CZ271098A3 - Substituované benzensulfonamidy jako proléčiva COX-2-inhibitorů - Google Patents
Substituované benzensulfonamidy jako proléčiva COX-2-inhibitorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ271098A3 CZ271098A3 CZ982710A CZ271098A CZ271098A3 CZ 271098 A3 CZ271098 A3 CZ 271098A3 CZ 982710 A CZ982710 A CZ 982710A CZ 271098 A CZ271098 A CZ 271098A CZ 271098 A3 CZ271098 A3 CZ 271098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- sulfonyl
- methyl
- phenylisoxazol
- acetamide
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 title 1
- -1 nitro, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 731
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 43
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims abstract description 36
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 24
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005280 halo alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004703 alkyl carbonyl aminoalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 549
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 439
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 345
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 232
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 19
- DABKXKAHZRINCJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 DABKXKAHZRINCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- OQIIWCRFTZILBF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 OQIIWCRFTZILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- HBJRELCEAUESDU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-chloro-5-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(Cl)C=C(C)C=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 HBJRELCEAUESDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RRPAVYZAEYJLIV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 RRPAVYZAEYJLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 12
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- UMBILIGVYYXBRD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UMBILIGVYYXBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFLSIWXZTLGQBO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 UFLSIWXZTLGQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 9
- AROIRVNGHKAPEJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 AROIRVNGHKAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLANJOIUYYCBSJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 XLANJOIUYYCBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LDIDXNMQYSURKF-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2CN(C=C2C3=CC(=C(C=C3)OC)F)C(F)F Chemical compound CCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2CN(C=C2C3=CC(=C(C=C3)OC)F)C(F)F LDIDXNMQYSURKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 8
- DJUFXGLPDRIGRR-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2CN(C=C2C3=CC(=C(C=C3)OC)F)C(F)F Chemical compound CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2CN(C=C2C3=CC(=C(C=C3)OC)F)C(F)F DJUFXGLPDRIGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SEVVOVNLQZXWRO-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]-3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(COC(C)=O)ON=C1C1=CC=CC=C1 SEVVOVNLQZXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- BOVVAGCRFBVSMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]acetic acid Chemical class CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)=O)C=C1 BOVVAGCRFBVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- ZOBRRFWZRCHFEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 ZOBRRFWZRCHFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYKTYZGWZMSGIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 RYKTYZGWZMSGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LKYNWTGTRVZBPA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LKYNWTGTRVZBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GXLPXTQMKIFHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CN)C=C1 GXLPXTQMKIFHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- UUYJQYHQMGMJNE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1N1C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NC(C(F)(F)F)=C1 UUYJQYHQMGMJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JEKRFLTZIYZCFN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-chloro-4-fluorophenyl)cyclopenten-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CCC1 JEKRFLTZIYZCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- GBMYXIXSYLYMTE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)cyclopenten-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 GBMYXIXSYLYMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IVQPYWFNIZDTFB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 IVQPYWFNIZDTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTUNCPNUTSLILS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 HTUNCPNUTSLILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AIXYDGRTMBAPLW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 AIXYDGRTMBAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCEYBEJZOAAXOE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(difluoromethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 QCEYBEJZOAAXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- FEAXYAGGPKJWNP-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CNC(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 FEAXYAGGPKJWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- PAJSROYNIWXSSV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylbenzamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAJSROYNIWXSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- RERUNBZDXKYMQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 RERUNBZDXKYMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNIVHFUBFIQAKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 RNIVHFUBFIQAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHRKOXDKLNNIL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 XJHRKOXDKLNNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 20
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 6
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 6
- YQESBFZAPXRSSX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(CN(O1)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(CN(O1)C)C1=CC=CC=C1 YQESBFZAPXRSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- JEFLFHUNDHMHBS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(difluoromethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 JEFLFHUNDHMHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WCNGJPSUNBDLGE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylhexanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCCCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 WCNGJPSUNBDLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- WTWBDSYHGPGDBG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(difluoromethyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 WTWBDSYHGPGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCZOFYXCNJBDIV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-fluoro-7-methoxy-3-(trifluoromethyl)-5h-isothiochromeno[4,3-c]pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound S1CC2=C(F)C(OC)=CC=C2C2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 XCZOFYXCNJBDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 16
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 22
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 22
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RDRWXZDNMNAEAA-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylacetamide Chemical compound NC(=O)C=S(=O)=O RDRWXZDNMNAEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CPBAHTZRJQATEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CPBAHTZRJQATEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDSXJBCYGYHMQT-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC1CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SDSXJBCYGYHMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RILBYXYPAQAQAL-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1(C)COC(CCCO)OC1 RILBYXYPAQAQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLUYPGQZOFXAFA-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)propanal Chemical compound CC1(C)COC(CCC=O)OC1 WLUYPGQZOFXAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJTOZRCITTULPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1 IJTOZRCITTULPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 3
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 3
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUSXTVNVVZDEGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-phenyl-5-(propoxymethyl)-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound CCCOCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CC)C=C1 XUSXTVNVVZDEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLZQFPWULWNSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C(=O)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 DLZQFPWULWNSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBNJJPRERSGDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound O1CC(C)(C)COC1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UJBNJJPRERSGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKAMRRXGHIGUOC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCOC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VKAMRRXGHIGUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXIFGMACJMRRB-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2C=C(N=C2C3=CC(=NC=C3)C)C(F)(F)F Chemical compound CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N2C=C(N=C2C3=CC(=NC=C3)C)C(F)(F)F HMXIFGMACJMRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CXDHGRAOXJEMOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 CXDHGRAOXJEMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- XZOXXAKVMYDPGI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-oxo-3-phenyl-3h-furan-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=COC(=O)C1C1=CC=CC=C1 XZOXXAKVMYDPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQWCMDRFKCDDBE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 CQWCMDRFKCDDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTZPOMGUFCLND-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1N1C(C=2N=C(C)C=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 GKTZPOMGUFCLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]benzoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1)CC)=CC(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(CCCC)=CC(OC)=C21 XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CON=1 JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CN1 USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHEZNOJEXCHKRT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C(C)C)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 SHEZNOJEXCHKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PPJDSJPSCDUDQR-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-triphenyl-1,2-dihydropyrazole Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1(C=C(NN1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PPJDSJPSCDUDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 3-[(2s)-7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound O([C@H](CCC(O)=O)CCC=1C=C2)C=1C(CCC)=C2OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 3-[3-(2-carboxyethyl)-4-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]benzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1CCC(O)=O SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(CCC(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYZMICYUSZTLL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)NC(=O)CC(=O)O SIYZMICYUSZTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(6-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCCCCC=2C=CC=CC=2)=N1 BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWKLILKLRXARO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JPWKLILKLRXARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPSCKOHFHYVBN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 LWPSCKOHFHYVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIMVOKEBWWAFB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RNIMVOKEBWWAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYSIIFBWILMSH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 DMYSIIFBWILMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYFKXZLWTIWCBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)CCC(O)=O)C=C1 KYFKXZLWTIWCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-acetylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)c1cccc(OCc2nn(C)c(C)c2-c2cccc3c(CCCOc4cccc5ccccc45)c([nH]c23)C(O)=O)c1 GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- VCDLHRYIXZIOCX-UHFFFAOYSA-N CC1(COC(OC1)CCC(C2=CC=CC=C2F)O)C Chemical compound CC1(COC(OC1)CCC(C2=CC=CC=C2F)O)C VCDLHRYIXZIOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical class CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000005575 MCPB Substances 0.000 description 1
- 101150039283 MCPB gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WFCKLNOLWWTYAH-UHFFFAOYSA-N acetamide;benzene Chemical compound CC(N)=O.C1=CC=CC=C1 WFCKLNOLWWTYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950006427 bunaprolast Drugs 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HMRCZKQIOFZACX-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[NH-] HMRCZKQIOFZACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N mavacoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- OEHMOWQXDQWJOK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 OEHMOWQXDQWJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSNERKYPQGOKF-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HQSNERKYPQGOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIHYRQDKBVTRJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C)O1 IRIHYRQDKBVTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTIKXLDAJDABA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylformamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=O)C=C1 PTTIKXLDAJDABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFPSLNEPSCUPY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpentanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCCC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 LSFPSLNEPSCUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMOBOKZAAHPOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(difluoromethyl)-6-fluoro-7-methoxy-5h-isothiochromeno[4,3-c]pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound S1CC2=C(F)C(OC)=CC=C2C2=C1C(C(F)F)=NN2C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 NKMOBOKZAAHPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IHIJFQRUYCEKCZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IHIJFQRUYCEKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQQDBJANAMILJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)N(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHQQDBJANAMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IVOZFALSEMCZQG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C=C1 IVOZFALSEMCZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N potassium;sulfooxy hydrogen sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QWTFAROZGRGVKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QWTFAROZGRGVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká protizánětlivých farmaceutických přípravků které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2.
Dosavadní stav techniky
I použití nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) při léčbě bolesti a otoků spojených se zánětem vyvolává vážné vedlejší účinky, včetně život ohrožující vředy. Nynější objev inducibilních enzymů spojených se zánětem (prostaglandin G/H syntasa II nebo cyklooxygenasa-2 (COX-2)) poskytuje nadějný cíl pro inhíbici, která by mnohem účinněji redukovala zánět a vykazovala menší počet a méně vážné vedlejší efekty.
Sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 byly popsány. U.S. patent 5,380,738 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. U.S. patent 5,344,991 popisuje cyklopenteny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. U.S. patent 5,393,790 popisuje spiro sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenašú-2. WO94/15932 popisuje deriváty thiofenu a furanu, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. WO94/27980 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. . WO94/13635 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. W094/20480 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. WO95/15316 popisuje deriváty pyrazolyl sulfonamidů, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2. Za určitých okolnostíjsou sloučeniny chovající se jako prodrugs protizánětlivých účinných látek výhodou, zvláště mají-li vyšší rozpustnost ve vodě nebo oddalují-li počátek působéní.
Byly popsány substituované sulfonamidý. Bylo zjištěno, že pyrazolylsulfonylmočoviny mají možnou hypoglykemickou aktivitu ] H. Faid-Allah a H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. JP 1,045,374 popisuje ve vodě rozpustné tetrazoliové sloučeniny použitelné při stanoveních redukujících látek. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31,151 (1981)] popisuje tetrazolium sulfonamidý jako antivirové látky. JP 4,277,724 popisuje trifenyl pyrazoliny jako nelineární optický materiál. JP 5,323,522 popisuje použití heterocyklických sloučenin v černobílých fotografických materiálech. U.S. patent č. 5,389,635 popisuje substituované imidazoly jako antagonisty a zvláště proléčiv, • · ·· ·»♦ · * α · · ·« ·· angiotenzinu II. U.S. patent č. 5,387,592 popisuje substituované deriváty benzimidazolu jako antagonisty angiotenzinu II. G. Dorofeenko et al [ Khim. Farm. Zh., 16. 920 (1982)] popisuje pyrimidiniové soli jako antivirové preparáty. U.S. patent č. 5,338,749 popisuje diaryl-substituované heterocyklické sloučeniny jako antiarthritické látky. WO94/26731 popisuje thiofenové sloučeniny, které selektivně inhibují cykloxygenasu-2 a specificky. W095/00501 sloučeniny, které selektivně inhibují cykloxygenasu-2, zvláště je popsán 3-(4-(trifluoracetylaminsulfonyl) fenyl) -2-(4fluorfenyl) thiofen. T. Ivanov [Mh. Chem. , 97, 1499 (1966)] popisuje přípravu derivátů diarylindonu jako možných indikátorů, zvláště popisuje 2-(4-(n-methylaminosulfonyl) fenyl)-3- fenylindon.
J. Larsen a H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] popisují využití Nacylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv. J. Lársen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47. 103 (1988)] popisuje využití N-methylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv.
Stále existuje potřeba sloučenin vhodných pro přípravu protizánětlivých směsí, které by bylo možno injekčně podávat. Sloučeniny podle vynálezu se jeví použitelné jako proléčiva.
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy substituovaných sulfonamidových sloučenin použitelných jako proléčiva je definována vzorcem I:
kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na šubstituovátelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl alkoxykarbonyl alkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-aíkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
kde Ri je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3 je alkyl nebo karboxyalkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I mohou být použitelné k léčbě zánětu a pro léčbu dalších s cyklooxygenasou spojených poruch jako analgetikum při léčbě bolesti a bolestí hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky, ale použití látek není tímto výčtem omezeno. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčbě arthritidy .zahrnující, ale neomezující se na revmatické arthritidy, spondylarthropatie, dny, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus a juvenilní arthritidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasné únavy, tendinitidy, bursitidy, kožních stavů jako je lupenka, ekzémy, zápaly a dermatitidy a popoperačních zánětů včetně oční chirurgie jako je chirurgie šedého zákalu a refraktivní chirurgie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, například zánět střev, Crohnova choroba, gastritida, sydromu podráždění střev a ulcerativní koliky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčbě nebo prevenci rakoviny, například rakovině konečníku a rakovině prsu, plic, prostaty, močového měchýře, krčku děložního a kůže. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčbě zánětu při takových chorobách jako
jsou cévní choroby, migrény, uzlovitá polyarteriitida, thyroitida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, sklerom, revmatická horečka, diabetes I typu, choroby nervosvalového spojení včetně myasthenia gravis, choroby bílé hmoty mozkové včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků provázejích zranění, ischemie srdečního svalu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě očních chorob, například retinitidy, retinopatie, uveitida, světloplachost a akutních zánětech očních tkání. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě zánětů plic jako jsou ty spojené s virovou infekcí a cystickou fibrózou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě určitých chorob centrálního mozkového systému, například při kortikální demenci včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního mozkového systému způsobeném mrtvicí, ischemií nebo úrazem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako protizánětlivé léky, jako v případě léčby arthritidy, které jsou výhodné pro své významně méně nepříznivé vedlejší účinky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčbě alergické rhinitidy, syndromu zúžení cest dýchacích, endotoxického šoku a atherosklerosy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčbě bolesti, například ale ne výlučně na postoperační bolest, bolest zubů, svalovou bolest a bolest provázející rakovinu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při prevenci demenci, například Alzheimerovy choroby.
Kromě použití v humální medicině mohou být tyto sloučeniny také použity ve veterinární medicině domácích zvířat, exotických zvířat a užitkových zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. Nejvhodnějšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.. .. ’
Tyto látky mohou být rovněž použity při ko-terapiích, částečně nebo úplně namísto jiných konvenčních protizánětlivých léčiv, jako společně se steroidy, NSAIDs, inhibitory 5-lipooxygenasy, agonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Vhodné LTB4 inhibitory zahrnují, mezi jinými, ebselen, Bayer Bay-x-í005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO-4057, Terumo sloučeninu TMK-688, Lilly sloučeninu LY-213024, 264086 a 292728, ONO sloučeninu ONO-LB-457, Searle sloučeninu SC-53228, calcitrol, Lilly sloučeninu LY20073, LY223982, LY233469 a LY255283, ONO sloučeninu ONO-LB-448, Searle sloučeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146, a SH&F sloučeninu SKF-104493. S výhodou LTB4 inhibitory patří do • ·. · · * ·*« <I> ·· ·* skupiny obsahující ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO4057, Terumo sloučeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibitory mimo jiné zahrnují, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity v kombinované terapii spolu s opiáty a dalšími analgetiky jako je morfin, meperidin nebo kodein.
Termín inhibitor cyklooxygenasy-2 označuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenasu-2 více než cyklooxygenasu-1, Výhodné sloučeniny mají IC50 pro cyklooxygenasu-2 menší než asi 0,5 μΜ a zároveň mají selektivitní poměr inhibice cyklooxygenasy-2 a cyklooxygenasy-1 alespoň 50, a nejvýhodněji alespoň 100. Ještě výhodnější je mají-li sloučeniny IC50 pro cyklooxygenasu-1 větší než asi 1μΜ a ještě lépe větší než 20 μΜ. Takto výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt obecných NSAID-indukovaných vedlejších efektů.
Spojení terapeuticky účinný je zde uváděno jako určení množství každé z látek používaných v kombinované terapii, pomocí kterého dosáhneme výraznější a častější léčebný účinek, než při použití každé z látek samostatně a zároveň potlačíme * nežádoucí vedlejší účinky typicky spojené s alternativními terapiemi.
Spojení kombinovaná terapie (nebo ko-terapie), v definování použití látky inhibující cyklooxygenasu-2 a další látky je míněno tak, že zahrnuje podávání každé z látek postupně v režimu, který je příznivý kombinaci léků, a rovněž zahrnuje - spolupodávání těchto látek zcela současně ve formě jedné kapsule mající pevný poměr těchto aktivních látek nebo ve formě více samostatných kapsulí pro každou látku.
Termín proléčivo odpovídá sloučenině, která je prekurzorem vlastního léku, která je po podání pacientu a následné absopci převedena na aktivní látku in vivo pomocí procesů, jako jsou metabolické procesy. Další produkty procesu konverze jsou tělem snadno odbourány. Nejvýhodnější proléčiva produkují v procesu konverze takové produkty, které jsou obecně považovány za bezpečné.
Výhodná třída sloučenin, které inhibují cyklooxygenasu-2 še skládá ze sloučenin vzorce I, kde A je zvoleno ze skupiny obsahjící nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyí, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující
I 0
000 nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší aikoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalky!, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl,. nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-Nfenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší N-fenylaminoalkyl, nižší Nfenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkýlthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší aikoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší aikoxy karbony lalkylr-a kde- R3 - zvolen ze skupiny -obsahující. nižší- alkyl, - nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenasu-2, se skládá ze sloučenin vzorce, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl,. thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl,
Μ ·Ι φ« · » ΦΦΦΦ • φ · Φ ··.
7φ * ΰ Φ ···♦··
Φ' Φ * Φ · Φ ·
ΦΦΦ · ΦΦΦ · «φφ ΦΦΦ ·Φ ·· methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, ísopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyI, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxy methylkarbonyl, karboxy(1,2bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxy karbonyl methylkarbonyl, aminomethylkarbónyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxy karbonyl karbonyl, tertbutoxykarbonylaminomethylkarbonyl a methylkarbonyl aminomethylkarbónyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podtřídou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny představované vzorcem II:
kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fényl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4je případně substituováno na substituovatelných «« Φ· «φ φφ ΦΦΦ» • φ ···»·· φ φ β φ ·····* * • · * · · « » ·· ·** .*· *·· ·· 0· pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyafkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná skupina sloučenin sestává z takových sloučenin vzorce II, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyf, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce II, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyloxymethyl a hydroxymethyl, kde R4 je
Μ ·« » ·· · * · · • · « ♦ · · ·· * · · * ·····»· · . 9 · · « * • 4» ··· »·· ··· ·♦ ·· zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, ter.butyl, butyl, pentyl, methoxy, terc.butoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxy karbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methyl karbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podtřídou sloučenin vzorce I jsou vysoce výhodné sloučeniny představované vzorcem III:
kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší
- - - karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl? — ----------------kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylamino alkyl,nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny vzorce III, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden • · ·Φ • rf ft I · » • fc ·· · · · · • · * nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny vzorce III, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyi a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tertbutyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina konkrétních sloučenin zvláštního zájmu odpovídajících vzorcům I-III se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
N-[[4-[2(2-methyl pyrid in-6-y I )-4-(trif I uormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-6-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[ [4 -[ 2 (4-methyl pyrid in-2-yl )-4-(trifl uormethyl )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (4'-methylpyridin-2-yl)-4-(trif(uormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
- -N-[ [4 -[ 2 (2-methyjpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1- - ... .7— . ..
yljfenyljsu Ifonyljacetam id,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid,
N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljbutanamid, » li i * i • •I *
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] propanamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid,
N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfony I] acetamid,
2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3oxopropanová kyselina,
2-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoí-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, α-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzenethanamid, . I
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzenethanamid,
N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
2- methyl-N- [ ^-(S-methyU-fenylisoxazoM-yOfenylJsulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,
2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylÍsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazql-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J pentanamid,
N- [ [4-(5-methyi-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,
3- methoxy-N- [-[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]3 propanamid, / - 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny1]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] butanamid,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]J acetamid, N- [ [4-[3-(dif luormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazoi-1 -y l]fenyJ]su Ifony I]] acetamid, h ,;,ff .. i; i , * i< <·*·.
ť ífil ϊ; € <·:.. · ř ·>«*- *: <
i' i# r . *;· ♦: ·’ nf<i; ř> rtí;: .in?c «*'íi «!> i: ř*· > N- [ [4-[64 luor-1 ?;5-dihyclrp-7;methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-Ί -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,
N-.[ [4-[3-(difluorm'ethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrázol-1 - yl]fenyl]sulfonyl]]‘acetamid, p/u t ·,
N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyi]] acetamid; , J d
I methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fehy!isoxažoM-yl)fenyl]sulfonyl]] óxoačetát, i 2-methoxy-N- [ ^-(S-methyl-S-feňylisoxazoWŤylJfenyljsulfonyl]]. acetamid,
N-t^-fS-fdifluormethýO-S-fenylisoxazoM-ýlJfenylJsůlfonylBpropanamid,
I % j N- [ [4-(5-(difluorměthyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] bJtanamid, í > .4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenyIisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyIJamin] -4-oxobutanová
T, kyselina, Ί ΐ N- [ [4-(5-methyl-3-fenyhsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, ! 1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] karbamát, ! N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,
2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, i N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycinu,
4-[[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanová kyselina, / .
í ’ N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamidr · -----,- f ......—.........___----·.
methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fénylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxoprópanoat, 3 .
4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluorméthyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid·, .....
N-( 1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl])- Nmethylbenzensulfonamid,
N- methyl-4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, • .; N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, «ν «« fv ’ ··' φ Φ Φ « ·*
Φ ·« * · « Φ·Φ · · • Φ φ · · « Φ *ΦΦ··Φ »·«<·· ·* ΦΦ
1,1 -dimethylethyI Ν- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenyI i soxazol-4-yl)fenyl]suIfůnyIJamin] 2oxoethyl] karbamát, ji
N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenylJsulfonylj] acetamid, 3
4-[2-(4-f luorfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])- N-methylbenzensulfonamid, |
4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,
N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,
N- [ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yljfenyljsulfonylj] propanamid,
N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluorrnethylimidazol-1- yljfenyljsulfonylj] propanamid,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid.
Skupina konkrétních sloučenin zvláštního zájmu odpovídajících vzorcům l-lll se skládá z následujících sloučenin:
t
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-6-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methyl pyridin-6-yl )-4-(trifI uormethy I )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yIjfenyljsulfonyIjacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (4-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (4-methylpyrídin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl,
Ň-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazoM yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná sůl,
99 | • * | «9 | • | • | • | * | |
• | • | 99 . | |||||
• ' 9 | '9 | 9-9 | 9 | • | |||
9 | • | • | 9 | ||||
«99 | «99 | 9·« | 99 · | fl 9 | 99 |
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridín-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]suífonyl]butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyl] propanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,
N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, 2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3oxopropanová kyselina, sodná sůl,
2-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl, α-hydroxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J benzen ethanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]J benzenethanamid, sodná sůl, N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, sodná sůl,
2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná .sůl,... ... _______.... „...............................-.....-..- ....... , N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl, 2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hexanamid, sodná sůl,
3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid, sodná sůl, *ϊ «9;
9, 9 *
«I ·.
• »9 « V»
2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazo[-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl, N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trífluórmethyl)-1 H-pyřazol-1 -yl]fenýl]sú1fonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-(dif luormethy l)-6-f luor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazoi-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-{difluormethyl)-5-(3-fluoM-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl, ..... j4- [.[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová - -kyselina, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,
1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,
N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,
2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
2-(acetyiamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl,
ti' : * | B B • | O | |
♦ . « • | • • | ||
··· | ♦ * |
•·. · · » » · ·· * »«· B * • * · ·· »·
N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] karbamát, sodná sůl,
4- [ [ [4-(5-methyI-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suífonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,
N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazof-1 -yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,
N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 1 N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3,4-dimethyí-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yíjfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,
N- [ [4-[3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, a . _. . . N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulionyI]] propanamid, sodná sůl.-------Termín hydrido odpovídá jednomu vodíkovému atomu (H). Tento hydrido radikál může být připojen například, ke kyslíkovému atomu a tvořit tak hydroxylový nebo mohou být dva hydridové radikály připojeny k uhlíkovému atomu a tvořit tak methylenový (-CH2-) radikál. Tak kde je použit ať už samostatně nebo uvnitř jiných termínů termín jako halogenalkyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyl, zahrnuje termín alkyl lineární nebo větvené radikály mající od jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od jednoho do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylovými radikály jsou nižší alkyly mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, :
999 «V ” Ví '' · · v 9 · · V 9 ·· · 9 9 V 999 * 9
9 9 9 « · • 99 999 999 99 9· isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl a podobně. Termín alkenyl zahrnuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkenylové radikály jsou nižší alkenyly mající od dvou o asi šesti uhlíkových atomů. Příklady alkenylových radikálů zahrnují ethenyl, propenyl, allyl, butenyl a 4-methylbutenyl. Termín alkinyi označuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkinylové radikály jsou nižší alkinyly mající od dvou do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují propargyl, butinyl, a podobně; Termíny alkenyl a nižší alkenyl zahrnují radikály mající cis a trans orientaci, nebo případně E a Z orientaci. Termín cykloalkyl zahrnuje saturované karbocyklické radikály mající od tří do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími cykloalkylovými radikály jsou nižší cykloalkyíy mající od tří do asi osmi uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín cykloalkenyl zahrnuje částečně nenasycené kabocyklické radikály mající od tří do dvanácti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín halogen znamená halogeny jako jsou fluor, chlor, brom, nebo iod. Termín halogenalkyl zahrnuje radikály, kde, kterýkoli nebo více alkylových uhlíkových atomů je substituován halogenem jak je definován výše. Zvláště zahrnuje monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkylové radikály, Monohalogen alkylový radikál například může obsahovat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalogen a polyhalogenalkylové radikály mohou obsahovat dva nebo více stejné halogenové atomy nebo kombinaci různých halogenových radikálů. Nižší halogenalkyly zahrnují radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentaflorethyl, heptaflorpropyl, diflorchlormethyl, dichlorflormethyl, diflorethyl, diflorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Termín hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo větvené alkylové radikály mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, kde kterýkoli z nich může být substituován jedním nebo více hydroxylových radikálů. Výhodnějšími hydroxyalkylovými radikály jsou nižší hydroxyalkyly mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více hydroxylových radikálů. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl,
» | • · | |||
• | 4 * | • *: | ··· · | |
• | • | « * | ||
• 4»! | • 4 |
hydroxyethyl, hydroxypropyl hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín alkoxy a alkyloxy zahrnuje lineární nebo větvené oxy-skupinu obsahující radikály, kde každý má alkylovou část obsahující od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkoxylovými radikály jsou nižší alkoxy radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto radikálů jsou zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and terc-butoxy. Termín alkoxyalkyl zahrnuje alkylové radikály obsahující jeden nebo více alkoxy radikálů připojených k alkylovému radikálu, tak že tvoří monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkylové radikály. Alkoxy radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor, nebo brom a tvořit tak halogenalkoxyradikály. Výhodnějšími halogenalkoxy radikály jsou nižší haloalkoxy radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více halogenových radikálů. Příklady takových radikálů jsou fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Termín aryl sám nebo v nějaké kombinaci, má význam karbocyklického aromatického systému obsáhujícího jeden, dva nebo tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být spojeny na způsob kyvadly nebo mohou být kondenzované. Termín „aryl zahrnuje aromatické radikály, například fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Ary lově součásti mohou být rovněž substituovány na substituovatelných pozicích jedním nebo substituenty vybranými nezávisle ze skupiny obsahující alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogen, nitro, aikylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín heterocyklyl zahrnuje nasycené, částečné nenasycené a nenasycené heteroatom obsahující cyklické; radikály, kde heterpatom může být.zvolen ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů (například pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 2 kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (např. morfoiinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 2 atomů síry a od 1 do 3 dusíkových atomů (například thiazolidinyl, atd.) Příklady částečně nenasycených heterocyklických radikálů jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Heterocyklické radikály mohou obsahovat pětivazný dusík, jako v tetrazoliových a pyridiniových radikálech. Termín heteroaryl zahrnuje nenasycené • 4, • 44 • 4 4.
• ι 4
4
4^ 4 4* • 44 4 * · · heterocyklické radikály. Příklady heteroarylových radikálů jsou nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů, například pyrolyl, pyrolinyl, imidazoly), pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl apod.), tetrazolyl (např. 1 H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, apod.), apod., nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 5 dusíkových atomů například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (například tetrazolo{1,5-b]pyridazinyl, apod.), apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující kyslíkový atom například pyranyl, furyl, apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom síry například thienyl apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, apod.) apod., nenasycené kondenzovaně heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 2 kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (například benzoxazolyl, benzodiazolyl, apod.), nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy například thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4-thiazolyl, 1,3,4-thiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, apod.) nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy (například benzothiázolyi, benzothiodiazólyi) a podobně. Termín heteroaryl také zahrnuje radikály, kde heterocyklylové radikály jsou kondenzované s arylovými radikály. Příkladem takových to bicyklických radikálů jsou benzofuran, benzothiofen, a podobně. Uvedené heterocyklylové skupiny mohou mít.1, až. 3. substituenty.jako. alkyl, hydroxy, halogen,-alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín alkylthio zahrnuje radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému atomu síry. Výhodnějšími alkylthio radikály jsou nižší alkylthio radikály obsahující aikylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylthio radikálů jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio. Termín alkylthioalkyl zahrnuje radikály obsahující alkylthioradikál připojený přes dvouvazný atom síry k alkylovému radikálu obsahujícímu od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylthioalkyl radikály jsou nižší alkylthioalkyl radikály mající alkylový radikál obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylthioalkyl radikálů zahrnuje methylthiomethyl. Termín alkylsulfinyl , zahrnuje φφφ, ··* φφφ ··· c φφφ ♦ φφφΦ · • · · • Φ φφ radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému -S(=O)- radikálu. Výhodnějšími alkylsulfinyl radikály jsou nižší alkylthio radikály obsahující alkylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfinylových radikálů jsou methylsulfinyl, ethylsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín sulfonyl použitý samostatně nebo ve spojení s jinými termíny jako je alkylsulfonyl, označuje dvouvazný radikál -SO2 -. Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, alkyl je definován výše. Výhodnějšími alkylsulfonylovými radikály jsou nižší alkylsulfonylové radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto nižší alkylsufonylových radikálů jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Alkylsulfonylové radikály mohou být dále substituované jedním nebo více halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor nebo brom, a tvořit tak haloalkylsulfonylové radikály. Termín sulfamyl, aminosulfonyl a sulfoamidyl označují NH2O2S-. Termín ácyl označuje radikál představující zbytek po odstranění hydroxylu organické kyseliny. Příklady takových acylových radikálů zahrnují alkanoylové radikály a aroylové radikály, Příklady takových alkanoylových radikálů jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a radikály odvozené od jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, mandlové, pantothenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturunové kyselin. Termín aroyl zahrnuje arylové radikály s karbonylovým radikálem jak je definováno dále. Příklady aroylů zahrnují benzoyl, naftoyl, fenylacetyl a podobně, a aryl v uvedených aroylech
N- může být navíc.substituován, jako. vp-hydroxybenzoylu a_salicylylu. Termín . karbonyl., použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako alkoxykarbonyl, označuje (C=O)-. Termín karboxy'nebo karboxyl, použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako karboxyalkyl označuje -CO2H. Termín karboxyalkyl zahrnuje nižší alkylový radikál substituovaný karboxy radikálem. Výhodnější jsou nižší, karboxyalkyly, které obsahují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu halogenidem. Příklady takových nižších karboxyalkylových radikálů jsou karboxymethyl, karboxyethyl a karboxypropyl. Termín alkoxykarbonyl označuje radikál obsahující alkoxy radikál, jak je definován výše, připojený přes atom kyslíku ke karbonylovému radikálu. Výhodnější jsou nižší alkoxykarbonylové radikály, kde alkylová část má od jednoho do šesti uhlíkových * * · ίΐ « ·» « · · ··,·.··*· • · · · · ** ···. *·· ·· ·· atomů. Příklady takových nižších alkoxykarbonylových (esterových) radikálů zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny alkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl zahrnují radikály obsahující alkylový, hydroxyalkylový, arylový, arylalkylový a arylhydroxyalkylový radikály, jak jsou zde definovány, připojené ke karbonylovému radikálu. Příklady takových radikálů jsou substituovaný nebo nesubstituovaný methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl a fenyl(hydroxymethyl)karbonyl. Termín karboxyalkylkarbonyl zahrnuje alkyl karbonylové radikály substituované karboxy radikálem. Výhodnější jsou nižší karboxyalkylkarbonyly, které zahrnují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše, a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu hydroxylem. Příklady takových nižších karboxyalkylkarbonylových radikálů jsou karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyí, karboxypropylkarbonyl, HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CH OK)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- a HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-. Termín karboxyalkenylkarbonyí zahrnuje deriváty maleinové a fumarové kyseliny. Příklady takových karboxyalkenylkabonylových radikálů jsou (Z)-karboxyethenylkarbonyl a jsou (E)-karboxyethenylkarbonyl. Termín aralkyl zahrnuje aryl-substituované alkylové radikály, například benzyl,* difenyl methyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Ary! v uvedeném aralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, halogenalkylem a haloalkoxy radikálem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín heterocyklylalkyl zahrnuje -nasycené. a..částečně, nenasycené, heterocyklylem substituované alkylové radikály, například pyro lid i nyl methyl a heteroarylem substituované alkylové radikály, například pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl a chinolylethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, haloalkylem a haloalkoxy radikálem. Termín aryloxy zahrnuje arylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín arylthio zahrnuje arylové radikály připojené k atomu síry. Termín aralkoxy zahrnuje aralkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín heterocyklyloxy zahrnuje heterocyklylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín aralkoxyalkyl zahrnuje aralkoxyaíkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín aralkylthio zahrnuje aralkylové radikály připojené k atomu síry.
• · • · • * •*· ·· i · · » ·» • · · «·« · * • · · · · «*· *»'· *· ··'
Termín arylthioalkyl zahrnuje arylové radikály připojené přes atomu síry k alkylovému radikálu. Termín aminoalkyl zahrnuje alkylové radikály substituované amino radikály. Výhodnější jsou nižší aminoalkylové radikály. Příklady takových radikálů. jsou aminomethyl, aminoethyl a podobně. Termín alkylamino označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodné jsou nižší alkylaminové radikály obsahující alkylové Části mající od jednoho do šesti uhlíků. Vhodné nižší alkylamino mohou být monosubstituované N-alkylamino nebo disubstituované N,N-alkylamino jako je N-methylamino, N-ethylamino, N,Ndimethylamino, N, N-ethylamino a podobně. Termín arylamino označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými radikály, například fenylamino. Arylamino radikály mohou být dále substituovány na arylovém kruhu. Termín aralkylamino zahrnuje aminoskupiny, které jsou substituované jedním nebo dvěma aralkylovými radikály. Termíny N-arylaminoalkyf a N-aryl-Nalkylaminoalkyl označují aminoalkylové skupiny, které jsou substituované jedním arylovým nebo respektive jedním arylovým a jedním alkylovým radikálem. Příklady takových radikálů zahrnují N-fefylaminomethyl a N-fenyl-N-rnethylaminomethyl. Termín alkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma alkylovými radikály na amino dusíkovém atomu. Výhodné jsou Nalkylaminokarbonyl a Ν,Ν-dialkylamino karbonylové radikály. Výhodnější jsou nižší N-alkylaminokarbonyl a nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonylové radikály s nižší alkylovou částí, jak je definováno výše. Termín alkylaminoalkyl zahrnuje radikály mající jeden nebo více alkylových radikálů připojených k aminoalkylovému radikálu. Termín
--------aryloxyalkyl zahrnuje radikály__mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný kyslíkový atom. Termín arylthioalkyl zahrnuje radikály mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný atom síry. Aminokyselinový zbytek znamená kteroukoli z v přírodě se vyskytujících alfa-, beta-, a gamaaminokarboxylovou kyselinu, včetně jejich D a L optických isomerů a jejich racemických směsí, syntetických aminokyselin a derivátů těchto přírodních a syntetických aminokyselin. Aminokyselinový zbytek je vázán buď přes svou amino nebo karboxylovou funkční skupinu aminokyseliny. V přírodě se vyskytující aminokyseliny, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou , ale nejsou omezeny na alanin, arginin, asparagin, kyselinu asparagovou, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin,. isoleucin, leucin, lysin, methionin, ornithin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, • 4·' · 4 ♦ <· « · 4ι »444 *
4 4 4 4 «44 4*4 «4 44 cyklohexylalanin, tryptofan, tyrosin, valin, β-alanin a kyselina y-aminomáselnou. Deriváty aminokyselin, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou, ale nejsou omezeny na aminokyseliny mající chráněnou a modifikovanou karboxylovou skupinu zahrnující estery a amidy, chráněné aminoskupiny a substituované fenylové kruhy, zahrnující, ale neomezující se na alkyl, alkoxy, a halogen substituovaný tyrosin a fenylalanin.
Vynález zahrnuje farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Vynález také zahrnuje způsob léčby se zánětem spojených poruch u pacienta, způsob zahrnuje léčbu pacienta, trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám, sloučeninami vzorce Γ:
kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heteročyklyíoxy, ~ alkylthio, cykloalkyl,-- aryl, 'heterocyklyl,- - cykloalkenyl, .aralkyl heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
• 4 1 φ Ο Φ φ · Φ ΦΦ· φ * φ » 9 Φ Φ Φ · «φφ «ΦΦ Φ·« ΦΦΦ Φ· Φ· kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkolxykarbonylkarbonyí, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3 je alkyl nebo karboxyalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje profylaktickou léčbu. Výhodným způsobem podle vynálezu je podávání ve vodě rozpustných sloučenin vzorců I až III injekčně.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou také zahrnuty jejich stereoizomery. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a jsou tedy schopné existovat ve formě optických izomerů stejně jako ve formě racemických nebo neracemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy přítomny v racemických směsích, které jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Optické izomery mohou být získány rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereoizomemích solí působením opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin jsou vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluloylvinná a kafrosulfonová kyselina a poté je separace směsi diástereoisomerů pomocí krystalizace. následována, uvolněním opticky aktivní báze ze^své soli. Jiný proces separace optických isomerů využívá chirálních chromatografických kolon vhodně zvolených pro maximalizaci separace enantiomerů. Ještě další použitelná metoda zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomemích molekul reakcí aminové skupiny prekursoru sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo opticky čistým isokyanátem.
Diastereoisomerní deriváty mohou být alternativně připraveny reakcí karboxylové skupiny prekursoru sloučenin vzorce I s opticky čistým aminem. Syntetizované diastereoísomery mohou být rozděleny konvenčním způsobem jako je chromatografie, destilace, krystalizace, nebo sublimace a poté hydrolyzovány za vzniku enantiometricky čisté, sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být rovněž • φφφ • * β a φφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ · * φφφ φ·φ *· *· získány použitím opticky aktivních výchozích látek. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, esteru nebo soli.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou zahrnuty rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín „farmaceuticky přijatelné šoli“ zahrnuje soli obecně používané k tvorbě solí alkalických kovů a dalších solí volných kyselin nebo bází. Volba soli není kritická, je-li tato sůl farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny pomocí organických a anorganických kyselin. Příklady takových anorganických kyselin jsou chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná kyselina. Vhodné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocykl ických karboxylových a sulfonylových organických kyselin, například mravenčí octové, propionové, jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, asparagové, glutamové, benzoové, anthranilové, mesylové, stearové, salicylové, p-hydroxybenzoové, fenyloctové, mandlové, embonové (pamoové), methansulfonové, ethansulfonové, benzensulfonové, pantothenové, toluensulfonové, 2-hydroxyethansulfonové, sulfanilové, cyklohexylaminosulfonové, algenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturonové kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné se sloučeninami vzorce I soli tvořící zásady zahrnují soli kovů a organické soli. Výhodnější soli kovů zahrnují, ale ne výhradně, vhodné soli alkalických kovů (skupina la), kovů alkalických zemin (skupina lla) a další fyziologicky přijatelné soli. Takové soli mohou být vytvořeny z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické soli mohou být
..... vytvořeny z terciálních aminů. a.kvartérních.amonipvých solí, včetně trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chloroprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčním způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce l-lll reakcí vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce I až III.
Hlavní syntetické postupy
Proléčiva inhibitorů cyklooxigenasy-2 podle vynálezu mohou být syntetizovány podle následujících postupů znázorněných na schématech I až XVII, kde R1 až R8 jsou substituenty tak jak byly výše definované pro vzorce I až lit, není-li uvedeno jinak.
• · « 000 »♦· 0··
000 0 ·
0 0
0*
Schéma I
R1 o
II
R— CCH3 báze r1co2ch3
EtOH,
NHNH2
nh2
Syntetické schéma I popisuje přípravu sloučenin, které jsou inhibitory cykloxygenázy-2,-jak je uvedeno v WO95/15316, .který je .zde zařazen odkazem^ V kroku 1 reaguje keton 1 s bází, s výhodouNaOMe nebo NaH, a esterem nebo ekvivalentem esteru za vzniku meziproduktu diketonu 2 {v enol formě), který používán bez další purifikace. V kroku 2 reaguje diketon 2 v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo octová kyselina, s hydrochloridem nebo volnou bází substituovaného hydrazinu pod zpětným chladičem za vzniku směsi pyrazolů 3 a 4. Rekrystalizace nebo chromatografie vede 3 obvykle ve formě pevné látky. Podobné pyrazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,401,765, 5,434,178, 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 a 4,914,121 , které jsou zde také odkazem zahrnuty.
Schéma II
lj báze
2) RCO-X *
Ra ♦ » 9 V • · · * ·
9 9 9
999 999 · · «
Schéma II popisuje čtyrkrokovou proceduru přípravy inhibitorů cyklooxygenasy-2 pyrazolů 8, jak je uvedeno v U.S. patentu č. 5,46,534 (kde Ra je hydrido nebo alkyl), z ketonů 5. V kroku 1, reaguje keton 5 s bází, jako je lithium(trimethylsílyl)amid nebo lithium diisopropylamid (LDA) za vzniku aniontu. V kroku 2 reaguje aníont s acetylačním činidlem. Produktem je diketon 6. V kroku 3 poskytuje reakce diketonu 6 s hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem pyrazol 7. V kroku 4 je pyrazol 7 oxidován oxidačním činidlem jako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3chlorperoxobenzoová kyselina (MCPBA) nebo peroxid vodíku za vzniku směsi • * · ·« * « « • B « B « ·*· «*· · · ·· žádaných 3-(alkylsuIfonyl)fenyl pyrazolů 8 a 5-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolových isomerů. Sulfonamidy 9 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tet. Letí., 35, 7201-04 (1994)).
Diketon 6 může být případně připraven z ketonu 5 působením báze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a další reakcí s nitrilem za vzniku aminoketonu. Reakcí aminoketonu s kyselinou dostaneme diketon 6. Podobně pyrazoly mohou být připraveny metodou popsanou v U.S. patentu č. 3,984,431, který je zde odkazem zahrnut.
Schéma III
• ® • 4 • · ·4· ··· i β ♦· ·· · 4 ·
Inhibitory cyklooxygenasy-2 diaryl/heteroaryl thiofeny (kde T je S a Rb je alkyl) mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,427,693, 4,302,461, 4,381, 311, 4,590,205 a 4,820,827 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932, které jsou zde zahrnuty jako reference. Podobné pyroly (kde T je N), furanony a furany (kde T je O) mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932.
Schéma IV
o o
II
H?NS'
It o
» » ·· • ··« 4 4
Inhibitory cyklooxygenasy-2 díaryl/heteroaryl oxazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,380,738, 3,743,656, 3,644,499 a 3,647,858 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/27980, které jsou zde odkazem zahrnuty.
Inhibitory cyklooxygenasy-2 díaryl/heteroaryl. isoxazoly mohou být připraveny postupy popsanými v PCT přihlášce č. US 96/01869, PCT dokumentech WO 92/05162 a WO 92/19604 a European Publication EP 26928, které jsou zde odkazem zahrnuty. Suífonamidy 27 mohou být připraveny z hydratovaného isoxazolu 26 dvoukrokovou procedurou. Za prvé reaguje hydratovaný isoxazol 26 při asi 0°C se dvěma nebo třemi ekvivalenty chlorsulfonové kyseliny za vzniku odpovídajícího sulfonylchloridu. Ve druhém kroku reaguje takto vytvořený sulfonylchlorid s koncentrovaným amoniakem a poskytuje sulfonamidový derivát 27.
• · >φφ ««φ * — — φ ···· φ φ φ · • ·· ··
Schéma VI
Rkm
9* r,—λ alkylaluminiové činidlo :η, ta rozpouštědlo
Rb ór’ alkylacc,' báze
5V*
R1' dehydratace
R1 H
SO2NH2 so?ch3
Schéma VI ukazuje tříkrokovou přípravu inhibitorů cyklooxygenasy-2 imidazolů 33. V kroku 1 reakce substituovaných nitrilů (RtCN) 28 s primárními fenylaminy 29 v ..přítomnostLalkylaluminiového činidla, například trimethylaluminium, triethyl aluminium, dimethylaluminium chlorid, diethylaluminium chlorid v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je toluen, benzen a xylen dává amidiny 30. Ve druhém kroku reakce amidinů 30 s 2-halogenketony (kde X je Br nebo Cl) v přítomnosti baží, jako jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogen uhličitan draselný nebo stericky bráněné terciální aminy, jako je N,N'-diisopropylethylamin, poskytuje 4,5-dihydroimidažoly 31 (kde Rb je alkyl). Některé z vhodných rozpouštědel pro tuto reakci jsou isopropanol, aceton a dimethylformamid. Reakce může být prováděna při teplotách od asi 20°C do asi 90°C. V kroku 3, mohou být 4,5dihydroimidazoly 31 dehydratovány v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je 4toluensulfonová kyselina nebo minerální kyselina, za vzniku 1,2-disubstituovaných *·· ··* ♦·· «·* imidazolů 32 podle vynálezu. Vhodnými rozpouštědly pro dehydratační krok jsou například toluen, xylen a benzen. Pro tento dehydratační krok může být jako rozpouštědlo i katalyzátor použita trifluoroctová kyselina. Sulfonamidy 33 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)).
V některých případech (například když R=methyl nebo fenyl) není možno meziprodukt 31 snadno izolovat. Reakce za podmínek popsaných výše vede k cílovým imidazolům přímo. ’ ;
Podobně ‘mohou být připraveny imidazoly mající sulfofenylovou skupinu připojenou v pozici 2 a R1 připojeno na dusíkový atom v pozici 1.
Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,822,805 a PCT dokumentech WO 93/14082 a WO 96/03388, které jsou zde odkazem zahrnuty.
i.
·>- ”-n-í
I« ·♦* ··· ··· ' '0 ·· • * ·»« · ♦ • · *
Schéma VII ο
RA„
TMSCN
OTMS Ri i CN H
2} katalyzátor
SCHi oxidační činidlo _SCH3-
SO2NH2
SOZCH3
««· ·· ·· * ··9 *·· 9
Sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 imidazoly 41 mohou být syntetizovány pomocí postupu uvedenému na schématu VII. Aldehydy 34 mohou být přeměněny na chráněný kyanohydrin 35 reakcí s tríalkylsilyl kyanidem, jako je trimethylsilyl kyanid (TMSCN), v přítomnosti katalyzátoru jako je jodid zinečnatý (Znl2) nebo kyanid draselný (KCN). Reakce kyanohydrínu 35 se silnou bází následovaná reakcí s benžaldehydem
I a působením kyseliny a báze* v takovém pořadí, že vzniká bezoin 37. Příklady silných bází vhodných pro tuto reakci jsou lithium diisopropylamid (LDA) a lithium hexamethyldisilazan. Benzoin 37 může být přeměněn na benzil 38 reakcí s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid bísmutítý nebo oxid manganičitý, nebo Swernovou oxidací pomocí dimethyl sulfoxidu (DMSO) a anhydridu trifluoroctové kyseliny. Benzil může být získán . přímo reakcí aniontu kyanohidrinu 35 se substituovaným halogenidem benzoové kyseliny. Kterákoli ze Sloučenin může být použita jako meziprodukt pro konverzi na imidazoly 39 pomocí chemických postupů odborníkům známých a popsaných M.R. Grimmettem, „Ádvančes in Irinidazoie Chemistry v
Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverze 38 na imidazoly 39 je provedena reakcí s octanem amonným a příslušným aldehydem (RCHO) v octové kyselině. Benzoin 37 může být přeměněn na imidazoly 39 reakcí s formamidem. Navíc může být benzoin 37 přeměněn na imidazoly první acylací příslušnou acylační skupinou (RCO-) a poté působením hydroxidu amonného. Odborníkům v oboru je zřejmé, že oxidace sulfidu na sulfon může být provedena v kterémkoli kroku preparativního postupu počínaje sloučeninami 36 a včetně oxidace imidazolů 39, použitím činidel jako je peroxid vodíku v kyselině octové, m-chlorperoxobenzoová - . * ς .. . . .
kyseííňá_(MCPB'A)’ a^ěřÓxoŠířařTdraselný “(OXONE®)? Sulfonamidy 41 mohou -být- ~.....: připraveny pomocí Huangovy metody (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)). Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, PCT přihláškách č. US95/09505, Evropských publikacích EP 372,445 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty.
·»« 000 *0*
O »00 0 000 0 ·
0 · *0 00
Inhibitory cyklooxygenasy-2 diaryl/heteroaryl cyklopenteny mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,344,991 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty.
» φ • · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ φ · ·· φ · · φ φ φ · φφφ φφ φ«
Syntetické schéma IX popisuje postup pro přípravu inhibitorů cyklooxygenasy-2
1.2- diarylbezenů 51 z 2-bromo-bifenylových meziproduktů 49 (připravených podobným postupem, jaký je popsán ve schématu Vlil) a příslušné substituované fenylborité kyseliny. Pomocí kaplingové procedury podobné té vyvinuté Suzukim a kol. (Synth. Commun., 11, 513 (1981)), reaguje meziprodukt 49 s kyselinou boritou v toluen/methanol pod zpětným chladičem v přítomnosti Pd° katalyzátoru, například tetrakis (trifenylfosfin) paladia(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovídajícího
1.2- diarylbenzenu, protizánětlivých činidel, 50 podle vynálezů. Šůífóňámičlý 51 mohou být připraveny pomocí Huangovy metody (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)). Tyto terfenylové sloučeniny mohou být připraveny podle metod popsaných v U.S. přihláškách č. 08/346,433, které jsou zdě odkazem zahrnuty.
φ φ • φ • φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ · ··* ·Φ· • φφ Φ <
Φ Φ a φ φ ♦·
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl thiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 4,051,250, 4,632,930, Evropském dokumentu EP 592,664 a PCT dokumentech WO 96/03392 a WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty. Isothiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentu WO 95/00501.
________Inhibitory^ cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl piridiny mohou být připraveny metodami popsanými v U.S. patentu č. 5,169,857, 4,011,328 4,533,666, PCT přihlášce č. US 96/01110 a PCT přihlášce č.US 96/01110 a PCT přihlášce č. US 96/01111, které jsou zde odkazem zahrnuty.
4 «4 4 ♦* ▼ ▼• ··* 4 *
4 4
4« ·♦
Syntetické schéma XI popisuje metodu přípravy acylovaných sulfonamidů 57. Způsob zahrnuje reakci nesubstituovaných sulfonamidů 56 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla jako je tetrahydrofuran (THF), která poskytuje acylovaný sulfonamid 57. Produkt 57 může být následně izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Syntetické schéma XII popisuje metodu přípravy odpovídajících solí odvozených od 57. Reakce 57 s vhodnou silnou bází jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a podobně poskytuje odpovídající soli 58, Může být použito široké spektrum rozpouštědel, které nereagují s přidanou silnou bází. Výhodnými rozpouštědly jsou ethanol a tetrahydrofuran.
♦ · « ··· ♦ ΦΦ • φ«φ φ * • φ φ
Φ· Μ
Schéma XIII r3r2nh , báze
Syntetické schéma Xill popisuje potup použitý pro přípravu substituovaných sulfonamidů 60. Zahrnuje reakci vhodného sulfonylchloridu 59 s aminem za vzniku substituovaných sulfonamidů 60. Aminy mohou být buď primární (R3NH2), nebo sekundární (R3R2NH). Reakce je obvykle prováděna v přítomnosti další přidané báze. Reakce může být rovněž prováděna v přítomnosti nadbytku aminu. Za podmínek nadbytku aminu je aminová skupina současně nuklefiiem i bází.
Schéma XIV
Na* | R2X | |
o 0 0 | T Λ 0 0 0 | |
58 | 61 |
-Syntetické ’ -schéma—XIV- popisuje postup - -syntešy— N-substituovanýcřL. acyl..... sulfonamidů 61. Postup zahrnuje reakci soli acylovaného sulfonamidů 58 s alkyl halogenidem (R2-X) poskytující odpovídající N-alkylované acyl sulfonamidy 61. Postup může být prováděn v širokém spektru rozpouštědel s širokým polem elektrofilů.
··· ·
« 4 • · 4 ··· · * « 4 4 4 · »e« «4« ·· ··
Schéma XV
nadbytek R5COCI
EtgN/DMAP/THF
eq. NaOH
Syntetické schéma XV popisuje způsob pro přípravu určitých N-acylovaných sulfonamidů 57. Způsob zahrnuje reakci sulfonamidů 56 s nadbytkem -anhydridu,
I chloridu kyseliny nebo karbamoyl chloridu v přítomnosti v přítomnosti terciální amonné báze, která vede k odpovídajícímu bis(N-acylovanému)sulfonamidu 62. Na bis(Nacylovaný)sulfonamid 62 je potom působeno dvěma ekvivalenty silné báze jako je hydroxid-sodný, ža-Vzniku.sodné.solL58._ .. . ·. . _____
Schéma XVI
£3
0 :
••0 00· « ·
0
0
0 00 4
oxidace
RxMgBr
-70°C oxidace 68
NH?
TsOH, Toluen
SO2NHŘ3
Syntetické schéma XVI popisuje postup použitý pro syntézu určitých N-alkyl pyrol sulfonamidů. Alkohol 65 je připraven podle postupu převzatého z literatury (J. Org. Chem. 57- -2195, 1992), Alkohol .65 je .oxidován . působením oxalyl chloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je methylen chlorid nebo DMSO. Působením Grignardových činidel dostaneme alkohol 67. Oxidací pyridinium chlorchromanu dostaneme ketony 68. Kondenzace s [(N-substituovaným amino) sulfonyl] benzenáminem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny poskytuje substituovaný pyrol slufonamid 69.
• 4 * 4 4 · 4
4« · · 444 · 4
4 4 4 4 4 ·♦· 444 44 44
Schéma XVII
Syntetické schéma XVII popisuje postup přípravy acylovaných isoxazol sulfonamidů 71. Postup zahrnuje reakci nesubstituovaného sulfonamidu 70 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester poskytující acylovaný sulfonamid 71. Produkt 71 může být izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Následující příklady obsahují detailní popis postupů přípravy sloučenin vzorců I až III. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu, a slouží k poskytnutí konkrétních příkladů výše zmíněných hlavních syntetických postupů, které tvoř část vynálezu Tyto detailní popisy jsou uvedeny pouze pro ilustraci a jejich účelem není omezit rozsah vynálezu. Všechny uvedené díly jsou váhové a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li '“uvedeno jinak/ Všechň^šlÓůcénihy- jsou charakterizovány ^svým NMR-spektrem—— odpovídajícím jejich uvedené struktuře.
Jsou používány následující zkratky:
HCI - chlorovodíková kyselina
DMSO - dimethylsulfoxid
DMSOd6 - deuterovaný dimethylsulfoxid
CDCb - deuterovaný chloroform i
MgSO4 - síran horečnatý
NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný
KHSO4 - hydrogensíran draselný « 4 4 • •4 * · • · · ♦ · ··
DMF - dimethylformamid
NaOH - hydroxid sodný
BOC - tert-butyloxykarbonyl
CD3OD deuterovaný methanol
EtOH - ethanol
LiOH - lithium hydroxid
CH2CI2 - methylen chlorid h - hodina hr - hodina min - minuty
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografie na tenké vrstvě
Et3N - triethylamin
DBU -1,8 - diazabicyclo [5.4.0] úndec-7-en DMAP - 4-dimethylaminopyridin'
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Směs 4-[2-(pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,36 mmol), acetanhydridu (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) a triethylaminu (0,17 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a » ·· zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu,což dalo 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 Himidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání(DSC): 244-246 °C. Analyt. vypočteno pro C17H13F3N4O3S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S 7,81. Nalezeno: C, 49,66; H 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acetamidu (příklad 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,33 g (76%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 Himidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: ťěpldta“táríí (DSC): 291 °C (rozklad). Analyticky vypočteno pro C17Hi2F3N4O3SNa.0,5 H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Nalezeno: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
Příklad 3
4
444
444 4
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid
Směs 4-[2-(5-methy! pyridin-3-y l)-4-(trif luormethyl )-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfonamidů (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,4 g (72%) N-[[4-[2J5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC): 268-270 °C. Analyt. vypočteno pro CWH15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,68; H 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
Příklad 4
» * · · ··· · 1 ♦ · 4 ·· ··
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyi)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyljsulfonyljacetamidu (příklad 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,25 g (95%) N-[[4r[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4(trifíuormethyl)-l H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 278-281 °C. Analyticky vypočteno pro CieHuFaN^SNa.l.O H2O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Nalezeno: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
Příklad 5
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
- -......Směs- . 4-[2r(2--methylpyridin-3.-yl)-4-(trifl.uprmethyl)-1 H4midazol:1:yl]benzen sulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována, Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,55 g (99%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-ímidažol-1yljfenyljsulfonyljacetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC); 243-245 °C. Analyt vypočteno pro C18H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,64; H 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Příklad 6 φφ φ ··· φ · φ φ * φ φ ·
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazól-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,37 g (99%) N-[[4-[2-(2methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acet amidu, sodné soli jako bílého prášku, teplota tání (DSC): 313 °C. Analyticky vypočteno pro C«Hi4F3N4O3SNá.0,75 H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Nalezeno: C, 47,51, H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
Příklad 7
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfony1]butanamid
Směs 4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljbenzen sulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP
·»» *·· • o • ♦ • ♦ • « · · » ··♦ · · ·« ·♦ (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakčni směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována s ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC); 203-204 °C. Analyt. vypočteno pro C2oH19F3N403S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nalezeno: C, 52,73; H 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
Příklad 8
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyljbutanamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yÍ]fenyÍ3sulfonyl]butanarniďu (pMlád7)“f0V3Tg0',68mmc5l)v'5'mlabsolatníhaethanola'·· byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyl] sulfonyl] butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání(DSC); 303 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C2oHi8F3N403SNa.1,0 H2O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Nalezeno: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
Příklad 9 • · ♦· · « ·
*·· ·· ·*
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-ímídazol-1-yl]fenyl] sulfonyl] butanamid
Směs 4-[2-(2-methy I pyrid i n-3-y l)-4-(trifl uormethyl )-1 H-imidazol-1 -yl]benzen sulfonamidu {0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP {0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 50 ml vody a extrahována s ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena se síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yí]fenyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC): 250-252 °C. Analyt vypočteno pro C2oH19F3N403S: C, 53,09, H, 4,23; N, 12,38; S 7;09. Nalezeno: C, 52,97; H 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
Příklad 10
9*9 ··· · • 9 «
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methy!pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyI] sulfonyl]butanamidu (příklad 9) (0,3 g, 0,66 mmOl) v 5 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml ethanolu, Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,26 g (83%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4(trifluormethyl)-l H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C2oHi8F3N403SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Nalezeno: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
Příklad 11
N-[[4-[2-(3-ch lor-5-methylfenyl)-4-(trif luormethy I)-1 H-i midazol-1-yljfenyl] sulfonyl] acetamid
K suspenzi 4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfonamidu (0,30 g, 0,72 mmol) v’1,5 ml·kyseliny octověi'Bylo přidáno Ί,5 ml acetylchloridu při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána pod refluxem 5 hodin. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována pod vakuem a zbytek byl ponechán reagovat s etherem ze získání 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4(trifluormethyl)-l H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bílé pevné látky: teplota tání (DSC) 232-235 °C. Analyticky vypočteno pro Ci9Hi5CIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Nalezeno: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Příklad 12 :5i :
· 4·· ···
4 ' · 4 * ·
4 4 44· · · • 4 4 4·
444 44 *·
N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1K-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] a četami d, sodná sůl
K suspenzi N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyJ)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml ethanolu. Směs byla při pokojové teplotě míchána 10 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen za vysokého vakua za získání 0,09 g (85%) N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)^1(trifluormethyl)-l H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyf] acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320°C (rozklad). Analyticky vypočteno pro C19Hi4CIF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68, Nalezeno: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
Příklad 13
N-[[4-í3-(3-fluorfenyl)-5-(methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
V) · » · · ·»
-ίώ ' * · * · ·*» · · • · * · · » · «« ··· ··· tt* ·· ··
Acetanhydrid (1 r01 g, 9,39 mmol) a triethylamin (0,401 g, 3,97 nimól) byty přidány k roztoku 4-[5-methyl-3-(3-fluorfenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,10 g, 3,31 mmol) a N,N-dimethylpyridinu (0,202 g) v suchém tetrahydrofuranu. Po 18-hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakčni směs zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetatu, promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem, sušen bezvodým MgSO4 a zakoncentrován za poskytnutí 1,0 g (81%) požadovaného produktu jako krystalického produktu: teplota tání 144-145 °C. 1H NMR (CDCI3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyticky vypočteno pro CieHi5FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Nalezeno: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
N-[[4-[3-(3-fluorofenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acet amid, sodná sůl
Směs N-[[4-[3-(3-fluorofenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 13) (0,312 g, 0,83 mmol) a hydroxidu sodného (0,33 ml, 2,5 N) byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a znovu zahuštěn. Zbytek byl vysušen vě vakuové odparce za poskytnutí 0,32 g ( 97 % krystalického produktu : teplota tání 112131 °C. 1H NMR (D20 l 300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci6Hi4FN204SNa 0,5H20: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Nalezeno: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Následující sloučeniny (příklady 15-67) byly připraveny podle postupů podobných těm, které jsou uvedeny v příkladech 13 až 14, s použitím příslušných sulfonamidů a anhydridů.
Příklad 15
2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl) fenyljsulfonyl] propanamid Teplota tání 115,0-115,6 °C. 1H NMR (CDCI3 Z 300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2, 45 { sept, 1H, J = 6, 9 Hz ), 1,12 (d, 6H, J = 6. 9 Hz ). FABLRMS m / z 385 (M+H). FABHRMS m Z z 385.1222 (M+H, C20H21N2O45 výpočtem určeno 385,1245). Analytický výpočet pro C20H20N2045: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-de Z 300 MHz) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m Z z 407 (M+H). FABHRMS m Z z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro C20Hi9N204SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
<4 · ♦ · · « · * · • · « · ·»· ··· ··· ···
Příklad 17
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoI-4-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 148,9-151,0 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50(8. 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz ). FABLRMS m / z 3 71 ( M+H ). FABHRMS m / z 371,1049 (M+H), výpočtem určeno 371,1066. Analytický výpočet pro CisHieNAS: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Nalezeno: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
Příklad 18
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] propan amid, sodná sůl
Teplota tání 271,5-272,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m / z 393 (M+H). Analytický výpočet pro CwHiz^C^SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. 6,95. Nalezeno: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfony I] benzamid
Teplota tání 208,8-210,2 °C. 1H NMR (CDČI3 / 300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m Z z 419 (M+H). FABHRMS .m / z 419,2083 (M+H, výpočtem určeno 419,1066). Analytický výpočet pro C23H18N2O4S: C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69. Nalezeno: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
Příklad 20
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] benzamid, sodná sůl Teplota tání 288,2-291,2 °C. 1H NMR (DMSO-deZ 300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8.1
Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7,44-7,23 (m, SH), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m Z z 441 (M+H). FABHRMS m Z z 441,0898 (M+H, výpočtem určeno 441,0885). Analytický výpočet pro C23Hi7N204SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Nalezenp: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
Příklad 21
IM • i «>· ··· · * • · *
2, 2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 190,5-191,1 °C. 1H NMR (CDCI3Z 300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,5 Hz),· 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m / z 399 (M+H). FABHRMS m / z 399,1388 (M+H, výpočtem určeno 399,1379). Anal. výpočtem určeno C21H22N2O4S = C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
Příklad 22
2, 2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H)'FABLRMS m / z 421 (M+H). FABHRMS m / z 421,1196 (M+H, - výpočtem určeno 421,1198). Analytický výpočet pro C2iH2iN204SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
Příklad 23 * » « · • * «· • ·· · · · • · **
methyl 4-[[[4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino] -4-oxobutanoát Teplota tání 114,9-117,7 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 Cm, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9 H ). FABLRMS m / z 429 C M+H ). FABHRMS m / z 429,1102 (M+H, výpočtem určeno 429,1120). Analytický výpočet pro C2iH2oN2OeS. C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Nalezeno; C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
N- []4- (5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl) fenyl] sulfonyl] butanamid
Teplota tání 173,2 °C.1H NMR (CDCI3 Z 300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J =7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 391 (M+Li). FABHRMS m / z 385,1224 (M+H, výpočtem určeno 385,1222). Analytický výpočet pro C^H^^CUS. C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno; C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl Teplota tání 273,5-277,7 °C. ÍH NMR (D20 t300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,13-6,73 (m, 7H), 2,06(s, 3H), 1,94 (t,2H, J = 7,2Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,2 Hz ), 0,55 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 407 ( M+H ). FABHRMS m / z 407,1065 (M+H, výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro. CajHieNzOjSNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: Č, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] pentanamid
Teplota tání 134,1-136,5 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d,
2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz ), 1,27 (sext, 2H, J = 7. 5 Hz ), 0,85 {t, 3H, 5 J = 7,5 Hz ). FABLRMS m / z 399 ( M+H ). FABHRMS m Z z 399,1286 (M, výpočtem určeno 399,1300). Analytický výpočet pro C21H22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
Příklad 27 /
N-f[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] suifonyl] pentanamid, sodná sůl Teplota tání 264,7 °C. 1H NMR (DMSO-de 1300 MHz ) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz),
7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLŘMS m / z 421 (M+H). Analytický výpočet pro C21H2iN2O4SNa\C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
Příklad 28
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] suifonyl] hexanamid
1H NMR (CDCb/ 300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,271,19(m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z5413 (M+H). FABHRMS m/z 413,1517 (M+H, výpočtem určeno 413,1535). Analytický výpočet pro C22H24N2O4S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6.79. Nalezeno:. C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
•9 999 * 9 9 · • t 9 9 • 99 9 9
9 ·
9 ·
Příklad 29
3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 139,7-140.9 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,3415 (brs, 1H), 8,05 * (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m / z 400,1071 (M+, C2OH2cN205S výpočtem určeno 400,1093.
3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 240,7-240,2 °C. 1H NMR <D20 / 300 MHz) 7,63 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7,33(m, 1H), 7,20 (m, 4H)S 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s a t překryty, SH, J = 6,2 Hz). FABHRMS m / z 429,1074 (M+Li), C2oHi9N205SNaLi výpočtem určeno 429,1072).
* ·>» ·· 4>· 4 4 * 4 ♦
4 4
2-ethoxy-N-[(4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 131,3-132,2 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,9815 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m / z 400,1093 (M+), C2oH2oN2O5S výpočtem určeno 400,1072).
Příklad 32
2-ethoxy:N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) feny!] sulfonyl] acetamid, sodná sůl'
Teplota tání 207,2-210,0 °C, 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J- 8,5 Hz), 7 ,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m / z 423,0992 (M+H), CjoH^OsSNa výpočtem určeno 423,0991 ··« «·· > ·’ ···
Příklad 33
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-{trifíuormethyl)-1 H- pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] propanamid
Teplota tání 77,9-85,1 °C. Analytický výpočet pro CigHisCIFsNsQsS: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Nalezeno: C, 49 83;H, 3,36; N, 9,10.
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání >300 °C. Analytický výpočet pro Ci9HwCIF3N3O3SNa: C, 47,56; H 2,94; N, 8,76. Nalezeno: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
♦ Φ
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(triftuormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl) fenyf] sulfonyl] butanamid
1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J -8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,515 Hz). FABLRMS m / z 494 (M+H
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl
Teplota tání 285,4-286,5 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
« · 4 4 4 • * 4 ·44« 4 » · · 4 · ··· ·· ·♦ 44
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 161,9 -162,7 °C. 1H NMR (CDCI3 f 300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d,
2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
N-[[4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 269,8-272 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,73 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8(s, 3H).
• » ·· • ··♦ * 4
N-[[4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
Teplota tání 169,3-170,6 °C. Analytický výpočet pro CwHwNA&C, 60,66; H 4,53; N, 7,86. Nalezeno C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
-.....Teplota tání 245,6-247 °C. Analytický výpočětpro CwH/sN^SNá.HýO: C, 54,54;
H, 4,32; N, 7,07. Nalezeno C, 54,47; H 4,34; N, 7,07.
·* * φφφ φ ·· ·· • · • φ φ φ φφφ φφφ • ·φ Φ φ Φ - φ Φ
- φφ φ φ φ • φ φ' «φ φ φ
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl) fenyí] sulfonyl] acetamid draselná sůl
Teplota tání 279,7-283,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,62 (d,
7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s,3H).
2H, J = 8,4 Hz),
N- [[4- [3- (difluoromethyl) -6-fluor -1,5-dihydro-7- methoxy-[2]benzothiopyrano[4, 3 -c]pyrazol-1 - yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
1H NMR (300 MHz / CDCI3) 8,1 (d, 2H? J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m / z 484 (M+HJ.
Příklad 43
N- [[4- (3- (difluormethyl) -6-fluor-1, 5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4, 3-c]pyrazol-1- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl » · · « I • 4^4·
444 · a · I «4 ··
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8,04 (d; (d, 2H, J = 6,6Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);
2H, J = 6,6 Hz), 7,6 1,90(s, 3H).
N-[[4-(6-fluor-1,5-dihydiO-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4, 3c]pyrazol-1 -yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m / z 502 (M+H
N-[[4-(6-fluor -1, 5-dihydro-7-methoxy-3- (trifluoromethyl)-í2]benzothiopyrano[4, 3c]pyrazol-1- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
ÍTeplotátání 183-191,t?C. TH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,Λ Hz·}, 7,62:( d,;2H, J = 8-,7 Hz), 6,9 ( d, 2H,J = 8.7Hz), 6,6(d, 2H, J = 8,7 Hz), 4.11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
N-[[4..-.[ 3 - (difluoromethyl)- 5 - (3 -fluor-4 -methoxyfenyl )-1 H-pyrazol-1-yl) fenyl].,
30?·»*·· '· , - ; i sulfonyl] acetamid (g, ;· ·
Teplota tání 173-175 °C. 1H NMR (aceton-d6 / 300 MHz)-8,1 (d, 2H, J = 8, 9 Hz), f J
7, 6 ( d, 2H, J = 8, 9 Hz ), 7,2 -6,8(m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci9Hi6N3F304S:C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Nalezeno: C, 5,80; H, 3,72;N, 9,47
, N-[[4-[3-(difluoromethyl)-5-(3-fluoM-methoxy fenyI)-1 H-pyrazol-1 -yl] fenyl]' ť. sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 140,1-146,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,7(d, 2H, J = 8,4 Hz ),
7.2 (d, 2H, J = 8,4 Hz ),
6,9-6,6 (m, 5H), 3,7(s, 3H), 1,8(s, 3H). Analytický výpočet
V »' B' · • · 9 * • 9 · 9 9 · 9
9 · pro C19H15N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Nalezeno: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
N-[[4-(2-methyl-4-fenyloxazoI-5- yl) fenyl] sulfonyl] acetamid
Teplota tání 220,7-221,0 °C. 1H NMR (aceton-d6/ 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,625 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anal. určeno pro C18HisN204S. C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86.Nalezeno: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
N-[[4-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl Teplota tání 259,9-260,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz ),
7,4 ( d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pro CieH1sN204SNa + 5,94% H20: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Nalezeno: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
·· ·· Φ· • φ · • φ ♦ φ • · · φφφ φφφ «·· φφ φφφφ φ φ φ φφ • · «φφ φ φ φ φφφ «φφ φφ Φ·
methyl [[[4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4- yl) fenyl] sulfonyl] amino] oxoacetát Teplota tání 171,1-172,3 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,425 (bs, ,1H), 8,1 (d,
2H, J = 8,7Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Nalezeno: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
Příklad 51
methyl [[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]oxoacetate, sodná sůl
Teplota tání 146,0-151,8 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,57,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C19H15N206SNa + 3.22% Hz0: C, 52,29;H, 3,82; N, 6,42. Nalezeno: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
Příklad 52
99*
999 9·
2-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4- yl] fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 123,9-125,3 °C. 1H NMR (aceton-de / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,5- 7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro CigH^OsS: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Nalezeno: C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání 276,9-277,9 °C. 1H NMR (DMSO-de/ 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,5-7,3 (m, SH)7 7,2 (d; J = 8,4 Hz,‘ 2H), 3Í6 ( s,' 2H),'3,2 ( s, 3H), 2,4 ( s, 3H). FABHRMS m / z 409,0848 (M+H, výpočtem určeno 409,0851).
N -[ [4- [5- (dífluoromethyl) -3-fenylisoxazol- 4 -yl] fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 136,9-141,0 °C. 1H NMR (acetón-de / 300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6(d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, SH), 7,2 (t, 1H, J= 52.2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J- 7,5 Hz). Analytický výpočet pro C,9HisF2N204S: C , 56,15, H, 3,97; N, 6,89. Nalezeno: C, 56,10; H, 3,93;N, 6,81.
N-[[4-[5-{difluoromethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 287,8-293,6 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz): Analytický výpočet pro Ci9Hi5N2F2NaO4S + 2,04% H20: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Nalezeno: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
N-[[4-[5-(difluoromethyl)-3-fenylisoxazol-4- yf] fenyl] sulfonyl] butanamid Teplota tání 154,9-155,9 °C. 1H NMR (aceton-de Z 300 MHz) 10,7(bs, 1H), 8,1 (d,
ZH, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), ··· • « ··· ··· ·« · ·* *
2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analytický výpočet pro C2oH18F2N2O4S; C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Nalezeno; C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
N-[[4-(5-(difIuoromethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] butanamid, sodná sůl
Teplota tání 281,7-286,3 °C. 1H NMR (DMS0-de Z 300 MHz)7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5Hz). Analytický výpočet pro C2oH17N2F2NaO4S + 2,25% H20; C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Nalezeno; C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
Příklad 58
4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]-4-oxobutanová kyselina
Teplota tání 158,4-165,4 °C 1H NMR (CDCl3 Z 300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m Z z 415 (M+H). FABHRMS m Z z 415,0958 (M+H, výpočtem určeno 415,0964).
4 · 4 ·
«44 ·44
44· t · «4
444 4 « · I
44
Analvýpočtem určeno pro C2qHi8N206S: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
57,96; H, 4,38; N,
6,76. Nalezeno: C,
4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] aminopt- oxobutanová kyselina, disodná sůl
Teplota tání > 300 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,397,20 ( m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4 H). Analytický výpočet pro
C2oH,6N2O6SNa2 * 0,95 H20: C , 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Nalezeno: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] formamíd
Teplota tání 111-122 °C. 1H NMR (CDCI31 300 MHz) 8,69 (br s, 1H), 7,92 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m / z 343 (M+H). FABHRMS m / z 343,0753 (M+H, výpočtem určeno 343,0753). Analytický výpočet pro C17H14N2O4S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Nalezeno C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
>·· ♦·· ·♦· ···
Příklad 61
Teplota tání 198-204 °C. ÍH NMR (D20 / 300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3 H ). FABLRMS m / z 365 ( M+H ). FABHRMS m / z 365,0565 ( M+H, výpočtem určeno 365,0572). Analytický výpočet pro C17H13N2O4SNa * 0,73 EtOH * 0,51 H20: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Nalezeno C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] karbamát teplota tání 168-171 °C. 1H NMR (CDCI3/ 300 MHz ) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m / z 415 (M+H). FABHRMS m / z 415,1337 (M+H, výpočtem určeno 415,1328). Analytický výpočet pro C^H^OsS: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Nalezeno C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
1, 1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] karbamát, sodná sůl
Teplota tání 241-243 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m / z 437. FABHRMS m / z 437,1171 (M+H, výpočtem určeno 437,1147). Analytický výpočet pro C21H21N2O5SNa * 0,96 H20: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Nalezeno C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
4-[2-(4-fluorfenyl) cyclopenten-1-yl]-N- methylbenzenesulfonamid
Teplota tání 121-122 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91(1, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (brs, 1Ή), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m / z 332 (M+H)+. Analytický výpočet pro C18Hi8NO2SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Nalezeno: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.^ • * ·· • * · • « » ·· «♦
N-[[4-[2-{3-chlor-4-fluorfenyl]cyclopenten-1 -yl] fenyl] sulfonyl] acetamid Teplota tání 127-129 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,03-2 ,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m,
4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H). MS (FAB) m / z 394 (M+H)+. HRMS výpočtem určeno pro (M+H) 394,0680. Nalezeno 394,0630. Analytický výpočet pro Ci9Hi7NCIFO3S & 0,49 H): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Nalezeno: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl) cyclopenten-1-yl] fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná sůl
Teplota tání > 180 °C. 1H NMR (D20) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J= 8 Hz, 2H), 2, 67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Výpočtem určeno pro (Ci9HieNCIFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H20): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6.03, Nalezeno: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
··· ··· * · · 4* « · · ·»· 4 · • · 4 · · · ·· 4 · · 99
3-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] amino]-3-oxopropanoat
1H NMR (aceton-ds / 300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m / z 415(M+H).
N-[[4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid Teplota tání 187,4-188,7 °C. 1H NMR (aceton d6 / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5
Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Výpočet pro CMH2iN3O3S:C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Nalezeno C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
444 « * ·· « ··· 4 · • 4 4 * ·· 44
N-[[4-[3, 4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl] fenyl] sulfonyl] propanamid, sodná sůl
Teplota tání 264,0-267,6 °C. 1H NMR (DMSO de / 300 MHz)7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 <s, 3H).
N-[[4-[5-(4-methyl fenyl )-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yf] fenyl] sulfonyl] acetamid
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(triffuormethyl) -1H-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamid {0,60 g, 1,57 mmol) byl zahříván ve 2 ml acetyl chloridu a 2 ml kyseliny octové pod zpětným chladičem 2 h. A další 2 ml acetylchloridu bylo přidáno a směs byla zahřívána k refluxu po dalších 5 h. Směs byla ochlazena a zakoncentrována. Rekrystalizace z etheru/hexanu poskytla produkt jako bílou pevnou látku: Anal. vypočteno pro
• « · | • | 9 · | • 9 | ||
• · | • | • · | • 99 | • · | |
• | • | 9 | • · | ||
99 · | «99 | 99 9 | ··· | 9·· | 99 |
C19HieN3O3SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Nalezeno: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
N-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1/7-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
K 300 mg (0,71 mmol) Ň-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1yljfenyljsulfonyljacetamidu (příklad 70) v 4 ml EtOH bylo přidáno 40 μ! 50% NaOH (0,76 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Zakoncentrování poskytlo sodnou sůl jako bílou pevnou látku.
Methyl-N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamat, sodná sůl
Na roztok 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF bylo působeno methylchlorformiatem (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) a poté 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) při
• | 4 | 4 | 4 4 | ||
4 | 4 4 | 4 4 | 444 | 4 | |
4 • 4 4 | • 44 4 | 44 4 | 4 444 | 4 • 4 | 4 |
pokojové teplotě. Po 48 hodinách, výsledná směs byla rozdělena mezi ethylacetat a roztok KHSO4. Organická fáze byla promyta solným roztokem, sušena s MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo světle žlutý čirý olej. Tento olej byl přečištěn proběhnutím dvěmi rychloprůtokovými chromatografickými kolonami (první eluent 1:1, hexan;ethylacetat; druhý eluent CH2CI2 s THF) za poskytnutí surové sloučeniny, která byla vhodná pro použití bez další purifikace. Surová sloučenina byla rozpuštěna v 8 ml chloroformu a podrobena působení 2 ml nasyceného roztoku NaHC03. Produkt byl oddělen jako krystalická pevná látka a byl nahromaděn filtrací za poskytnutí čisté soli ve formě bílých jehliček (0,607 g, 25%);
teplota tání 267,4-275,0 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, vypočteno 395,0678). Analytický vypočtet pro Ci0H15N2OsSNa.3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09; nalezeno: C, 46,91; H, 4,40; N, ' 6,00.
.....N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid...... Suspenze 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,51 g,
4,56 mmol) v 60 ml dichlormethanu byla podrobena působení acetanhydridu (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), triethylaminu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,056 g, 0,46 mmol). Během 5 minut se směs stala homogenní a míchání pokračovalo 40 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetatem a promyta 1M KHSO4, solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (1,67 g, 88%); teplota tání 137-139 °C. 1H NMR (CDCh/SOOMHz) 8,56 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li).
• * | • · • · | • · * ··· · • · | ||
··· | ·♦· | ♦ · · | ··· | ♦ · |
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20Hi9N2OeS vypočt. 415,0964).
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sUlfonyl]acetannid
Na roztok N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v methanolu byl podroben působení hydroxidu sodného. Reakce byla zakoncentrována ve vakuu, rozpuštěna ve vodě a pomalu okyselena 1M HCI za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetatu, promyta solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] acetamidu jako žluté pěny, (0,513 g, 66%) o vhodné čistotě pro použití bez další purifikace.
Teplota tání 94-103 °C. 1H NMR (CDCIVSOOMHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08
Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s. 3H). FABLRMS m/z 373 (M + H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, vypočt. 373,0858). Analyt. vypočt. pro -C18H16N2O5S:-C, 58y06; H·,-4,-33; N, 7,52. Nalezeno: C?57,-73rH·, 4,70; N, 7,07.----- --
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl
Na roztok N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yljfenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 74) (0,468 g, 1,26 mmol) v methanolu bylo působeno roztokem hydroxidu sodného (0,50 ml, 2,50 M roztok, 1,26 mmol. Po 5 minutách byl roztok zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyi]sulfonyl] acetamidu, sodné soli (0,462 g, 93%) jako žlutohnědé pěny:
1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
N-^-ES-hydroxymethyl-S-fenylisoxazoM-yljfenyljsulfonyllpropanamid, sodná sůl
Krok 1: Příprava N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]suifonyl] propanamidu
Suspenze 4-[5-hydroxymethýl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (0,314 g, 0,947 mmol) v THF byla podrobena působení anhydridu kyseliny propanové (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), triethylaminu (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,025 g, 0,205 mmol). Výsledný roztok byl míchán 24 hodin. Surová reakce byla zředěna ethylacetatem a promyta KHSO4l solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Výsledný produkt byl puntíkován rychloprůtokovou chromatografií za užití hexan/ethylacetatu (1:1) jako eluentu. Zakoncentrování vhodných frakcí dalo N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (0,33 g, 79%) jako čirý hnědý olej o vhodné čistotě pro užití v dalším kroku.
• φ φφφ ΦΦΦ φφφ ··· • «· ΦΦ* Φ 4
Φ Φ <
ΦΦ Φ*
Krok 2: Příprava N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propanamidu
N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 1) byl rozpuštěn v methanolu a za míchání byl přidán roztok NaOH {0,89 ml 2,5M, 2,4 mmol). Po 12 hodinách byla směs okyselena 1M HCI roztokem a extrahována směsí dichlormethanu a ethylacetatu. Spojené organické fáze byly sušeny s MgSO4l zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu (0,238 g, 83%) o dostačující čistotě pro použití v dalším kroku.
Krok 3: Příprava N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propanamidu, sodné soli
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fěnyiisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 2) byl rozpuštěn v methanolu podroben působení roztokem NaOH (1,23 ml, 0,50 M roztoku, 0,62 mmol. Výsledný roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Výsledný olej byl zředěn vodou a zakoncentrován při vysokém vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu, sodné soli (0,195 g, 64%) jako žlutohnědé pěny: teplota táníl 53,5-157,1 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol-1-yl]-N-methytbenzensulfonamid
K roztoku 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfon amidu (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) byl přidán hydrid sodný (6 mg, 0,26 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí 1,5 h. K této směsi byl přidán methyljodid • 99 *99
9 9 *<9 • « 9 9 9
9, 9 99 9 9 • 9 ♦
9· 99 (0,025 ml, 0,4 mmol). tato směs byla míchána při pokojové teplotě 16 h. Směs byla zředěna ethylacetatem (15 ml) a promyta vodou (3 X 10 ml). Organický roztok byl sbírán, sušen (Na2SO4) a zakoncentrován. Zbytek byl chromatografován (3:1 hexan:ethylacetat) za získání monomethylsulfonamidu (22 mg, 21%) ve formě pryskyřice. Přesná hmotnost vypočtena pro Ci7Hi3F4N3O2S: 399,0664. Nalezeno: 399,0662.
4-(2-(4-f luorfe ny I )-1 H-pyrrol-1 -ylJ-N-methylbenzensulfonamid
Krok 1: Příprava 5,5-dÍmethyl-1,3-dioxan-2-průpanolu
5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanol byl syntetizován následováním postupu literatury (J. Org. Chem. 57, 2195,1992).
Krok 2: Příprava 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanalu _________DMSO_(10,2 ml, „Q, 14jnmol)~byl. přidán.k roztoku oxálylchloridu-(5,5 mlr63,2 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při -78 °C. Po míchání po dobu 15 min, byl v průběhu 10 min přidáván roztok 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu (krok 1) (10 g, 57,5 mmol) v dichlormetanu (100 ml). Reakce byla míchána 1 hodinu a byl přidán triethylamin (40 ml, 0,2 mol). Po míchání při -70 °C po dobu 1 hodiny byla reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu a. míchána 2 hodiny. Reakce byla ukončena vodou a extrahována dichlormethanem. Organické frakce byly promyty vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po sušení (Na2SO4), filtraci a zakoncentrování byla surová sloučenina chromatografována (silikagel, hexan/ethylacetat 7/3) za vydání 5,5dimethyl-1,3-dioxan-2-propanalu (6,1 g, 61%) jako bezbarvé kapaliny: analyticky vypočteno pro C9H16O3. 0,2 H2O: C, 61,48; H, 9,40. Nalezeno: C, 61,46; H, 9,24.
• 4 «44 444
4« «
4«·
4 «4 • 444 4 *
4 ·
4· ··
Krok 3: Příprava C: a-(fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu
4-Fluorfenylmagnesium bromid (8,7 ml, 2M roztok v etheru, 17,44 mmol) byl přidán k roztoku 5,5-dimethyl-1,3-díoxan-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (krok 2) v THF (50 ml) při -70 °C. Po míchání při -70 °C po dobu 2 hodin, byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakce byla udušena vodou a extrahována ethylacetatem. Organické frakce byly spojeny a promyty postupně vodou a solným roztokem. Po sušení (MgSO4), filtraci a zakoncentrování byla surová sloučenina (3,5 g) chromatografována za vydání a-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanoíu (2,73 g) jako bílé pevné látky: teplota tání(DSC) 84 °C. Analyticky vypočteno pro Ci5H21FO3: C, 67,14; H, 7,89. Nalezeno: C, 67,18; H, 7,98.
Krok 4: Příprava 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1-onu
K roztoku a-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-propanolu (krok 3) (2,6 g,
10,7 mmol) v methylenchloridu (100 ml) byl přidán pyridinium chlorchromat (3,5 g, 16,05 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 3 hodin byla reakční směs zředěna etherem a filtrována přes krátkou silikagelovou kolonu. Kolona byla eluována etherem a frakce obsahující 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1on byly spojeny a zakoncentrovány (2,2 g, 85%):
teplota tání(DSC) 65 °C. Analyticky vypočteno pro Ci5H19FO3 : C, 67,65; H, 7,19. Nalezeno: C, 67,21; H, 7,43.
Krok 5:.Příprava N-methyM-nitrobenzensulfonamidu- - ------- ----— - K suspenzi 4-nitrobenzensulfonylchloridu (5 g, 22,56 mmol) v etheru (250 ml) byl přidán methylamin (5 ml, 40% vodný roztok, 56,4 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 16 hodinách byla reakční směs zahuštěna do odstranění rozpouštědla a zbytek byl rozsuspendován vdichlormethanu. Po promytí 2M HCI a solným roztokem byly organické frakce sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány za vydání N-methyl-4-nitrobenzensulfonamidu (4,8 g, 98%):
teplota tání(DSC) 109 °C. Anal. vypočt. pro C7H8N2O4S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Nalezeno: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
,-K.
«·· ·
Krok 6: Příprava 4-[(Ň-methylamino)sulfonyl]anilinu
K roztoku N-methyM-nitrobenzensulfonamidu (krok 5) (4,8 g, 22,2 mmof) v methanolu (100 ml) v Parrově láhví byl přidán Raney-nikl v methanolu. Reakční směs byla několikrát naplněna dusíkem a vodíkem a uchována pod vodíkem při dodávacím tlaku 34,45 kPa. Po míchání pří 25 °C po dobu asi 20 hodin byla reakce vypuštěna a pročištěna dusíkem. Obsahy reakce byly filtrovány a zahuštěny do odstranění rozpouštědla. 4-[(N-methylamino)suIfonyl]anilin získaný jako bílá pevná látka (4,1 g, 100%) byl použit v dalším kroku bez další purifikace: teplota tání(DSC) 138 °C. Anal. vypočt. pro C7H10N2O2S. 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Nalezeno: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Krok 7: Příprava 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrrol-1-yí]-N-methylbenzensulfonamidu
Šmés 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1-onu (krok 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-methylamino)sulfonyl]anilinu (krok 6) (308 mg, 1,65 mmol) a ptoluensulfonové kyseliny (40 mg) v toluenu (80 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 48 hod. Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována a zakoncentrována. Surová nažloutlá pevná látka (760 mg) byla chromatografována (silikagel, hexan/ethylacetat 7/3) za získání 4-[2-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-1-yl]-N-methylbenzensulfonamidu (198 mg, 40%) jako bílé pevné látky: teplota tání(DSC) 174 °C. Analyticky vypočteno pro C17H15N2FO2S. 0,25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
N-[[4-(5-methyl--3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sijlfonyl]glycin
4 4 444 • 4 44
444 4 ·
4 4
4·
Krok 1: Příprava N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinur ethylesteru
Na míchaný roztok N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]acetamidu (příklad 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v dichlormethanu bylo působeno ethylbromacetatem (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dnech reakce byla ještě stále neúplná podle TLC. Byly přidány další ethylbromacetat (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 mí, 0,19 g, 1,89 mmol) a reakce byla míchána po dalších šest dní. Reakce byla zředěna dichlormethanem a promyta roztokem KHSO4, roztokem NaHCO3, a solným roztokem, sušena MgSO4) zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí čirého oleje. Tento olej byl přečištěn rychloprůtokovou chromatografií za poskytnutí N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu, ethyl esteru (0,243 g, 32%) jako čirého bezbarvého oleje vhodné čistoty pro použití v dalším kroku: 1H NMR (CDCÍ3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hž), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S vypočteno 442,1199).
Krok 2: Příprava N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4~y!)fenyl]sulfonyl]glycinu
K míchanému roztoku N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyíjglycinu, ethylesteru (krok 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v methanolu byl přidán LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) ve vodě. Po 5 dnech byla reakce dokončená a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Výsledná polotuhá látka byla rozdělena mezi . ethylacetat. a.1M roztok. KHSO4.-Ethylacetato.vá fáze byla.sušena. MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJ sulfonyíjglycinu (0,136 g, 69%) jako bílého prášku: teplota tání 242-248 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz s DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, vypočt. 372,0780). Anal. vypočt. pro C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; Nalezeno C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
» ·· · ' · 9 ·«···» * · . 9 * 9 9*
999 ··· 9·· ·*9 ·*
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycin, sodná sůl
K roztoku N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu (příklad 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH byl přidán 0.5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztok byl zakoncentrován ve vakuu za získání požadované soli (0,100 g, 100%) jako bílého prášku: teplota tání 216 °C (rozkl.). 1H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, vypočt. 395,0678). Analytický vypočet pro CwH^^OsSNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Nalezeno C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]acetamid
Krok 1. Příprava 1,1 -dimethylethyl-N-[2-{[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] amino]-2-oxoethyl]karbamatu
Směs 4-[5-methyl-3-(fenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (15,0 g, 47,7 mmol),
-s.
N-t-boc-glycin-N-hydroxysukcinimid esteru (13,0 g, 47,7 mmol) a 1,8diazabicyklo[4,3,0]undec-7-en (14,5 g, 95,4 mmol) byly společně míchány v
9 · *
9 9 · *
9 9 «9« 99« 999 999 ·9
9 · 9 9
99 tétrahydrofuranu 1 h při pokojové teplotě. Další N-t-boc-glycin-N-hydroxysukcinimid ester (1,3 g, 4,7 mmol) byl přidán a roztok byl míchán další 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zachycen v ethylacetatu. Ethylacetat byl promyt 10% vodným HCI, nasycycaným vodným NaHCO3, sušen bezvodým Na2SO4, zfiltrován a zakoncentrován vakuem za poskytnutí požadovaného amidu jako průzračné sklovité pevné látky (6,5 g, 75%): teplota tání160,2-162,0 °C. ’Η NMR (CDCIV300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H),/3,85 (m, 2H, 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Analyticky vypočteno pro C23H25N3O5S .0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Nalezeno C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Krok 2; Příprava 2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suIfonyl] acetamidu Amid z kroku 1 (16,2 g, 34,3 mmol) byl rozpuštěn v díchlormethanu. Roztok byl probubláván bezvodým HCI po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a začaly se tvořit krystaly. Roztok byl promícháván 3 hodiny a krystaly byly sbírány vakuovou filtrací. Produkt byl sušen do konstantní hmotnosti pod vakuem (25 °C při 15 mm Hg, 4 dny) (9,4 g, 73%): teplota tání230,7-234,7 °C. 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs,’ 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro C18Hi7N3O4S . 0,30 H2O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Nalezeno; C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12. ' , ..
2-(Acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid •4« ··· • 4 44 • * · · ·
4 · • 4 ··
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid (příklad 81) (4,08 g, 10,9 mmol) byl míchán v acetonitrilu při pokojové teplotě. Byl přidán triethylamin (3,03 g, 30,0 mmol) a acetanhydrid (1,23 g, 12,1 mmol) a heterogenní roztok byl promícháván po dobu 2 hodin. Roztok byl vakuově zfiltrován přes vrstvu díatomové zeminy a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byla přidána voda a roztok byl míchán 30 minut. Vytvořily se bílé krystaly, byly sbírány vakuovou 'filtrací a sušeny za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (3,25 g, 78%): teplota tání218,2-219,3 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
I
7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Anal. vypočt. pro C20H19N3O5S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Nalezeno: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Krok 1. Příprava 3,4-difenyl-2-(5H)-furanonu
Roztok fenacylbromidu (16,540 g, 83,1 mmol) a fenyloctové kyseliny (11,612 g,
85,3 mmol) v acetonitrilu byl podroben působení triethylaminu (9,23 g, 91,4 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Na roztok bylo působeno 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (30 ml, 0,234 mol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu. Roztok byl zředěn 3M HCI a extrahován ethylacetatem. Spojený extrakt byl promyt 3M HCI, solným roztokem, sušen s bezvodým MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla krystalována z hexanu/ethylacetatu 1:1 za poskytnutí furanonu (11,627 g, 59%): teplota
Φ « * · φ · ·· φ φφφ φ · <·· φ φ φ φ φ φ φφφ «φφ «φφ «φφ φφφ ·· φ* tání 103,8-104,9 °C. 1Η NMR (CDCI^OO MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analyticky vypočteno pro CieHi2O2.0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Nalezeno: C, 80,67; H, 5,29.
Krok 2. Příprava 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu
K 20 ml míchané chlorsulfonové kyseliny chlazené na -5 °C byl přidán 3,4-difenyl2-(5H)-furanon (krok 1) (3,160 g, 13,4 mmoí) po částech v průběhu 30 minut. Roztok byl ohřát na pokojovou teplotu a udržován při této teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a zadušena do ledové vody. Fáze byly rozděleny a vodná fáze extrahována dichlormethanem, spojený dichlormethanový extrakt byl sušen bezvodým MgSO4, zfiltrován a a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn dichlormethanem a přidán do nadbytku koncentrovaného NH4OH. Směs byla míchána 1 hodinu. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl sušen bezvodým MgSÓ4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za získání bílé pevné látky, která byla krystalována z vodného ethanolu za poskytnutí čistého 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu (2,110 g, 50%); teplota tání 225,5-226,5 °C. 1H NMR (CDCI^OO MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Analyticky vypočteno pro CieHi3NO4S·. C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Krok 3. Příprava N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl] propanamidu Roztok 3-[{4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanonu (krok 2) (209 mg,
0,663 mmol), triethylaminu (134. mg,.,.l,33:.mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (58 mg, 0,475 mmol) v THF byla podrobena působení anhydridu kyseliny propanové (129 mg, 0,994 mmol) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Roztok byl zředěn 3M HCI a extrahován ethylacetatem. Ethylacetatový roztok byl promyt solným roztokem, sušen bezvodým MgSO4l zfiltrován a zakoncentrován za vydání oleje, který byl krystalován z ethylacetatu/hexanu za poskytnutí acylovaného sulfonamidů jako pevné bílé látky (179 mg, 73%): teplota táníl82,3-183,4 °C. 1H NMR (CDCh/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro CieHvNOsS: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Nalezeno: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
··· *··
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid
Směs 4-[2-(2-methylpyridin-3-yt)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzen sulfon amidu (2,0 g, 5,2 mmol), anhydridu kyseliny propanové (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla zředěna 200 ml vody a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem, sušena MgSO4 a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod vakuem a zbytek byl rekrystalován z ethylacetatu a hexanu za poskytnutí 1,95 g požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky (87%); teplota tání(DSC): 217-218 °C. Analyticky vypočteno pro C19H17 F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Nalezeno: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
Příklad 85
N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluomnethylimidazol-1-yllfenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sul
44 »4 4 « • 4 4 · ·· ···
K suspenzi N-[[4-[2-{2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1-yl]fenyl] sulfonyl] propanamidu (příklad 84) (1,1 g, 2,5 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml ethanolu. Směs byla míchána při pokojové teplotě 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl sušen při vysokém vakuu za vydání 1,15 g sloučeniny jako bílého prášku (99%): teplota tání(DSC): 298 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro CwHi7 F3N4O3SNa . 1,0
H2O: C, 47,70; H, 3,79; N; 11,71; S, 6,70. Nalezeno: C, 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S,
6,32.
Příklad 86
Je připraveno kompozice o následujících složkách:
N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazoI-4- 40 mg yljfenyljsulfonyljpropanamid, sodná sůl fosfátový pufr, pH 7,5 (10 mM) 2 ml mannitol 40 mg
Mannitol (40 mg) je přidán k fosfátovému pufru (2 ml). N-[[4-[5-methyl-3fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid, je přidána sodná sůl a výsledný roztok je zlyofilizován.
BIOLOGICKÉ VYHODNOCENÍ-.
Test krysího Carrageenanova edemu končetin
Test krysího Carrageenanova edemu končetin byl proveden s látkami, činidly a postupy v podstatě jak je popsáno Winterem a spot., (Proč. Soc. Exp. Biol. Med;, 111, 544 (1962)). Samci Sprague-Dawleyových krys byli vybráni v každé skupině tak, že průměrná tělesná hmotnost byla pokud možno co nejbližší. Krysy byly drženy o hladu s volným přístupem k vodě po dobu alespoň šestnáct hodin před testem. Krysám byly orálně podány dávky (1 ml) sloučenin rozsuspendovaných ve vehikulu obsahujícím 0,5% methylcelulózy a 0,025% tenzidu nebo samotného vehikula. O hodinu později byla podána subplantární injekce 0,1 ml 1% roztoku carrageenan/sterilní 0,9% solný roztok a objem injektované nohy byl změřen výtlakovým plethysmometrem napojeným na tlakový převodník s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci carrageenanu byl opět změřen objem nohy. Průměrný otok nohy ve skupině zvířat podrobených léčivu byl srovnán s průměrným otokem u skupiny zvířat podrobené placebu a byla stanovena procentuální inhibice otoku (Ottemess a Bliven, Laboratorní modely pro testování NSAID, v Nesteroidní protižánětlivá léčiva, (J. Lombardino, ed, 1985)). % Inhibice ukazuje % pokles z kontrolního objemu tlapky stanoveného v tomto postupu a data pro vybrané sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuta v tabulce I.
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys byl prováděn s látkami, činidly a postupy popsanými v podstatě Hargreavesem a spol. (Pain, 32, 77 (1988)). Samci Sprague-Dawleyových krys byli podrobeni působení, tak jak je popsáno výše pro test krysího Carrageenanova edému plosek nohou. Tři hodiny po injekci carrageenanu byly krysy umístěny do speciální plexisklové nádoby s průhledným dnem opatřené lampou o vysoké intensitě jako radiační zdroj tepla, nastavitelný pod dnem. Po počáteční dvacetiminutové fázi byla zahájena tepelná stimulace jak na injektovanou nohu, tak na protilehlou neinjektovanou nohu. Fotoelektrická cela vypla lampu a časomíru, když bylo světlo přerušeno vyzvednutím packy. Čas byl měřen dokud krysa nezačala zvedat packu. Latence zvedání ve vteřinách byla stanovena pro kontrolní a léčivu podrobené skupiny, a byla stanovena procentuální inhibice hyperalergického zvedání nohy. Výsledky jsou ukázány, v.tabulče I.,........ _______________________ -........ _ ~ ......... - Tabulka I.
Krysí edém packy % inhibice 30 mg/kg tělesné hmotnosti | Analgesia % inhibice 10 mg/kg tělesné hmotnosti | |
Příklad | ||
13 | 58 | 61,5 |
14 | 65 | 41 |
15 | 60 | 33 |
/ • * * * · » · • * · ·«» ··· ··· ·· *
In vitro konverze proléčiv
Konverze proléčiv S9 jatemími frakcemi byla stanovena následujícím způsobem. Suspenze S9 jaterní frakce (IIAM) byla rozpuštěna a míchána. Suspenze byla smíchána s 12M močovinou při poméru 1:7, obj.:obj., (poskytující 10.5M konečnou koncentraci močoviny) a dále promíchávána. Roztok S9 suspenze byl částečně purifikován extrakcí na pevné fázi (přístroj Vac-Elut: C18 kolony (Varian č. 1210/2001)) s elucí acetonitrilem. Frakce byly míchány a zakoncentrovány do sucha pod dusíkem (bez zahřívání). Frakce byly rozsuspendovány v 100 μΙ směsi aceton i trii; fosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě (0,2 ml, 10 pg/ml) a inkubovány při 37 °C (pH 7,2, 90 minut) s puntíkovanými S9 frakcemi (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverze proléčiva na aktivní COX-2 inhibitor byla následována HPLC (Beckmann System Gold, Novapak Ci8 kolona (3,9 X 150 mm), acetonitrikfosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV detekce 240 nm). Kvantifikace konverze proléčiva byla stanovena měřením integrované plochy HPLC píku. Výsledky analýzy jsou uvedeny v tabulce II:
Tabulka II
Metabolismus proléčiv
Příklad | Zdroj (% zbytku) | |
14 | 63,4 | |
18 | 3,3 | |
25 .. | - -.....0,8....... - - |
Do tohoto vynálezu je zahrnuta třída farmaceutických složení zahrnující aktivní sloučeniny této kombinované terapie ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo rozpouštědly a/nebo adjuvans (společně zde označované jako „nosičové látky) a pokud je to požadováno, jinými aktivními složkami. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené takové cestě, a v dávce účinné pro záměr léčby. Aktivní sloučeniny a kompozice mohou, například, být podávány orálně, intravaskulárně (IV), intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárné (IM) nebo místné.
9
9 · 9 99 • 9 9 ·9· 9 9
9 9 9 9 9 9
999 999 «99 999 «9 99
Pro orální podávání může být farmaceutické složení ve formě, například, tablety, měkké nebo tvrdé tobolky, pastilek, rozpustných prášků, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutické složení je s výhodou vyráběno ve formě dávkovači jednotky obsahující specifické množství aktivní složky. Příklady takovýchto dávkovačích jednotek jsou tablety nebo kapsule.
Aktivní složka může být také podávána injekčně (IV, IM, subkutánně nebo vstřikem) jako kompozice kde, například, solný roztok, dextrosa, nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. pH Hodnota kompozice může být nastavena, jestliže je to nezbytné, vhodnou kyselinou, zásadou, nebo pufrem. Vhodná plniva, dispergující, zvlhčující nebo suspendující činidla, zahrnující mannitol a PEG 400, mohou být také zahrnuty ve složení. Vhodná parenterální kompozice může také zahrnovat sloučeninu formulovanou jako sterilní pevnou složku, zahrnující lyofilizovaný prášek v injekčních ampulkách. Pro rozpuštění sloučeniny před injekčním podáním může být přidán vodný roztok.
Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány, a dávkovači dieta pro léčbu chorobného stavu sloučeninami a/nebo kompozicemi podle vynálezu závisí na řadě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu subjektu, závažnosti zánětu nebo zánětu příbuzné poruchy, cesty a frekvence podávání a konkrétní upotřebené sloučeniny, a může se tudíž široce různit. Kompozice proléčiv by měla zahrnovat podobná dávkovaní jako pro výchozí sloučeniny. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozmezí od asi 0,1 do 1000 mg, s výhodou v rozmezí od asi 0,5 do 250 mg a nejvýhodněji mezi asi 1 a 60 mg. Denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou mezi asi 0,.05._a. asi. 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji mezi asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti může být vhodná. Denní dávka může být podávána v jedné áž čtyřech dávkách na den.
V případě kožních stavů může být výhodné aplikovat topický přípravek sloučenin podle vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Pro onemocnění oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, jsou s výhodou aplikovány formulace jako topický gel, sprej, mast nebo krém, nebo jako čípek, obsahující aktivní složky v celkovém množství, například, 0,075 až 30 obj. , s výhodou 0,2 až 20 obj. % a nejvýhodněji 0,4 až 15 obj. %. Při formulaci ve formě masti mohou .•s.
být upotřebeny aktivní složky jak s parafinovým, tak s vodou mísitelným základem masti. Případně mohou být aktivní složky formulovány v krému s emulzním základem « I 44 4 4 44 • 4 « 4 4 · 4·4 · 4
4 4 4 4 4 4
444 4·· ·4· ·· Μ krému. Pokud je to požadováno, vodná fáze základu krému může zahrnovat, například alespoň 30 obj.% polyhydroxy alkoholů,například propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol, a jejich směsi. Topická formulace vhodně obsahovat sloučeninu, která zesiluje absorpci nebo pronikání aktivní složky přes pokožku nebo jiné postižené oblasti. Příklady takových enhancerů kožního pronikání zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány pomocí transdermálního zařízení. Výhodného topického podávání bude dosaženo za užití modifikace buď nádržky a porézního typu membrány nebo rozmanitých pevných matric. V každém případě je aktivní látka dodávána nepřetržitě z nádržky nebo mikrokapsulí přes membránu do pojivá propustného pro aktivní látku, které je v kontaktu s pokožkou nebo mukózóu příjemce. Jestliže je aktivní látka absorbována přes pokožku, kontrolovaný a přednastavený tok aktivní látky je podáván příjemci. V případě mikrokapsulí může enkapsulující činidlo také působit jako membrána. Transdermální modifikace může obsahovat sloučeninu ve vhodném systému rozpouštědel s pojivovým systémem, jako například akrylová emulse a polyesterová náplast.
Olejovitá fáze emulse podle vynálezu může být tvořena ze známých složek známým způsobem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgační činidlo, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgačního činidla s tukem nebo olejem nebo jak s tukem, tak s olejem. S výhodou je zahrnuto hydrofilní emulgační činidlo společně s lipofilním emuigačním činidlem, které působí jako stabilizátor. Je také výhodné, pokud je obsažen jak tuk, tak olej. Společně, emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvářejí takzvaný emulgující vosk a vosk spolu_s .olejem a tukem tvoří, takzvaný .emulgující základ masti, který vytváří olejovitou dispergovanou fázi krémových formulací. Emulgační činidla a stabilizátory emulse vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myrístyl alkohol, glycerylmonostearat a laurylsulfat sodný, mezi jinými.
Volba vhodných olejů nebo tuků pro formulaci je založena na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, tedy rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů s pravděpodobným využitím ve farmaceutických emulsních formulacích je velmi nízká. Tudíž, krém by měl s výhodou být nemastný, nezbarvující a smývatelný produkt ,-K.
o vhodné konzistenci pro zabránění vytékání ze zkumavek nebo jiných nádob. Mohou být použity nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, ·*· 444
444 *4» • 4 ·· • »4« 4 4 • 4 4
4* 44 například diisoadipat, isocetylstearat, ethylenglykol diester mastných kyselin z kokosových ořechů, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2ethylhexylpalmitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto mohou být použity samotné nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Případně mohou být použity lipidy s vysokým bodem tání, například bílý lehký parafin a/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální oleje.
Formulace vhodné pro topické podávání do oka zahrnují oční kapky, kde jsou aktivní složky rozpuštěny nebo rozsuspendovány ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou s výhodou přítomny v takových formulacích v koncentraci 0,5 až 20 obj.%, výhodně 0,5 až 10 obj.% a zvláště 1,5 obj.%.
Pro terapeutické účely aktivní sloučeniny podle této kombinace vynálezu jsou běžně spojeny s jedním nebo více adjuvans, které jsou vhodné pro danou cestu podávání. Při podávání per os mohou být sloučeniny smíšeny společně s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, celulosovými estery alkanových kyselin, celulosovými alkylestery, mastek, stearovou kyselinou, stearatem hořečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginatem sodným, polyvinylpyrrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovány nebo enkapsulovány pro běžné podávání. Takové kapsule nebo tablety mohou obsahovat formulace s řízeným uvolňováním jako mohou být poskytnuty v disperzi aktivní sloučeniny v hydroxypropyl methylcelulose. Formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí; Tyto-roztoky--a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí s jedním nebo více nosiči nebo rozpouštědly zmíněnými pro užití ve formulacích pro ústní podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji ze semen bavlny, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých pufrech. Jiná adjuvans a metody podávání jsou dobře a široce známy v oblasti farmaceutické techniky.
Ačkoli byl tento vynález popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nejsou omezující.
ιοα
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylú a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocýklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, arafkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-afkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino; N-arylamino; N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, amínoalkyl, alkyl amínoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl; N-alkyl-N-aralkylamínoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfónyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylamínoalkylkarbonyl, ιοί;·* · ··· s výhradou , že A není tetrazolium nebo pirimidinium a dále s výhradou, že A není indanon, když R3je alkyl nebo karboxyalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší aikoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkýlkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, Nfenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamiňó; nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-feňylalkylamino, nižší N-afkyf-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší Nfénylaminoalkyl, nižší N-fenylálkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkýlthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6; členný heterocyklyl,..nižší.cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší aikoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde -R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin.102: :VII ··· lil lil • I IIĚ/jfc3. Sloučenina podle nároku 2, kde A je radikál zvolený ze skupiriýjobsálŤLijíčí] thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl· isoxazolyl, pyrazolyl, čyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrarS pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovaíelr^cnj pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, ? methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, amino karbonylmethyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl; thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyí, hydroxymethyl, trifluormethóxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonyl methyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethyl karbonyl, benzylkarbohyl, fenyf(hydroxy)methylkarbonyl, methoxy ikarbonyl, terč.butoxykarbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethyl karbonyl, methoxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxy(1,2-bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethyl karbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, tert-butoxykarbonyl aminomethylkarbonyl a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich_.farmaceutičky přijatelné soli.4. Sloučenina podle nároku 3 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.N-[ [4 -[ 3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1y l]fenyl]sulfony I] propanamid,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,N-[ [4 -[1,5 dimethyi-3-fenyl-1H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,103 «·· · ••v ·♦·N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazof-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl3sulfonyl]acetamid,N-[ [4-[ 2 (5-methylpyridin-3-ylH-(trifluorrnethyl)-1 H-imidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl3fenyl]sulfonyl]acetamid,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] acetamid,2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenyÍisoxazot-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[5-{4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl3]—..... propanamid, __________________„. . ......._ . ... .. ... _ ..... ...N- [ [4-[5-(4-ch lorfenyl )-3-(trif luormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]su Ifony I]] butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,104 ·v 9 » 9 • 9 · 9 ' •99 « - ·9' 9 methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyí)-3-feny lisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid,1,1-dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methy[-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyf]sulfonyl]] glycin,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycinu, N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifIuormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid,N-(1,1 -dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fIuorfenyI)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yl])- Nmethylbenzensulfonamid, .............. .........., ......-...... N- methyl-4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJamin] 2oxoethyl] karbamát,N* [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])- N-methylbenzensulfonamid,N- [ [4-[3,4-dÍmethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-ylÍfenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,105 k 4 · 4 k 4 ·· · 4 4 • 4 4 • 4 4 44-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methyibenzensulfonamid,N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yi)fenyl]sulfonyl]j propanamid.5. Sloučenina vzorce li kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze Skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, .nižší alkoxykarbonylalkyl, .nižší alkoxykarbonyl,-. nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.6. Sloučenina podle nároku 5, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyi, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší106 • · * · ♦ ··V · · · · ··· · · • · · · · · · · · · ··· · · ·· alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší afkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.7. Sloučenina podle nároku 6, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyi, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranó pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující, formyl, fluor, chlor, brom, methyl, írifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyI, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyi a hydroxymethyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelnýčh pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro,-methoxymethyl, fluor, chlor, brom,-methoxy a methylthio, — '.....kde R5je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyi, methoxy karbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methyl karbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. · · '8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN-[ [4 -[ 3 (dif luormethy I )-5-(3-f luor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yIjfenyljsulfonyl] propanamid,107: :44» 444 « 4 V 4 44 4 *4444 44 4 ·4N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid,N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yi)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methy Ipyrid ίη-3-y I )-4-(trif[uormethy I)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(triffuormethy[)-1H-imidazof-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,2,2-dimethyi-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIJsulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,3- methoxy-N-[ [4-(5jmethyl-3-fenylispxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, .....2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yi)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazof-4-yl)fenyl]šulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[5-(4-ch lorfeny I )-3-(trif luormethy I )-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]J acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y Ijfenyljsulfony I]] acetamid,108 ··· *·· *· ** *»<♦ » «I « • 9 99999 · « • * 999Ν- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonylj] acetamid,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-{3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyi]] acetamid,N- [ [4-(2-methy l-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonýl]] butanamid,4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamíd,1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetyfamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny[]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yI)fenyl]sulfonyl] karbamát,N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l]feny IJsulfony I]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulforiyl]] acetamid,______N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]2oxoethyl] karbamát,N-[ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,N-1 [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yl]fenyl]sulfony I]] propanamid,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.9. Sloučenina podle nároku 5, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.109 y · Λ;.♦·· ···10. Sloučenina podle nároku 9, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.11. Sloučenina podle nároku 10, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.12. Sloučenina podle nároku 11 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yíjfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yíjfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazof-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (5-methy Ipy ridin-3-yl)-4-(trif luormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (2'methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 - - . yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyf]sulfony[J] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl, *2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, •Y110 »· · ··♦N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl, *N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, ;sodná sůl,2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyI-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná j.;sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] acetamid, draselná sůl,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yf]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]J butanamid, sodná sůl,N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfeny l]su Ifony l]J acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol-1yl]fenyl]su Ifony I]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(2-methyM-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonylJ] acetamid, sodná sůl, , methyl ([ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]súlfony.l.]] oxoacetát, sodná-sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, . .N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,111
• • • 4 4 4 • 4 t. 4 4 4 444 * 4 • » 4 4 4 444 4*4 4*4 444 . 4» N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylišoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]} acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl,I methyl N-([4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl, N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony[]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenyiisoxazol-4-yl)fenyl]su[fonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,JN- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]j propanámid, sodná sůl, 1N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazoF-1 - yljfenyljsuifonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, a ___ _________________;___________________________'N- [ Í4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]} propanamid, sodná sůl11213. Sloučenina vzorce lil nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino; nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.14. Sloučenina podle nároku 13, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.15. Sloučenina podle nároku 14, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny113 · 9 obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.16. Sloučenina podle nároku 15 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejích farmaceuticky přijatelných solíN- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,2-methyl-N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylÍsoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,N- [ í4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]j pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suifonylj] hexanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,N- [ [4-(5-(hydróxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonyI]] propanamid,N- [ (4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazof-4-yl)fenyl]sulfonyI]] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethy l)-3-fenylisoxazol-4-yl)feny Ijsulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y[)fenyl]sulfonyl]J glycin, aN- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.17. Sloučenina podle nároku 13, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.18. Sloučenina podle nároku 17, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku,19. Sloučenina podle nároku. 18 vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yf)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazok4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, 'N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, » ·114N- [ [4-(5'methyl-3-fenylisoxazol-4~yl)fenyl]sulfony[]] benzamid, sodná sůl,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5’methyl-3-fenyfisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony[]] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyk3-fenylísaxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] pentanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] hexanamid, sodná sůl,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(dífluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suffonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl}fenyl]sulfonyl]j butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j glycin, sodná sůl, aN- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]j acetamid, sodná sůl.20. Farmaceutická kompozice obsahující' terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce I kde A jě čýklický'sůbstituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, ·*115 i;4 ··* ► * ♦* • 4*4 · • 4 «4 · *N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoaíkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.21. Kompozice podle nároku 20, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší >alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl,. nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyh nižší alkinyl, heteročyklyíoxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, NΆ\ fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoafkyí, nižší Nfenylaminoalkyl, nižší N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaikylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthio, nižší fenylalkylthio, * φφ116 • φ « φ · φ φφ φ · · * · · · φφφ *·· φφφ φφφ φφφ φφ φφ nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfeny(aminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde Rt je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroarylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkoíxykarbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoaíkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.22. Směs podle nároku 21, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazoíyl, pyrazoíyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyí, benzindazolyí, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na „substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyí, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonyl methyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyi, isoxazoiyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R2 je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny Obsahující methyl, karboxymethyl, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropyl karbonyl, butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, tert-butoxy karbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxy methylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbónyl, karboxy(1,2117 bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethylkarbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, tert-butoxykarbonyl amino methyl karbony I a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.23. Kompozice podle nároku 22, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-f[uor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1y Ijfenyljsulfonyl] propanamid,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid,N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1H4midazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid,N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpy ridin-3-yl)-4-(trifluormethyl )-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yI)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridín-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyí)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]šulfonyl]butanamid,N-[ (4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N-.[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonyl]] benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentahámíd,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suífonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y))fenyl]sulfonyl]] acetamid,11844*N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] propanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonylj] acetamid N- [ [4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2Jbenzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yljfenyljsulfonylj] acetamid,N- [ [4-[6-fluor-í,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamid,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(2-methyí-4-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát,2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,N- [ [4-(5-(difluomnethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]J butanamid,4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J formamid,1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, N- [ [4-(5-methy l-3-fenyl isoxazol-4-y l)feny f]sulfonyl]j glycin,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]J glycinu, N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(trif luormethy l)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonylj] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethyl benzensulfonamid,119 ··· · * «'« »4 44444 · 44 »44N-(1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl])- Nmethylbenzensulfonamid,N- methyl-4-(5-methy[-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3~fenyIisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)feny[]sulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,N- E [4-[3,4-dimethyl-1-feny 1-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid,4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.24. Farmaceutická kompozice^ obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce II kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený héterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl,. nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší120 ♦ ·· *·· • V ·νν » V v W • · ♦ · ·· • · * ··· « · • · « v · ··« ♦·· ·· ·· haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.25. Směs podle nároku 24, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nébo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano,...karboxyl,. nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší.alkoxy a nižší.alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší amínoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl nebo.. jejich farmaceuticky přijatelné soli.26. Směs podle nároku 25, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním . nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyl a hydroxymethyl,1210'0 0i 0 0 • 0 * · ··· 000 ♦ ·· V0 • 0 I kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxykarbonylethyi, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methylkarbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.27. Kompozice podle nároku 26, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfony I] propanamid,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyl] butanamid,N-[ [4 -[1,5 di methyl -3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,N-[ [4 -[ 2 <3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, N-[ [4 -[2 {5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyíjsulfonyljbutanamid,_N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyíjsulfonyljbutanamid,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,2-methyl-N- [ [4-(5rmethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suÍfonylJ] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid,122X1 • 4 ·444 ···X 4'. ·· · w> » » » • c 4 44444 · ·4-4 44· ·4N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hěxanamid,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-feňylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif I uormethyl )-1 H-pyrazol-1 -y l]feny l]su Ifony I]] propanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfony l]j butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, N- [ [4-(3-(difluormethyl)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfonylj] acetamid,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxý-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenylj-1 H-pyrazol-1 yljfeny IJsulfony l]J acetamid,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenylJsulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonylJ] oxoacetát, 2-methoxy-N- {[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,4- E [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutariová .„kyselina...... . . ...... . ........... ...... ______......_____ ..._______...N- [ [4-(5-methyl-3-feny lisoxazol-4-y l)fenyl]sulfonyl]] formamid,1,1-dimethylethyl N- E [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, . 2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y l)fenyl]sulfonyl]] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát,N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(trif I uormethyl )-1 H-pyrazol-1 -y IJfenylJsulfony IJ] acetamid,123 ▼ >· » rt t 4 • 4 ·· 4 4 4> 4 4 • · 4< ·'> 4 4 ··*· ·4 4 4 · · 44·· 444 ««4 4*4 44 44 methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,N- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid)N- [ [4-[ 2-(2-methylpyndin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yl]fenyl]sulfonylj] propanamid,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.28. Kompozice podle nároku 24, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.29. Kompozice podle nároku 28, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin,30. Kompozice podle nároku 29, kde farmaceuticky přijatelné-soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.31. Kompozice podle nároku 30, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3;fluor-4-methoxyfeny[)-1H-irnidazol-t- _____... ..........yl]fenyl]sulfonyl] propanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyí] acetamid, sodná sůl, N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyI)-1 H-ímidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamíd, sodná sůl, *N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfohyl]acetamid, sodná sůl,124 •1 ·· · • · · • · * φ φ · ·ΦΦΦ. φ φ φ. φ φ · ν • ·Φ>• ΦΦΦ · • Φ * φφ Φ·Ν-[ [4 -[ 2 (5-methyIpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyi)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodnáN- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyÍ]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl.)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl, . ΊN- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fénylišoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisOxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,3-methoxy-N- f [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propariamid, sodná sůl,2-ethoxy-N- [ [4-{5-methyl-3-fenýlisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,....... N- [ [4-[.5T(4-chlorfenyl)-3-(trifl.uormethyl)-1 H7pyrazoJ.-1-yl]fenyl]sulfo.nyl]]r..,_____ propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]feňyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[3-(difluormethyl )-6-f luor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fényl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,125 »4 4 ϊ 4 · «4 ·! 4 44 4 4 44·*44 · 444444 44 4 4 4 4 4444 »44 444 4»4 4 4' 44N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fIuor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-{2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su1fonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid, sodná sůl,4- [ [ [4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl,1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,N- [ [4-{5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyí]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl,N- [ [4-[5-(4-methy Ifenyl )-3-(tríf luormethy I )-1 H-pyrazol-1 -y l]feny l]su Ifony I]] acetamid, sodná sůl,....... ..... . .......... , . . .....methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,Ň- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,,N- [ [4-[3,4-dimethyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,1269 9 9 9 9 99 • · · * 9 9 99 9 9 9 · * 9 9 9 9999 99 9 999 ··· 99 9·Ν- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, aN- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl32. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkyl karbony lam i noalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.33. Kompozice podle nároku 32, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je127 · Φ· φφ φφ φ φ · φ * « Φ Φ · Φ *6 • ΦΦΦ · * ΦΦΦ φ ·Φ · Φ Φ Φφφ «Φ* ΦΦ» ΦΦ» ·Φ· ΦΟ ·« zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.34. Kompozice podle nároku 33, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxymethyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde Rs je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.35. Kompozice podle nároku 34, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid,I2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,N- [ [4-(5-methyÍ-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony!]j benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ I4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4řyl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yt)fenyl]suífonyl]] hexanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenyíisoxazol-4-yl)feny IJsulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,..... N- [ í4/5-(difluormethyl)-3-fenyJisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, aN- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.36. Kompozice podle nároku 32, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.37. Kompozice podle nároku 36, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.128999 9 · 9 • 99 ···9 99 9 1 • « • 9 9938. Kompozice podle nároku 37, kde sloučeinna je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j acetamid, draselná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j benzamid, sodná sůl,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]Í pentanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyin hexanamid, sodná sůl,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazo!-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] glycin, sodná sůl, aN- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl.39. Způsob léčby zánětu, kde tento způsob zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo poruchám se zánětem spojených zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I':kde A je cyklický substituent vybraný z částečně nenasycených heterocyklů, heteroarylů, cykloalkenylů a arylů, kde A je případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující 129 ·*· ·*· » * ·· ·· · « « • « « «* ·· alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl sulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, arylkarbonyl, araikylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, amino karbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkyiamino, N-alkyi-Naralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylamino sulfonyl, N-aryláminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl.kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloaikoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a alkoxykarbonylalkyí a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkolxykarbonylkarbonyl, amino kyselinový zbytek a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.40. Způsob podle nároku 39, kde A je zvoleno ze skupiny obsahující částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyí, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylkarbonyl, formyl, halogen, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl·, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkiňyl, heterocyklyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylaikylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší130 ··* ·*· fenylthioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkylthioalkyl, nižší fenylalkoxyaikyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylaikyl, nižší alkylaminokarbonyl, Nfenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylamínokarbonyfalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší Nfenylamínoalkyl, nižší N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamiňoalkyl, nižší N-aíkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenylthío, nižší fenylaíkylthío, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyí, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R2 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zbytek, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl)karbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxykarbonyl karbonyl, a nižší alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin.41. Způsob podle nároku 40, kde A je radikál zvolený ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl,-pyrazolyl, .čyklopentenyl, cyklopentadienyl,. benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných * pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, methylkarbonyl, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl, difluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymethyl, kyanomethyl, fenyl, fenylmethyl, methoxykarbonyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, fenyloxymethyl, aminokarbonyl methyl, karboxymethyl a fenyloxy, kde R1 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyí, hydroxymethyl, trifluormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a131 • · · ··· methylthio, kde R2je hydrido nebo ethoxykarbonylmethyl, kde R3 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, karboxymethyi, formyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propyl karbonyl, isopropyl karbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)methylkarbonyl, methoxykarbonyl, terc.butoxy karbonyl, methoxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, methoxy methylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxymethyi karbonyl, karboxy(1,2bis(hydroxy)ethyl)karbonyl, methoxykarbonylmethylkarbonyl, aminomethylkarbonyl, methoxykarbonylethylkarbonyl, methoxykarbonylkarbonyl, terc.butoxykarbonyl amino methylkarbonyl a methylkarbonylaminomethylkarbonyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.42. Způsob podle nároku 41, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 y IJfenyljsulfonyl] propanamid,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-ímidazol-1yl]fenyl]sulfonyl] butanamid;,.N-[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl] acetamid,N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trif luormethy I)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-ylH-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1- yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, _. ....., .........N-[ [4 -[ 2 (5-methy1pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] acetamid,2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid,132444 > * ·· ·· · · · • · · ·· «42,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-y l)feny IJsuífonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J hexanamid,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,N- [ [4~(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl )-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazoí-1 -yljfenyljsulfonyl]] butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfeny l)-3-(trifluormethy I )-1 H-pyrazol-1 -y l]fenyl]sulfony IJ] acetamid, N- [ [4-[3-(d if I uormethyl)-6-fl uor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -y IJfenylJsulfony I]] acetamid,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothÍopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[3-(dif luormethyl )-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yljfenyljsulfonyl]] acetamid, »N- [ [4-{2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fénylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J propanamid,N- [ [4-(5-(difIuormethyI)-3-fenyIisoxazol-4-yI)fenyI]sulfonyI]] butanamid,......_ ..4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su1fonyl]amin] -4-oxobutanová kyselina,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny IJsuífonyl]] formamid,1,1-dimethylethyl N- [ [4<5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)feny1]sulfonyl]J glycin,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J acetamid, 2-(acetýlamino)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát, ethyl ester N-acetyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] glycinu,133Ν- [ [4-[5-(4-methyIfenyl)-3-(trifluormethyI)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol-4-yl)- Nmethylbenzensulfonamid,N-( 1,1-dimethylethyl)- 4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl])- Nmethylbenzensulfonamid,N- methyl-4-(5-rnethyl-3-fenylisoxazol-4-yl) benzensulfonamid,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(acetoxymethyi)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, .1,1-dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, 4-[2-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrol-1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,N- [ [4-[3,4-dimethyl-T-fenyl-1H-pyrazol-5-ylÍfenyl]sulfonyl]] propanamid, tN- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid,4-[2-(4-fluorfenyl)- cyklopenten1-yl])- N-methylbenzensulfonamid,N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid.......43.-Způsob léčby zánětu, kde.tento způsob, zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce II;kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahjící částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členňý heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, *«134 kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbony!, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyi, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyioxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolen ze skupiny obsahující 5- nebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbony), hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyI, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.44. Způsob podle nároku 43, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyi, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzothienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující acyl, halogen, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyi, nižší alkylkarbonyioxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující 5-6 členný heteroaryl nebo fenyl, kde R1 je případně -substituováno na substituovatelných. pozicích -jedním .nebo..více., radikály._____ zvolenými ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, kde R5 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.45. Způsob podle nároku 44, kde A je cyklický substituent zvolený ze skupiny obsahující thienyi, oxazolyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl,135ΦΦ ·» ” • « · · • » φ · · • φ · «φφ «φφ ··· ··· «φφφ φ φΦΦ « pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující formyl, fluor, chlor, bróm, methyl, trifluormethyl, oxo, kyano, karboxyl, methoxy, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxymethyl, karboxypropyl, methylkarbonyl oxymethyl a hydroxymethyl, kde R4 je zvoleno ze skupiny obsahující thienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, triffuormethoxy, nitro, methoxymethyl, fluor, chlor, brom, methoxy a methylthio, kde R5 je hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, pentyl, methoxy, tertbutoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxymethyl, fenyl, karboxyethyl, methoxykarbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminomethyl a methylkarbonylaminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.46. Způsob podle nároku 45, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solíN-[ [4 -[ 3 (diflúormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfěnyl)-1 H-imidazol-1 y IJfeny IJsulfonyl] propanamid,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl] butanamid,N-[ [4‘-[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] acetamid,N-[-[4 -[-2 (3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,..N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,N-[ [4 -[ 2 {5-methylpyridin-3-yl)-4-(trífluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridín-3-yl)-4-{trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, • 99·1369* ·«999» • · ·9 • 99*9 999N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,2- methyl-N- [ [4-(5-methyf-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJ] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suÍfonyl]] benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazoí-4-yl)feny(]sulfonylJ] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyí]] hexanamid,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, 2-ethoxy-N- [ [4-(5-methy l-3-fenylísoxazol-4-yl)feny Ijsulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfeny I )-3-(trif I uormethy I )-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazoM-yljfenyljsulfonyl]] butanamid,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, N- [ [4-[3-(difluormethy l)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yljfenyljsulfonyl]] acetamid,- N-[ [4-(2-meíhyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,.. methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,N* [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]J butanamid,4- [·[ [4-(5-methy l-3-fenyl i soxazol-4-yl)feny Ijsulfony l]am i n] -4-oxobutanová kyselina,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazo1-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid,1,1 -dimethylethyl N- [ [4-(5-methyk3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony!]] karbamát, N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, *· *ϊ137 «» · 0 000 0 · • · 0 · · · >000 ·«· ··· ·00 *· **2-(acetylaminoj-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amÍn] -4-oxobutanoat, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] karbamát,N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenyíisoxazol-4-yl)fenyl]suífonylj] acetamid,N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát,N- [ [4-[3,4-dimethy 1-1 -feny 1-1 H-pyrazol -5-yl]feny Ijsulfonylj] propanamid,N- [ [4-[ 2-(2-methyípyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1- yljfenyljsulfonyl]] propanamid,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, a N- [ [4-{3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid:47. Způsob podle nároku 43, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.48. Způsob podle nároku 47, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin._ 49,. Způsob-podle. nároku. 48,. kde..farmac.euticky. přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující solí sodíku a draslíku;50. Způsob podle nároku 49, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:Ň-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-{3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] propanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 3 (difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyl] butanamid, sodná sůl,N;[ [4 -[1,5 dimethyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl] acetamid, sodná sůl, * φ »138 φφφ • ΦΦ φφ ·♦Ν-[ [4 -[ 2 (3-pyrrdinyl)-4-(trifluormethy[)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[2 (5-methylpyrídin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazoMyl]fenyl]sulfonylJacetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]fenyl]sulfonyl3butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[2 (2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]suifonyl]butanamid, sodná sůl,N-[ [4 -[ 2 (3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1yl]fenyl]suífonyl]acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,2- methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná sůl,2,2-dimethyl-N- [ (4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fényl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]] butanamid, sodná sůl,N- ([4'(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexanamid, sodná sůl,3- methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl3] propanamid, sodná sůl,2-ethoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná sůl,N- [ [4-[5-(4-chíorfenyl)-3-(trifluormethyl)-.1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-{trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yljfenyljsulfonyl]] butanamid, sodná sůl,B139 » w ».« · · ’· · · ··· · * • » · · · · · ·«· ··» ·»· »·· *· ··N- [ [4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[3-(dif luormethy l)-6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[6-fluor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c] pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, sodná sůl, 2-methoxy-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]] butanamid, sodná sůl,4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenyfisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4oxobutanová kyselina, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná sůl, 1,1-dimethylethyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylísoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl,2-amino-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,......2r(acetylamíno)-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 4- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -4-oxobutanoat, sodná sůl, methyl N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fényl]sulfonyl] karbamát, sodná sůl,N- [ [4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yíjfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, methyl 3- [ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] -3oxopropanoat, sodná sůl,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfony!]] acetamid, sodná sůl.140 · ·· • ·· · · • · · · · · * «*· ··« ·♦· ··· ·· ··N- [ [4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná sůl,1,1 -dimethylethyl N- [2-[ [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin] 2oxoethyl] karbamát, sodná sůl,N- [ [4-[3,4-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[ 2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-1 - yljfenyljsulfonyl]] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1-yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná sůl, aN- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid, sodná sůl51. Způsob léčby zánětu, kde tento způsob zahrnuje léčbu pacienta trpícího nebo citlivého k zánětům nebo se zánětem spojeným poruchám zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce lil:kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogen, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halo, nižší alkoxy a nižší alkylthio, a9* «9141 • 9999 ··*999 « »99 9 «9 9 9 99 kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.52. Způsob podle nároku 51, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší halogenalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl,' nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.53. Způsob podle nároku 52, kde R6 je zvoleno ze skupiny obsahující methyl, difluormethyl a hydroxy methyl, kde R7 je jeden nebo více radikálů zvolených ze skupiny obsahující hydrido methyl, fluor, chlor, brom, a metoxy, a kde R8 je zvolen ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl, propyl, terc.butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.54. Způsob podle nároku 53, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.N- [ [4-(3-(3-fluorfeny l)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid,2-methyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propanamid,- N- [ í4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonylj] benzamid,2,2-dimethyl-N- [ [4-(5-methyl-3-fenylišoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfony I]] butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j hexanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoi-4-yl)fenyl]sutfonylj] acetamid,N- [ [4-{5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)feny!]sulfonyl]] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid,N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-feny lisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j butanamid,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] glycin, aN- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid.142 «·· ··· • ··· ♦ · ’·· « I · « · * ·· ··55. Způsob podle nároku 51, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.i56. Způsob podle nároku 55, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.57. Způsob podle nároku 56, kde sloučenina je vybraná z následující skupiny ? sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:| N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyIjsulfonyljj acetamid, draselná sůl,N- [ [4-(3-(3-fluorfenyl}-5-methyiisoxazol-14-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl, 2-methyl-N-] [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fehyl]sulfonylj] propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyí-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]j propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] benzamid, sodná sůl,2,2-dimethyl-N- [ ]4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] hexanamid, sodná sůl,N- [ [4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propanamid, sodnáN- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] propanamid, sodná j sůl, t N- [ [4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]j butanamid, sodná sůl,N- [ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazoi-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycin, sodná sůl, a N- [ [4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyi]sulfonylj] acetamid, sodná sůl.143 ··· ·♦· * · · · ·· • · · · ··· · * • · · · · «»* <·· *· ··58. Způsob podle nároku 39, kde uvedeným stavem je zánět.59. Způsob podle nároku 39, kde uvedeným stavem je se zánětem spojená porucha.60. Způsob podle nároku 59, kde uvedenou se zánětem spojenou poruchou je bolest.61. Způsob podle nároku 60, kde bolest souvisí s rakovinou.62. Způsob podle nároku 60, kde bolest je bolest zubů.63. Způsob podle nároku 60, kde sloučenina je podávána intravenózně.64. Způsob podle nároku 60, kde sloučenina je podávána intramuskulárně.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63151496A | 1996-04-12 | 1996-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ271098A3 true CZ271098A3 (cs) | 1999-01-13 |
CZ297430B6 CZ297430B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=24531540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0271098A CZ297430B6 (cs) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5932598A (cs) |
EP (2) | EP0892791B1 (cs) |
JP (2) | JP3382624B2 (cs) |
KR (1) | KR100387658B1 (cs) |
CN (1) | CN1098256C (cs) |
AP (1) | AP1009A (cs) |
AT (2) | ATE408607T1 (cs) |
AU (1) | AU734275C (cs) |
BG (2) | BG64531B1 (cs) |
BR (2) | BR9708574A (cs) |
CA (1) | CA2249009C (cs) |
CU (1) | CU23116A3 (cs) |
CZ (1) | CZ297430B6 (cs) |
DE (2) | DE69739003D1 (cs) |
DK (2) | DK1288206T3 (cs) |
EA (1) | EA003319B1 (cs) |
EE (1) | EE03685B1 (cs) |
ES (2) | ES2194195T3 (cs) |
GE (1) | GEP20032998B (cs) |
HK (1) | HK1019741A1 (cs) |
HU (1) | HU225473B1 (cs) |
IL (3) | IL153738A (cs) |
IS (2) | IS2156B (cs) |
LT (1) | LT4586B (cs) |
LV (1) | LV12239B (cs) |
ME (1) | ME00768B (cs) |
NO (1) | NO314184B1 (cs) |
NZ (1) | NZ331542A (cs) |
OA (1) | OA11015A (cs) |
PL (1) | PL195955B1 (cs) |
PT (2) | PT1288206E (cs) |
RO (1) | RO121338B1 (cs) |
RS (1) | RS50019B (cs) |
SI (2) | SI22713B (cs) |
SK (1) | SK285353B6 (cs) |
TR (1) | TR199802049T2 (cs) |
TW (1) | TW585857B (cs) |
UA (1) | UA47475C2 (cs) |
WO (1) | WO1997038986A1 (cs) |
ZA (1) | ZA973146B (cs) |
Families Citing this family (280)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5886296A (en) | 1995-06-02 | 1996-12-18 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
GEP20032998B (en) * | 1996-04-12 | 2003-06-25 | Searle & Co | Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
PT971714E (pt) * | 1997-04-03 | 2002-12-31 | Searle & Co | Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US6887893B1 (en) * | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
EP1061908A4 (en) * | 1998-03-13 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS |
US6136804A (en) * | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
EP1085845A2 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AR024222A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-09-25 | Palau Pharma Sa | Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
AU759307B2 (en) * | 1998-11-02 | 2003-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
AU1398899A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
WO2000048583A2 (en) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Pozen Inc. | Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine |
US20010024664A1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-09-27 | Obukowicz Mark G. | Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts |
AU8026200A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors |
AU784490B2 (en) * | 1999-12-08 | 2006-04-13 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
SK9032002A3 (en) * | 1999-12-22 | 2003-03-04 | Pharmacia Corp | Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
AP2002002582A0 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
DE60124256T3 (de) | 2000-02-16 | 2012-09-20 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren |
JP2003525288A (ja) | 2000-03-03 | 2003-08-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗炎症剤/鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体 |
US20070072861A1 (en) * | 2000-03-27 | 2007-03-29 | Barbara Roniker | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |
ES2166710B1 (es) * | 2000-04-25 | 2004-10-16 | J. URIACH & CIA, S.A. | Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria. |
EP1276736A2 (en) * | 2000-04-25 | 2003-01-22 | Pharmacia Corporation | Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes |
CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
DK1303265T3 (da) | 2000-07-20 | 2007-11-12 | Lauras As | Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS |
US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
WO2002022124A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist |
CA2425259A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Tularik, Inc. | Modulation of ccr4 function |
JP2004529079A (ja) * | 2000-12-15 | 2004-09-24 | ファルマシア・コーポレーション | 植物抽出物による選択的cox−2阻害 |
WO2002047707A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pharmacia Corporation | Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts |
WO2002060378A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20050143360A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-30 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
WO2002078625A2 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Pharmacia Corporation | Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications |
MY137736A (en) * | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
ITMI20010733A1 (it) | 2001-04-05 | 2002-10-05 | Recordati Chem Pharm | Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
US6673818B2 (en) | 2001-04-20 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
WO2002094264A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
US20030153801A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease |
SK14762003A3 (sk) * | 2001-05-31 | 2004-08-03 | Pharmacia Corporation | Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
US20040067992A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-04-08 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia |
JP2005501083A (ja) * | 2001-08-10 | 2005-01-13 | ファルマシア・コーポレーション | 炭酸脱水酵素阻害剤 |
US20030114416A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate |
US20050101563A1 (en) * | 2001-08-14 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
WO2003022815A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Sugen, Inc. | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
JP2005508320A (ja) * | 2001-09-18 | 2005-03-31 | オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド | 1,5−ジアリール−3−置換ピラゾールの調製方法 |
AU2002330042A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-04-01 | Onconova Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles |
US20030114483A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
US20030236308A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-12-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
DE60220422T2 (de) * | 2001-09-19 | 2008-02-07 | Pharmacia Corp. | Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen |
JP2005509608A (ja) * | 2001-10-02 | 2005-04-14 | ファルマシア コーポレイション | ベンゼンスルホニル化合物の製造方法 |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
AU2002337843A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-22 | Onconova Therapeutics, Inc. | Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines |
US20030162824A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-08-28 | Krul Elaine S. | Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor |
ES2297032T3 (es) * | 2001-11-13 | 2008-05-01 | Pharmacia Corporation | Forma de dosificacion oral de parecoxib. |
EP1551812B1 (en) | 2001-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CA2470214A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US20040062823A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-04-01 | Obukowicz Mark G. | Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts |
US20040126438A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-07-01 | Obukowicz Mark G. | Selective cox-2 inhibition from plant extracts |
BR0306820A (pt) * | 2002-01-10 | 2004-12-07 | Pharmacia & Up John Company | Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus |
US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
WO2004026235A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
WO2003074474A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US20050025791A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
EP1915992A1 (en) | 2002-02-19 | 2008-04-30 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence |
MXPA04008932A (es) | 2002-03-15 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Parecoxib sodico cristalino. |
US8481772B2 (en) | 2002-04-01 | 2013-07-09 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
US7902257B2 (en) | 2002-04-01 | 2011-03-08 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid |
PL372962A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-08-08 | Glaxo Group Limited | (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives |
CA2482510A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Pharmacia Corporation | Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s) |
US20040034083A1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
WO2003095623A2 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof |
EP1524997A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-04-27 | Pharmacia Corporation | Stable liquid parenteral parecoxib formulation |
WO2004002409A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
EP1539679A4 (en) | 2002-06-28 | 2007-07-04 | Nitromed Inc | OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS |
AU2003248759A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
EP2216318B1 (en) * | 2002-08-12 | 2018-10-10 | Brigham And Women's Hospital | Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions |
US7759395B2 (en) | 2002-08-12 | 2010-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
KR100484525B1 (ko) * | 2002-10-15 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20040092566A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Graneto Matthew J. | Celecoxib prodrug |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
US20040126415A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-07-01 | Lu Guang Wei | Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
US20040127531A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-07-01 | Lu Guang Wei | Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
US20050020658A1 (en) * | 2002-11-21 | 2005-01-27 | Katsuyuki Inoo | Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch |
PL377657A1 (pl) | 2002-12-13 | 2006-02-06 | Warner-Lambert Company Llc | Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
JP2006512367A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | ファルマシア・コーポレーション | シクロオキシゲナーゼ−2選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物 |
US20040171664A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-09-02 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
JP4616009B2 (ja) | 2002-12-26 | 2011-01-19 | ポーゼン インコーポレイテッド | NSAIDsおよびトリプタンを含有する多層剤型 |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
US20050026902A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-03 | Timothy Maziasz | Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents |
US20040176378A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system |
WO2004078143A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs |
US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
KR100717433B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2007-05-14 | 파마시아 코포레이션 | 소염제의 분산성 배합물 |
US20040214861A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
US20050143431A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-06-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of parecoxib sodium |
MXPA05010937A (es) * | 2003-04-14 | 2005-11-25 | Inst For Pharm Discovery Inc | Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes. |
WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
WO2004093811A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093896A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093813A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040229803A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040220187A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
JP2006525329A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-09 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | 置換カルボン酸類 |
US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
CA2519189C (en) | 2003-05-07 | 2012-07-17 | Osteologix A/S | Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions |
US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
US20050159419A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-07-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage |
JP2006528245A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-14 | ファルマシア コーポレイション | 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物 |
BRPI0410305A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-23 | Pharmacia Corp | composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central |
US20050026919A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system |
WO2004110456A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-23 | Pharmacia Corporation | Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
WO2004105699A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage |
MXPA05012900A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirrol sustituidos. |
WO2005016243A2 (en) * | 2003-06-09 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders |
US20050065154A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-03-24 | Pharmacia Corporation | Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents |
WO2005007106A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2005007156A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage |
WO2005016249A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage |
US20050080084A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-04-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
WO2005009354A2 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury |
WO2005012268A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体 |
WO2005018561A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
BRPI0413679A (pt) * | 2003-08-22 | 2006-10-24 | Pharmacia Corp | formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia |
WO2005018563A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
US20050085478A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
US20050085479A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury |
EP1667643A4 (en) * | 2003-08-28 | 2008-03-05 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
EP1670417A2 (en) * | 2003-10-03 | 2006-06-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury |
JP2007510756A (ja) * | 2003-11-12 | 2007-04-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物 |
BRPI0417197A (pt) * | 2003-12-24 | 2007-03-06 | Pharmacia Corp | sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre |
WO2005079808A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-09-01 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
US20050238589A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Van Dyke Thomas E | Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases |
JP2007534740A (ja) * | 2004-04-28 | 2007-11-29 | ファイザー・インク | バソプレッシンV1a受容体の阻害剤としての3−ヘテロシクリル−4−フェニル−トリアゾール誘導体 |
BRPI0512832A (pt) | 2004-07-01 | 2008-04-08 | Merck & Co Inc | composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto |
ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
BRPI0513695A (pt) * | 2004-07-22 | 2008-05-13 | Pharmacia Corp | composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4 |
US8067464B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-11-29 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
AU2005304770A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders |
AU2005318372A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Glaxo Group Limited | Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases |
JP2008528507A (ja) * | 2005-01-21 | 2008-07-31 | ニトロメッド インコーポレーティッド | 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法 |
US20090042819A1 (en) * | 2005-02-16 | 2009-02-12 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use |
US7521435B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-04-21 | Pharma Diagnostics, N.V. | Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same |
US20090012057A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-01-08 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use |
KR100990027B1 (ko) | 2005-04-26 | 2010-10-26 | 화이자 인코포레이티드 | P-카드헤린 항체 |
AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
WO2006123242A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Pfizer Limited | 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists |
WO2006127591A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
HUP0500730A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-28 | Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar | 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
US20090018091A1 (en) * | 2005-08-02 | 2009-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use |
PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
PE20080035A1 (es) | 2005-09-07 | 2008-01-30 | Amgen Fremont Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina |
WO2007041440A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers |
WO2007041681A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Nitromed, Inc. | Methods for treating respiratory disorders |
CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7838023B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-11-23 | Nitromed, Inc. | Furoxan compounds, compositions and methods of use |
WO2007061783A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Trustees Of Boston University | Treatment and prevention of bone loss using resolvins |
EP1968584A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-17 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use |
EP1971340A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-09-24 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use |
NL2000351C2 (nl) | 2005-12-22 | 2007-09-11 | Pfizer Prod Inc | Estrogeen-modulatoren. |
WO2007087246A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Jak2 tyrosine kinase inhibition |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2007705A4 (en) | 2006-03-29 | 2011-09-07 | Nicox Sa | NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS |
RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
CA2651732C (en) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
WO2008033931A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
WO2008077599A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS |
AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
KR100843351B1 (ko) * | 2007-01-30 | 2008-07-03 | 한국과학기술연구원 | 중추신경계 질환 치료제로 유효한n-벤질-n-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물 |
US8822497B2 (en) | 2007-03-01 | 2014-09-02 | Novartis Ag | PIM kinase inhibitors and methods of their use |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Csf-1r 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
BRPI0814542A2 (pt) | 2007-07-12 | 2014-09-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
EP2200607A4 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-22 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM |
AU2009222122A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0917719A2 (pt) | 2008-08-27 | 2019-11-19 | Calcimedica Inc | compostos que modulam cálcio intracelular |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
JP5212177B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2013-06-19 | 東レ株式会社 | γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法 |
KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN101805290A (zh) * | 2010-04-01 | 2010-08-18 | 中国人民解放军第四军医大学 | 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途 |
CA2797663C (en) | 2010-04-27 | 2018-10-09 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
EP2563759B1 (en) | 2010-04-27 | 2022-04-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20130072519A1 (en) | 2010-05-21 | 2013-03-21 | Edward Lee Conn | 2-phenyl benzoylamides |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US9115132B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-25 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
JP5934212B2 (ja) * | 2010-08-20 | 2016-06-15 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物 |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
CN106905311A (zh) | 2010-08-27 | 2017-06-30 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
JP6058556B2 (ja) | 2011-01-19 | 2017-01-11 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | CaV2.2カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体 |
US20130345392A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-12-26 | Pfizer Inc | Edn3-like peptides and uses thereof |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
EP2773207B1 (en) | 2011-10-31 | 2018-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors |
WO2013074988A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
AU2014233185B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-03-15 | University Of Southern California | Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases |
US20160166576A1 (en) | 2013-07-11 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4) |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
CN104418818B (zh) * | 2013-09-04 | 2017-01-11 | 天津汉瑞药业有限公司 | 帕瑞昔布钠无水化合物 |
WO2015054283A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN105085425B (zh) * | 2014-05-23 | 2018-01-30 | 昆药集团股份有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
EP3267996B1 (en) | 2015-03-12 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity |
EP3268367B8 (en) | 2015-03-12 | 2022-11-16 | Merck Sharp & Dohme LLC | Carboxamide inhibitors of irak4 activity |
US10040802B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity |
CN108290827B (zh) * | 2015-07-31 | 2021-01-01 | 约翰霍普金斯大学 | 谷氨酰胺类似物的前药 |
US9598361B1 (en) * | 2016-04-12 | 2017-03-21 | King Saud University | Amino substituted acetamide derivative |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
CN108164521B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-11-13 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用 |
CN108299331A (zh) * | 2018-03-02 | 2018-07-20 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用 |
EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
CN110305071A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-10-08 | 成都通德药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法 |
CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
CN115784991A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-14 | 合肥医工医药股份有限公司 | N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US538738A (en) | 1895-05-07 | Measuring-faucet | ||
GB911204A (en) | 1960-07-28 | 1962-11-21 | Unilever Ltd | Bleaching compositions |
US4146721A (en) | 1969-09-12 | 1979-03-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrazol-4-acetic acid compounds |
US3984431A (en) | 1972-03-15 | 1976-10-05 | Claude Gueremy | Derivatives of pyrazole-5-acetic acid |
DE3321082C2 (de) | 1982-06-10 | 1996-08-22 | Kao Corp | Bleich-Reinigungsmittel |
JPS59145300A (ja) | 1983-02-07 | 1984-08-20 | 日本パ−オキサイド株式会社 | 漂白洗剤 |
JPS6015500A (ja) | 1983-07-08 | 1985-01-26 | ライオン株式会社 | 高嵩密度洗剤組成物 |
JPS60118606A (ja) | 1983-11-28 | 1985-06-26 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物 |
US5051518A (en) | 1987-05-29 | 1991-09-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides |
JP2590124B2 (ja) * | 1987-08-12 | 1997-03-12 | 国際試薬株式会社 | 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法 |
JPS6445374U (cs) | 1987-09-10 | 1989-03-20 | ||
DE3903993A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus |
JPH04277724A (ja) * | 1991-03-06 | 1992-10-02 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 有機非線形光学材料 |
GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5334991A (en) | 1992-05-15 | 1994-08-02 | Reflection Technology | Dual image head-mounted display |
JPH05323522A (ja) * | 1992-05-20 | 1993-12-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
US5604260A (en) * | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
WO1994026731A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
PL180717B1 (pl) * | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5401765A (en) | 1993-11-30 | 1995-03-28 | G. D. Searle | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders |
US5434178A (en) | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5393790A (en) * | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
DK0743938T3 (da) * | 1994-02-10 | 1999-10-25 | Searle & Co | Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
US5556019A (en) * | 1994-07-25 | 1996-09-17 | Sealed Air Corporation | Bag separator and dispenser |
US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
JP3181190B2 (ja) * | 1994-12-20 | 2001-07-03 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール誘導体 |
JP2636819B2 (ja) * | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
US5633272A (en) * | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5908858A (en) * | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
GEP20032998B (en) * | 1996-04-12 | 2003-06-25 | Searle & Co | Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors |
JPH1045374A (ja) | 1996-08-01 | 1998-02-17 | Nittetsu Mining Co Ltd | ドラム缶吊り上げ装置 |
US20030105144A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
-
1997
- 1997-04-11 GE GEAP19974523A patent/GEP20032998B/en unknown
- 1997-04-11 PL PL97329276A patent/PL195955B1/pl unknown
- 1997-04-11 EA EA199800919A patent/EA003319B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CA CA002249009A patent/CA2249009C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 IL IL153738A patent/IL153738A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 PT PT02025005T patent/PT1288206E/pt unknown
- 1997-04-11 BR BR9708574A patent/BR9708574A/pt active Search and Examination
- 1997-04-11 SK SK1242-98A patent/SK285353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 WO PCT/US1997/005497 patent/WO1997038986A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-11 RO RO98-01469A patent/RO121338B1/ro unknown
- 1997-04-11 KR KR10-1998-0708126A patent/KR100387658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CN CN97193747A patent/CN1098256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 HU HU9901807A patent/HU225473B1/hu unknown
- 1997-04-11 SI SI9720101A patent/SI22713B/sl active Search and Examination
- 1997-04-11 EE EE9800351A patent/EE03685B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-04-11 EP EP97921092A patent/EP0892791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AT AT02025005T patent/ATE408607T1/de active
- 1997-04-11 DE DE69739003T patent/DE69739003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 DK DK02025005T patent/DK1288206T3/da active
- 1997-04-11 DE DE69719496T patent/DE69719496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AP APAP/P/1998/001355A patent/AP1009A/en active
- 1997-04-11 CZ CZ0271098A patent/CZ297430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 ES ES97921092T patent/ES2194195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 ES ES02025005T patent/ES2311571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 TR TR1998/02049T patent/TR199802049T2/xx unknown
- 1997-04-11 SI SI9720035A patent/SI9720035B/sl active Search and Examination
- 1997-04-11 EP EP02025005A patent/EP1288206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 PT PT97921092T patent/PT892791E/pt unknown
- 1997-04-11 DK DK97921092T patent/DK0892791T3/da active
- 1997-04-11 IL IL12584997A patent/IL125849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 JP JP53713997A patent/JP3382624B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 AT AT97921092T patent/ATE233743T1/de active
- 1997-04-11 AU AU27227/97A patent/AU734275C/en not_active Ceased
- 1997-04-11 ME MEP-1998-443A patent/ME00768B/me unknown
- 1997-04-11 NZ NZ331542A patent/NZ331542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 ZA ZA9703146A patent/ZA973146B/xx unknown
- 1997-05-02 BR BR1100403-7A patent/BR1100403A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-26 TW TW086107093A patent/TW585857B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 RS YUP-443/98A patent/RS50019B/sr unknown
- 1997-11-04 UA UA98115994A patent/UA47475C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-12 US US09/005,610 patent/US5932598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 LT LT98-142A patent/LT4586B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 IS IS4863A patent/IS2156B/is unknown
- 1998-10-09 NO NO19984727A patent/NO314184B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 CU CU147A patent/CU23116A3/es unknown
- 1998-10-12 LV LVP-98-215A patent/LV12239B/en unknown
- 1998-10-12 OA OA9800193A patent/OA11015A/en unknown
- 1998-11-12 BG BG102916A patent/BG64531B1/bg unknown
- 1998-11-12 BG BG109057A patent/BG109057A/bg unknown
-
1999
- 1999-11-01 HK HK99104900A patent/HK1019741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-14 US US09/661,859 patent/US6436967B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-24 US US10/178,697 patent/US6815460B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-04 JP JP2002258955A patent/JP4049307B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 IL IL15373802A patent/IL153738A0/xx active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-02 IS IS7292A patent/IS7292A/is unknown
- 2004-09-13 US US10/939,852 patent/US7420061B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5932598A (en) | Prodrugs of benzenesulfonamide-containing COX-2 inhibitors | |
US6613790B2 (en) | Prodrugs of COX-2 inhibitors | |
CA2223091A1 (en) | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors | |
AU2003252266B2 (en) | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors | |
AU762721B2 (en) | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170411 |