. Mohou být použity nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, ·*· 444
444 *4» • 4 ·· • »4« 4 4 • 4 4
4* 44 například diisoadipat, isocetylstearat, ethylenglykol diester mastných kyselin z kokosových ořechů, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2ethylhexylpalmitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto mohou být použity samotné nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Případně mohou být použity lipidy s vysokým bodem tání, například bílý lehký parafin a/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální oleje.
Formulace vhodné pro topické podávání do oka zahrnují oční kapky, kde jsou aktivní složky rozpuštěny nebo rozsuspendovány ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou s výhodou přítomny v takových formulacích v koncentraci 0,5 až 20 obj.%, výhodně 0,5 až 10 obj.% a zvláště 1,5 obj.%.
Pro terapeutické účely aktivní sloučeniny podle této kombinace vynálezu jsou běžně spojeny s jedním nebo více adjuvans, které jsou vhodné pro danou cestu podávání. Při podávání per os mohou být sloučeniny smíšeny společně s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, celulosovými estery alkanových kyselin, celulosovými alkylestery, mastek, stearovou kyselinou, stearatem hořečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginatem sodným, polyvinylpyrrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovány nebo enkapsulovány pro běžné podávání. Takové kapsule nebo tablety mohou obsahovat formulace s řízeným uvolňováním jako mohou být poskytnuty v disperzi aktivní sloučeniny v hydroxypropyl methylcelulose. Formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí; Tyto-roztoky--a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí s jedním nebo více nosiči nebo rozpouštědly zmíněnými pro užití ve formulacích pro ústní podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji ze semen bavlny, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých pufrech. Jiná adjuvans a metody podávání jsou dobře a široce známy v oblasti farmaceutické techniky.
Ačkoli byl tento vynález popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nejsou omezující.
ιοα

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylú a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocýklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, arafkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-afkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino; N-arylamino; N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, amínoalkyl, alkyl amínoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl; N-alkyl-N-aralkylamínoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfónyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
    kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylamínoalkylkarbonyl, ιοί;
    ·* · ··· s výhradou , že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3je alkyl nebo karboxyalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší aikoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkýlkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, Nfenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamiňó; nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-feňylalkylamino, nižší N-afkyf-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší Nfénylaminoalkyl, nižší N-fenylálkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkýlthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6; členný heterocyklyl,..nižší.cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší aikoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde -R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin.
    102: :
    VII ··· lil lil • I II
    Ě/jfc
    3. Sloučenina podle nároku 2, kde A je radikál zvolený ze skupiriýjobsálŤLijíčí] thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl· isoxazolyl, pyrazolyl, čyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrarS pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovaíelr^cnj pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, ? methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, amino karbonylmethyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl; thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyí, hydroxymethyl, trifluormethóxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonyl methyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethyl karbonyl, benzylkarbohyl, fenyf(hydroxy)methylkarbonyl, methoxy i
    karbonyl, terč.butoxykarbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethyl karbonyl, methoxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxy(1,2-bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethyl karbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, tert-butoxykarbonyl aminomethylkarbonyl a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich_.farmaceutičky přijatelné soli.
    4. Sloučenina podle nároku 3 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
    N-[ [4 -[ 3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1y l]fenyl]sulfony I] propanamid,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,
    N-[ [4 -[1,5 dimethyi-3-fenyl-1H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    103 «·· · ••v ·♦·
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazof-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl3sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-[ 2 (5-methylpyridin-3-ylH-(trifluorrnethyl)-1 H-imidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl3fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] acetamid,
    2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenyÍisoxazot-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[5-{4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl3]
    —..... propanamid, __________________„. . ......._ . ... .. ... _ ..... ...
    N- [ [4-[5-(4-ch lorfenyl )-3-(trif luormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]su Ifony I]] butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    104 ·
    v 9 » 9 • 9 · 9 ' •99 « - ·
    9' 9 methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyí)-3-feny lisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid,
    1,1-dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methy[-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyf]sulfonyl]] glycin,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycinu, N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifIuormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid,
    N-(1,1 -dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fIuorfenyI)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yl])- Nmethylbenzensulfonamid, .............. .........., ......-...... N- methyl-4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJamin] 2oxoethyl] karbamát,
    N* [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])- N-methylbenzensulfonamid,
    N- [ [4-[3,4-dÍmethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-ylÍfenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    105 k 4 · 4 k 4 ·· · 4 4 • 4 4 • 4 4 4
    4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methyibenzensulfonamid,
    N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yi)fenyl]sulfonyl]j propanamid.
    5. Sloučenina vzorce li kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze Skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, .nižší alkoxykarbonylalkyl, .nižší alkoxykarbonyl,-. nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    6. Sloučenina podle nároku 5, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyi, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší
    106 • · * · ♦ ··
    V · · · · ··· · · • · · · · · · · · · ··· · · ·· alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší afkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyi, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranó pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující, formyl, fluor, chlor, brom, methyl, írifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyI, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyi a hydroxymethyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro,-methoxymethyl, fluor, chlor, brom,-methoxy a methylthio, — '.....
    kde R5je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyi, methoxy karbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methyl karbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. · · '8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[ [4 -[ 3 (dif luormethy I )-5-(3-f luor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yIjfenyljsulfonyl] propanamid,
    107: :
    44» 444 « 4 V 4 4
    4 4 *
    4444 4
    4 4 ·4
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,
    N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yi)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methy Ipyrid ίη-3-y I )-4-(trif[uormethy I)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(triffuormethy[)-1H-imidazof-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,
    2,2-dimethyi-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIJsulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,
    3- methoxy-N-[ [4-(5jmethyl-3-fenylispxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, .....
    2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yi)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazof-4-yl)fenyl]šulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[5-(4-ch lorfeny I )-3-(trif luormethy I )-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]J acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y Ijfenyljsulfony I]] acetamid,
    108 ··· *·· *· *
    * *
    »<♦ » «I « • 9 99
    999 · « • * 9
    99
    Ν- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonylj] acetamid,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-{3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyi]] acetamid,
    N- [ [4-(2-methy l-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonýl]] butanamid,
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamíd,
    1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetyfamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny[]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yI)fenyl]sulfonyl] karbamát,
    N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l]feny IJsulfony I]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulforiyl]] acetamid,______
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]2oxoethyl] karbamát,
    N-[ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N-1 [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yl]fenyl]sulfony I]] propanamid,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.
    9. Sloučenina podle nároku 5, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.
    109 y · Λ;.
    ♦·· ···
    10. Sloučenina podle nároku 9, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
    12. Sloučenina podle nároku 11 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yíjfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yíjfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazof-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methy Ipy ridin-3-yl)-4-(trif luormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (2'methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 - - . yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyf]sulfony[J] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl, *
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, •Y
    110 »· · ··♦
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl, *
    N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, ;
    sodná sůl,
    2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyI-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná j.;
    sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] acetamid, draselná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yf]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]J butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfeny l]su Ifony l]J acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol-1yl]fenyl]su Ifony I]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(2-methyM-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonylJ] acetamid, sodná sůl, , methyl ([ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]súlfony.l.]] oxoacetát, sodná-sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, . .
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,
    1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,
    111
    • • • 4 4 4 • 4 t. 4 4 4 444 * 4 • » 4 4 4 444 4*4 4*4 444 . 4»
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylišoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]} acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl,
    I methyl N-([4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl, N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony[]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenyiisoxazol-4-yl)fenyl]su[fonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,
    J
    N- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]j propanámid, sodná sůl, 1
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazoF-1 - yljfenyljsuifonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, a ___ _________________;___________________________'
    N- [ Í4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]} propanamid, sodná sůl
    112
    13. Sloučenina vzorce lil nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino; nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    14. Sloučenina podle nároku 13, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    15. Sloučenina podle nároku 14, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny
    113 · 9 obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    16. Sloučenina podle nároku 15 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejích farmaceuticky přijatelných solí
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    2-methyl-N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylÍsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,
    N- [ í4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]j pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suifonylj] hexanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,
    N- [ [4-(5-(hydróxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonyI]] propanamid,
    N- [ (4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazof-4-yl)fenyl]sulfonyI]] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethy l)-3-fenylisoxazol-4-yl)feny Ijsulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y[)fenyl]sulfonyl]J glycin, a
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.
    17. Sloučenina podle nároku 13, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    18. Sloučenina podle nároku 17, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku,
    19. Sloučenina podle nároku. 18 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yf)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazok4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, '
    N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, » ·
    114
    N- [ [4-(5'methyl-3-fenylisoxazol-4~yl)fenyl]sulfony[]] benzamid, sodná sůl,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5’methyl-3-fenyfisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony[]] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyk3-fenylísaxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] pentanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] hexanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(dífluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suffonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl}fenyl]sulfonyl]j butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j glycin, sodná sůl, a
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]j acetamid, sodná sůl.
    20. Farmaceutická kompozice obsahující' terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce I kde A jě čýklický'sůbstituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, ·*
    115 i;
    4 ··* ► * ♦* • 4*4 · • 4 «
    4 · *
    N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoaíkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
    kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    21. Kompozice podle nároku 20, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší >
    alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl,. nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyh nižší alkinyl, heteročyklyíoxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, NΆ\ fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoafkyí, nižší Nfenylaminoalkyl, nižší N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaikylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkylthio, * φφ
    116 • φ « φ · φ φφ φ · · * · · · φφφ *·· φφφ φφφ φφφ φφ φφ nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfeny(aminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde Rt je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroarylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkoíxykarbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoaíkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    22. Směs podle nároku 21, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazoíyl, pyrazoíyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyí, benzindazolyí, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na „substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyí, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonyl methyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyi, isoxazoiyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny Obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropyl karbonyl, butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, tert-butoxy karbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxy methylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbónyl, karboxy(1,2117 bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethylkarbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, tert-butoxykarbonyl amino methyl karbony I a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    23. Kompozice podle nároku 22, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-f[uor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1y Ijfenyljsulfonyl] propanamid,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,
    N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1H4midazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpy ridin-3-yl)-4-(trifluormethyl )-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yI)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridín-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyí)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]šulfonyl]butanamid,
    N-[ (4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N-.[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonyl]] benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentahámíd,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suífonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y))fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    118
    44*
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonylj] acetamid N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2Jbenzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yljfenyljsulfonylj] acetamid,
    N- [ [4-[6-fluor-í,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamid,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(2-methyí-4-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát,
    2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluomnethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]J butanamid,
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J formamid,
    1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methy l-3-fenyl isoxazol-4-y l)feny f]sulfonyl]j glycin,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]J glycinu, N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethyl benzensulfonamid,
    119 ··· · * «'« »
    4 44
    444 · 4
    4 »
    44
    N-(1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl])- Nmethylbenzensulfonamid,
    N- methyl-4-(5-methy[-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3~fenyIisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)feny[]sulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
    N- E [4-[3,4-dimethyl-1-feny 1-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
    N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.
    24. Farmaceutická kompozice^ obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce II kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený héterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl,. nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší
    120 ♦ ·· *·· • V ·νν » V v W • · ♦ · ·· • · * ··· « · • · « v · ··« ♦·· ·· ·· haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    25. Směs podle nároku 24, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nébo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano,...karboxyl,. nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší.alkoxy a nižší.alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl nebo.. jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    26. Směs podle nároku 25, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním . nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyl a hydroxymethyl,
    121
    0'0 0i 0 0 • 0 * · ··· 000 ♦ ·· V
    0 • 0 I kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxykarbonylethyi, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methylkarbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    27. Kompozice podle nároku 26, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfony I] propanamid,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyl] butanamid,
    N-[ [4 -[1,5 di methyl -3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 <3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, N-[ [4 -[2 {5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyíjsulfonyljbutanamid,_
    N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyíjsulfonyljbutanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
    2-methyl-N- [ [4-(5rmethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suÍfonylJ] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid,
    122
    X1 • 4 ·
    444 ···
    X 4'. ·· · w> » » » • c 4 44
    444 · ·
    4-4 4
    4· ·4
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hěxanamid,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-feňylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif I uormethyl )-1 H-pyrazol-1 -y l]feny l]su Ifony I]] propanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfony l]j butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, N- [ [4-(3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfonylj] acetamid,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxý-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenylj-1 H-pyrazol-1 yljfeny IJsulfony l]J acetamid,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonylJ] oxoacetát, 2-methoxy-N- {[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    4- E [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutariová .„kyselina...... . . ...... . ........... ...... ______......_____ ..._______...
    N- [ [4-(5-methyl-3-feny lisoxazol-4-y l)fenyl]sulfonyl]] formamid,
    1,1-dimethylethyl N- E [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, . 2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y l)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát,
    N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(trif I uormethyl )-1 H-pyrazol-1 -y IJfenylJsulfony IJ] acetamid,
    123 ▼ >· » rt t 4 • 4 ·· 4 4 4> 4 4 • · 4< ·'> 4 4 ··*· ·
    4 4 4 · · 4
    4·· 444 ««4 4*4 44 44 methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,
    N- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid)
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyndin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yl]fenyl]sulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.
    28. Kompozice podle nároku 24, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.
    29. Kompozice podle nároku 28, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin,
    30. Kompozice podle nároku 29, kde farmaceuticky přijatelné-soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
    31. Kompozice podle nároku 30, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3;fluor-4-methoxyfeny[)-1H-irnidazol-t- _____... ..........
    yl]fenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyí] acetamid, sodná sůl, N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyI)-1 H-ímidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamíd, sodná sůl, *
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfohyl]acetamid, sodná sůl,
    124 •1 ·· · • · · • · * φ φ · ·
    ΦΦΦ. φ φ φ. φ φ · ν • ·Φ>
    • ΦΦΦ · • Φ * φφ Φ·
    Ν-[ [4 -[ 2 (5-methyIpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyi)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyÍ]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl.)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, . Ί
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fénylišoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisOxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,
    3-methoxy-N- f [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propariamid, sodná sůl,
    2-ethoxy-N- [ [4-{5-methyl-3-fenýlisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,
    ....... N- [ [4-[.5T(4-chlorfenyl)-3-(trifl.uormethyl)-1 H7pyrazoJ.-1-yl]fenyl]sulfo.nyl]]r..,_____ propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]feňyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl )-6-f luor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fényl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    125 »4 4 ϊ 4 · «4 ·! 4 4
    4 4 4 44·*
    44 · 444444 4
    4 4 4 4 4 4
    444 »44 444 4»4 4 4' 44
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fIuor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-{2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su1fonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    4- [ [ [4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,
    1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,
    N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(tríf luormethy I )-1 H-pyrazol-1 -y l]feny l]su Ifony I]] acetamid, sodná sůl,....... ..... . .......... , . . .....
    methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,
    Ň- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,,
    N- [ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    126
    9 9 9 9 9 99 • · · * 9 9 99 9 9 9 · * 9 9 9 9
    999 99 9 999 ··· 99 9·
    Ν- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, a
    N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl
    32. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkyl karbony lam i noalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    33. Kompozice podle nároku 32, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je
    127 · Φ· φφ φφ φ φ · φ * « Φ Φ · Φ *6 • ΦΦΦ · * ΦΦΦ φ ·
    Φ · Φ Φ Φφφ «Φ* ΦΦ» ΦΦ» ·Φ· ΦΟ ·« zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    34. Kompozice podle nároku 33, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde Rs je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.
    35. Kompozice podle nároku 34, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
    I
    2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,
    N- [ [4-(5-methyÍ-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony!]j benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ I4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4řyl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]suífonyl]] hexanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)feny IJsulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    ..... N- [ í4/5-(difluormethyl)-3-fenyJisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, a
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.
    36. Kompozice podle nároku 32, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    37. Kompozice podle nároku 36, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
    128
    999 9 · 9 • 99 ···
    9 9
    9 9 1 • « • 9 99
    38. Kompozice podle nároku 37, kde sloučeinna je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid, draselná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j benzamid, sodná sůl,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]Í pentanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyin hexanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazo!-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] glycin, sodná sůl, a
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl.
    39. Způsob léčby zánětu, kde tento způsob zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo poruchám se zánětem spojených zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I':
    kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující 129 ·*· ·*· » * ·· ·· · « « • « « «* ·· alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl sulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, araikylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, amino karbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkyiamino, N-alkyi-Naralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylamino sulfonyl, N-aryláminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl.
    kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloaikoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyí a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkolxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    40. Způsob podle nároku 39, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyí, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl·, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkiňyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylaikylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší
    130 ··* ·*· fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyaikyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylaikyl, nižší alkylaminokarbonyl, Nfenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylamínokarbonyfalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší Nfenylamínoalkyl, nižší N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamiňoalkyl, nižší N-aíkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthío, nižší fenylaíkylthío, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyí, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxykarbonyl karbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin.
    41. Způsob podle nároku 40, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl,-pyrazolyl, .čyklopentenyl, cyklopentadienyl,. benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných * pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonyl methyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyí, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a
    131 • · · ··· methylthio, kde R2je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyi, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propyl karbonyl, isopropyl karbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, terc.butoxy karbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxy methylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethyi karbonyl, karboxy(1,2bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethylkarbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, terc.butoxykarbonyl amino methylkarbonyl a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.
    42. Způsob podle nároku 41, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 y IJfenyljsulfonyl] propanamid,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-ímidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid;,.
    N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trif luormethy I)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-ylH-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, _. ....., .........
    N-[ [4 -[ 2 (5-methy1pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] acetamid,
    2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid,
    132
    444 > * ·· ·· · · · • · · ·· «4
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y l)feny IJsuífonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hexanamid,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,
    2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,
    N- [ [4~(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl )-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazoí-1 -yljfenyljsulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfeny l)-3-(trifluormethy I )-1 H-pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfony IJ] acetamid, N- [ [4-[3-(d if I uormethyl)-6-fl uor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y IJfenylJsulfony I]] acetamid,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothÍopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[3-(dif luormethyl )-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yljfenyljsulfonyl]] acetamid, »
    N- [ [4-{2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fénylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,
    N- [ [4-(5-(difIuormethyI)-3-fenyIisoxazol-4-yI)fenyI]sulfonyI]] butanamid,......_ ..
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su1fonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny IJsuífonyl]] formamid,
    1,1-dimethylethyl N- [ [4<5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny1]sulfonyl]J glycin,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, 2-(acetýlamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] glycinu,
    133
    Ν- [ [4-[5-(4-methyIfenyl)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid,
    N-( 1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl])- Nmethylbenzensulfonamid,
    N- methyl-4-(5-rnethyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyi)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, .
    1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
    N- [ [4-[3,4-dimethyl-T-fenyl-1H-pyrazol-5-ylÍfenyl]sulfonyl]] propanamid, t
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid,
    4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
    N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.
    ......43.-Způsob léčby zánětu, kde.tento způsob, zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce II;
    kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členňý heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, *«
    134 kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbony!, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyi, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyioxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbony), hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyI, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    44. Způsob podle nároku 43, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyi, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyi, nižší alkylkarbonyioxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně -substituováno na substituovatelných. pozicích -jedním .nebo..více., radikály._____ zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    45. Způsob podle nároku 44, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyi, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl,
    135
    ΦΦ ·» ” • « · · • » φ · · • φ · «φφ «φφ ··· ··· «φφφ φ φ
    ΦΦ « pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, bróm, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyl a hydroxymethyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, triffuormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxykarbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methylkarbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    46. Způsob podle nároku 45, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[ [4 -[ 3 (diflúormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfěnyl)-1 H-imidazol-1 y IJfeny IJsulfonyl] propanamid,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl] butanamid,
    N-[ [4‘-[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] acetamid,
    N-[-[4 -[-2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,..
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4 -[ 2 {5-methylpyridin-3-yl)-4-(trífluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridín-3-yl)-4-{trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, • 9
    9·
    136
    9* ·
    «
    99
    9» • · ·9 • 9
    9*9 999
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    2- methyl-N- [ [4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suÍfonyl]] benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazoí-4-yl)feny(]sulfonylJ] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyí]] hexanamid,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methy l-3-fenylísoxazol-4-yl)feny Ijsulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif I uormethy I )-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazoM-yljfenyljsulfonyl]] butanamid,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethy l)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
    - N-[ [4-(2-meíhyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,.. methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    N* [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid,
    4- [·[ [4-(5-methy l-3-fenyl i soxazol-4-yl)feny Ijsulfony l]am i n] -4-oxobutanová kyselina,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazo1-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid,
    1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyk3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony!]] karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, *· *ϊ
    137 «» · 0 000 0 · • · 0 · · · >
    000 ·«· ··· ·00 *· **
    2-(acetylaminoj-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amÍn] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát,
    N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]suífonylj] acetamid,
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,
    1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,
    N- [ [4-[3,4-dimethy 1-1 -feny 1-1 H-pyrazol -5-yl]feny Ijsulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-[ 2-(2-methyípyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-{3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid:
    47. Způsob podle nároku 43, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.
    48. Způsob podle nároku 47, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    _ 49,. Způsob-podle. nároku. 48,. kde..farmac.euticky. přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující solí sodíku a draslíku;
    50. Způsob podle nároku 49, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
    Ň-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-{3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] propanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,
    N;[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, * φ »
    138 φφφ • ΦΦ φφ ·♦
    Ν-[ [4 -[ 2 (3-pyrrdinyl)-4-(trifluormethy[)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[2 (5-methylpyrídin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazoMyl]fenyl]sulfonylJacetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl3butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]suifonyl]butanamid, sodná sůl,
    N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]suífonyl]acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl,
    2,2-dimethyl-N- [ (4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fényl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    N- ([4'(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,
    3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl3] propanamid, sodná sůl,
    2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-chíorfenyl)-3-(trifluormethyl)-.1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-{trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] butanamid, sodná sůl,
    B
    139 » w ».
    « · · ’· · · ··· · * • » · · · · · ·«· ··» ·»· »·· *· ··
    N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[3-(dif luormethy l)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] butanamid, sodná sůl,
    4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenyfisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4oxobutanová kyselina, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl, 1,1-dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,
    2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    ......2r(acetylamíno)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fényl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl,
    N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfony!]] acetamid, sodná sůl.
    140 · ·· • ·· · · • · · · · · * «*· ··« ·♦· ··· ·· ··
    N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
    1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,
    N- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yljfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, a
    N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl
    51. Způsob léčby zánětu, kde tento způsob zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce lil:
    kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a
    9* «9
    141 • 9
    999 ··*
    999 « »9
    9 9 «9 9 9 99 kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    52. Způsob podle nároku 51, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl,' nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.
    53. Způsob podle nároku 52, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxy methyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, terc.butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    54. Způsob podle nároku 53, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
    N- [ [4-(3-(3-fluorfeny l)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,
    2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
    - N- [ í4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonylj] benzamid,
    2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylišoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j hexanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoi-4-yl)fenyl]sutfonylj] acetamid,
    N- [ [4-{5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-feny lisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j butanamid,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] glycin, a
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.
    142 «·· ··· • ··· ♦ · ’·· « I · « · * ·· ··
    55. Způsob podle nároku 51, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    i
    56. Způsob podle nároku 55, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
    57. Způsob podle nároku 56, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny ? sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
    | N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonyljj acetamid, draselná sůl,
    N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl}-5-methyiisoxazol-14-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N-] [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]j propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid, sodná sůl,
    2,2-dimethyl-N- [ ]4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] hexanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid, sodná
    N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná j sůl, t N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]j butanamid, sodná sůl,
    N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoi-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl, a N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonylj] acetamid, sodná sůl.
    143 ··· ·♦· * · · · ·· • · · · ··· · * • · · · · «»* <·· *· ··
    58. Způsob podle nároku 39, kde uvedeným stavem je zánět.
    59. Způsob podle nároku 39, kde uvedeným stavem je se zánětem spojená porucha.
    60. Způsob podle nároku 59, kde uvedenou se zánětem spojenou poruchou je bolest.
    61. Způsob podle nároku 60, kde bolest souvisí s rakovinou.
    62. Způsob podle nároku 60, kde bolest je bolest zubů.
    63. Způsob podle nároku 60, kde sloučenina je podávána intravenózně.
    64. Způsob podle nároku 60, kde sloučenina je podávána intramuskulárně.
CZ0271098A 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru CZ297430B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ271098A3 true CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
CZ297430B6 CZ297430B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0271098A CZ297430B6 (cs) 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (cs)
EP (2) EP0892791B1 (cs)
JP (2) JP3382624B2 (cs)
KR (1) KR100387658B1 (cs)
CN (1) CN1098256C (cs)
AP (1) AP1009A (cs)
AT (2) ATE408607T1 (cs)
AU (1) AU734275C (cs)
BG (2) BG64531B1 (cs)
BR (2) BR9708574A (cs)
CA (1) CA2249009C (cs)
CU (1) CU23116A3 (cs)
CZ (1) CZ297430B6 (cs)
DE (2) DE69739003D1 (cs)
DK (2) DK1288206T3 (cs)
EA (1) EA003319B1 (cs)
EE (1) EE03685B1 (cs)
ES (2) ES2194195T3 (cs)
GE (1) GEP20032998B (cs)
HK (1) HK1019741A1 (cs)
HU (1) HU225473B1 (cs)
IL (3) IL153738A (cs)
IS (2) IS2156B (cs)
LT (1) LT4586B (cs)
LV (1) LV12239B (cs)
ME (1) ME00768B (cs)
NO (1) NO314184B1 (cs)
NZ (1) NZ331542A (cs)
OA (1) OA11015A (cs)
PL (1) PL195955B1 (cs)
PT (2) PT1288206E (cs)
RO (1) RO121338B1 (cs)
RS (1) RS50019B (cs)
SI (2) SI22713B (cs)
SK (1) SK285353B6 (cs)
TR (1) TR199802049T2 (cs)
TW (1) TW585857B (cs)
UA (1) UA47475C2 (cs)
WO (1) WO1997038986A1 (cs)
ZA (1) ZA973146B (cs)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2012-09-20 The Brigham And Women's Hospital Inc. Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
JP2003525288A (ja) 2000-03-03 2003-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症剤／鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
EP1276736A2 (en) * 2000-04-25 2003-01-22 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
WO2002022124A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
CA2425259A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik, Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004529079A (ja) * 2000-12-15 2004-09-24 ファルマシア・コーポレーション 植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
SK14762003A3 (sk) * 2001-05-31 2004-08-03 Pharmacia Corporation Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2005508320A (ja) * 2001-09-18 2005-03-31 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの調製方法
AU2002330042A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
JP2005509608A (ja) * 2001-10-02 2005-04-14 ファルマシア コーポレイション ベンゼンスルホニル化合物の製造方法
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ES2297032T3 (es) * 2001-11-13 2008-05-01 Pharmacia Corporation Forma de dosificacion oral de parecoxib.
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
MXPA04008932A (es) 2002-03-15 2004-11-26 Pharmacia Corp Parecoxib sodico cristalino.
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
PL372962A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
CA2482510A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
WO2004002409A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
KR100717433B1 (ko) * 2003-03-20 2007-05-14 파마시아 코포레이션 소염제의 분산성 배합물
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
JP2006528245A (ja) * 2003-05-14 2006-12-14 ファルマシア コーポレイション 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
MXPA05012900A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirrol sustituidos.
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
BRPI0417197A (pt) * 2003-12-24 2007-03-06 Pharmacia Corp sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP2008528507A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
US20090042819A1 (en) * 2005-02-16 2009-02-12 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
PE20080035A1 (es) 2005-09-07 2008-01-30 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
RS56600B1 (sr) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
JP5934212B2 (ja) * 2010-08-20 2016-06-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN106905311A (zh) 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2013074988A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
AU2014233185B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CN108290827B (zh) * 2015-07-31 2021-01-01 约翰霍普金斯大学 谷氨酰胺类似物的前药
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (cs) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1216043A (zh) 1999-05-05
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
IL153738A (en) 2007-10-31
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
AP1009A (en) 2001-09-21
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US6436967B1 (en) 2002-08-20
ME00768B (me) 2011-10-10
LT4586B (lt) 1999-12-27
RS50019B (sr) 2008-09-29
LV12239B (en) 1999-08-20
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
US7420061B2 (en) 2008-09-02
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
IL125849A0 (en) 1999-04-11
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
HU225473B1 (en) 2006-12-28
NO984727L (no) 1998-12-14
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US6815460B2 (en) 2004-11-09
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
CA2249009C (en) 2003-09-16
ZA973146B (en) 1998-04-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CU23116A3 (es) 2006-03-29
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
SI9720035A (sl) 1999-06-30
AU734275C (en) 2006-09-14
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
PT1288206E (pt) 2008-11-14
BR1100403A (pt) 2000-07-25
BR9708574A (pt) 1999-08-03
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IS2156B (is) 2006-11-15
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
AU2722797A (en) 1997-11-07
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
SI22713B (sl) 2009-12-31
IS4863A (is) 1998-10-09
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
SK124298A3 (en) 1999-04-13
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
EE9800351A (et) 1999-04-15
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
US5932598A (en) 1999-08-03
BG109057A (bg) 2005-10-31
YU44398A (sh) 1999-12-27
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
PT892791E (pt) 2003-06-30
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
BG102916A (en) 1999-08-31
LT98142A (en) 1999-07-26
LV12239A (lv) 1999-03-20
IS7292A (is) 2004-06-02
SI22713A (sl) 2009-08-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
OA11015A (en) 2003-03-12
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IL125849A (en) 2003-10-31
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727D0 (no) 1998-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5932598A (en) Prodrugs of benzenesulfonamide-containing COX-2 inhibitors
US6613790B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
CA2223091A1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170411