UA47475C2 - Похідні заміщеного бензолсульфонаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents

Похідні заміщеного бензолсульфонаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA47475C2
UA47475C2 UA98115994A UA98115994A UA47475C2 UA 47475 C2 UA47475 C2 UA 47475C2 UA 98115994 A UA98115994 A UA 98115994A UA 98115994 A UA98115994 A UA 98115994A UA 47475 C2 UA47475 C2 UA 47475C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methyl
radicals
phenylisoxazol
Prior art date
Application number
UA98115994A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джон Дж. Теллі
Джеймс В. Малєха
Стівен Бьортеншо
Месю Дж. Гренето
Джеффрі С. Картер
Джинглін Лі
Сринівазан Нагараян
Девід Л. Браун
Донелд Дж. мол. Роджер
Томес Д. Пєннінг
Іш К. Ханна
Сяндун Сю
Річард М. Вайер
Original Assignee
Дж.Д.Сьорль Енд Ко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д.Сьорль Енд Ко filed Critical Дж.Д.Сьорль Енд Ко
Publication of UA47475C2 publication Critical patent/UA47475C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

У даному винаході описані інгібітори СОН-2 формули (І) , (І) які є корисними у лікуванні запалення та пов'язаних із ним розладів. У формулі А являє собою замісник у кільці, вибраний з частково ненасиченого гетероциклілу, гетероарилу, циклоалкенілу і арилу, де А необов'язково заміщений у доступному для заміщення положенні одним або більше радикалами, вибраними з алкілкарбоксилу, формілу, галогену, алкілу, галоалкілу, оксо, ціано, нітро, карбоксилу, алкокси, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу, карбоксіалкілу, ціаноалкілу, гідроксіалкілу, галоалкілсульфонілокси, алкоксіалкілоксіалкілу, карбоксіалкоксіалкілу, циклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероциклілокси, алкілтіо, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілу, алкілтіоалкілу, арилкарбонілу, аралкілкарбонілу, аралкенілу, алкоксіалкілу, арилтіоалкілу, арилоксіалкілу, аралкілтіоалкілу, аралкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, амінокарбонілалкілу, алкіламінокарбонілу, N-ариламінокарбонілу, N-алкіл-N-ариламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, алкіламіно, N-ариламіно, N-аралкіламіно, N-алкіл-N-аралкіламіно, N-алкіл-N-ариламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, N-ариламіноалкілу, N-аралкіламіноалкілу, N-алкіл-N-аралкіламіноалкілу, N-алкіл-N-ариламіноалкілу, арилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, N-ариламіносульфонілу, арилсульфонілу і N-алкіл-N-ариламіносульфонілу; у якій R1 вибирають з гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу, де R1 необов'язково заміщений у доступному для заміщення положенні одним або більше радикалами, вибраними з алкілу, галоалкілу, ціано, карбоксилу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксіалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, нітро, алкоксіалкілу, алкілсульфінілу, гало, алкокси та алкілтіо; у якій R2 вибирають з гідридо та алкоксикарбонілалкілу; і в якій R3 вибирають з алкілу, карбоксіалкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, гетероарилкарбонілу, алкоксикарбонілалкілкарбонілу, алкоксикарбонілкарбонілу, амінокислотного залишку і алкілкарбоніламіноалкілкарбонілу; за умови, що А не являє собою тетразолій або піридиній; та за додаткової умови, яка полягає у тому, що А не є інданоном, коли R3 являє собою алкіл або карбоксіалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

Description

арилтіоалкілу, арилоксіалкілу, аралкілтіоалкілу, аралкоксіалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілалкілу, алкіламінокарбонілу, /М- ариламінокарбонілу, М-алкіл-М-ариламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, алкіламіно, М-ариламіно, М-аралкіламіно, М- алкіл-М-аралкіламіно, М-алкіл-ч-ариламіно, аміноалкілу, алкіламіно- алкілу, М-ариламіноалкілу, М-аралкіламіноалкілу, М-алкіл-М- аралкіламіноалкілу, М-алкіл-М-ариламіноалкілу, арилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, М-ариламіносульфонілу, арилсульфонілу і М- алкіл-М-ариламіносульфонілу; де В! вибирають з гетероциклу, циклоалкілу, циклоалкенілу та арилу, причому В' може бути необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з алкілу, галоалкілу, ціано, карбоксилу, алкоксикарбонілу гідроксилу, гідроксіалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, ариламіно , нітро, алкоксіалкілу, алкілсульфінілу, гало, алкокси і алкілтіо;
В2 вибирають з гідридогрупи та алкоксикарбонілалкілу; і де ВЗ вибирають з алкілу, карбоксіалкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, гетероарилкарбонілу, алкоксикарбонілалкілкарбонілу, амінокислотного залишку і алкілкарбоніламіноалкілкарбонілу; за умови, що А не являє собою тетразолій або піридиній; далі, за умови, що А не є інданоном, якщо ВЗ являє собою алкіл або карбоксіалкіл; або фармацевтично-прийнятна сіль цієї сполуки.
Сполуки формули | можуть використовуватися, не обмежуваючись лише цим, для лікування запального стану в суб'єкта та для лікування інших розладів медийованих циклооксигеназою-2, наприклад, виконувати функції анальгетика при лікуванні болю та головного болю або жарознижувального засобу для лікування гарячки. Так, наприклад, сполуки винаходу можуть бути корисними в лікуванні артриту, включаючи, проте, не обмежуючись, ревметоїдний артрит, спондилоартропатію, подагричний артрит, остеоартрит, системний червоний вовчак та юнацький артрит. Такі сполуки винаходу можуть бути корисними при лікуванні астми, бронхіту, менструальних спазмів, передчасних родів, тендиніту, бурситу, таких хворобливих станів, пов'язаних з шкірним покривом, як псоріаз, екзема, опіки та дерматит, а також постоперативного запалення, що включає запалення від офтальмічної хірургії наприклад, хірургічного втручання з приводу катаракти та рефрактивної хірургії. Сполуки винаходу можуть також бути корисними при лікуванні хворобливих станів шлунково-кишкового тракту, таких, як запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, гастрит, слизистий коліт та виразковий коліт. Сполуки винаходу можуть бути корисними для профілактики або лікування ракових захворювань, наприклад, колоректального раку, а також раку молочної залози, легенів, підшлункової залози, сечового міхура, шиї та шкіри. Сполуки даного винаходу можуть бути корисними при лікуванні запалень при таких захворюваннях, як захворювання судин, мігреневі головні болі, вузликовий періартеріїт, тиреодит, апластична анемія, лімфогранулематоз, склеродома, ревматична пропасниця, діабет типу І, захворювання нервово-м'язового синапсу, що включає важку міастенію, захворювання білої речовини мозку, включаючого розсіяний склероз, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдром Венсеї, 5, поліміозит, гінгівіт, нефрит, алергія, пухлина після травми, міокардіальна ішемія і т. п.
Сполуки даного винаходу можуть також бути корисними при лікуванні таких офтальмологічних захворювань, як ретиніт, ретинопатія, увеїт, окулярна фотофобія, а також гостре пошкодження очної тканини. Ці сполуки також можуть бути корисними при лікуванні запалення легень, наприклад, того, що пов'язане з вірусними інфекціями та муковісцидозом.
Сполуки винаходу також можуть бути корисні для лікування деяких порушень центральної нервової системи, таких, як кортикальне недоумство, що включає хворобу Альцгейма, а також ушкодження центральної нервової системи, що виникає в результаті раптового нападу, ішемії та травми. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися як протизапальні агенти, наприклад, для лікування артриту, причому додаткова перевага цих сполук полягає в значно меншому числі шкідливих побічних ефектів. Ці сполуки також можуть бути корисними для лікування алергічного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, ендотоксинового шокового синдрому та атеросклерозу. Сполуки даного винаходу можуть також бути корисними при лікуванні больових відчуттів, що являють собою не обмежені або постопераційний біль, зубний біль, м'язовий біль та біль при онкологічному захворюванні. Сполуки винаходу можуть застосовуватися для профілактики недоумства, наприклад, при хворобі Альцгеймера.
Окрім того, що сполуки винаходу можуть бути корисними при лікуванні людей, вони можуть також застосовуватися у ветеринарному лікуванні домашніх тварин, екзотичних тварин і фермерських тварин, що включають ссавців, гризунів тощо. Більш прийнятні тварини включають коней, собак та кішок.
Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватися в супровідній терапії, частково або цілком, замість інших традиційних протизапальних агентів, наприклад, разом зі стероїдами, М5АЇЮв5, інгібіторами 5-ліпоксигенази, анатогоністами І ТВаи та інгібіторами ІГТА; гідролази.
Придатні інгібітори ЇТВа включають, серед інших речовин, ебселен,
Вауег Вау-х-105, Сіра Свїді сполуки С5-25019С, сполуку Гео ЮОептаїк
ЕТН-615, сполуку ІШШі І У-293111, сполуку Опо ОМО-4057, сполуку Тегито
ТМК-688, (Шу сполуки І У-213024, 264086 і 292728, ОМО сполуку ОМО-
ІЇ8457, беапєе сполуку 50-53288, кальцитрол, ПШу сполуки І У-210073,
Іу223982, 1233469 і 1255283, ОМО сполуку ОМО-ІВ8-448, БЗвеапе сполуки 50-41930 і 50- 51146, а також 5Ка4Е сполуку ЗКЕ-104493.
Переважно інгібітори І ТВ4 вибирають з ебселену, Вауег Ваї-х-1005, Сіра
Сеїду сполуки СО5-25019С, І ео Оептак сполуки ЕТН-615, ЦІ сполуки
ГПІ-293111, Опо сполуки ОМО-4057 і Тепито сполуки ТМК-688.
Придатні 5-4 О інгібітори, серед інших речовин, включають мазопрокол, тенідап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалін, рилопірокс, флезеластин гідрохлорид, еназадрем фосфат і бунапроласт.
Сполуки даного винаходу можуть також використовуватися в комбінаційній терапії разом з опіоїдами та іншими анальгетиками, такими, як морфін, меперидин або кодеїн.
Термін "інгібітор циклооксигенази-2" охоплює сполуки, які селективно інгібують циклооксигеназу-2 у порівнянні з циклооксигеназою-1.
Переважно такі сполуки мають значення ІСзо для циклооксигенази-2 менше приблизно 0.5мкМ, а також мають співвідношення селективності інгібування циклооксигенази-2 і селективності інгібування циклооксигенази-ї дорівнюючим щонайменше 50 і більш прийнятне - щонайменше 100. Ще більш прийнятно, коли сполуки винаходу мають значення ІСзо щодо циклооксигенази-1 вище, ніж приблизно 1мкМ, і більш прийнятне - вище 20мкМ. Така більш прийнятна селективність вказує на здатність знижувати імовірність появи звичайних НЗАЇ!ЮО-індукованих побічних ефектів.
Термін "терапевтичне ефективне" визначає кількість кожного агента, призначену для використання в комбінаційній терапії, яка забезпечує досягнення поліпшеної дії щодо тяжкості та частоти захворювання в порівнянні з лікуванням кожним з агентів окремо, причому при цьому вдається уникнути прояву небажаних побічних ефектів, звичайно пов'язаних із застосуванням альтернативних терапій.
Термін "комбінаційна терапія" (або "со-терапія"), що використовується для визначення використання агента, який є інгібітором циклооксигенази-2 та іншого агента, включає послідовне введення кожного агента в такому режимі, який буде забезпечувати корисну дію від комбінації ліків, а також включає спільне введення таких агентів практично одночасно, наприклад, у вигляді одної капсули з фіксованим співвідношенням таких активних агентів або у вигляді великого числа окремих капсул для кожного агента.
Термін "проліки" відноситься до сполук, які є попередниками ліків і які після уведення об'єкту та наступної абсорбції перетворюються в активні сполуки іп мімо за допомогою деяких процесів, наприклад, метаболічного процесу. Інші продукти процесу перетворення легко виводяться організмом. Найбільш прийнятні проліки у процесі перетворення дають продукти, які звичайно вважаються безпечними.
Більш прийнятний клас сполук, які інгібують циклооксигеназу-2, включає сполуки Формули І, в якій А вибирають з частково ненасиченого гетероциклілу, 5-або б-ч-ленного гетероарилу, нижчого циклоалкенілу та фенілу, причому А необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з формілу, нижчого алкілкарбонілу, галогену, нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, оксо, ціано, нітро, карбоксилу, нижчої алкоксигрупи, амінокарбонілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого карбоксіалкілу, нижчого ціаноалкілу, нижчого гідроксіалкілу, нижчого галоалкілсульфоніл-окси, нижчого алкоксіалкілоксіалкілу, нижчого карбоксіалкоксіалкілу, нижчого циклоалкілалкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, гетероциклілокси, нижчої алкілію, нижчою циклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероциклілу, нижчого фенілалкілу, 5-б--ленного гетероциклілалкілу, нижчого алкілтіоалкілу, фенілкарбонілу, нижчого феніл-алкілкарбонілу, нижчого фенілалкенілу, нижчого алкоксіалкілу, нижчого фенілтіоалкілу, нижчого фенілоксіалкілу, нижчого фенілалкілтіоалкілу, нижчого фенілалкоксіалкілу, нижчого алкоксикарбонілалкілу, нижчого амінокарбонілалкілу, нижчого алкіламіно-карбонілу, М- феніламінокарбонілу, нижчого М-алкіл-М-феніламінокарбонілу, нижчого алкіламінокарбонілалкілу, нижчого алкіламіно, М-феніламіно, нижчого М- фенілалкіламіно, нижчого М-алкіл-М-фенілалкіламіно, нижчого М-алкіл-М- феніламіно, нижчого аміно-алкілу, нижчого алкіламіноалкілу, нижчого М- феніламіноалкілу, нижчого М-фенілалкіламіноалкілу, нижчого М-алкіл-М- фенілалкіламіноалкілу, нижчого М-алкіл-М-феніламіноалкілу, фенілокси, нижчої фенілалкокси, нижчої фенілтіо, нижчої фенілалкілтіо, нижчого алкілсульфінілу, нижчого алкілсульфонілу, аміносульфонілу, нижчого алкіламіносульфонілу, М-феніламіносульфонілу, фенілсульфонілу (|і нижчого М-алкіл-М-феніламіносульфонілу; В! вибирають з 5- або 6- членного гетероциклілу, нижчого циклоалкілу, нижчого циклоалкенілу і фенілу, причому В' необов'язково заміщений у доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціано, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксіалкілу, нижчої галоалкокси, аміно, нижчої алкіламіно, феніламіно, нітро, нижчого алкоксіалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчої алкокси і нижчої алкілтіо; де В? вибирають з гідридогрупи, а також нижчого алкоксикарбонілалкілу; і де ВЗ вибирають з нижчого алкілу, нижчого карбоксіалкілу, алканоїлу, ароїлу, амінокислотного залишку, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого алкоксикарбонілу, (5-6--ленний гетероарил) карбонілу, нижчого алкоксикарбонілалкілкарбонілу, нижчого алкоксикарбонілкарбонілу |і нижчого алкілкарбоніламіноалкілкарбонілу; або фармацевтичне придатну сіль такої сполуки.
Більш прийнятний клас сполук, які інгібують циклооксигеназу-2, включає сполуки Формули І, в якій А являє собою радикал, вибраний з тієнілу, оксазолілу, фурилу, піролілу, тіазолілу, імідазолілу, бензофурилу, інденілу, бензотієнілу, ізоксазолілу, піразолілу, циклопентенілу, циклопентадієнілу, бензиндазолілу, бензопіранопіразолілу, фенілу і піридилу, де А необов'язково заміщений у доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з формілу, метилкарбонілу, фтору, хлору, брому, метилу, трифторметилу, дифторметилу, оксо, ціано, карбоксилу, метокси, амінокарбонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, карбоксипропілу, гідроксиметилу, ціанометилу, фенілу, фенілметилу, метоксикарбонілу, фенілкарбонілу, метоксиметилу, фенілоксиметилу, амінокарбонілметилу, карбоксиметилу і фенілокси; де В! вибирають з тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, фурилу, тіазолілу, піридилу і фенілу, причому В! необов'язково заміщений у доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з метилу, три фтор метилу, гідроксилу, гідроксиметилу, трифторметокси, нітро, метоксиметилу, фтору, хлору, брому, метокси і метилтіо; В? являє собою гідридогрупу або етоксикарбонілметил; ВЗ вибирають з метилу, карбоксиметилу, формілу, метилкарбонілу, етилкарбонілу, пропілкарбонілу, ізопропілкарбонілу, бутилкарбонілу, трет-бутилкарбонілу, пентилкарбонілу, гідроксіетилкарбонілу, бензилкарбонілу, феніл(гідроксил) метилкарбонілу, метоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, метоксіетилкарбонілу, фенілкарбонілу, етоксиметилкарбонілу, метоксиметилкарбонілу, карбоксіетилкарбонілу, карбоксиметил- карбонілу, карбокси(1,2-біс(гідроксі)етил))карбонілу, метоксикарбонілметилкарбонілу, амінометилкарбонілу, метоксикарбонілетилкарбонілу, метоксикарбонілкарбонілу, третбутоксикарбоніламінометилкарбонілу і метилкарбоніламінометилкарбонілу; або фармацевтично-прийнятні солі таких сполук.
Формула І! включає підклас сполук, що становлять великий інтерес, які можуть бути подані формулою ІІ: н хр «а п во в якій А являє собою замісник ароматичного кільця, вибраний з частково ненасиченого гетероциклілу, 5- або 6б-членного гетероарилу, нижчого циклоалкенілу і фенілу; причому А необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з ацилу, галогену, гідрокси, нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, оксо, ціано, нітро, карбоксилу, нижчої алкокси, амінокарбонілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого карбоксіалкілу, нижчого ціаноалкілу, нижчого гідроксіалкілу, нижчого алкілкарбонілоксіалкілу і фенілу;
В? вибирають з гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу і фенілу, причому В" необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціано, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксіалкілу, нижчої галоалкокси, аміно, нижчої алкіламіно, феніламіно, нітро, нижчого алкоксіалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчої алкокси і нижчої алкілтіо; і в якій В? вибирають з гідридогрупи, нижчого алкілу, нижчої алкокси, нижчого алкоксіалкілу, фенілу, нижчого карбоксіалкілу, нижчого алкоксикарбонілалкілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого аміноалкілу, нижчого алкоксикарбоніламіноалкілу і нижчого алкілкарбоніламіноалкілу; або фармацевтично-прийнятні солі таких сполук.
Більш прийнятний клас сполук включає такі сполуки формули ЇЇ, в яких А являє собою замісник в кільці, вибраний з тієнілу, оксазолілу, фурилу, піролілу, тіазолілу, імідазолілу, бензофурилу, інденілу, бензотієнілу, ізоксазолілу, піразолілу, циклопентенілу, циклопентадієнілу, бензиндазолілу, бензопіранопіразолілу, фенілу і піридилу, причому А необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з ацилу, галогену, гідрокси, нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, оксо, ціано, нітро, карбоксилу, нижчої алкокси, амінокарбонілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого карбоксіалкілу, нижчого ціаноалкілу, нижчого алкілкарбонілоксіалкілу, фенілу і нижчого гідроксіалкілу; де В? вибирають з 5-б-ч-ленного гетероарилу і фенілу, причому В" необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціано, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксіалкілу, нижчої галоалкокси, аміно, нижчої алкіламіно, феніламіно, нітро, нижчого алкоксіалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчої алкокси і нижчої алкілтіо; і де ВЗ вибирають з гідридогрупи, нижчого алкілу, нижчої алкокси, нижчого алкоксіалкілу, фенілу, нижчого алкоксикарбонілалкілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого аміноалкілу, нижчого алкоксикарбоніламіноалкілу і нижчого алкілкарбоніламіноалкілу; або фармацевтично-прийнятні солі таких сполук.
Клас сполук, що становлять особливий інтерес, включає сполуки формули ІІ, в яких А являє собою замісник в ароматичному кільці, вибраний з тієнілу, оксазолілу, фурилу, піролілу, тіазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, циклопентенілу, циклопентадієнілу, бензиндазолілу, бензопіранопіразолілу, фенілу і опіридилу; де А необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з формілу, фтору, хлору, брому, метилу, трифторметилу, оксо, ціано, карбоксилу, метокси, амінокарбонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, карбоксиметилу, карбоксипропілу, метилкарбонілоксиметилу і гідроксиметилу; НВ" вибирають з тієнілу, піридилу і фенілу; причому В" необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з метилу, трифторметилу, гідроксилу, гідроксиметилу, трифторметокси, нітро, метоксиметилу, фтору, хлору, брому, метокси і метилтіо; а В? вибирають з гідридо, метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу, бутилу, пентилу, метокси, трет-бутокси, метоксіетилу, етоксиметилу, метоксиметилу, фенілу, карбоксіетилу, метоксикарбонілметилу, метоксикарбонілетилу, третбутоксикарбоніламіно-метилу, метоксикарбонілу, амінометилу і метилкарбоніламінометилу; або фармацевтично-прийнятні солі цих сполук.
Формула І! включає підклас сполук, що становлять великий інтерес, поданих формулою ПІ:
К: ; ) и де ш
Ше а о 909 в якій В? вибирають з гідроксилу, нижчого алкілу, карбоксилу,
галогену, нижчого карбоксіалкілу, нижчого алкоксикарбонілалкілу, нижчого аралкілу, нижчого алкоксіалкілу, нижчого алкоксіалкілоксіалкілу, нижчого аралкоксіалкілу, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксилалкілу, нижчого арил(гідроксилалкілу), нижчого галоалкілсульфонілокси, нижчого алкоксіалкілоксіалкілу, нижчого карбоксіалкоксіалкілу, нижчого циклоалкілалкілу і нижчого циклоалкілу; в якій В' являє собою один або більше радикалів, вибраних з гідридогрупи, нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціано, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксіалкілу, нижчої галоалкокси, аміно, нижчої алкіламіно, феніламіно, нітро, нижчого алкоксіалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчої алкокси і нижчої алкілтю; і в якій ВЗ вибирають з гідридогрупи, нижчого алкілу, нижчої алкокси, нижчого алкоксіалкілу, фенілу, нижчого карбоксіалкілу, нижчого алкоксикарбонілалкілу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого аміноалкілу, нижчого алкоксикарбоніламіноалкілу і нижчого алкілкарбоніламіноалкілу; або фармацевтично-прийнятні солі цих сполук.
Більш прийнятний клас сполук включає сполуки формули ІП, в якій Вб вибирають з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу і нижчого гідроксилалкілу; в якій В' являє собою один або більше радикалів, вибраних з гідридогрупи, нижчого алкілу, галогену і нижчої алкокси; і в якій ВЗ вибирають з нижчого алкілу, фенілу і нижчого аміноалкілу; або фармацевтично-прийнятні солі цих сполук.
Більш прийнятний клас сполук включає сполуки формули ПІ, де Вб вибирають з метилу, дифторметилу і гідрокси метилу; в якій В" вибирають з одного або більше радикалів, що являють собою гідридогрупу, метил, фтор, хлор, бром і метокси; і в якій ВЗ вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу, бутилу, пентилу, фенілу і амінометилу; або фармацевтично-прийнятні солі цих сполук.
Група окремих сполук, що становлять особливий інтерес та відповідають формулам 1-ІЇЇ, включає такі сполуки і їхні фармацевтично- придатні солі: -К4-(2-(2-метилпіридин-6-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід; -К4-(2-(2-метилпіридин-6-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|реніл|ісульфоніл| пропанамід;
М-Ко4-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-Ко4-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанамід;
М-К4-(2-(4-метилтіазол-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-К4-(2-(4-метилтіазол-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|Ісульфоніл|пропанамід;
М-(4-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-(4-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|феніл|сульфоніл ацетамід; -К4-(2-(З-піридиніл)-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М((4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід; -(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід; -(4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|феніл|сульфонілі|бутанамід; -К4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- іл|феніл|сульфонілі|бутанамід;
М-К4-(2-(З-хлор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-Ко4-ІЗ-дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1- іл|реніл|ісульфоніл| пропанамід;
М-Кр4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-1- іл|феніл|сульфонілі|бутанамід;
М-Мр4-П1,5-диметил)-3-феніл-1 Н-піразол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід; 2-гідрокси-3-((4-(5-метил-3З-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-З-оксопропанову кислоту; 2-гідрокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанамід;
о-гідрокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|бензолетанамід;
М-Кр4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)уфеніл|сульфоніл) бензолетанамід;
М-К4-ІЗ-«(фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-ілІфенілІіацетамід; 2-метил-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанамід;
МІ((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл|ісульфоніл|пропанамід;
М-Д(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|ісульфоніл|бензамід; 2,2-диметил-Іч-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)сульфоніл|пропанамід;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл/уфеніл|сульфоніл|бутанамід;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)феніл| сульфоніл|пентанамід;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)феніл| сульфонілігексанамід;
З-метокси-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанамід; 2-етокси-Іч-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетамід;
М-Кр4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)уфеніл|сульфонілІіацетамід; -М(4-(5-(4-(хлорфеніл)-3--трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|ісульфоніл| пропанамід; -М(4-(5-(4-(хлорфеніл)-3--трифторметил)-1Н-піразол-1- ілфеніл|сульфонілі бутанамід; -(4-(5-(4-(хлорфеніл)-3--трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|френіл|сульфонілі| ацетамід;
М-Кр4-ІЗ-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигідро-7- метокси(2Ібензотіопірано(|4,3-с|піразол-1-ілІфеніл|сульфоніл|ацетамід; -М(4-(6-фтор-1,5-дигідро-7-метокси-3-(трифторметил)- (2|бензотіопіраної|4,3-с|Іпіразол-1-іліфенілі| сульфоніліІацетамід;
М-К4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-1- іл|френіл|сульфонілі| ацетамід;
М-(о4-(2-метил-4-фенілоксазол-5-іл)феніл|сульфоніл|ацетамід; метилі((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|аміно|оксоацетат; 2-метокси-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетамід;
М-К4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанамід;
М-К4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|феніл|сульфонілі|бутанамід; 4-Ї(4-(5-метил-3З-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|Іісульфоніл|аміно|-4- оксобутанову кислоту;
М-Кр4-(5-метпл-3-фенілізоксазол-4-іл|феніл|сульфоніл|формамід; 1,1-диметилетил-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл/фенілісульфонілІкарбамат;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|феніл|Іісульфоніл|ацетамід; 2-(ацетиламіно-ч-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- щ)феніл|сульфоніл|ацетамід; метил-4-((4-(5-метил-З3-фенілізоксазол-4-ілуфеніл|сульфоніл|аміно |-4- оксобутаноат;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|сульфонілІкарбамат; етиловий ефір М-ацетил-м-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл) феніл|сульфоніл|гліцин; 4-Ї(4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|Іісульфоніл|аміно|-4- оксобутанову кислоту;
М-Ко4-(5-«4метилфеніл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІфеніл) сульфоніл|ацетамід; метил3-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|Іісульфоніл|аміно|-3- оксопропаноат; 4-І5-(3-бром-5-фтор-4-метоксифеніл)-2-(трифторметил)оксазол-4-1|-М- метилбензолсульфонамід;
М-(1,1-диметил)-4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)убензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-М- метилбензолсульфонамід;
М-метил-4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)бензолсульфонамід;
М-(4-(5-гідроксиметил)-3-фенщізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-Ц4-(5-ацетоксиметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
1,1-диметил-М(2-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-2-оксоетилікарбамат; -К4-(2-(З-хлор-4-фторфеніл)циклопентен- 1- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід; 4-(2-(4-фторфеніл)-1Н-пірол-1-іл|--метилбензолсульфонамід; 4-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-М-метилбензолсульфонамід;
М-К4-(3-(4-фторфеніл)-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетамід;
М-(4-(3-феніл-2,3-Дигідро-2-оксофуран-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетамід;
М-МЦ4-ІЗ,4-диметил-1-феніл-1 Н-піразол-5- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанамід;
М-(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4-трифторметилімідазол-1- іл|реніл|ісульфоніл| пропанамід;
М-К4-(3-(4-фторфеніл)-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанамід; і
М-(4-(3-феніл-2,3-Дигідро-2-оксофуран-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанамід.
Більш прийнятна група окремих сполук, що становлять особливий інтерес, які відповідають формулам | - ЇЇ, включає такі сполуки: натрієву сіль М-(Ц4-(2-(2-метилпіридин-б-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл|феніл|ісульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль М-(Ц4-(2-(2-метилпіридин-б-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл| феніл|ісульфоніл| пропанаміду; натрієву сіль М-((4-(2-(2-метилтіазол-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|феніл| сульфонілацетаміду; натрієву сіль М-Ко4-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл| феніл|Ісульфоніл|пропанаміду; натрієву сіль -І((4-(2-(4-метилтіазол-2-іл)-4--трифторметил)-1Н- імідазол-1-іл|феніл|Ісульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль М-К4-(2-(4-метилтіазол-2-іл)-4--трифторметил)-1Н- імідазол-1-іл| феніл|сульфоніл|пропанаміду; натрієву сіль М-(4-(2-(З-піридиніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду; натрієву сіль М-(Ц4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл|феніл|ісульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль М-(Ц4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл|феніл|ісульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль М-(Ц4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|ісульфоніл|бутанаміду; натрієву сіль М-(Ц4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|ісульфоніл|бутанаміду; натрієву сіль М-Ц4-(2-(3З-хлор-5-метилфеніл)-4-«трифторметил)-1Н- імщазол-1-іл|феніл|сульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль М-(Ц4-І(ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1 Н- піразол-1-іліфеніл|ісульфоніл|Іпропанаміду; натрієву сіль. М-((4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5-(3- фтор-4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-1-ілфеніл|сульфоніл|бутанаміду; натрієву сіль М-Мо4-П1,5-диметил)-3-феніл-1 Н-піразол-4- іл|реніл|Ісульфонілі ацетаміду; натрієву сіль 2-гідрокси-3-ІЇ(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-З-оксопропаноату; натрієву сіль 2-гідрокси-М-((4-(5-метил-З3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду; натрієву сіль а-гідрокси-М-І((4-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілуфеніл сульфоніл|бензолетанаміду; натрієву сіль М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/феніл|сульфоніл бензолетанаміду; натрієву сіль М-(4-(3-(3-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетаміду; натрієву сіль 2-метил-М-(4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду; натрієву сіль М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/феніл|сульфоніл пропанаміду; натрієву сіль М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|ісульфоніл|бензаміду; натрієву сіль 2,2-диметил-Іч-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанаміду; натрієву сіль М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/феніл|ісульфоніл|бутанаміду;
натрієву сіль М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазод-4- іл)феніл|сульфоніл|пентанаміду;
натрієву сіль М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|гексанаміду;
натрієву сіль З-метокси-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанаміду;
натрієву сіль 2-метокси-М-І((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетаміду;
калієву сіль М-Д(4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль М-((4-І5-(4-хлорфеніл)-3-«'трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанаміду;
натрієву сіль М-((4-(І5-(4-хлорфеніл)-3-«'трифторметил)-1Н-піразол-1- ілфреніл|Ісульфоніл|бутанаміду;
натрієву сіль М-((4-І5-(4-хлорфеніл)-3-«'трифторметил)-1 Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль М-(4-ІЗ--(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигідро-7-метокси- (2|бензотіопіраної|4,3-с|Іпіразол-1-іліфенілісульфоніл|ацетаміду;
натрієву сіль М-(4-(б-фтор-1,5-дигідро-7-метокси-3-«трифторметнл)- (2|бензотіопіраної|4,3-с|Іпіразол-1-іліфеніл|ісульфоніл|ацетаміду;
натрієву сіль М-(Ц4-І(ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1 Н- піразол-1-іл|фенілІісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль М-Ц4-(2-метил-4-фенілоксазол-5- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль метилі((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|аміно|оксоацетату;
натрієву сіль 2-метокси-Мм-(4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-ілуфеніл сульфоніл|ацетаміду;
натрієву сіль М-Ф4-(5(ідифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанаміду;
натрієву сіль М-Ф4-(5(ідифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|феніл|ісульфоніл|бутанаміду;
натрієву сіль А-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-4-оксобутанової кислоти;
натрієву сіль М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іформаміду;
натрієву сіль 1,1-диметилетиліч-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфонілІкарбамату;
натрієву сіль М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ігліцину;
натрієву сіль 2-аміно-М-І((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| ацетаміду;
натрієву сіль 2-(ацетиламіно)-М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|ацетаміду;
натрієву сіль метил 4-ІЩЩ4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл/фенілісульфоніл|аміно|-4-оксобутаноату;
натрієву сіль М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфонілІкарбамату;
натрієву сіль А-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-4-оксобутанової кислоти;
натрієву сіль М-Ко4-(5-(4-метилфеніл)-З-трифторметил)-3- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|феніл|Ісульфоніл|ацетаміду;
натрієву сіль метил 3-(Щ4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-З-оксопропаноату;
натрієву сіль М-Ф4-(5-(гідроксиметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль -(4-(5-«ацетоксиметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль 1,1-диметилетил-М-(2-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл/уфеніл|сульфонілІіаміно|-2-оксоетиліІкарбамату;
натрієву сіль -Кр4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен- 1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду; і натрієву сіль М-К4-(3-(4-фторфеніл)-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль М-Фо4-(3-феніл-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду;
натрієву сіль М-(4-ІЗ3,4-диметил--1-феніл-1Н-піразол-5- іл)феніл|сульфоніл|пропанаміду;
натрієву сіль М-((4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--рифторметилімідазол-1 -ілфеніл| сульфоніл|пропанаміду;
натрієву сіль М-К4-(3-(4-фторфеніл)-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл|реніл|Ісульфоніл|пропанаміду; і натрієву сіль М-(4-(3-феніл-2,3-Дигідро-2-оксофуран-4- іл)феніл|Ісульфоніл|пропанаміду.
Термін "гідридо" означає один атом водню. Такий гідридорадикал може бути приєднаний, наприклад, до атома кисню з утворенням гідроксильного радикала, або два гідридо-радикали можуть бути приєднані до атома вуглецю з утворенням метиленового (-СНг-) радикала. При використанні в тексті окремо або в таких термінах, як "галоалкіл", "алкілсульфоніл", "алкоксіалкіл" і "гідроксіалкіл", термін "алкіл" означає лінійні або розгалужені радикали, що містять від одного до приблизно двадцяти вуглецевих атомів, чи більш прийнятне від одного до приблизно дванадцяти вуглецевих атомів. Більш прийнятні алкільні радикали являють собою "нижчі алкільні" радикали, що містять від одного до приблизно десяти вуглецевих атомів. Найбільш прийнятними є нижчі алкільні радикали, що містять приблизно шість вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів можуть служити метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил і т. п.
Термін "алкеніл" означає лінійні або розгалужені радикали, що містять щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, які складаються з двох -двадцяти вуглецевих атомів або більш прийнятне двох - дванадцяти вуглецевих атомів. Більш прийнятними алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, що містять від двох до приблизно шести атомів вуглецю. Прикладами алкенільних радикалів можуть служити етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4- метилбутеніл.
Термін "алкініл" означає лінійні або розгалужені радикали, що містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і мають від двох до приблизно двадцяти вуглецевих атомів, більш прийнятне від двох до дванадцяти вуглецевих атомів. Ще більш прийнятними алкінільними радикалами є "нижчі алкінільні" радикали, що містять до десяти атомів вуглецю. Найбільше прийнятними є нижчі алкінільні радикали, що містять від двох до шести вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів можуть служити пропаргіл, бутиніл і т. п.
Терміни "алкеніл" і "нижчий алкеніл" означають радикали, що перебувають в "цис" та "транс" орієнтації або альтернативно в "Е" та 77" орієнтації. Термін "циклоалкіл" означає насичені карбоциклічні радикали, що містять від трьох до дванадцяти вуглецевих атомів. Більш прийнятними циклоалкільними радикалами є "нижчі циклоалкільні" радикали, що містять від трьох до восьми вуглецевих атомів. Приклади таких радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Термін "циклоалкеніл" означає частково ненасичені карбоциклічні радикали, що містять від трьох до дванадцяти вуглецевих атомів. Більш прийнятними циклоалкенільними радикалами є "нижчі циклоалкенільні радикали", що містять від чотирьох до восьми вуглецевих атомів.
Прикладами таких радикалів можуть служити циклобутеніл, циклопентеніл і циклогексеніл.
Термін "гало" означає такі галогени, як фтор, хлор, бром та йод.
Термін "галоалкіл" означає радикали, у яких один або більше алкільних вуглецевих атомів заміщені зазначеними вище атомами галогену.
Спеціально цим терміном позначаються моногалоалкільні, дигалоалкільні і полігалоалкільні радикали. Так, наприклад, моногалоалкільний радикал може включати атоми йоду, брому, хлору або фтору. Дигало і полігалоалкільні радикали можуть містити два або більше таких самих атомів галогенів або комбінацію різноманітних галорадикалів.
Термін "нижчий галоалкіл" означає радикали, що містять від одного до шести вуглецевих атомів. Прикладами галоалкільних радикалів можуть служити фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, тетрахлорметил, пентахлорметил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Термін "гідроксіалкіл" означає і розгалужені алкільні радикали, що містять від одного до приблизно десяти вуглецевих атомів, будь-який з них може бути заміщений одним або більше гідроксильними радикалами. Більш прийнятними гідроксіалкільними радикалами є "нижчі гідроксильні" радикали, що містять від одного до шести вуглецевих атомів і один або більше гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів можуть служити гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил.
Терміни "алкокси" і "алкілокси" означають лінійні або розгалужені оксовмісні радикали, кожен з яких містить в алкільній частині від одного до приблизно десяти вуглецевих атомів. Більш прийнятними алкоксирадикалами є "нижчі алкокси" - радикали, що містять від одного до шести вуглецевих атомів. Приклади таких радикалів включають метокси, етокси, пропокси, бутокси і трет-бутокси.
Термін "алкоксіалкіл" означає алкільні радикали, що містять один або більше алкоксирадикалів, які приєднані до алкільного радикала, тобто з утворенням моноалкоксіалкільного та діалкільного радикалів. Такі "алкокси" - радикали можуть бути додатково заміщені одним або більше атомами таких галогенів, як фтор, хлор або бром з утворенням галоалкокси - радикалів. Більш прийнятними галоалкоксирадикалами є "нижчі галоалкокси" - радикали, що містять від одного до шести вуглецевих атомів і один або більше галорадикалів. Прикладами таких радикалів можуть служити фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторетокси, фторетокси і фторпропокси. Термін "арил", як самий по собі, так і в комбінації, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, в якій такі кільця можуть бути сполучені один з одним через бічні ланцюги чи являти собою конденсовані кільця.
Термін "арил" означає такі ароматичні радикали, як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індал і біфеніл. Арильні фрагменти також можуть бути заміщені в доступній для розміщення позиції одним або більше замісниками, незалежно вибраними Кк! алкілу, алкоксіалкілу, алкіламіноалкілу, карбоксіалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілалкілу, алкокси, аралкокси, гідрокси, гідроксилу, аміно, гало, нітро, алкіламіно, ацилу, ціано, карбокси, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу і аралкоксикарбонілу.
Термін "гетероцикліл" означає насичені, частково ненасичені і ненасичені, такі, що містять гетероатом, кільцеві радикали, причому гетероатоми можуть вибиратися з азоту, сірки та кисню. Приклади насичених гетероциклільних радикалів включають насичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 4 атоми азоту (наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидино, піперазиніл і т. п.); насичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 2 атоми кисню і 1 - З атоми азоту, (наприклад, морфолініл і т. п.); насичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 2 атоми сірки і 1 - З атоми азоту, (наприклад, тіазолідиніл і т. п.). Приклади частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран і дигідротіазол. Гетероциклільні радикали можуть включати п'ятивалентний азот, як це має місце в радикалах тетразолію і піридинію.
Термін "гетероарил" означає ненасичені гетероциклільні радикали.
Приклади гетероарильних радикалів включають ненасичену 3 - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 4 атоми азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тіазоліл (наприклад, 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3- триазоліл, 2Н-1,2,З-триазоліл і т. п.), тетразоліл (наприклад, 1Нн- тетразоліл, 2Н-тетразоліл і т. п.) ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що містить 1 - 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоїндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолопіридазиніл, (наприклад, тетразоло|1,5-
БІпіридазиніл і т. п.); ненасичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить атом кисню, наприклад, піраніл, фурил і т. п.; ненасичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить атом сірки, наприклад, тієніл і т. п.; ненасичену З - б - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 2 атоми кисню і 1 - З атоми азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл і т. п.); ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що містить 1 - 2 кисневих атоми та 1 - З атоми азоту, (наприклад, бензоксадіазоліл і т. п.); ненасичену З - 6 - членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1 - 2 атоми сірки і 1 -3 атоми азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл, (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4- тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл і т. п); ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що містить 1 - 2 атоми сірки і 1 - З атоми азоту, (наприклад, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл і т.п.) і аналогічні сполуки.
Термін "гетероарил" також означає радикали, у яких гетероциклільні радикали конденсовані з арильними радикалами. Прикладами таких конденсованих біциклічних радикалів можуть служити бензофуран, бензотюфен і т. п. Позначення "гетероциклільна група" може мати 1 - З таких замісника, як алкіл, гідрокси, гало, алкокси, оксо, аміно і алкіламіно.
Термін "алкілтіо" означає радикали, що містять лінійний або розгалужений алкільний радикал, який має від одного до приблизно десяти вуглецевих атомів, приєднаних до двохвалентного атома сірки.
Більш прийнятні алкілтіорадикали являють собою "нижчі алкілтіо"- радикали, що містять алкільні радикали з одного-шести вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкілтіорадикалів можуть служити метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо і гексилтіо.
Термін "алкілтіоалкіл" означає радикали, що містять алкілтіорадикал, приєднаний через двовалентний атом сірки до алкільного радикала, який має від одного до десяти вуглецевих атомів. Більш прийнятними алкілтідосалкільними радикалами є "нижчі алкілтіоалкільні" радикали, що містять алкільні радикали з одного-шести вуглецевих атомів. Приклади таких нижчих алкілтіоалкільних радикалів включають метилтіометил.
Термін "алкілсульфініл" означає радикали, що містять лінійний або розгалужений алкільний радикал з одного-десяти вуглецевих атомів, приєднаний до двохвалентного -5(-0)-радикала. Більш прийнятні алкілсульфінільні радикали являють собою "нижчі алкілсульфінільні" радикали з одного-шести вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкілсульфінільних радикалів можуть служити метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл і гексилсульфініл. Термін "сульфоніл", у тих випадках, коли він використовується як такий або об'єднаний з іншими термінами, такими, як "алкілсульфоніл", означає двохвалентний радикал -502-. Термін "алкілсульфоніл" означає алкільні радикали, приєднані до сульфонільного радикала, де алкіл має вказані вище значення. Більш прийнятні алкілсульфонільні радикали являють собою "нижчі алкілсульфонільні" радикали, що містять від одного до шести вуглецевих атомів. Приклади таких нижчих алкілсульфонільних радикалів включають метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл. Такі "алкілсульфонільні" радикали можуть бути додатково заміщені одним або більше атомами галогенів, таких як фтор, хлор або бром, з утворенням галоалкілсульфонільних радикалів. Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил" означають МН2гО»25-. Термін "ацил" означає радикал, що являє собою залишок після вилучення гідроксилу з органічної кислоти. Прикладами таких ацильних радикалів можуть служити алканоїльні та ароїльні радикали. Приклади таких алканоїльних радикалів включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл і радикали, похідні від бурштинової, гліколевої, глюконової, молочної, яблучної, винної, лимонної, аскорбінової, глюкуронової, малеїнової, фумарової, піровиноградної, мигдальної, пантотенової, В-оксимасляної, галактарової і галактуронової кислот. Термін "ароїл" означає арильні радикали з карбонільним радикалом, який має вказані вище значення. Прикладами ароїлу можуть служити бензоїл, нафтоїл, феніланетил і т. п., причому арил у зазначеному ароїлі може бути додатково заміщений, як це має місце в п-гідроксибензоїлі та саліцилілі.
Термін "карбоніл", незалежно від того, використовується він самий по собі чи разом з іншими термінами, наприклад, у терміні "алкоксикарбоніл", означає групу -(0-0)-. Термін "карбокси" або "карбоксил", незалежно від його використання як такого або з іншими термінами, як це має місце в терміні "карбоксіалкіл", означає групу -
СОН. Термін "карбоксіалкіл" означає алкільні радикали, заміщені карбоксирадикалом. Більш прийнятним терміном є "нижчий карбоксіалкіл", який означає нижчі алкільні радикали, що мають зазначені вище значення, причому цей радикал може бути додатково заміщений в алкільному радикалі атомом галогену. Приклади таких нижчих карбоксіалкільних радикалів включають карбоксиметил, карбоксіетил і карбоксипропіл. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкоксирадикал, який має зазначені вище значення, приєднаний через атом кисню до карбонільного радикала. Більш прийнятними є "нижчі алкоксикарбонільні" радикали, алкільні фрагменти яких мають від одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкоксикарбонільних (складноефірних) радикалів включають заміщені або незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бутоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл.
Терміни "алкілкарбоніл", "арилкарбоніл" і "аралкілкарбоніл" включають радикали, що містять алкільний, гідроксіалкільний, арильний, аралкільний і арилгідроксіалкільний радикали, які мають зазначені вище значення, приєднані до карбонільного радикала. Прикладами таких радикалів можуть служити заміщені і незаміщені метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, гідроксиметилкарбоніл, гідроксіетилкарбоніл, фенілкарбоніл, бензилкарбоніл і феніл(гідроксиметил)карбоніл.
Термін "карбоксіалкілкарбоніл" означає алкілкарбонільні радикали, заміщені карбоксирадикалом. Більш прийнятним терміном є термін "нижчий карбоксіалкілкарбоніл", який означає нижчі алкільні радикали, що мають зазначені вище значення, і цей радикал може бути додатково заміщений в алкільному радикалі гідроксилом. Приклади таких нижчих карбоксіалкілкарбонільних радикалів включають карбоксиметилкарбоніл, карбоксіетилкарбоніл, карбоксипропілкарбоніл, неСТеСснОонис(О)-, нОоеТснон)ес(о)-, ногсснгС(ОонусСоО»гн)С(О)-.
Термін "карбоксіалкенілкарбоніл" означає похідні малеїнової та фумарової кислот. Приклади таких карбоксіалкенілкарбонільних радикалів включають (2)-карбоксіетеніл- карбоніл і (Е)- карбоксіетенілкарбоніл. Термін "аралкіл" означає такі арилзаміщені алкільні радикали, як бензил, дифенілметил, трифенілетил («|і дифенілетил. Арил у зазначеному аралкілі може бути додатково заміщений галогеном, алкілом, алкокси, галоалкілом і галоалкокси.
Терміни "бензил" і "фенілметил" є взаємозамінними. Термін "гетероциклілалкіл" означає такі насичені і частково ненасичені гетероциклілзаміщені алкільні радикали, як піролідинілметил, та гетероарилзаміщені алкільні радикали такі, як піридилметил, хінолілметил, тієнілметил, фурилетил і хінолілетил. Гетероарил у зазначеному гетероаралкілі може бути додатково заміщений галогеном, алкілом, алкокси, галоалкілом і галоалкокси. Термін "арилокси" означає арильні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів.
Термін "арилтіо" означає арильні радикали, приєднані до атома сірки.
Термін "аралкокси" означає аралкільні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Термін "гетероциклілокси" означає гетероциклільні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Термін "аралкоксіалкіл" означає аралкоксирадикали, приєднані через атом кисню до алкільного радикала. Термін "аралкілтіо" означає аралкільні радикали, приєднані до атома сірки. Термін "аралкілтіоалкіл" означає аралкілтіорадикали, приєднані через атом сірки до алкільного радикала. Термін "аміноалкіл" означає алкільні радикали, заміщені амінорадикалами. Більш прийнятним терміном є термін "нижчий аміноалкіл". Приклади таких радикалів включають амінометил, аміноетил і т. п. Термін "алкіламіно" означає аміногрупи, які заміщені одним або двома алкільними радикалами. Більш прийнятними є "нижчі алкіламіно"- радикали, що мають алкільні фрагменти, які містять від одного до шести вуглецевих атомів. Придатна нижча алкіламіногрупа може являти собою монозаміщену М-алкіламіно або дизаміщену М,М-алкіламіно, наприклад,
М-метиламіно, М-етиламіно, М,М-діетиламіно, М, М-діетиламіно і т. п.
Термін "ариламіно" означає аміногрупи, які заміщені одним або двома артільними радикалами, наприклад М-феніламіно. Такі "ариламіно"- радикали можуть бути додатково заміщені в арильній кільцевій частині радикала.
Термін "аралкіламіно" означає аміногрупи, які заміщені одним або двома аралкільними радикалами. Терміни "М-ариламіноалкіл" і "М-арил-
М-алкіламіноалкіл" означають аміноалкільні групи, які заміщені одним арильним радикалом або одним оаарильним та одним алкільним радикалом відповідно. Приклади таких радикалів включають М- феніламінометил і М-феніл-М-метиламінометил. Термін "амінокарбоніл" означає амідну групу формули -С(-О)МН». Термін "алкіламінокарбоніл" означає амінокарбонільну групу, яка заміщена одним або двома алкільними радикалами по атому азоту аміногрупи. Більш прийнятними є "М-алкіламінокарбонільний" та " М,М-діалкіламінокарбонільний" радикали.
Більш прийнятними є "нижчий М-алкіламіно-карбонільний" і "нижчий М,М- діалкіламінокарбонільний" радикали з нижчими алкільними фрагментами, що мають зазначені вище значення. Термін "алкіламіноалкіл" означає радикали, що містять один або більше алкільних радикалів, приєднаних до аміноалкільного радикала. Термін "арилоксіалкіл" означає радикали, що мають арильні радикали, приєднані до алкільного радикала через двохвалентний атом кисню. Термін "арилтіоалкіл" означає радикали, які мають арильні радикали, приєднані до алкільного радикала через двохвалентний атом сірки. Термін "амінокислотний залишок" відноситься до будь-якої з існуючих в природі альфа-, бета- і гамма-амінокарбонових кислот, що включають їхні О та | оптичні ізомери і їхні рацемічні суміші, синтетичні амінокислоти та похідні таких природних і синтетичних амінокислот. Амінокислотний залишок приєднаний або через аміно, або через функціональну кислотну групу амінокислоти. Амінокислоти, що зустрічаються в природі, які можуть бути включені в даний винахід,
містять, але не обмежуються ними, аланін, аргінін, аспаргін, аспаргінову кислоту, цистеїн, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, орнітин, фенілаланін, пролін, серин, треонін, циклогексилаланін, триптофан, тирозин, валін, р-аланін і у- амінову кислоту. Похідні аміноксилот, що можуть входити в обсяг даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, амінокислоти, які містять захищені і модифіковані карбонові кислоти, що включають складні ефіри і аміди кислот, захищені аміни і заміщені фенільні кільця, які включають, але не обмежуються ними, алкіл, алкокси і галозаміщений тозин, а також фенілаланін.
Даний винахід включає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично-ефективну кількість сполуки формули !/ разом |із щонайменше одним фармацевтично-прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
Даний винахід також включає спосіб лікування запалення або пов'язаного із запаленням розладу у суб'єкта, який включає лікування суб'єкта, що має або чутливий до такого запалення чи до пов'язаного із запаленням розладу, сполукою формули І" в ве ' ? и ! оо в якій А являє собою замісник у кільці вибраний з частково ненасиченого гетероциклу, гетероарилу, циклоалкенілу та арилу, причому А необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з алкілкарбонілу, формілу, гало, алкілу, галоалкілу, оксо, ціано, нітро, карбоксилу, алкокси, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу, карбоксіалкілу, ціаноалкілу, гідроксіалкілу, галоалкілсульфонілокси, алкоксіалкілоксиалкілу, карбоксіалкілоксіалкілу, циклоалкіл-алкілу, алкенілу, алкінілу, гетероциклілокси, алкілтіо, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілалкілу, алкілтіоалкілу, арилкарбонілу, аралкілкарбонілу, аралкенілу, алкоксіалкілу, арилтіоалкілу, арилоксіалкілу, аралкілтіо- алкілу, арилоксіалкілу, аралкілтіоалкілу, аралкоксіалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілалкілу, алкіламінокарбонілу, М-ариламінокарбонілу, /-М- алкіл-М-ариламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, алкіламіно, М- ариламіно, М-аралкіламіно, М-алкіл-М-аралкіламіно, М-алкіл-М-ариламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, М-ариламіноалкілу, М-аралкіламіноалкілу,
М-алкіл-М-аралкіламіноалкілу, М-алкіл-М-ариламіноалкілу, арилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, М-ариламіносульфонілу, арилсульфоніл і М-алкіл-М-ариламіносульфонілу; де В! вибирають з гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу, в якій В! необов'язково заміщений в доступній для заміщення позиції одним або більше радикалами, вибраними з алкілу, галоалкілу, ціано, карбоксилу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксіалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, нітро, алкоксіалкілу, алкілсульфінілу, гало, алкокси і алкілтіо; в якій В? вибирають з гідридо (та алкоксикарбонілалкілу; і в якій ВЗ вибирають з алкілу, карбоксіалкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, гетероарилкарбонілу, алкоксикарбонілалкіл-карбонілу, алкоксикарбонілкарбонілу, амінокислотного залишку і алкілкарбоніламіноалкіл-карбонілу; або фармацевтично-придатними солями таких сполук.
Спосіб даного винаходу також включає профілактичне лікування.
Більш прийнятний спосіб винаходу включає і уведення водорозчинних сполук формул І - ПІ ін'єкцією.
Група сполук формули І! також включає їхні стереоізомери. Сполуки даного винаходу можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю і таким чином здатні існувати у вигляді оптичних ізомерів, а також у вигляді їх рацемічних і нерацемічних сумішей. Відповідно до цього деякі зі сполук даного винаходу можуть перебувати у вигляді рацемічних сумішей, які також входять в обсяг даного винаходу. Оптичні ізомери можуть бути отримані поділом рацемічних сумішей відповідно до відомого способу, наприклад, за допомогою утворення діастереомерних при обробці оптично активною кислотою або солей основою. Прикладами придатних кислот можуть служити винна кислота, діацетилвинна, дибензоїлвинна, дитолуолвинна і камфосульфонова кислота з наступним поділом суміші діастереоізомерів кристалізацією з наступним виділенням оптично активних основ з таких солей. Інший спосіб поділу оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографічної колонки, оптимально вибраної таким чином, щоб максимізувати поділ енантіомерів. Ще один доступний спосіб поділу включає синтез ковалентних діастереоіїзомерних молекул реакцією амінної функціональної групи попередників сполук формули І з оптично чистою кислотою в активованій формі або з оптично чистим |ізоціанатом.
Альтернативно діастереомерні похідні можуть бути отримані реакцією карбоксильної функціональної групи попередників сполук формули І з оптично чистою змінною основою.
Синтезовані діастереоїзомери можуть бути поділені такими традиційними методами, як хроматографія, дистиляція, кристалізація і сублімація, з наступним гідролізом з одержанням енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки формули І можуть бути також отримані з використанням оптично активних вихідних матеріалів. Такі ізомери можуть перебувати у вигляді вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі.
У групу сполук формули | також входять їхні фармацевтично- прийнятні солі. Термін "фармацевтично-прийнятні солі" означає солі, які звичайно використовують для одержання солей лужних металів та для одержання солей приєднання вільних кислот або вільних основ. Природа такої солі не має вирішального значення за умови, що вона є фармацевтично-прийнятною. Фармацевтично-прийнятні солі приєднання кислот сполук формули І можуть бути отримані з неорганічною кислотою або з органічною кислотою. Прикладами таких неорганічних кислот можуть служити хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислота. Придатні органічні кислоти можуть бути вибрані з аліфатичної, циклоаліфатичної, ароматичної, араліфатичної, гетероциклічної, карбонової і сірчаної органічних кислот, прикладами яких можуть служити мурашина, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспаргінова, глутамінова, антранілова, мезилова, стеаринова, саліцилова, р-гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдальна, памова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, толілсульфонова, 2-гідроксіетансульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, альгенова, В-гідроксимасляна, галактарова і галактуронова кислоти. Придатні фармацевтично-прийнятні солі приєднання основи сполук формули | включають солі металів і органічні солі. Більш прийнятні солі металів, але обмежуються ними, відповідні солі металів (групи Іа), солі лужноземельних металів (групи Па) та інших фізіологічно-прийнятних металів. Такі солі можуть бути отримані з алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм і цинком. Більш прийнятні органічні солі можуть бути отримані третинними амінами і солями четвертинного амонію, включаючи зокрема трометамін, діетиламін, М,М-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін (М-метилглюкамін) і прокаїн. Усі такі солі можуть бути отримані традиційними способами з відповідної сполуки, що відповідає формулам І - Ії, реакцією, наприклад, відповідної кислоти і основи зі сполукою формул | - ІІІ.
Загальні методики синтезу
Проліки винаходу, що є інгібіторами циклооксигенази-2, можуть бути синтезовані відповідно до таких методик за схемами І-ХМІЇ, у яких замісники В'-ВЗ мають значення, вказані вище для формул І - ПП, за винятком спеціально зазначених випадків.
Схема Ї ві основа
Вазе о сети Я «о
ЦІ 1 Й (х в-- сн) ВІіСОзсНІ о 1 2 о
У
Екон, А МИ У в мно г ці, 5, р се (С
МН о іФі В « уж " . спа ах у ві ві з 4
На схемі синтезу | показано одержання сполук інгібіторів циклооксигенази-2, як це описано у М/О95/15316, яка включена сюди як посилання. На стадії 1 кетон 1 обробляють основою, переважно МаОМе або Ман, і складним ефіром або складноефірним еквівалентом з утворенням проміжного дикетону 2 (в єнольній формі), який далі використовують без додаткового очищення. На стадії 2 дикетон 2 у безводному протонному розчиннику, такому, як абсолютний етанол або оцтова кислота, обробляють гідрохлоридом або вільною основою заміщеного гідразину при температурі кипіння з одержанням суміші піразолів З і 4. В результаті перекристалізації або хроматографічної очистки одержували З звичайно у вигляді твердої речовини. Аналогічні піразоли можуть бути отримані методами, описаними в патентах США
МоМо 5401765, 5 434 178, 4 146 721, 5 051 518, 5 134 142 і 4914 121, які також включені сюди як посилання.
Схема П основа ов 1) Вазе о г) с
ВаМиМНо
СН
50»сН3 «ді: ні, ві охідіте окиснення ЛК, / в
М М
ІЗ М де ві в 7 5022 свя
З
Е в? в 8
На схемі ІІ продемонстрована чотирьохстадійна методика одержання піразолів 8, які є інгібіторами циклооксигенази-2, описана в патенті США
Мо 5 486 534 (де В2г являє собою гідридо або алкіл) з кетонів 5. На стадії 1 кетон 5 реагує з такою основою, як літій-біс(триметилсиліл)амід або літійдізопропіламід (ІА), з утворенням аніону. На стадії 2 такий аніон реагує з ацдцетилювальним агентом з одержанням дикетону 6. На стадії З реакцією дикетону 6 з гідразином або заміщеним гідразином одержують піразол 7. На стадії 4 піразол 7 окиснюють окиснювальним реагентом, таким, як ОхопеФ (пероксимоносульфат калію), З-хлорпербензойна кислота (МСРВА) або пероксид водню, з одержанням суміші цільового 3- (алкілсульфоніл)фенілпіразолу 8 і 5-(алкілсульфоніл)феніл піразольного ізомеру. Сульфона-міди 9 можуть бути отримані, наприклад, за методом
Ниапа |Теї. Гей., 35, 7201 - 04(1994)).
Альтернативно дикетон 6 може бути отриманий з кетону 5 обробкою такою основою, як гідрид натрію, у такому розчиннику, як диметилформамід, і додатковою реакцією з нітрилом з утворенням амінокетону. В результаті обробки амінокетону кислотою утворюється дикетон 6. Аналогічні піразоли можуть бути отримані за методами, описаними у патенті США Мо З 984 431, які включені сюди як посилання.
Схема Ш 50:сНу . 5ОУСНх ко. ов» Її я т 81 2 основа т 11 й 11 ? й ї масн, 502СН, ГЗ в БОСН, ове т є 13? но. т он о о 11 " 50» 50;сН, 502сН, в к заст в (Я
Ши інет и я-К 17 І 16 15
Інгібітори циклооксигенази-2 - діарил/гетероарилтіофени (де Т являє собою 5, а В? являє собою алкіл) можуть бути отримані способами, описаними в патентах США МоМо 4 427 693,4 302 461, 4 381 311, 4 590 205 і 4 820 827 та в документах РСТ М/095/00501 і МУ/О94/15932, які включені сюди як посилання. Аналогічні піроли (в яких Т являє собою М), фуранони і фурани (де Т являє собою 0) можуть бути отримані методами, описаними в документах РСТ УУО 95/00501 і МУО94/15932.
Схема ІУ ві ві ман дута а. -- ро ТВВС свв 7 снз 13 168
МСРВА тво ві В о
М о и нас 21 о 20 й всосі вазе основа о ві М в- МН ОАс у | У» ві НОодс о
У З
ЩасБ нас5 и ШІ 23 о 22 о ві М о о
І во 24 о
Інгібітори циклооксигенази-2 - діарил/гетероарил оксазоли можуть бути отримані способами, описаними в патентах США МоМо 5 380 738, З 743 656, 3 644 499 і 3 647 858, а також у заявках РСТ МО 95/00501 і
МО94/27980, що включені сюди як посилання.
Схема У мон А в ві 1) 2 ед. п-ВшШі ві ок ------------------- 2) (8ЗС0)20 26 1) сібБозн 2) МОН "- о
В р ;
ВІ
БОМНІ
27
Інгібітори циклооксигенази-2 - діарил/гетероарил ізоксазоли можуть бути отримані методами, описаними в заявці РСТ Мо 0596/01869, заявках
РСТ М/О092/05162 і М/О92/19604, а також у європейській публікації ЕР 26928, які включені сюди як посилання. Сульфонаміди 27 можуть бути отримані з гідратованого ізоксазолу 26 відповідно до двохстадійної методики. На першій стадії гідратований ізоксазол 26 обробляють при приблизно 0"С двома або трьома еквівалентами хлорсульфонової кислоти з утворенням відповідного сульфонілхлориду. На другій стадії отриманий у такий спосіб сульфонілхлорид обробляють концентрованим аміаком з одержанням сульфонамідного похідного 27.
Схема УТ алкілалюмінієвий реагент ни кікуївішщвірши век я МГУ в кевовне ві Ж су Воттеве розчинник 28 29 зо возсн5 в є | мікузахіові алкілування; основа х я г ок їй в. ь ра т сф хе Ревудкаєсіов вин вах воля дегідратація а о | БОСНІ
БОзСсНУ 5ОНН2 7 зі 32 33
На схемі МІ продемонстровано трьохстадійне одержання імідазолів 33, що є інгібіторами циклооксигенази-2. На стадії 1 реакцією заміщених нітрилів (А! СМ) 28 з первинними феніламінами 29 за присутності таких алкілалюмінієвих реагентів, як триметиламін, триетиламін, хлористий диметилалюміній, хлористий діетилалюміній та за присутності таких інертних розчинників, як толуол, бензол і ксилол, одержували амідини 30.
На стадії 2 реакцією амідину 30 з 2-галокетонами (де Х являє собою Вг або СІ), за присутності таких основ, як бікарбонат натрію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат калію або таких складних третинних амінів, як М.М'-діізопропілетиламін, одержували 4,5-дигідроїмідазоли 31 (де В? являє собою алкіл). Деякі з придатних для такої реакції розчинників являють собою ізопропанол, ацетон і диметилформамід. Таку реакцію можна проводити при температурі 2070 - 90"Сб. На стадії 3, 4,5- дигідроїмідазоли З1 можуть бути піддані дегідратації за присутності такого каталізатора, як 4-толуолсульфокислота або мінеральні кислоти, з утворенням 1,2-дизаміщених імідазолів 32 винаходу. Придатні для такої дегідратації розчинники включають, наприклад, толуол, ксилол і бензол.
На цій стадії дегідратації трифтороцтова кислота може використовуватися як розчинник, так і як каталізатор. Сульфонаміди 33 можуть бути отримані за методом Ниапа |Теї. Гей., 35, 7201-04 (1994)).
У деяких випадках (наприклад, коли А - метил або феніл) буває важко виділити проміжну сполуку 31. За описаних вище умов реакція проходить з безпосереднім утворенням цільових імідазолів.
Аналогічним чином можуть бути отримані імідазоли, що містять сульфонілфенільний фрагмент, приєднаний у положенні 2 і В, приєднаний до атома азоту в положенні 1. Діарил/гетероарильні імідазоли можуть бути отримані способами, описаними в патенті США Мо 4 822 805 і документах РСТ У/О093/14082 і УМО96/03388, які включені сюди як посилання.
Схема УП о ото яка --ТМБСМ уд ех сака1їувЕ и каталізатор основа 34 35 1) Вазе о основание, 2 «А у-ваь 1) Вазе зв 3) х 582 ! 5 СНІ о
АХ он 37 ря св окислювальний о агент
ДАМ
(с) зв па/ нове сно
БОзсНз
СНІ в!
М. т питан тонни шли 8-й |) Охідасіоп 6, 1 й окислення ї Кк
Кк ра 49 за 5ОзМНо
М. в- 1
ІХ В т н 41
Сполуки 41, що є інгібіторами циклооксигенази-2, можуть бути синтезовані відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі МІ.
Альдегід 34 може бути перетворений у захищений ціаногідрин 35 реакцією з триалкілсилілціанідом, таким, як триметилсилілціанід (ТМ5СМ) за присутності такого каталізатора, як йодистий цинк (7ппи) або ціанід калію (КСМ). Реакцією ціаногідрину 35 з сильною основою з наступною обробкою бензальдегідом 36 та застосуванням обробки як кислотою, так і основою у зазначеному порядку одержували бензоїн 37.
Прикладами сильних основ, що підходять для такої реакції, можуть служити діїзопропіламід літію (ІА) і гексаметилдисилазан літію. Бензоїн 37 може бути перетворений у бензин 38 реакцією з придатним окиснювальним агентом, таким, як оксид вісмуту або діоксид марганцю, чи окисненням за 5мегп з використанням диметилсульфоксиду (ОМ5О) і трифтороцтового ангідриду. Бензил 38 може бути отриманий безпосередньо реакцією аніону 35 з галогенідом заміщеної бензойної кислоти. Будь-яка зі сполук 37 і 38 може використовуватися як проміжна сполука для перетворення в імідазоли 39 відповідно до хімічних методів, відомих спеціалісту в даній галузі та описаних М. В.Сгіттеї "Адмапсез іп
Ітіда2о! Спетіву" у Адмапсез іп Неїеїюсусіїс Спетівігу, 12, 104 (1970).
Перетворення 38 в імідазоли 39 здійснюється реакцією з ацетатом амонію і придатним альдегідом (АСНО) у середовищі оцтової кислоти.
Бензоїн 37 може бути перетворений в імідазоли 39 реакцією з формамідом. Крім цього, бензоїн 37 може бути перетворений в імідазоли ацилюванням відповідною ацильної групою (АСО-) з наступною обробкою гідроксидом амонію. Спеціалісту в даній галузі відомо, що окиснення сульфіду у сульфон може бути здійснене в будь-який момент, починаючи зі сполук 36, і воно включає окиснення імідазолів 39 з використанням, наприклад, таких реагентів, як пероксид водню в оцтовій кислоті, м-хлорнадбензойна кислота (МСРВА) і пероксимоносульфат калію (ОХОМЕФ). Сульфонаміди 41 можуть бути отримані за методом
Ниапа |Теї. Г ей., 35, 7201 - 04 (1994)).
Діарил/гетероарильні імідазоли можуть бути отримані відповідно до способів, описаних в патентах США МоМо 3 707 475, 4 686 231, 4 503 065, 4 472 422, 4 372 964, 4 576 958, З 901 908, у заявці РСТ Мо О595/09505, у європейській публікації ЕР 372 445 і заявці РСТ УУО 95/00501, що включені сюди як посилання.
Схема ЛП
КЗ сви о ди пи 42 о 43
ВЕ В
ХХ, Ра"
ВЕ ча о . о
Хстз всю мя о сігап СУ 1. п-Вуці, ТНЕ, -78 "С Вт 2. Зпсі, Я
Вк маш 46 45 ра»; дівк о, о НН.
Усні вай г у» ві ві й «в 48 47
Діарил/гетероарильні інгібітори циклопентан циклогексенази-2 можуть бути отримані способом, описаним у патенті США Мо 5 344 991 і заявці РСТ УМО 95/501, які включені сюди як посилання.
Схема ІХ 502сн БОС» 2-15 нять, я вх - вВів(он)- он ду «и ізо Кк
І54 КЕ 5о 49 502МН» що
Кк І: 51
Аналогічним чином на схемі синтезу ІХ показана методика одержання агентів-інгібіторів 51, які є інгібіторами 1 ,2-діарилбензол циклооксигенази- 2, з 2-бромбіфенільних проміжних сполук 49 (отриманих аналогічно тому, як описано для схеми синтезу Мі) та відповідних заміщених фенілборонових кислот. Відповідно до методу сполучення, аналогічно розробленому Бигикі зі співроб. |Зіпій. Соттип.,11, 513 (1981), проміжні сполуки 49 реагують з бороновими кислотами в середовищі толуол/етанол при температурі кипіння за присутності каталізатора на основі Ра", наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладію(О), та 2М карбонату натрію з одержанням 1,2-діарилбензольних протизапальних агентів 50 даного винаходу. Сульфонаміди 51 можуть бути отримані, наприклад, за методом Ниапоа |ТГеї Ген, 35, 7201 - 04 (1994)). Такі терфенільні сполуки можуть бути отримані за методами, описаними у заявці США Мо 08/346 433, яка включена сюди як посилання.
Схема Х
То сні сеї
Ше вт у сйз
М я вжбзв бнаск, Бон. Ор, т о тн 5а 53 54 сь /
Мн; 8 йог в
Діарил/гетероарильні інгібітори тіазолциклогенази-2 можуть бути отримані за способами, описаними у патентах США Мо 4 051 250, 4 632 930, європейській заявці ЕР 592 664 і заявках РСТ М/О96/03392 та МО 95/00501, що включені сюди як посилання. Ізотіазоли можуть бути отримані за способом, описаним в заявці РСТ УУО 95/00501.
Діарил/гетероарильні піридинові інгібітори циклооксигенази-2 можуть бути отримані методами, описаними в патентах США МоМео 5 169 857, 4011 328, 4 533 666, у заявці РСТ Мо 0Ш5Б96/01110 та в заявці РСТ Мо 0И596/01111, що включені сюди як посилання.
Схема ХІ
Арі Аню: - ХХ ЕсаМо/ ОМАР О/ ТНК т в
І йди Х й мае 56 ву о 57 вес
Схема синтезу Хі ілюструє спосіб одержання ацилованих сульфонамідів 57. Такий спосіб включає обробку незаміщеного сульфонаміду 56 таким придатним агентом, як ангідрид, хлорангідрид, ацилімідазол або активний складний ефір, за присутності основи і такого придатного розчинника, як тетрагідрофуран (ТОБ) з утворенням ацилованого сульфонаміду 57. Потім продукт 57 може бути виділений хроматографією або кристалізацією.
Схема ХІЇ н рош Ма" кед в М. Маоно, ЕКОН, НО 5 7 т З-О ту 51 9 єв
У схемі синтезу ХіІЇ показано спосіб одержання відповідної солі сполуки 57.1 результаті обробки 57 такою придатною сильною основою, як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію і т. п., одержували відповідну сольову форму 58. Може використовуватися велике число розчинників за умови, що вони не реагують з доданою сильною основою, причому більш прийнятними розчинниками є етанол і тетрагідрофуран.
Схема ХШ основа
ВІВІМНО, Баве ве-ві нини М-кі в: що Ов го МВ я 59 во
Схема синтезу ХП демонструє спосіб, використовуваний для одержання заміщених сульфонамідів 60. Ця стадія включає обробку придатного хлористого сульфонілу 59 аміном з одержанням заміщеного сульфонаміду 59. Як амін може використовуватися первинний амін (ВЗ
МНг) або вторинний амін (ВЗ В? МН). Звичайно реакцію проводять за присутності доданої основи. Така реакція також може проводитися при надлишку аміну. В умовах надлишку аміну останній виконує функції як нуклеофілу, так і основи.
Схема ХІУ
Ма" М--ві вах В-ві в - --ффШ-ШОШО-- ! їх А 58 81
Схема синтезу ХІМ демонструє спосіб, який використовується для синтезу М-заміщених ацилсульфонамідів 61. Така методика включає обробку солі ацилованого сульфонаміду 58 галоїдним алкілом (В2 -Х) з одержанням відповідного М-алкілованого ацилсульфонаміду 61. Такий спосіб може проводитися у великому числі розчинників, які більшою частиною є електрофілами.
Схема ХУ
А надлишок М но зна
СХ ке ехсев5 НОСОСІ . а ДІ и нини ВУ ин ря ЕЗМ/ ОМАР ТНЕ не т
Б 52 2 вч. Ман
Ма" А-ді та -Л
Вій Шк о о о 58
Схема синтезу ХМ ілюструє спосіб, використовуваний для синтезу деяких М-ацилованих сульфонамідів 57. Такий спосіб полягає в обробці сульфонаміду (56 надлишком ангідриду, хлорангідриду або карбамілхлориду за присутності третинної змінної основи з одержанням відповідного біс(«К-ацилованого) сульфонаміду 62. Такий біс (М- ацилований) сульфонамід 62 далі обробляють двома еквівалентами такої сильної основи, як гідроксид натрію, з одержанням натрієвої солі 58.
Схема ХУГ о ї / - чн а во -я 65 64 63 охідатіоп окиснення он --- о що 2. ВІімоВІ
Ав тег «Кор
Б
57 охідасіоп ї СУ. вою іа б. о. ве тзОнН, тоїцепе
Толусл 502МнЕЗ 69
Схема синтезу ХМІ ілюструє спосіб, який використовується для синтезу деяких М-алкілованих піролсульфонамідів. Спирт 65 синтезували відповідно до літературної методики (). Огд. Спет., 57, 2195, 1992).
Спирт 65 окиснювали, наприклад, обробкою хлористим оксалілом у такому придатному розчиннику, як хлористий метилен або ОМ50О.
Додавання, наприклад, реагентів Гриньяра призводить до утворення 567.
В результаті окиснення хлорохроміатом піридинію одержували кетони 68.
В результаті конденсації з |(М-заміщеним аміно) сульфонщІбешоламіном за присутності п-толуолсульфокислоти одержували заміщений піролсульфонамід 69.
Схема ХУ
В у х ре: у «ха 2-х ЕКУМ / ОМАР О/ ТНЕ як о О0- Р Ж т 6 л л л л шко, в ; ї ве юку Й ее, буд її --К ооо о ті 70
Схема синтезу ХМІ ілюструє спосіб одержання ацилованих ізоксазолсульфонамідів 71. Така стадія полягає в обробці незаміщеного сульфонаміду 70 таким придатним ацилювальним агентом, як ангідрид, хлорангідрид, ацил імідазол або активний складний ефір, з утворенням ацилованого сульфонаміду 71. Продукт 71 може бути виділений методом хроматографії або кристалізацією.
Наведені нижче приклади включають детальні описи способів одержання сполук формул І - І. Такі докладні описи включені в обсяг винаходу і служать прикладами описаних вище Загальних методик синтезу, що складають частину винаходу. Такі детальні описи подані лише з метою ілюстрації і не обмежують обсягу винаходу. Усі частини подані у ваговому вираженні, а температури - у градусах Цельсія, якщо не зазначено окремо. Усі сполуки мали спектри ЯМР, що узгоджуються із запропонованими структурами.
Використовуються такі скорочення:
НОЇ - хлористоводнева кислота;
ОМ5О - диметилсульфоксид; рм50-а6 - дейтерований диметилсульфоксид;
СОсСІі» - дейтерований хлороформ;
М9зБо» - сульфат магнію;
Мансоз - бікарбонат натрію;
КНБЗО»х - бісульфат калію;
ОМЕ - диметилформамід; маон - гідроксид натрію; вОС - трет-бутилоксикарбоніл;
СОзОб - дейтерований метанол;
ЕЮН - етанол;
ПОН - гідроксид літію;
СнНесі» - хлористий метилен;
Н- час;
НГ- година;
Міп - хвилина; тає - тетрагідрофуран;
ТІ С - тонкошарова хроматографія;
ЕВМ - триетиламін;
Ови - 1,8-діазобіцикло|5.4ундец-7-ен;
ОМАР - 4-диметиламінопіридин.
Приклад 1 в у;
М с
Ос хи. -(4-(2-(З-піридиніл)-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Суміш, що складається з 4-(2-(піридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-іл|ІрєСензосульфонаміду (0.5г, 1.3бммоля), оцтового ангідриду (0.42г, 4 ммоля), 4-диметил-амінопіридину (ОМАР) (0.083г, 0.б8моля) і триетиламіну (0.17г, 1.бммоля), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 5О0мл води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію і фільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізовували з етил ацетату і гексану з утворенням 0.5г (9095). М-((4-(2-(З-піридиніл)-4- (трифторметил)-1Н-імідазол-1-ілІіфеніл|ісульфоніл|Іацетаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (05502): 244 - 246"С. Елементарний аналіз: обчислено для Сі17НізРзМаОз5: С,49.76; Н, 3.19; М, 13.65; 5, 7.81; знайдено: С, 49.66; Н, 3.06; М, 13.55; 5, 8.11.
Приклад 2
СЕЗ
ІЙ со он. о "Мах
Натрієва сіль М-(4-(2-(З-піридил)-4-«-трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
До суспензії /-М-(4-(2-(З-піридил)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- щіфеніл|Іеульфоніл|Іацетаміду (Приклад 1) (0.41г, 1.0ммоля) у 1Омл абсолютного етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.04г, 1.й0ммоля) у 0.4мл етанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з утворенням 0.3Зг (7695) натрієвої солі -І4-(2-(З-піридил)-4-«'трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|френіл|ісульфоніл|Іацетаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (055): 2912С (розл.). Елементарний аналіз: обчислено для С17Ні2ЕзМаОзо5па. 0.5
НгО: С, 46.26, Н, 2.97; М, 12.69; 5, 7.26; знайдено: С, 45.88; Н, 3.02; М, 11.69; 5, 713.
Приклад З
М СЕЗ
СТ од ок иК, о н
М-(4-(2-5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|Іреніліацетамид.
Суміш, що складається З 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4- (трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|!бензолсульфонаміду (0.5г, 1.Зммоля), оцтового ангідриду (0.40г, З.Оммоля), ОМАР (0.09г, 1.бммоля) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 50мл води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі а залишок перекристалізовували з етилацетату і гексану з утворенням 0.4г (7290) М- ((4-(2-5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- ілфреніл|ісульфонілІіацетаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (050) 268 - 27070. Елементний аналіз: обчислено для СівНізЕзМаОзо:
С, 50.94; Н, 3.56; М, 13.20; 5, 7.56; знайдено: С, 50.68; Н, 3.47; М, 12.53; 5, 7.43.
Приклад 4 м СЕЗ о
Натрієва сіль /М-(Ц4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|!сульфоніл|Іацетаміду
До суспензії /-М-Ц4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|Ісульфоніліацетаміду (приклад 3) (0.25г, 0.бммоля) у
Бмл абсолютного етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.24 г, 0.6 ммоля) у 0.4мл етанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з утворенням 0.25г (9595) натрієвої солі -К4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|фенілісульфоніл|іацетаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (050) 278 - 281760. Елементарний аналіз: обчислено для СівНі5ЕзМаОзо5Ма. 1.0 Нео:
С, 46.55; Н, 3.47; М, 12.06; 5, 6.90; знайдено: С, 46.35; Н, 3.19; М, 11.79; 5, 6.52.
Приклад 5
М СЕЗ о. о нН -К4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Суміш, що складається З 4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4- (трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|!бензолсульфонаміду (0.5г, 1.Зммоля), оцтового ангідриду (0.40г, З.Уммоля), ОМАР (0.09г, 0.7ммоля) і триетиламіну (0.16г, 1.бммоля), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 5Омл води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізовували з етилацетату і гексану з утворенням 0.55г (9990) М-(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-1- ілфреніл|ісульфонілІіацетаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (05542) 243 - 24570. Елементний аналіз: обчислено для СівНі5ЕзМаОз9:
С, 50.94; Н, 3.56; М, 13.20; 5, 7.56; знайдено: С, 50.64; Н, 3.43; М, 12.64; 8,7.37.
Приклад 6
СЕЗ
М
(|і
Ох 7 о
ХМ о М
Натрієва сіль /М-(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|Ісульфоніл|іацетаміду
До суспензії /-М-Ц4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|ІсульфонілІіацетаміду (приклад 5) (0.35г, 0.8Зммоля) у 7.5 абсолютованого етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.3ЗГг,
О.8Зммоля) у 0.8Змл етанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з утворенням 0.37г (9995) натрієвої солі М-Ко4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4-"-трифторметил)-1Н- імідазол-1-ілреніл|сульфоніл|іацетаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (050) 313"С (розл.), Елементний аналіз: обчислено для
СівНіаЕзМаОз5 Ма. 0.75 НгО: С, 47.01; Н, 3.40; М, 12.18; 5, 6.97; знайдено:
С, 47.51; Н. 3.71; М, 11.70; 8,6.51.
Приклад 7
М КІ у зм а о
М-Кр4-(2-(5-метилп1ридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- ілфеніл|сульфонілі бутанамід
Суміш, що складається З 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4- (трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|!бензолсульфонаміду (0.5г, 1.Зммоля), масляного ангідриду (0.62г, З.Уммоля), ОМАР (0.09г, 0.7ммоля) і триетиламіну (0.16г, 1.бммоля), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 5Омл води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізовували з етилацетату і гексану з утворенням 0.БОг (8595). М-(4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол- 1-ілІфенілІісульфоніл|бутанаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (050) 203 - 204"С. Елементний аналіз: обчислено для
СгоНіоЕзМаОзо: С, 53.09; Н, 4.23; М, 12.38; 5, 7.09; знайдено: С, 52.73; Н, 4.21; М, 11.79; 5, 7.00.
Приклад 8
М СЕЗ
СТ
М вч
О Ма
Натрієва сіль /М-(4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|ісульфоніл|бутанаміду
До суспензії /-М-Ц4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілреніл|сульфоніл|бутанаміду (приклад 7) (0.31г, 0.бвммоля) у Бмл абсолютного етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.28Гг, 0.б6вммоля) у 0.бдмл етанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з одержанням 0.28г (7895) натрієвої солі М-Ко4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4-"-трифторметил)-1Н- імідазол-1-ілфеніл|ісульфоніл|бутанаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (050) 303"С (розл.), Елементний аналіз: обчислено для
СгоНівЕзМаОзо5 Ма. 1.0 НгО: С, 48.78; Н, 4.09; М, 11.38; 5, 6.51.
Приклад 9
М СЕЗ
Ц ок -(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1- ілфеніл|сульфонілі бутанамід
Суміш 4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н-імідазол-1-іл бензолсульфонаміду ОМАР (0.09г, 0.7ммоля) і триетиламіну (0.16Гг, 1.бммоля) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли 5Омл води і екстрагували ацилацетатом.
Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізовували з етилацетату і гексану з одержанням 0.49г (8495). М-((4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол- 1-ілІфенілІісульфоніл|бутанаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (050) 250 - 252"С. Елементний аналіз: обчислено для
СгоНіоЕзМаОз5: С, 53.09; Н, 4.23; М, 12.38; 5, 7.09; знайдено: С, 52.97: Н, 4.21; М, 11.07; 5, 7.11.
Приклад 10
ГО СЕЗ обу, о "Ма"
Натрієва сіль /М-(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1іліфенілісульфоніл|бутанаміду
До суспензії /-М-Ц4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілІфеніл| сульфоніл|бутанаміду (приклад 9) (0.3г, 0.ббммоля) у
Бмл абсолютованого етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.027г, 0.ббммоля) у 0.ббмл етанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з одержанням 0.26г (8395) натрієвої солі М-Фо4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4-"-трифторметил)-1Н- імідазол-1-ілфеніл|сульфонілі бутанаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (050) 320"С (розл.), Елементний аналіз: обчислено для
СгоНівЕзМаОз5Ма: С, 50.63; Н, 3.82; М, 11.81; 5, 6.76; знайдено: С, 49.85;
Н, 3.78; М, 11.51:8,6.32.
Приклад 11
М СЕЗ ов
М го 3 Х, о нн
М-(4-(2-(З-хлор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
До суспензії 4-(І2-(3-хлор-5-метилфеніл)-4-«трифторметил)-1Н- імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонаміду (0.30г, 0.72ммоля) у 1.Бмл оцтової кислоти додавали 1.5мл ацетилу хлориду при кімнатній температурі.
Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолодження реакційну суміш обробляли ефіром з утворенням 0.23г (7096) -К4-(2-(3-хлор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- ілреніл|ісульфоніл|Іацетаміду у вигляді білої твердої речовини: т. пл. (05542) 232 - 235"С. Елементний аналіз: обчислено для С1і9Ні5СІЕзМзОз9:
С, 49.84; Н, 3.30; М, 9.18; 5, 7.00; знайдено: С, 49.72; Н, 3.48; М, 8.81; 5, 7.18.
Приклад 12
М СЕЗ я б ска:
Натрієва сіль М-Ц4-(2-(3З-хлор-5-метилфеніл)-4-«трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|!сульфоніл|Іацетаміду
До суспензії /(/М-(Ц4-(2-(З-хлор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1 Н- імідазол-1-ілфеніл|ІсульфонілІіацетаміду (приклад 11) (0.1г, О.22ммоля) у
Змл етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0,0088г, 0.22ммоля) у 2мл етанолу. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з утворенням 0.09г (8595) натрієвої солі
М-(4-(2-(З-хлор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1- іл|френіл|ісульфоніл|ацетаміду у вигляді білого порошку: т. пл. (05) 3202С (розл.). Елементний аналіз: обчислено для С19Н14СІЕзМзОз5 Ма: С, 47.56; Н, 2.94; М, 8.76; 5, 6.68; знайдено: С, 46.89; Н, 3.02; М, 8.27; 5, 6.03.
Приклад 13
Е що У н і (я й;
З Яну ж
М-МЦ4-ІЗ3-(3-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Оцтовий ангідрид (1.01г, 9.ЗОммоля) і триетиламін (0.401г, 3.97ммоля) додавали до розчину 4-(5-метил-3-(3-фторфеніл)ізоксазол-4- іл|ГСензолсульфонаміду (1.10г, 3.31 ммоля) і М,М-диметилпіридину (0.202г) у сухому тетрагідрофурані. Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували.
Залишок розчиняли в етилацетаті послідовно промивали ІМ хлористоводневою кислотою і розсолом, висушували над безводним
М95СЬ і концентрували з утворенням 1.0г (8195) цільового продукту у вигляді кристалів: 144 - 1452С. Спектр "Н ЯМР (СОСІв) 8.00 (д., 2Н, У - 7.Згц), 7.30 - 7.27 (м, 4Н), 7.10 - 7.06 (м, ЗН), 2.46 (с, ЗН), 1.99 (с, ЗН).
Елементний аналіз для СівНі5ЕМ2О45: С, 57.75; Н, 4.04; М, 7.48; знайдено: С, 57.84; Н, 4.06; М, 7.49.
Приклад 14
Е
СК
- с) ша (Я сна
Геї пе .
Натрієва сіль М-(4-І(3-(3-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
Суміш, що складається з М-((4-(3-(3-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|ацетаміду (приклад 13) (0.312г, 0.8Зммоля) і гідроксиду натрію (0.3Змл, 2.5М), в етанолі концентрували досуха.
Залишок розбавляли етанолом і знову концентрували. Отриманий залишок висушували у вакуумі з утворенням 0.32г (9795) кристалічного продукту: т. пл. 112-131 "С. Спектр "Н ЯМР (020/300МГц), 7.64 (д, 2Н, У - 8.3Гц), 7.21 - 6.91 (м, 6Н), 2.27 (с, ЗН), 1.78 (с, ЗН). Елементний аналіз: обчислено для СівНіаЕМ2гОзбпа. 0.5 Н2О: С, 53.28; Н, 3.73; М, 6.80; знайдено: С, 53.57; Н, 3.73; М, 6.80.
Наступні сполуки (приклади 15 - 67) були отримані за методиками, аналогічними методикам прикладів 13 - 14, при заміні відповідних сульфонаміду та ангідриду.
Приклад 15 ро ся.
Ге! М, 2-метил-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 115 - 115.66. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгиц), 8.43 (широкий с, 1Н), 8.04 (д 2Н, У - 8/4гц), 7.40 - 7.31 (м, 7Н), 2.50(с, ЗН), 2.45 (септ., 1Н, У - 6.9гц), 1.12(д,6Н, У - 6/9гц).
Мас-спектр РАВІ МО т/2 285 (М'Н). БАРІ М5 т/2 385.1222 (МН,
СгоНгіМ2О45, обчислено 385.1245). Елементний аналіз для СгоНгоМ2гО495:
С, 62.48; Н, 5.24; М. 29; знайдено: С, 62.55; Н, 5.24, М, 7.21.
Приклад 16
А
- (о.
Ма фі СН
Ху ре
Натрієва сіль 2-метил-М-(4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду
Т. пл. » 300"С. Спектр "Н ЯМР (0М50-ав/з00Мгц) 7.71 (д, 2Н, у - 8.1гц), 7.43 - 7.24 (м,5Н), 7.19(д,2Н, 9 - 8.1), 2.44 (с, ЗН), 2.15 (септ., 1Н, о - 6.9гц), 0.89 (д, 6Н, у - 6.9гц). Мас-спектр ЕАВІМ5 т/2 407 (МН,
СгоНгіМ2гОз«Зпа, (обчислено 407.1041). Елементний аналіз для
СгоНіоМ2гОзОМа: С, 59.10; Н, 4.71; М, 6.89; знайдено: С, 58.98;Н, 4.68;
М,6.94.
Приклад 17
М. ту
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)уфеніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 148.9 - 151.0 "б. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З300Мгц) 8.60 (широкий с, 1Н), 8.04 (д 2Н, У - 8.7 гц), 7.38 - 7.31 (м, 7Н), 2.50 (с, ЗН), 2.32 (кв., 2Н,
У - 7.2 гц), 1.10(т, ЗН, У - 7.2гц). Мас-спектр ЕАВАМ5 т/2 371 (МН).
ЕАВНАМ5 пт/2 371.1049 (МН). Обчислено: 371.1066. Елементний аналіз для Сті9НівМ2гО45: С, 61.61; Н, 4.90; М, 7.56; знайдено: С, 61.52; Н, 4.92; М, 7.53.
Приклад 18 що -
Ма" Снз ой о о90о
Натрієва сіль М-Д(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду
Т. пл. 271.5 - 272.7 "б. Спектр "Н ЯМР (020/300Мгц) 7.57 (д, 2Н, У - 8.4 гц), 7.30 - 6.90 м, 7Н), 2.12 (с, ЗН), 2.00 (кв, 2Н, у - 7.8 гц). Мас-спектр
ЕАВІ ВМ5 т/ (М'Н). Елементний аналіз для С1і9Н17М2О45Ма: С, 58.61; Н, 4.37; М, 7.14; знайдено: С, 57.92; Н, 4.53, М, 6.95.
Приклад 19
Ге) ль
М-Д(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/феніл|сульфоніл|бензамід
Т. пл. 208.8 - 210.27С. Спектр "Н ЯМР (СОСІзЗУЗООМГгЦ) 9.05 (широкий с, 1Н), 8.14 (д2Н, у - 8/5гц), 7.82(д.2Н, у - 7.5гц), 7.59(дд, 1Н, у - 7.3, 7.5 гц), 7.49-7.30 (м, 9Н), 2.50(с, ЗН), Мас-спектр РЕАСІГАМ5 т/2 (М'Н).
ЕАВНАМ5 т/2 СгзНівМ2гО45: С, 66.02; Н, 4.34; М, 6.69; знайдено: С, 65.95;
Н, 4.40; М, 6.69.
Приклад 20 щ- |в. са Й й: щ
З ль
Натрієва сіль М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|бензаміду
Т. пл. 288.2 - 291.276. Спектр "Н ЯМР (0М5О-ав/300Мгц.) 7.90 (д, 2Н,
У - 8.1гц), 7.83 (д, 2Н, у - 84гц), 7.44-7.23 (м, 8Н), 7.22 (д, 2Н, у - 8,4гу), 2.44 (с, ЗН). РАВ АМ5 т/2 441 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/2 441.0898 (МН, обчислено 441.0885). Обчислено для СгзіНі7М2гО«ОМа: С, 62.72; Н, 3.89; М, 6.36; знайдено: С, 62.53; Н, 4.06; М, 6.17.
Приклад 21 і ся (в) Ме 2,2-диметил-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 190 - 191.1 "б. Спектр "'ЯМР (СОСІз/З300Мгц) 8.20 (широкий с, 1Н), 8.04 (д, 2Н, У - 8.5гц), 7.39-7.30 (м, 7Н), 2.51 (с, ЗН), 1.10 (с, 9Н), Мас- спектр ЕАВІ АМ5 т/2 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/2 399.1388 (М"Н, обчислено 399.1379). Елементний аналіз для СгіНг2М2О45: С, 63.30; Н, 5.56; М, 7.03; знайдено: С, 63.45; Н, 5.53; М, 7.08.
Приклад 22 с, ро
Ма" фі Снз а о 090
Натрієва сіль 2,2-диметил-Іч-((4-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду
Т. пл. » 300"С. Спектр "Н ЯМР (0М50-авб/3з00Мгц) 7.68 (д, 2Н, у - 8/1гцу), 7.42 - 7.31 (м, 5Н), 7.18 (д, 2Н, у - 8/1гц), 2.44 (с, ЗН), 0.96 (с, 9Н).
Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 421 (М'Н), обчислено 421.1198). Елементний аналіз для СгіНгіМ2ОаЗпа: С, 59,99; Н, 5.03; М, 6.66; знайдено: С, 59.83;
Н, 5.08; М, 6.58.
Приклад 23
Ї Ку ре
М. с-м ре
Метил 4-((4-(5-метил-3З-фенілізоксазол-4-іл/уфеніл|Ісульфоніл|аміно |- 4-оксобутаноат
Т. пл. 114.9 - 117.7"С. Спектр "Н ЯМР (СОСІв/З300Мгц) 8.70 (широкий с, 1Н), 8.04 (д, 2Н, у - 8.4 гц), 7.38 - 7.26 (м, 7Н), 3.66 (с, ЗН), 2.67 - 2.57 (м, 4Н), 2.50 (с, ЗН), 1.10 (с, 9Н). Мас-спектр ЕАВНАМ5 т/2 429.1102 (М'Н, обчислено 429.1120). Елементний аналіз для С21іНгоМ2Ов5: С, 58.87; Н, 4.70; М, 6.44.
Приклад 24 зо н злрх фі СН о 9 и
М-Д(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|сульфоніл|бутанамід
Т. пл. 173.2 "б. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З300Мгу) 8.55 (широкий с, 1Н), 8.05 (д. 2Н, у) - 8.7 гц), 7.40-7.29 (м, 7Н), 2.50 (с, ЗН), 2.86 (т, 2Н, у - 7.2гц), 1.61 (сикстет, 2Н, У - 7.2гц), 0.88 (т, ЗН, у - 7.2гц). Мас-спектр
ЕАВІАМ5 т/2 391(М'Н), обчислено 385.1222). Елементний аналіз для
СгоНгоМм2гО45: С, 62.48; Н, 5.24; М, 7.29; знайдено: С, 62.37; Н, 5.28; М, 7.22.
Приклад 25
М ув:
Де Снз ту у-ч С о 090
Натрієва сіль М-Д(4-(5-метил- З-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|бутанаміду
Т. пл. 273.5 - 277.10. Спектр "Н ЯМР (020/300МГгц) 7.45 (д, 2Н, у - 8.4гц), 7.13 - 6.73 (м, 7Н), 2.06 (с, ЗН), 1.94 (т, 2Н, У - 7.2гу), 1.27 (сикстет, 2Н, У - 7.2гц), 0.55 (т, ЗН, У - 7.2гц). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/: 407 (М'Н).
ЕАВНАМ5 т/ 407.1065(М"Н, обчислено 407.1041). Елементарний аналіз для С, 58.91; Н, 4.77; М, 6.80.
Приклад 26
З гот фі щі
Ге! р;
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл/уфеніл|сульфоніл|пентанамід
Т. пл. 134.1 - 136.50. Спектр "Н ЯМР (СОСІв/З300Мгцу) 8.58 (широкий с, 1Н), 8.04(д, 2Н, у - 8.бгц), 7.40 - 7.31 (м, 7Н), 2.50 (с, ЗН), 2.28 (т, 2Н, У - 7.5гЦц), 1.56 (пентет 2Н, У - 1.5гц), 1.27 (секстет, 2Н, У - 7.5гц), 0.85 (т,
ЗН, У - 7.Бгц). Мас-спектр ЕАВІАНМ5 т/2 399 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/: 399.1286 (М, обчислено 399.1300). Елементний аналіз для С21Нг2М2049:
С, 63.30; Н, 5.56; М, 7.03; знайдено: С, 63.25; Н 5.63; М, 9.69.
Приклад 27
З
Ле фі СН -ж-ту уч о 90
Натрієва сіль М-(Ф4-(метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пентанаміду
Т. пл. 264.7"б. Спектр "Н ЯМР (0М50-а6/300Мгц) 7 71 (д. 2Н, у - 8.1гц). 7.43 - 7.32 (м, 5Н), 7.18 (д, 2Н, у - 8.1мгу), 2.43 (с, ЗН), 1.90 (т, 2Н,
У - 7.5гу), 1.35 (пент. 2Н, У - 7.5гц), 1.17 (сикстет, 2Н, У - 7.5гц), 0.78 (т,
ЗН, у - 7.5гц). Мас-спектр ЕАВІ ВМ5 пт/2 421 (М'Н). Елементарний аналіз для С2і1Нг2і1М2О45Ма: С, 59.99; Н, 5.03; М, 6.66; знайдено: С, 59.85; Н, 5.08;
М, 6.62.
Приклад 28 в | Сн (9)
М-К4-(5-метил-3-фенілізоксал-4-іл)/уфеніл|сульфоніл|гексанамід
ІН ЯМР (СОСІз/300Мгцу) 8.50 (широкий с, 1Н), 8.04 (д, 2Н, У - 8.4гц), 7.40-7.30 (м, 7Н), 2.50 (с, ЗН), 2.27(т, 2Н, у - 7.2гц), 1.27 - 1.19 (м, 4Н), 0.84 (т, ЗН, у - 7.2гц). ЕАВІ ВМ5 т/: 413 (М'Н). ЕРАВНАМ5 т/2 413.1517 (М'Н, обчислено 413.1535). Елементний аналіз для Сг22Нг2аМ2О045: С, 64.06; Н, 5.85; М, 6.79; знайдено: С, 64.04; Н, 5.85; М, 6.70.
Приклад 29 н ро ре М. те Ж
З-метокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 139.7 - 140.9 "б. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгц) 9.34 (широкий с, 1Н), 8.05 (д, 2Н, 9 - 8.5гц), 7.37 (м, 7Н), 3.62 (т, 2Н, У - 5.5гц), 3.43 (с,
ЗН), 2.54 (т, 2Н, 9 - 5.5гц), 2.51(с, ЗН). ЕАВНАМ5 т/2 400.1071 (МУ,
СгоНгоМм2гО55, обчислено 400.1093).
Приклад 30
Фо -
АЖ ту
Натрієва сіль 3- метокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду
Т. пл. 240.7 - 243.2 "С. Спектр "Н ЯМР (020/300МГгу) 7.63 (д., 2Н, У - 8.Б5гц), 7.33 (м, 1Н), 7.20 (м, 4Н), 7.16 (д. 2Н, 9) - 8.5гц), 3.49 (т, 2Н,У - 8.5гц), 3.49 (т, 2Н, У - б.2гц), 3.11 (с, ЗН), 2.29 (с і т перехресні, 5Н, 9У-6.2 гц). ЕБАВНАМ5 т/2 429.1074 (М'ї), СгоНізМгО55Маї ії, обчислено 429.1072).
Приклад 31
Фо "Я зе рве М ше 2-етокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|ацетамід
Т. пл. 131.3 - 132.20. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З300Мгц) 8.98 (широкий с, 1Н), 8.08 (д, 2Н, у - 8.7гц), 7.37 (м, 7Н), 3.95 (с, 2Н), 3.58 (кв, 2Н, у - 7.Огцщ), 2.51 (с, ЗН), 1.26(т, ЗН, 9 - 7.Огц). Мас-спектр ЕАВНАМ5 т/2 400.1093 (МУ).
Приклад 32 а - |е) сту мч
Натрієва сіль 2-етокси-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|Іацетаміду
Т. пл. 207.2 - 210.0"С. Спектр "Н ЯМР (020/300Мгц) 7.67 (д, 2Н, У - 8.5гц), 7.33 (м, 1Н), 7.26-7.19 (м, 6Н), 3.80 (с, 2Н), 3.36 (кв., 2Н, У - 7.1гц), 2.33 (с, ЗН), 1.00 (т, ЗН, у - 7.1гц). Мас-спектр ЕАВНАМ5 т/2 423.0992 (МН), СгоНгоМмгО55Ма, обчислено 423.0991).
Приклад 33
КА
І
Ге1-5 го сх, с
М-(4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 77.9 - 85.17"Сб, Елементний аналіз обчислено для
СтеНі5СІЕзМзОзо: С, 49.84; Н, 3.30; М, 9.18; знайдено: С, 49.83; Н, 3.36; М, 9.10.
Приклад 34 ще гад - - с
Натрієва сіль М-((4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«'трифторметил)-1 Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанамід т. пл. » 300. Елементний аналіз: обчислено для
СтеНі«СІЕзМзОзоМа: С, 47.56; Н, 2.94; М, 8.76; знайдено:С, 47.51; Н, 3.02;
М, 8.72.
Приклад 35 о ог; пе ро «І. с
М-М(4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1- ілфеніл|ісульфоніл|бутанамід
Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мги) 8.1 (д, 2Н, у - 8.7гц), 7.94 (широкий с, 1Н), 7.5 (д, 2Н, У - 8.7гц), 7.37 (д, 2Н, у - 8.4гц), 7.17 (д, 2Н, у - 8.4гу), 6.79 (с, 1Н), 2.24 (т, 2Н, у - 7.5гцу), 1.62 (м, 2Н), 0.9 (т, ЗН, у - 7.5гц). Мас- спектр ЕАВІ ВМ5 т/г 494 (МН).
Приклад 36
М. Ж
Фе м с
Натрієва сіль М-((4-(5-(4-хлорфеніл)-3-"'трифторметил)-1Н-піразол-1- ілфеніл|ісульфоніл|бутанаміду
Т. пл. 285.4 - 286.60. Спектр "Н ЯМР (СО2О0/300МГги) 7.95 (д, 2Н, У -8.7гц, 7.37 (м, 4Н), 7.27 (д, 2Н, У - 9.Огц), 6.96 (с, 1Н), 2.1 (т, 2Н, 6.9гц), 1.55 (м, 2Н), 0.84 (т, ЗН, У - 7.2)
Приклад 37 що к б го
ГУ я х сет с
М-(4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Т. пл. 161.9 - 162.7 "б. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З300Мги) 8.6 (широкий с,
1Н), 8.07 (д, 2Н, 2 - 6.9гц), 7.5 (д, 2Н, У - 6.9гц), 7.38 (д, 2Н, у - 6.9гц), 7.18 (д, 2Н, У - 6.9гц), 6.79 (с, 1Н), 2.07 (с, ЗН).
Приклад 38
Я. ті шко
Фі -М с .
Натрієва сіль М-((4-(5-(4-хлорфеніл)-3-"'трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
Т. пл. 269.8 - 272 "б. "Н ЯМР (020/300МГги) 7.73 (д, 2Н, у - 8.7гц), 7.3 (д,2Н, У - 8.7гц), 7.23 (д, 2Н, у - 8.4гц), 7.06 (Д, 2Н, у - 8.4гц), 6.87 (с, 1Н), 1.8 (с, ЗН).
Приклад 39
СА н с м й
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|феніл|ісульфоніл|ацетамід
Т. пл. 169,3 - 170.67"С. Елементний аналіз для СівНієМ2О45: С, 60.66;
Н, 4.53; М, 7.86; знайдено С, 60.57; Н, 4.59; М, 7.81.
Приклад 40 2 - ж ва оо9о
Натрієва сіль М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
Т. пл. 245.6 - 247"Сб. Елементний аналіз: обчислено для
СівНі5МгОз«бпамМа. НгО: С, 54.54; Н, 4.32; М, 7.07; знайдено: С, 54.47; Н, 4.34; М, 7.01.
Приклад 41 щи (в) е - ки вк сНЗ
Й ет
Калієва сіль М-Д4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
Т. пл. 279.7 - 283.7"0. Спектр "Н ЯМР (020/300МГгц) 7.62 (д, 2Н, у - 8.А4гц), 7.2 (м, 7Н), 2.27 (с, ЗН), 1.77 (с, Н).
Приклад 42 че
О-е га
М хо СЕН
МмеО 5
М-К4-ІЗ-(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигідро-7-метокси- (2|бензотіопіраної(4,3-с|Іпіразол-1-ілфенілІісульфонілІіацетамід
Спектр "Н ЯМР (З00Мгц/СОСІз) 8.1 (д, 2Н, у - 6.9гц), 7.61 (д, 2Н, у - б.9гц), 6.69 (м, ЗН), 4.0 (с, 2Н), 3.82 (с, ЗН), 1.96 (с, ЗН). Мас-спектр
ЕАВІ ВМ5 т/г 484 (МН).
Приклад 43
-м 2 і
М-Мм х аз СЕН оо
Е
Натрієва сіль М-(4-ІЗ-«(дифторметил)-6-фтор-1,5-дигідро-7-метокси- (2|бензотіопірано|4,3-с|піразол-1-ілфеніл|ісульфониліацетаміду
Т. пл. » 300"С. Спектр "Н ЯМР (СОзЗОБ/З00МГгц) 8.04 (д, 2Н, У - 6,бгц), 7.6 (д, 2Н, У - 6.бгц), 6.82 (м, ЗН), 4.08 (с, 2Н), 3.85 (с, ЗН), 1.90 (с, ЗН).
Приклад 44
А о-ї ло
АХ ки СЕЗ -(4-(6-фтор-1,5-дигідро-7-метокси-3-(трифторметил)-
І(2Ібензотіопіраної|4,3-с|піразол-1-іл|феніл|ісульфоніл|іацетамід
ІН ЯМР (СОСІв/300Мгц) 8.06 (д., 2Н, У - 8.4гц), 6.68 (д, 2Н, У - 8.7гц), 6.50 (д, 2Н, у - 8.7гц), 3.97 (с, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 1.92 (с, ЗН). Мас-спектр
ЕАВІВМ5 т/г 502 (МН).
Приклад 45 -М де
МАМ п х ж СЕЗ
Е
Натрієва сіль М-((4-(б-тор-1,5-дигідро- 7- метокси-3-(трифторметил)- (2|бензотіопіраної|4,3-с|Іпіразол-1-іліфенілісульфоніл|ацетаміду
Т. пл. 183 - 191.16. Спектр "Н ЯМР (СОзЗОБ/ЗО00МГгц) 8.06 (д., 2Н, у - 8.7гц), 7.62 (д, 2Н, У - 8.7гц), 6.9 (д, 2Н, у - 8.7гц), 4.11 (с, 2Н), 3.85 (с,
ЗН), 1.90 (с, ЗН).
Приклад 46 о З 4 З сен нзс-о
Е
М-К(4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Т. пл. 173 - 17576. Спектр "Н ЯМР (ацетон-аб/з00Мгцу) 8.1 (д, 2Н, у - 8.9гц), 7.6 (д, 2Н, У - 8.9гц), 7.2 - 6.8 (м, 6Н), 3.9 (с, ЗН). Елементний аналіз для С1і9НієМзЕзО45: С, 51.94; Н, 3.67; М, 9.56; знайдено: С, 51.80;
Н, 3.72; М, 9.47.
Приклад 47 в
З. 7 сен
Нзіс-о
Е
Натрієва сіль М-(4-(3- (дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1 Н- піразол-1-ілфеніл|ісульфоніл|іацетаміду
Т. пл. 140.1 - 146.00. Спектр "Н ЯМР (020/300Мгу) 7.7 (д, 2Н, У - 8.4гц), 7.2 (д, 2Н, у - 8.4гц), 6.9 - 6.6 (м, 5Н), 3.7 (с, ЗН), 1.8 (с, ЗН).
Елементний аналіз: обчислено для Сі9НізМзЕзО«5Ма -- 3.06 НгО: С, 47.95;
Н, 3.52; М, 8.83; знайдено: С, 47.94, Н, 3.42, М, 8.78.
Приклад 48 (А м
У-сн роз: но г фі оо
М-(о4-(2-метил-4-фенілізоксазол-5-іл)уфеніл|Ісульфоніл|іацетамід
Т. пл. 220.7 - 221.06. Спектр "Н ЯМР (ацетон-дв/300 Мгц) 8.0 (д., 2Н, 9У-8,7гц), 7.8 (д., 2Н, У - 9.Огц), 7.6 (м, 2Н), 7.4 (м, ЗН), 2.5 (с, ЗН), 2.5 (с,
ЗН), 2.0 (с, ЗН). Елементний аналіз: обчислено для СівНієМ2О495: С, 60.66;
Н, 4.53; М, 7.86; знайдено: С, 60.54, Н, 4.56, М, 7.90.
Приклад 49 в
У--сн (о) не Я бу оо
Натрієва сіль М-Фо4-(2-вініл-4-ізоксазол-5- іл)феніл|!сульфонщіацетаміду
Т. пл. 259.9 - 260.070. Спектр "Н ЯМР (020/300МГгцу) 7.6 (д., 2Н, у - 8.4гц), 7.4 (д., 2Н, 9 -8.4гц), 7.3 (м, 5Н), 2.3 (с, ЗН). Елементний аналіз: обчислено для СівНі5М2О5Ма - 5.9495 НгО: С, 53.74; Н, 4.42; М, 6.96; знайдено: С, 53.73; Н, 4.28; М, 6.94.
Приклад 50
СХ х - О те. о фі сна с
Метил - ІЩ4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфонілІаміно|Їоксоацетат
Т. пл. 171.1 - 172.3"С. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З300Мги) 9.4 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, У - 8.7гц), 7.4-7.2(м, 7Н), 7.6 (м, 2Н), 3.9 (с, ЗН), 2.5 (с, ЗН).
Елементний аналіз: обчислено для Сті9НієМ2Ов5: С, 56.99; Н, 4.03; М, 7.00; знайдено: С, 56.74; Н, 3.96; М, 6.94.
Приклад 51
ХХ
-6 о Ма" Фі сн.
Н Я й оту о
Натрієва сіль метилі((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|іаміно|оксоацетату
Т. пл. 146.0 - 151.80. Спектр "Н ЯМР (0М5О-ав/300Мгц). 7.8-7.7 (м, 2Н), 7.5 7.2 (м, 7Н), 3.5 (с, ЗН), 2.5 (с, ЗН). Елементний аналіз: обчислено для Сі9НізМ2гОвОМа - 3.229595 НгО: С, 52.29; Н, 3.82; М, 6.42; знайдено: С, 52.28; Н, 3.77; М, 6.44.
Приклад 52
ХХ
-- О : СА зов сна 0 9 о 2-метокси-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|ацетаміл
Т. пл. 123.9 - 125.30. Спектр "Н ЯМР (ацетон-ав/300Мгу) 8.0 (д., 2Н,
- 8.7гц), 7.5 (д, 2Н, У - 8.7гц), 7.5-7.4 (м, 5Н), 4.0 (с, 2Н), 3.4 (с, ЗН), 2.5 (с,
ЗН).
Елементний аналіз: обчислено для Счіо9Нівім2О595: С, 59.06; Н, 4.70; М, 7.25; знайдено: С, 59.14; Н, 4.73; М,7.25.
Приклад 53
Сх - не, Де ух
К) ну ря із
Натрієва сіль 2- метокси-М-І((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| ацетаміду
Т. пл. 276.9 - 277.96. Спектр "Н ЯМР (0М5О0-ав/З00МГги) 7.7 (д, 2Н, - 8.4гц), 7.5-7.3 (м, 5Н), 7.2 (д, у - 8.4гц, 2Н), 3.6 (с, 2Н), 3.2 (с, ЗН), 2.4 (с, зн).
Мас-спектр ЕАВНАМ5 пт/2 409.0848 (М'Н, обчислено 409.0851).
Приклад 54
СА щ- о
М ф Сен не ро
М-К4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанам
Т. пл. 136.9 - 141.0Сб. Спектр "Н ЯМР (ацетон-дв/300Мгц) 10.7 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, у - 8.4гц), 7.6 (д, 2Н, у - 8.4гц), 7.6-7.4 (м, 5Н), 7.2 (т, 1Н, 9У-7.5 гц). Елементний аналіз: обчислено для С1і9НієБР2М2О45: С, 56.15; Н, 3.97; М, 6.89; знайдено: С, 56.10; Н, 3.93; М, 6.81.
Приклад 55 ре: о п- ях Фі Сен не ЗВ '
Ге! о
Натрієва сіль М-Кр4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду
Т. пл. 287.8 - 293.67С. Спектр "Н ЯМР (0М5О0-ав/300 Мгц): 7.7 (д, 2Н, 9У-8.1 гц), 7.5-7.1 (м, 8Н), 1.9 (дц, 2Н, 9-7.4 гц), 0.8 (т, ЗН, 9-7.5 гц).
Елементний аналіз для Сті9НієМі2Б2МаОаго - 2.0495 НгО: С, 52.17, Н, 3.63;
М, 6.45; знайдено: С, 52.18: Н, 3.69; Мб.41.
Приклад 56 н М фі Сен те о
М-Кр4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4- ілфеніл|ісульфоніл|бутанамід
Т. пл. 154.9 - 155.9"Сб. Спектр "Н ЯМР (ацетон-ав/300Мгц) 10.7 (широкий с, 1Н), 8.1 (д, 2Н, 9У-8.4 гц), 7.6 (д, 2Н, 9У-8.4гц), 7.6-7.4 (м, 5Н), 7.2 (т, 1Н, 9-51,9 гу), 2.3 (дд, 2Н, 9У-7.2 гц), 1.6 (м, 2Н), 0.8 (т, ЗН, 9У-7.2 гц). Елементний аналіз: обчислено для СгоНів2М2О45: С, 57.14; Н, 4.32;
М, 6.66; знайдено: С, 57.18; Н, 4.37; Н, 6.65.
Приклад 57
Ах -6
І Ме фі Сегн н Як г ту р:
Натрієва сіль М-К4-(5-(дифторметил)-3-фенілізоксазол-4-іл|- феніл|Ісульфоніл|бутанамід
Т. пл. 281.7 - 286.36. Спектр "Н ЯМР (0М5О0-дйв/300 Мгц) 7.7 (д, 2Н, 9У-8.1 гц), 7. 6-7.1 (м, 8Н), 1.9 (дд, 2Н, 9У-7.2 гц), 1.4 (м, 2Н), 0.7 (т, ЗН,
У-7.5 гц). Елементний аналіз: обчислено для СгоНі7МоР»2МаОа5 -2.2595
ШО: С, 53.07; Н, 3.96; М, 6.17; знайдено: С, 53.08; Н, 4.04; М, 6.19.
Приклад 58 «Му й " ль оо 4-Ї(4-(5-метил-3З-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|Іісульфоніл|аміно|-4- оксобутанова кислота
Т. пл. 158.4 - 165.4"С. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгц) 8.04 (м, 2Н,0-8.7 гц), 7.45-7.25 (м, 7Н), 2.75-2.65 (м, 2Н), 2.65-2.53 (м, 2Н), 2.51 (с,
ЗН). Мас-спектр РАВІНМ5 т/2 415 (М'Н). БАВНАМ5 т/2 (М Н, обчислено 415.0964). Елементний аналіз для СгоНівМ2ОвО: С, 5796; Н, 4.38; М, 6.76; знайдено: С, 57,71; Н, 4.81; М, 6.67.
Приклад 59 -й о
З о
Динатрієва сіль А-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|аміно|-4-оксобутанової кислоти
Т. пл. » 300"С. Спектр "Н ЯМР (020/300 Мгц) 7.68 (д, 2Н, 9-8.5 гц), 7.39-7.20 (м, 7Н), 2.34 (с, 2Н), 2.33-2.15 (м, 4Н). Елементний аналіз для
СгоНівєМ2гОво Ма». 0.95 НгО: С, 50.53; Н, 3.79; М, 5.89; знайдено: С, 50.52;
Н, 3.82; М, 5.89.
Приклад 60
СК
- о од: н їх
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)уфеніл|Ісульфоніл|формамід
Т. пл. 111 - 12276. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/300Мгу) 8.69 (широкий с, 1Н), 7.92 (д, 2Н, 9У-8.5 гц), 7.48-7.31 (м, 7Н), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр
ЕАВІАМ5 т/2 343 (М'Н). РЕАВНАМ5 т/2 343.0753 (М "Н, обчислено 343.0753). Елементний аналіз для С17Н14М2О45: С, 59.64; Н,4.12; М, 8.18; знайдено: С, 59.59; Н, 4.17; М, 8.07.
Приклад 61 , - но фі сна
ВХ ооо
Натрієва сіль М-Д(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|формаміду
Т. пл. 198 - 204"С. Спектр "Н ЯМР (020/300Мгц) 8.57 (с, 1Н), 7.64 (д, 2Н, у-8.3 гц), 7.38 -7.13 (м, 7Н), 2.91 (с, ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 365.0565 (М'Н, обчислено 365.0565 ), (М "Н, обчислено 365.0572).
Елементний аналіз для С17НізіМгОзОМа. 0.73 ЕН. 0.51 НО: С, 54.46; Н, 4.55; М, 6.88; знайдено: С, 54.46; Н, 4.44; М, 6.74.
Приклад 62 - о, ох пу 1,1-диметилетиліч-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|карбамат
Т. пл. 168 - 17176. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгц) 8.01 (д, 2Н, 9У-8.7 гц), 7.51 (с, 1Н), 7.46-7.30 (м, 7Н), 2.50 (с, ЗН), 1.40 (с, 9Н). Мас-спектр
ЕАВІАМ5 т/2415 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/2 415.1328. Елементний аналіз: обчислено для С2іНг2М2Ов5: С, 60.86; Н, 5.35; М, 6.76; знайдено С, 60.79;
Н, 5.40; М, 6.75.
Приклад 63
А, тк -
Ма" ро
Ж
І о
Натрієва сіль /1,1-диметилетиліч-((4-(5-метил-З3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілі| сульфонілікарбамату
Т. пл. 241 - 24376. Спектр "Н ЯМР (020/300 Мгу) 7.67 (д, 2Н, У-8.3 гц), 7.42-7.17 (м, 7Н), 2.35 (с, ЗН), 1.11 (с, 9Н). Мас-спектр ЕАВІ ВМ5 (М'Н) т/2 437. ГАВНАМ5 т/2 437.1171 (М'Н, обчислено 437.1147).
Елементний аналіз: обчислено для СгіНгіМгО55Ма. 0.96 НегО: С, 55.50; Н, 5.06; М, 6.17; знайдено С, 55.50; Н, 5.06; М, 6.29.
Приклад 64 ; 8О2Мненз 4-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-Н-метилбензолсульфонамід
Т. пл. 121 - 12276. Спектр "Н ЯМР (СОСІзв) 2.08 (п, 9-9 гц, 2Н), 2.67 (с,
ЗН), 2.91 (т, 9-9 гц, 4.24 (широкий с, 1Н), 6.92 (д, 9-9 гц, 2Н), 7.07-7.13 (м, 2Н), 7.28 (д, 9-9 гц, 2Н), 7.7 (д, У-9 гц, 2Н), 7.67 (д, 9-9 гц, 2Н). Мас- спектр (БРАВ) т/2 332 (М'Н)у. Елементний аналіз: обчислено для
СівНівМО»25Е: С, 65.24; Н, 5.47; М, 4.23; знайдено: С, 65.02; Н, 5.69; М, 4.20.
Приклад 65 у ; БОЖНСОСНаЗ
М-К4-(2-(З-хлор-4-фторфеніл)циклопентен- 1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Т. пл. 127 - 12926. Спектр "Н ЯМР (СОСІз) 2.03-2.14 (м, 5Н), 2.84-2.95 (м, 4Н), 6.92-7.00 (м, 2Н). 7.18 (дд, У-2.8 гц, 1Н), 7.29 (д, 9-9 гц, 2Н), 7.88 (д, 9-9 гц, 2Н), 8.20 (широкий с, 1Н). Мас-спектр (ЕАВ) т/2 394 (М'Н)".
НАМ5 обчислено для (М'Н) 394.0630. Елементний аналіз: обчислено для
Сче9Ні?МсіБОз5: С, 56.68; Н, 4.50; М, 3.48; знайдено: С, 56.65; Н, 4.39; М, 3.74.
Приклад 66
Ма" - вОЖСОСН» ко
Натрієва сіль -Кр4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен- 1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетаміду
Т. пл. » 18026. Спектр "Н ЯМР (020) 1.77 (с, ЗН), 1.90 (п, 9-8 гц, 2Н), 2.67-2.78 (м, 4Н), 6.94 (д, У-8 гц, 2Н), 7.13 (с, 1Н), 7.17 (д, 9-8 гц, 2Н), 7.53 (д, 9-8 гц, 2Н). Елементний аналіз для (Сті9НієМСІРОзОМа. 0.15 Ммаон. 0.85 Нг20): С, 52.21; Н, 4.12; М, 3.20; Ма, 6.03; знайдено: С, 52.20; Н, 4.02;
М, 3.22; Ма, 6.02.
Приклад 67
СХ
Ох (в) сет, н о ї рах - теж о о оо
Метил 3-І((4-(5-метил-3З-фенілізоксазол-4-іл/уфеніл|Ісульфоніл|аміно |-
З-оксопропаноат
Спектр "Н ЯМР (ацетон-ав/300Мгц) 8.04 (д, У-8.5 гц, 2Н), 7.49 (д, уУ-8.5 гц, 2Н), 7.40-7.39 (м, 5Н), 3.64 (с, ЗН), 3.47 (с, 2Н), 2.53 (с, ЗН). Мас- спектр ЕАВІ АМ5 т/2415(М'Н).
Приклад 68
Фщ - сн в а
М-М(4-ІЗ,4-диметил-1-феніл-1Н-піразол-5- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Т. пл. 187.4 - 188.7"С. Спектр "Н ЯМР (ацетон-ав/300Мгц) 8.0 (д, 2Н, 9У-8.5 гц), 7.43 (д, 2Н, У-8.5 гц), 7.23 (м, 5Н), 2.27 (с, ЗН), 2.05 (с, ЗН).
Елементний аналіз: обчислено для СгоНгіМзОзО: С, 62.64; Н, 5.52; М, 10.96; знайдено: С, 62.83; Н, 5.61: М, 10.90.
Приклад 69
Фк о. Снз ооо
Натрієва сіль М-М4-І3,4-диметил-1-феніл-1Н-піразол-5- іл|реніл|Ісульфоніл| пропанаміду
Т. пл. 264.0 - 267.6"С. Спектр ЯМР (0М5О0 ав/З00Мгц) 7.68 (д, 2Н, у -8.4 гц), 7.25 (м, 2Н), 7.11 (м, 4Н), 2.19 (с, ЗН), 1.94 (с, ЗН).
Приклад 70 о
ХХ
"тс 7 Фі н соту, с
М-К4-(5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід 4-(5-(4-метил)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|бензолсульфонамід (0.60г, 1.57ммол) кип'ятили в 2мл ацетилхлориду та 2мл оцтової кислоти зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали ще 2гмл хлористого ацетилу, і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником ще протягом 5 годин. Отриману суміш охолоджували і концентрували. В результаті перекристалізації із суміші ефір/гексан одержували цільовий продукт у вигляді білого порошку. Елементний аналіз: обчислено для
Сі9НівМзОзСЕз: С, 53.90; Н, 3.81; М, 9.92; 5, 7.57; знайдено: С, 54.04; Н, 3.80; М,9.93; 8,7.66.
Приклад 71
ДУ ше ач що щдщ- Ах сх, не
Натрієва сіль М-((4-(5-(4-метилфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1 -ілІфреніл|Ісульфоніл|ацетаміду
До ЗбОмг (0.71їммоля) М-(4-(5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1 Н-
піразол-1-ілфеніл|Ісульфоніл|дацетаміду (Приклад 70) у 4мл ЕЮН додавали 40мкл 5095 Маон (0.7бммоля) і отриману суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі В результаті концентрування одержували натрієву сіль у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 72 щи ре: і
Ма" пре фі СН ооо
Натрієва сіль метил М-Ф4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)/фенілісульфоніл|карбамату
Розчин 4-(5Х-метил-3-(феніл)ізоксазол-4-іл|рсензолсульфонаміду (1.920г, 6.11ммоля) у 40мл ТГФ обробляли при кімнатній температурі метилхлорформіатом (1.1бмл, 1.38г, 14.6бОммоля) і потім 1,8- діазабіцикло(/5.4.0|ундец-7-еном (ОВО) (2.8Омлг, 2.79г. 18.3Зммоля).
Через 48 годин отриману суміш розподіляли між етилацетатом і розчином КН5ЗО»х. Органічну фазу промивали розсолом, висушували над
МБО», фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням прозорого блідо-жовтого масла. Масло очищали на двох колонках для флеш- хроматографії (1-ий елюент гексан: етилацетат у співвідношенні 1 : 1; 2- ий елюент СНоСіг з ТГФ) одержуючи сиру сполуку, яка може використовуватися без додаткового очищення. Отриману сиру сполуку розчиняли в мл хлороформу й обробляли 2мл насиченого водного розчину МансСО. Продукт реакції виділяли у вигляді кристалічної твердої речовини і збирали його фільтрацією, одержуючи чисту сіль у вигляді білих голок (0.607г, 2595): т. пл. 267.4 - 275.0"Сб. Спектр "Н ЯМР (020/300Мгцу) 7.68 (д, 2Н, У-8.5 гц), 7.39-7.12 (м, 7Н), 3.37 (с, ЗН), 2.34 (с,
ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 401(М' Її). ЕРАВНАМ5 пі/ (МН, обчислено 395.0678). Елементний аналіз: обчислено для СівНі5М2О55Ма. 3.66. НгО:
С, 46.96; Н, 4.40; М, 6.00.
Приклад 73
Сх - (с)
АХ й м Я р ке о оо с
М-Ц4-(5-ацетоксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісудьфоніл|іацетамід
Суспензію 4-І5-гідроксиметил-З3-(феніл)ізоксазол-4- іл|ГСензолсульфонаміду (1.51г, 4.5бммоля) у боОмл дихлорметану обробляли оцтовим ангідридом /(1.ЗОмл, 1.40г, 13.69ммоля), триетиламіном (1.90мл, 1.40г, 13.70ммоля) і диметиламінопіридином (0.056г, 0.4бммоля). Через п'ять хвилин суміш ставала гомогенною, і перемішування продовжували протягом 40 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М КН5О», розсолом, висушували над Ма5Ом, фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням М-І(4-(5- ацетоксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|феніл|Ісульфоніл|іацетаміду (1.67тг, 8895): т. пл: 137 - 13920. Спектр "Н ЯМР (СОСІЗз/З300Мгц) 8.58 (широкий с, 1Н), 8.06 (д, 2Н, У-8.47), 7.47-7.34 (м, 7Н), 5.17 (с, ЗН), 2.10 (с, ЗН). Мас- спектр БАВІАМ5 от/2 421 (М'ї). БАВНАМ5 т/2 415.0953 (МН,
СгоНіоМ2гОв5, обчислено 415.0964).
Приклад 74
СК
(в) «че
І вах о 00
М-Ц4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл|реніл|Ісульфоніл|іацетамід
Розчин М-(4-(5-ацетоксиметил-3-фенілізоксазол-4- іл|френіл|Ісульфоніл|Іацетаміду (приклад 73) (0.867г, 2.09ммоля) у метанолі обробляли гідроксидом натрію. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розчиняли у воді і повільно подкисляли ІМ НОСІ з утворенням твердої речовини. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, промивали розсолом, висушували над МубО:, фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням /-М-Ц4-(5-гідроксиметил-3- фенілізоксазол-4-іл|Іреніл|Ісульфоніл|ацетаміду у вигляді жовтої піни (0.513г, 6695), чистота якої підходить для використання без додаткового очищення: т. пл. 94 - 103"С. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгц) 8.18 (широкий с, 1Н), 7.09 (д, 2Н, 9У- 10.08 гц), 7.47-7.35 (м, 7Н), 4.78 (с, 2Н), 2.23 (широкий с, 1Н), 2.11 (с, ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 (М'Н).
ЕАВНАМ5 т/ 373.0876 (М'Н, обчислено 373.0858). Елементний аналіз: обчислено для СівНієМ2гОв5бї:: С, 58.06; Н, 4.33; М, 7.52; знайдено: С, 57.73; Н, 4.70; М, 7.07.
Приклад 75
ФО о «---
Ма" вод Щі он по Ик о 900
Натрієва сіль М-М4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4- іл|реніл|сульфоніл|ацетаміду
Розчин М-Ф4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл|френіл|сульфонілІіацетаміду (приклад 74) (0.468г, 1.26ммоля) у метанолі обробляли розчином Маон (0.5Омл, 2.50М розчин, 1.2бммоля). Через 5 хвилин розчин концентрували у вакуумі з утворенням натрієвої солі М-|((4-
ІБ-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-ілІфреніл|Ісульфоніл|іацетаміду (0.462г, 9395) у вигляді рудувато-коричневої піни: спектр "Н ЯМР (О30/300Мгу) 7.68 (д, 2Н, У-8.46 гц), 7.39-7.23 (м, 7Н), 4.60 (с, 2Н), 1.79 (с,
ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/л (М'Ма).
Приклад 76
СА м -хк -, зе СЯ тіх во
Натрієва сіль М-((4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду
Стадія 1: Одержання М-((4-(5-пропоксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду
Суспензію 4-І5-гідроксиметил-З3-(феніл)ізоксазол-4- іл|ГСензолсульфонаміду (0.314г, 0.947ммоля) у ТГФ обробляли пропіоновим ангідридом (0.Збмл, 0.37г, 2.84бммоля), триетиламіном (0.40мл, 0.29г, 2.85ммоля)) і диметиламінопіридином /(0.025г, 0.205ммоля). Отриманий розчин перемішували протягом 24 годин. Сиру реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали КНн5О», розсолом, висушували над МБО», фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий в результаті продукт очищали методом флеш- хроматографії з використанням як елюент суміші гексан/етил ацетат (1: 1). В результаті концентрування відповідних фракцій одержували М-((4-(5- пропоксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл)/уфеніл|Іісульфоніл|проийанаміду (0.33г, 7995) у вигляді прозорого коричневого масла, чистота якого підходила для використання на наступній стадії.
Стадія 2: Одержання /М-((4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду
М-(р4-(5-пропоксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл)/феніл|сульфоніл|Іпропанамід (стадія 1) розчиняли в метанолі і при перемішуванні додавали розчин Маон (0.89мл 2.5М розчину, 2.24ммоля).
Через 12 годин реакційну суміш підкисляли ІМ розчином НС1 і екстрагували сумішшю дихлорметану та етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над Мда5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням М-Фо4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- т)феніл|сульфоніл|Іпропанаміду (0.238г, 8395), що має достатню чистоту для використання на наступній стадії.
Стадія З: Одержання натрієвої солі -І((4-(5-гідроксиметил-З3-феніл- ізоксазол-4-іл)/уфеніл|ісульфоніл|Іпропанаміду
М-МЦ4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4- іл)/феніл|сульфоніл|Іпропанамід (стадія 2) розчиняли у метанолі і обробляли розчином Ман (1.2З3мл 0.50М розчину, 0.б2ммоля).
Отриманий в результаті розчин концентрували у вакуумі. Отримане масло розбавляли водою і концентрували у високому вакуумі з утворенням натрієвої солі /М-(4-(5-гідроксиметил-З-фенілізоксазол-4- іл)/феніл|сульфоніл|Іпропанаміду (0.195мг, 6495) у вигляді жовтувато- коричневої піни: т. пл: 153.5 - 157.16. Спектр "Н ЯМР (02гО/300Мгц) 7.6 (д, 2Н, У-8.46 гц), 7.39-7.15 (м, 7Н), 4.59 (с, 2Н), 2.04 (кв., 2Н, 9-7.66 гц).
Приклад 77 нзо М а с
Се 4-І5-(4-фторфеніл)-3З-трифторметил-1Н-піразол-1-іл|-М- метилбензолсульфонамід
До розчину 4-І5-(4-фторфеніл)-3-трифторметил-1Н-піразол-1- іл|рСензолсульфонаміду (100мг, 0.2бммоля) у ОМ5О (2мл) додавали гідрид натрію (бмг, 0.2бммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 години. До отриманої суміші додавали йодистий метил (0.025 мл, 0.4ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (15мл) та промивали водою (З х 1Омл). Органічний розчин чбилатш. висушували (Ма»25О4) і концентрували. Залишок піддавали хроматографічному очищенню (гексан: етил ацетат, З : 1) з утворенням монометилсульфонаміду (22мг, 2195) у вигляді смоли.
Точна маса: обчислено для Сі17НізЕаМазО25: 399.0664; знайдено 399. о662.
Приклад 78
ПЕ; " воннен»з 4-(2-(4-фторфеніл)-1Н-пірол-1-іл|-Я-метилбензолсульфонамід
Стадія 1: Одержання 5,5-диметил-1,3З-діоксан-2-пропанолу5,5- диметил-1,3-діоксан-2-пропанол синтезували за наступною методикою, описаною в літературі (9. Огуд. Спет., 57, 2195, 1992).
Стадія 2: Одержання 5,5-диметил-1,3-діоксан-2-пропанолу, ОМ5О (10,2мл, 0.14моля) додавали до розчину хлористого оксалілу (5.5мл, бЗ.2ммоля) у хлористому метилені (2бмл) при -78"С. Після перемішування протягом 15 хвилин додавали впродовж 10 хвилин розчин 5,5-диметил-1,3-діоксан-2-пропанолу (стадія 1) (10г, 57.5ммоля) у хлористому метилені (100мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і додавали триетиламін (40мл, 0.2моля). Після перемішування при -10"С протягом 1 години реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли водою і екстрагували хлористим метиленом. Органічні фракції промивали водним розчином бікарбонату натрію і розсолом. Після сушіння (Ма»5бОзй), фільтрації і концентрування сиру сполуку піддавали хроматографічному очищенню (силікагель, гексан/етил, ацетат, 7/3) з одержанням 5,5- диметил-1,3-діоксан-2-пропанолу (6.1г, 6195) у вигляді безбарвної рідини.
Елементний аналіз для СеНівОз 0.2 НгО: С, 61.48; Н, 9.40; знайдено: С, 61.46; Н, 9.24.
Стадія 3: Одержання а-(4-Фторфеніл)5.5-диметил-1.3-діоксан-2- пропанолу
Бромистий 4-фторфенілмагній (8.7мл, 2М розчин в ефірі, 17.44 ммоля) додавали до розчину 5.5-диметілт-1,3-діоксан-2-пропаноїу (2г, 11.67ммоля) (стадія 20 у Та (50мл) при -70"С. Після перемішування при -ї0"С протягом 2 годин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Реакцію зупиняли водою і екстрагували етилацетатом. Органічні фракції об'єднували і послідовно промивали водою та розсолом. Після сушіння (Мо5О»4), фільтрації і концентрування сиру сполуку (3.5г) піддавали хроматографічному очищенню з одержанням а-(4-фторфеніл)-5,5-диметил-1,3-діоксан-2- пропанолу (2.73г) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. (050) 8470.
Елементний аналіз: обчислено для Сі5РаРОз: С, 67.14; Н, 7.88; знайдено: С, 67.18; Н, 7.98.
Стадія 4: Одержання 3-(5.5-диметил-1,3-діоксан-2-іл)-1-(4- фторфеніл)-пропан-1-ону
До розчину /а-(4-фторфеніл)-5,5-диметил-1,3-діоксан-2-пропанолу (стадія 3) (2,6г, 10.У7ммоля) у хлористому метилені (100 мл) додавали хлорхромат піридинію (3.5г, 16.05ммоля). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш розбавляли ефіром і фільтрували через коротку колонку із силікагелем. Колонку елюювали ефіром і фракції, що містять 3-(5,5-диметил-1,3-діоксан-2-іл)-1- (4-фторфеніл)пропан-1-он, об'єднували та концентрували (2.2г, 8595): т. пл. (050) 65"С. Елементний аналіз для Сі5НіоБОз: обчислено: С, 67.65;
Н, 7.19; знайдено: С, 67.21; Н, 7.43.
Стадія 5: Одержання М-метил-4-нітробензолсульфонамілу До суспензії хлористого 4-нітробензолсульфонілу (5г, 22.5бммоля) в ефірі (250мл) додавали метиламін (бмл, 4095 водний розчин, 56.4ммоля) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували з метою вилучення розчинника і залишок ресуспендували у хлористому метилені. Після промивання 2М НСеІ і розсолом органічні фракції висушували (Мо5О4), фільтрували і концентрували з одержанням М-4-нітробензолсульфонаміду (4.8г, 9895): т. пл. (050) 10970. Елементний аналіз для С7НаМ2гО45: С. 38.89; Н, 3.73:
М, 12.96; знайдено: С, 38.83: Н, 3.72: М. 12.96.
Стадія 6: Одержання 4-(М-метиламіно)сульфоніліаніліну
До розчину М-метил-4-нітробензолсульфонаміду (стадія 5) (4.8г, 22.2ммоля) у метанолі (100мл), поміщеному в посудину Парра, додавали нікель Ренея у метанолі. Реакційну суміш декілька разів продували азотом та воднем і витримували під тиском водню 5 фунт/дюйм (0.07кг/сме). Після перемішування при 252С протягом приблизно 20 годин тиск над реакпійною сумішшю скидали і суміш продували азотом.
Реакційну суміш фільтрували і концентрували з метою вилучення розчинника. 4-(М-метиламіно)сульфоніл| анілін, отриманий у вигляді білої твердої речовини (4,1г, 10095), використовували на наступній стадії без додаткового очищення: т. пл. (050) 138"С. Елементний аналіз для
С7НіомМ2О245 0.25 НгО: С, 44.08; Н, 5.55; М, 14.69; знайдено: С, 43.83; Н, 5.39; М, 14.81.
Стадія 7: Одержання 4-(2-(4-фторфеніл-1 Н-пірол-1-іл|-М- метилбензолсульфонаміду
Суміш 3-(5,5-диметил-1,3-діоксан-2-іл)-1-(4-фторфеніл)-пропан-1-ону (стадія 4) (400мг, 1.5ммоля), 4-(М-метиламіно)сульфоніліаніліну (стадія б) (з308мг, 1.65ммоля) і п-толуолсульфокислоти (40мг) у толуолі (8Омг) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували і концентрували. Сиру жовтувату тверду речовину (7б0мг) піддавали хроматографічному очищенню (силікагель, гексан/етил ацетат 7/3) з одержанням 4-(2-(4-фторфеніл)-1Мм- пірол-1-іл|- М-метилбензолсульфонаміду (198мг, 4095) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. (050) 174"С. Елементний аналіз для
Сі7НіМ2ЕО»5 0.25 НгО: обчислено, С, 60 .97; Н, 4.67; М, 8.01.
Приклад 79 се
ФфИ ож. М.
Фь
М-(4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)феніл|сульфонілі|гліцин
Стадія 1: Одержання етилового ефіру М-ацетил-М-((4-(5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл)феніл|сульфонілі|іліцину
Перемішуваний розчин Т-Ц4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)/феніл|сульфоніл| ацетаміду (приклад 39) (0.612г, 1.72ммоля) у дихлорметані обробляли етилбромацетатом (0.20мл, 0.29г, 1.72 моля) і
ЕївМ (0.2бмл, 0.19г, 1.39ммоля). Як показали дані ТСХ, через 7 днів реакція усе ще не була завершена. Додавали додаткову кількість етил бром ацетату (0.20мл, 0.29г, 1.72ммоля) та БЕїамМм (0.2бмл, 0.19г, 1.89ммоля) і реакційну суміш перемішували ще протягом 6 днів.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали розчином
КНБЗО», розчином МанНсСОз і розсолом, висушували над Ма5ох, фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням прозорого масла.
Отримане масло очищали флеш-хроматографією з утворенням етилового ефіру М-ацетил-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл/уфеніл|сульфоніл|гліцину (0.243г, 3295) у вигляді безбарвного масла, чистота якого була прийнятною для використання на наступній стадії.
Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгу) 8.03 (д, 2Н, 9-8.7 гц), 7.47-7.27 (м, 9Н), 4.61 (с, 2Н), 4.21 (кв., 2Н, 9У-7.1 гц), 2.51 (с, ЗН), 2.33 (с, ЗН), 1.28 (т, ЗН, 9У-7.1 гц). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 443 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/г 442.1201 (МУ, СггНг2М2Ов65, обчислено 442.1199).
Стадія 2: Одержання М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|гліцину
До перемішуваного розчину етилового ефіру М-ацетил-М-((4-(5- метил-З-феніл-ізоксазол-4-іл)уфеніл|сульфоніл|гліцину (стадія 1) (0.24г, 0.Б4ммоля) у метанолі додавали розчин ГІОН, НгО (0.06г, 1.3бммоля) у воді. Реакція закінчилася через 5 днів, і розчинники вилучали у вакуумі.
Отриману в результаті напівтверду речовину розподіляли між етилацетатом і 1М розчином КН5ЗОх. Етилацетатну фазу висушували над
М95О», фільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням М-І(4-(5- метил-З-фенілізоксазол-4-іл/уфеніл|Ісульфоніл|гліцину (0.139г, 6995) у вигляді білого порошку: т. пл. 242 - 248"С. Спектр "Н ЯМР (СОСІзЗ/ЗО0МгЦц за присутності ОМ5О-йв) 7.76 (д, 2Н, 9У-8.5 гц), 7.33-7.22 (м, 5Н), 7.19 (д, 2Н,ш-8.5 гц), 6.35 (т, 1Н, 9У-5.4 гц), 3.63 (д, 2Н, 9-5.4 гц), 2.39 (с, ЗН). Мас- спектр ЕАВІ ВМ5 т/2 373 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/г 372.0786 (МУ, обчислено 372.0786). Елементний аналіз для СівНієМ2гОво: С, 58.06; Н, 4.33; М, 7.52; знайдено: С, 58.09; Н, 4.44; М, 7.45.
Приклад 80 . н фі наз поь аву
Гейко)
Натрієва сіль ((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|гліцину
До розчину М-М(Ц4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл/уфеніл|сульфоніл|гліцину (приклад 79) (0.095г, 0.255ммоля) у ЕЮН додавали 0.5022М розчин Ман (0.58мл, 0.29ммоля). Цей розчин концентрували у вакуумі з одержанням цільової солі (0.100г, 10095) у вигляді білого порошку: т. пл. 2162С (розл.)-Спектр "Н ЯМР (020/300 Мгц) 7.66 (д, 2Н, уУ-8.1 гц), 7.42-7.15 (м, 7Н), 3.36 (с, 2Н), 2.32 (с, ЗН). Мас- спектр ЕАВІ АМ5 т/2 (М'Н). ЕАВНАМ5 т/2 395.0707 (М'Н, обчислено 395.0678). Елементний аналіз для СівНі5Е26О5О5Ма. 1.55 НгО : С, 51.19; Н, 4.32; М, 6.63; знайдено: С, 51.18; Н, 4.20; М, 6.56.
Приклад 81 й С де нт у о 0900 2-аміно-М-((4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|ацетамід
Стадія 1: Одержання 1,1-диметилетиліч-І(2-(4-(5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл/уфенілІісульфонілІаміно|-2-оксоетилікарбамат
Суміш, що складається 3 0 4-І5-метил-3-(феніл)ізоксазол-4- іл|рРензолсульфонаміду (15.0г, 47.7ммоля), складного ефіру іміду М-трет.- бок-гліцин М-оксимасляної кислоти (13.0г, 47.7ммоля) та 1,8- діазобіцикло(4.3.0|ундец-7-ену (14.5г, 95.4ммоля), перемішували в середовищі тетрагідрофурану протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали додаткову кількість складного ефіру іміду М-трет.- бок-гліцин М-оксибурштинової кислоти (1.3г, 4.7ммоля) і розчин перемішували ще протягом 2 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат. Етилацетат промивали 10 95 водним розчином НСЇІ, насиченим водним розчином МансСоОз, висушували над безводним Маг25О4 фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням цільового аміду у вигляді прозорої склоподібної твердої речовини (6.5 г, 7596): т. пл. 160.2 - 162.0"Сб. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгу) 8.04 (д, 2Н, 9У-8.4 гц), 7.44-7.33 (м, 5Н), 7.28 (д, 2Н, -8.4 гц), 5.24 (широкий с, 1Н), 3.85 (м, 2Н), 2.50 (с, ЗН), 1.43 (с, 9Н). Мас- спектр ЕАВАМ5 т/2 472 (М'Н). Елементний аналіз для Сг2г2Нг5МзО55. 0.18 НгО: С, 58.19; Н, 5.38; М, 8.85; знайдено: С, 58.22; Н, 5.73; М, 8.92.
Стадія 2. Одержання 2-аміно-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл)- феніл|сульфоніл|Іацетаміду
Амід зі стадії 1 (16.2г, 34.3ммоля) розчиняли у дихлорметані. Через отриманий розчин протягом 30 хвилин при кімнатній температурі барботували безводний НСд. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години і розчинник вилучали при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок розчиняли у воді, і у ході розчинення починали утворюватися кристали. Такий розчин перемішували протягом З годин і кристали збирали вакуумною фільтрацією. Отриманий продукт висушували до постійної ваги у вакуумі (25"7С при 15 мм. рт. ст. протягом 4 днів) (9.4 г, 7395): т. пл. 230.7 - 234.7"С. Спектр "Н ЯМР (ОМ5О-йв/300
Мгу) 7.84 (д, 2Н, 9У-8.4 гц), 7.70-7.60 (широкий с, ЗН), 7.45-7.30 (м, 5Н), 7.23 (д, 2Н, 9-8.4 гц), 3.24 (м, 2Н), 2.43 (с, ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 372 (М'Н). Елементний аналіз для СівНі7МзО45. 0.30 НгО: С, 57.37; Н, 4.71; М, 11.15; знайдено: С, 57.37; Н, 4.70; М, 11.12.
Приклад 82 ща р н «А к.. Фі тв "ух 2-(ацетиламино)-М-((4-55метил-Зфенілізоксазол-4- іл|френіл|Ісульфоніл|ацетамід 2-аміно-М-((4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|ацетамід (приклад 81) (4.08г, 10.9ммоля) перемішували в середовищі ацетонітрилу при кімнатній температурі.
Додавали триетиламін (3.03г, 30.Оммоля) та оцтовий ангідрид (1.23Гг, 12.1ммоля) і гетерогенний розчин перемішували протягом 2 годин.
Розчин фільтрували у вакуумі через шар кізельгуру і розчинник вилучали при зниженому тиску. Додавали воду і розчин перемішували протягом 30 хвилин. Білі кристали, що утворилися, збирали вакуумною фільтрацією і висушували з одержанням цільового продукту у вигляді білої твердої речовини (3.25 г, 7896): т. пл. 218.2 - 219.3"Сб. Спектр "Н ЯМР (сОзрО/З00Мгцу) 8.01 (д, 2Н, 9-8.2 гц), 7.42-7.36 (м, Н), 3.85 (с, 2Н), 2.50 (с, ЗН), 1.95 (с, ЗН). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/:2 414 (МН). Елементний аналіз для СгоНіоМзО55: С, 58.10; Н, 4.63; М, 10.16; знайдено: С, 58.18;Н, 4.66, М, 10.14.
Приклад 83
ФІ
; і ил щі н 7
М-(4-(3-феніл-2,3-дигідро-2-оксофуран- 4- іл)/феніл|ісульфоніл|пропанамід
Стадія 1. Одержання 3.4-дифеніл-2-(5Н)-фуранону
Розчин бромистого фенацилу (16.540г, 83.1ммоля) і фенілоцтової кислоти (11.612г, 85.3ммол) в ацетонітрилі обробляли триетиламіном і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Цей розчин обробляли 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-еном (ОВ) (ЗОмл, 0.З34моля) і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин розбавляли ЗМ НОСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний екстракт промивали ЗМ Неї, розсолом, висушували над безводним МазО», фільтрували і концентрували. у вакуумі з одержанням твердої речовини. Отриману тверду речовину перекристалізовували із суміші гексани/етил ацетат у співвідношенні 1:1 з одержанням фуранону (11. 627 г, 5995): т. пл. 103.8 - 104.9"С. Спектр "Н
ЯМР (СОСІз/З00Мгц) 7.45-7.25 (м, 10), 5.18 (с, 2Н). Мабс-спектр
ЕАВІ ВМ5 т/2 237 (МАН). Елементний аналіз для СієНігО». 0.83905 НгО: С, 80.66; Н, 5.29.
Стадія 2. Одержання 3-((4-аміносульфоніл)|-4-феніл-2-(5Н)-фуранону
До 20мл перемішуваної хлорсульфонової кислоти, охолодженої до-
5"С, порціями протягом 30 хвилин додавали 3,4-дифеніл-2-(5Н)- фуранону (стадія 1) (3.160г, 13.4ммоля). Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури і витримували при цій температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і гасили крижаною водою. Відбувався поділ фаз, і водну фазу екстрагували дихлорметаном.
Об'єднаний дихлорметановий екстракт висушували над безводним
М95БО», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли дихлорметаном і додавали до надлишку концентрованого МНАОН.
Отриману суміш перемішували протягом 1 години. Відбувався поділ фаз, і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічний екстракт висушували над безводним МаозО», фільтрували і концентрували. у вакуумі з утворенням білої твердої речовини, яка кристалізувалася із водного етанолу з утворенням 3-((4-аміносульфоніл)|-4-феніл-2-(5Н)- фуранону (2.110г, 5095); т. пл. 225.5 - 226.5"б. Спектр "Н ЯМР (СОСІз/З00Мгу) 7.79 (д, 2Н, 9У-8.4 гц), 7.41 (д, 2Н, у-8.4 гц), 6.38 (широкий с, 2Н), 5.09 (с, 2Н). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/2 316 (МН). Елементний аналіз для Сі6єНізНО4С: С, 60.94; Н, 4.16; М, 4.44; знайдено: С, 60.86; Н, 4.18; М, 4.40.
Стадія 3. Одержання /- М-((4-(3-феніл-2,3-дигідро-2-оксофуран-4- іл)феніл|сульфоніл| пропанаміду
Розчин 3-(4-аміносульфоніл)феніл|-4-феніл-3-(5Н)-фуранону (стадія 2) (209мг, 0.66бЗммоля), триетиламіну (134мг,1.33 ммоля), М,М- диметиламінопіридину (5Змг, 0.475ммоля) у ТГФ при кімнатній температурі протягом 45 хвилин обробляли пропіоновим ангідридом (129мг, 0.994ммоля). Отриманий розчин розбавляли 2М НСІ« і екстрагували етилацетатом. Етилацетатний розчин промивали розсолом, висушували над безводним МазО:. фільтрували і концентрували з утворенням масла, яке перекристалізовували із суміші етилацетат/гексани з одержанням ацилованого сульфонаміду у вигляді білої твердої речовини (179мг, 7395): т. пл. 182.3 - 183.40. Спектр "Н
ЯМР (СОСІз/З300Мгу) 8.56 (с, 1Н), 8.06 (д, 2Н, 9У-8.7 гц), 7.64 (д, 2Н, 2-8.7 гц), 7.44-7.22 (м, 5Н), 5.23 (с, 2Н), 2.30 (кв., 2Н, У-7.5 гц), 1.08 (т, ЗН, У-7.5 гц). Мас-спектр ЕАВІ АМ5 т/: (М"Н). Елементний аналіз: обчислено для
СівНі?МО55: С, 61.44; Н, 4.61; М, 3.77; знайдено: С, 61.26; Н, 4.64; М, 3.71.
Приклад 84
ЯМ. и сна ї фс
А о
М-(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4-трифторметилімідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанамід
Суміш, що складається З 4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4- (трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|!бензолсульфонаміду (2.0г, 5.2ммоля), пропіонового ангідриду (2.03г, 15.бммоля) і триетиламіну (0.65г, б.4ммоля), у ЗОмл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 200мл води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізовували з етилацетату та гексану з утворенням 1.95г цільового продукту у вигляді безбарвної твердої речовини: т. пл. (050): 217-218"Сб. Елементний аналіз для Сті9Ні7РзМаОзе: С, 52.05; Н, 3.91; М, 12.98; 5, 7.31; знайдено: С, 51.87: Н, 3.84; М, 12.67; 5, 7.63.
Приклад 85
М и Снз мо осв в ше
Натрієва сіль. М-((4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4-трифторметилімідазол- 1 -ілфеніл| сульфоніл|Іпропанаміду
До суспензії -І(4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--рифторметилімідазол-1- іл|реніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду (приклад 84) (1.1г, 2.5ммоля) у 20мл абсолютного етанолу додавали розчин гідроксиду натрію (0.1г, 2.Хммоля) у 1.Омл етанолу. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок висушували у високому вакуумі з одержанням 1.15г сполуки у вигляді білого порошку (9995): т. пл. (050): 298"С (розл.). Елементний аналіз для Сті9Ні7ЕзМ5О Ма. 1.0 НгО: обчислено: С, 47.70; Н, 3.79; М, 11.71; 5, 6.70; знайдено: С, 47.37; Н, 4.03; М, 11.32; 5, 6.23.
Приклад 87
Готували композицію, що містить наступні компоненти:
Натрієва сіль М-((4-(5-метил-3- фенілізоксазол-4- іл)феніл|Ісульфоніл|Іпропанаміду 4Омг;
Фосфатний буфер, рн 7.5 (10мМ) 2мл;
Маніт дОмг.
Маніт (40мг) додавали до розчину фосфатного буфера (гмл).
Додавали натрієву сіль Т-Ц4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл)феніл|сульфоніл|пропанаміду і отриманий розчин ліофілізували.
Біологічна оцінка
Тест на набряк ступні пацюків під дією карагеніну.
Тест на набряк ступні під дією карагену проводили з використанням матеріалів, реагентів і методик, в основному описаних М/іпіег із співроб. (Ргос. бос. Ехр. Віоі., 111, 544 (1962)). Самців пацюків Зргадоие-бамеу для кожної із випробуваних груп вибирали таким чином, щоб їхня середня вага тіл мала як можна більш близькі значення. Пацюків годували при вільному доступі до води протягом шістнадцяти годин перед випробуванням. Пацюкам уводили перорально дозу (мл) сполук, суспендованих в носії що містить 0.595 метилцелюлози та 0.259505 поверхнево-активного агента, або тільки носій. Через годину проводили підпідошовну ін'єкцію 0О.їмл 195) розчину карагенін/стерильний 0.995 фізіологічний розчин і об'єм ін'єкованої ступні вимірювали за допомогою замінного плетизмометра, сполученого з провідником тиску обладнаним пальцевим індикатором. Через три години після ін'єкції карагеніну знов вимірювали об'єм ступні. Середнє значення набрякання ступні у групі тварин, які пройшли обробку лікарським засобом, порівнювали зі значенням у групі тварин, оброблених плацебо, і визначали відсоток інгібування набряку (ОЧегпе55 та Віїмеп, Іарогаїгу Модеї5 ог іевіїпд
М5ЗАЇЮ», у Моп-віегоїда! апіїі-іпПйаттайогу агиде, (9. Готрвагаїпо, вид. 1985)). Фо інгібування показує 95 зменшення контрольного об'єму лапи, визначений в такій методиці (дані для деяких сполук даного винаходу наведені у Таблиці 1).
Тест на індуковану карагеніном анальгезію у пацюків.
Випробування на індуковану карагеніном анальгезію у пацюків проводили з використанням матеріалів, реагентів і методик, в основному описаних Нагогеамев5 із співроб., (Раїп, 32, 77 (1988). Самців пацюків
Зргадие-Оамеу обробляли таким самим методом, який описано для випробування на набряк ступні під дією карагеніну. Через три години після ін'єкції карагеніну пацюків поміщали у спеціальний плексигласовий контейнер із прозорою підлогою, під якою розміщалася лампа високої інтенсивності, використовуючи її як джерело теплового випромінювання.
Після початкового періоду тривалістю у двадцять хвилин починали термічну стимуляцію, яку проводили на ін'єкованій ступні або на контралатеральній неін'єкованій ступні. Фотоелектричний елемент вимикав лампу та таймер при перериванні світлового променя при відсмикуванні лапи. Потім вимірювали проміжок часу до відсмикування пацюком лапи. Визначали латентність відсмикування в секундах для контрольної та обробленої лікарським засобом групи тварин і визначали відсоток інгібування гіперальгезивного відсмикування лап. Отримані результати наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1 пен нотою ЕВ, набряку лап у й
Приклад й анальгезії (Ф 10 пацюків (Ф 30 мг/кг Я й мг/кг ваги тіла ваги тіла | (,ябо | з 24
Іп міо перетворення проліків.
Перетворення проліків під дією фракцій печінки 59 визначали наступним способом: суспензію печінкової фракції 59 (ПАМ) розморожували і перемішували до утворення вихрових лійок. Суспензію змішували з 12М сечовиною при співвідношенні 1 : 7, об./06. (до кінцевої концентрації сечовини 10.5М) і знову перемішували до утворення вихрових лійок. Розчин 59 суспензії частково очищали твердофазовою екстракцією (апарат Мас-ЕІшШ: колонки Сів (Мапйап й 1210-2001)), проводячи екстракцію ацетонітрилом. Фракції змішували за допомогою вихрового змішувача і концентрували досуха в атмосфері азоту (без підведення тепла). Фракції ресуспендували у 100мк суміші ацетонітрил: фосфатний буфер (8.3мМ, рН 7.2) (20: 80).
Сполуки розчиняли у воді (0.2мл, 1Омг/мл) і інкубували при 37"С (рн 7.2, 90 хвилин) з очищеними 59 фракціями (0.2мл, Змг/мл). За ходом перетворення проліків в активний СОН-2 - інгібітор спостерігали методом
РХВР (ВесКтап вібвієт (ой, колонка Момарак Сів (3.9 х 150мм), ацетонітрил: фосфатний буфер (8.3мМ, рН 7.2) (20:80 -40: 60), УФ детекція при довжині хвилі 240Онм). Кількісне визначення перетворення проліків здійснювали виміром інтегрованої площі піка РХВР. Результати такого аналізу включені в Таблицю 2.
Таблиця 2 о 71117125... .ЮюЮЙ7Кюрьлов8 с
Даний винахід також включає ряд фармацевтичних композицій, що містять активні сполуки такої комбінаційної терапії разом з одним або більше нетоксичними, фармацевтично-придатними носіями і/або розріджувачами і/або ад'ювантами (які далі позначені як "носії") та, якщо необхідно, інші активні інгредієнти. Активні сполуки даного винаходу можуть уводитися будь-яким підхожим чином, більш прийнятне у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до певного способу уведення, та в дозі, яка є ефективною для передбачуваного лікування, Так, зокрема, активні сполуки і композиція можуть уводитися, наприклад, перорально, інтраваскулярно (ІМ), внутрішньочеревинно, підшкірне, внутрішньом'язово (1М) або місцеве.
Фармацевтичні композиції для перорального уведення можуть випускатися у вигляді твердих та м'яких капсул, таблеток, порошків для дисперсій, суспензій або рідин. Більш прийнятне фармацевтична композиція виготовляється в одиничній дозованій формі, що містить певну кількість активного інгредієнта. Прикладами таких одиничних дозованих форм можуть служити таблетка або капсули.
Активний інгредієнт може також уводитися шляхом ін'єкції (ІМ, 1М, підшкірно або шляхом вливання) у вигляді композиції, у якій як придатний носій можуть використовуватися, наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода. Якщо це необхідно, то рН композиція може регулюватися за допомогою придатної кислоти, основи або буфера. У таку композицію можуть бути також включені придатні наповнювальні, диспергувальні, змочувальні або суспендувальні агенти, що включають маніт та ПЕГ 400. Придатна парентеральна композиція може також містити сполуку у вигляді стерильної твердої речовини, включаючи ліофілізований порошок, поміщений в ампули для ін'єкції. Для розчинення сполуки перед ін'єкцією можна додавати водний розчин.
Кількість терапевтично-активної сполуки, яка уводиться, та режим доз для лікування хворобливого стану сполуками і/або композиціями даного винаходу залежить від великого числа чинників, що включають вік, вагу, стать і медичний стан об'єкта лікування, тяжкість запалення чи пов'язаних із ним порушень, спосіб та частоту уведення, і таким чином така кількість може змінюватися в широких межах. Пролікарські композиції повинні включати такі ж самі дози активних компонентів, що й активні сполуки. Фармацевтичні композиції можуть містити активні інгредієнти в кількісному інтервалі 0.1 - 1000мг, більш прийнятне в інтервалі 0.5-250 мг і найбільш прийнятне в інтервалі 1 - бОмг. Придатна денна доза складає приблизно 0.01 - 10Омг/кг ваги тіла, більш прийнятне 0.05 - 20мг/кг ваги тіла і найбільш прийнятно 0.1 - 1Омг/кг ваги тіла. Денна доза може уводитися від одного до чотирьох разів на день.
У випадку захворювань шкіри може виявитися більш прийнятним застосування на ушкоджених ділянках композиції для місцевого уведення, що включає сполуки даного винаходу, яке проводять від двох до чотирьох разів на день.
У випадку захворювань очних або інших зовнішніх тканин, наприклад, тканин ротової порожнини або шкірних тканин, такі композиції більш прийнятно застосовують у вигляді місцевого гелю, спрею, мазі чи крему або у вигляді свічі, що містять активні інгредієнти в загальній кількості, наприклад, 0.075 - 3095 ваг./ваг., більш прийнятно 0.2 - 2095 ваг./ваг. і найбільш прийнятно 0,4 - 1595 ваг./ваг. При формуванні у вигляді мазі активні інгредієнти можуть використовуватися разом із парафіновою або змішуваною з водою мазевою основою. З іншого боку активні інгредієнти можуть формуватися у вигляді крему з кремовою основою типу масла у воді. Якщо необхідно, водна фаза такої кремової основи може включати, наприклад, щонайменше 3095 ваг./ваг. таких багатоатомних спиртів, як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь та їхні суміші. Бажано, щоб рецептури для місцевого застосування включали сполуку, яка посилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнта крізь шкіру чи інші ушкоджені ділянки. Прикладами таких підсилювачів крізьшкірного проникнення можуть служити диметилсульфоксид та споріднені аналоги. Сполуки даного винаходу можуть також уводитися за допомогою трансдермального пристрою.
Більш прийнятне таке місцеве уведення здійснюють з використанням пластиру, що включає резервуар і пористу мембрану чи тверду матрицю.
У будь-якому випадку активний агент безперервно подається з резервуара або мікрокапсул через мембрану на адгезив, який перебуває в контакті зі шкірою чи слизовою оболонкою реципієнта. Якщо активний агент абсорбується крізь шкіру, то реципієнту уводиться регульований і попередньо визначений потік активного агента. У випадку мікрокапсул інкапсулювальний агент може також виконувати функцію мембрани.
Трансдермальний пластир може містити сполуку у придатній розчинній системі разом з такою адгезійною системою, як акрилова емульсія, або може використовуватися поліефірний пластир.
Масляна фаза емульсій даного винаходу може складатися відомими методами з відомих інгредієнтів. Хоча така фаза може містити тільки емульгатор, вона може включати суміш із щонайменше одного емульгатора з жиром чи маслом або з їхньою сумішшю. Більш прийнятне використовують гідрофільний емульгатор разом із ліпофільним емульгатором, який виконує функцію стабілізатора. Також більш прийнятно використовувати як масло, так і жир. Такий емульгатор, спільно зі стабільним або без нього, становить так званий емульгувальний віск, і такий віск, спільно з маслом та жиром, становить так звану емульгувальну масляну основу, яка утворює масляну диспергувальну фазу кремових композицій. Емульгатори та емульсійні стабілізатори, придатні для використання в рецептурі даного винаходу, включають серед інших Тмжеєп 60, брап 80, цетостеариновий спирт, міристиновий спирт, моностеарат гліцерину, а також лаурилсульфат натрію.
Вибір придатних масел та жирів для такої рецептури визначається на основі бажаних косметичних властивостей, оскільки розчинність активної сполуки у більшості масел, що звичайно використовуються у фармацевтичних емульсійних рецептурах, є надзвичайно низькою. Таким чином більш прийнятно, щоб такий крем був не забарвлювальним та змиваним продуктом, маючим придатну консистенцію, яка дозволяє уникнути витікання з пробірок та інших посудин. З цією метою можуть використовуватися такі моно- або діосновні алкілові ефіри з нормальним чи розгалуженим ланцюжком, як діізоадипат, ізоцетилстеарат, подвійний складний ефір пропіленгліколю та кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2- етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів із розгалуженим ланцюжком. Ці речовини можуть використовуватися як такі або у комбінації, в залежності від необхідних властивостей. З іншого боку можуть використовуватися такі високоплавкі ліпіди, як білий м'який парафін і/або рідкий парафін чи інші мінеральні масла.
Препаративні форми, придатні для місцевого уведення в око, також включають очні краплі, в яких активні інгредієнти розчинені або суспендовані в придатному носії особливо у водному розчиннику активних інгредієнтів. Активні протизапальні інгредієнти переважно присутні в таких рецептурах у концентрації 0.5 - 2095, більш прийнятне 0.5 - 1095 і найбільш прийнятне 1 - 595.
З терапевтичною метою активні сполуки даного винаходу звичайно об'єднують з одним або більше ад'ювантами, придатними для зазначеного способу уведення. При застосуванні рег о5 такі сполуки можуть змішуватися з лактозою, сахарозою, крохмальним порошком, складними ефірами целюлози та алканових кислот, алкіловими ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими та калієвими солями фосфорної і сірчаної кислот, желатином, аравійською камеддю, алігінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом і далі таблетуватися або капсулюватися для зручності уведення. Такі капсули або таблетки можуть містити композицію з регульованим виділенням, яка може бути забезпечена дисперсією активної сполуки у гідроксипропілметилцелюлозі. Препаративні форми для парентерального уведення можуть перебувати у вигляді водних або неводних, ізотонічних стерильних, ін'єкційних розчинів чи суспензій. Такі розчини і суспензії можуть бути приготовлені зі стерильних порошків чи гранул, що містять один або більше носіїв чи розріджувачів, згаданих вище у зв'язку з використанням в рецептурах для перорального уведення. Такі сполуки можуть бути розчинені у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, кунжутній олії, бензиловому спирті, хлористому натрії і/або в різноманітних буферах.
Інші ад'юванти та способи уведення добре та широко відомі в галузі фармації.
Хоча даний винахід описаний із посиланням на конкретні технічні вирішення, деталі їх не обмежують обсяг винаходу.
UA98115994A 1996-04-12 1997-11-04 Похідні заміщеного бензолсульфонаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція UA47475C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA47475C2 true UA47475C2 (uk) 2002-07-15

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98115994A UA47475C2 (uk) 1996-04-12 1997-11-04 Похідні заміщеного бензолсульфонаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (uk)
EP (2) EP0892791B1 (uk)
JP (2) JP3382624B2 (uk)
KR (1) KR100387658B1 (uk)
CN (1) CN1098256C (uk)
AP (1) AP1009A (uk)
AT (2) ATE408607T1 (uk)
AU (1) AU734275C (uk)
BG (2) BG64531B1 (uk)
BR (2) BR9708574A (uk)
CA (1) CA2249009C (uk)
CU (1) CU23116A3 (uk)
CZ (1) CZ297430B6 (uk)
DE (2) DE69739003D1 (uk)
DK (2) DK1288206T3 (uk)
EA (1) EA003319B1 (uk)
EE (1) EE03685B1 (uk)
ES (2) ES2194195T3 (uk)
GE (1) GEP20032998B (uk)
HK (1) HK1019741A1 (uk)
HU (1) HU225473B1 (uk)
IL (3) IL153738A (uk)
IS (2) IS2156B (uk)
LT (1) LT4586B (uk)
LV (1) LV12239B (uk)
ME (1) ME00768B (uk)
NO (1) NO314184B1 (uk)
NZ (1) NZ331542A (uk)
OA (1) OA11015A (uk)
PL (1) PL195955B1 (uk)
PT (2) PT1288206E (uk)
RO (1) RO121338B1 (uk)
RS (1) RS50019B (uk)
SI (2) SI22713B (uk)
SK (1) SK285353B6 (uk)
TR (1) TR199802049T2 (uk)
TW (1) TW585857B (uk)
UA (1) UA47475C2 (uk)
WO (1) WO1997038986A1 (uk)
ZA (1) ZA973146B (uk)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2012-09-20 The Brigham And Women's Hospital Inc. Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
JP2003525288A (ja) 2000-03-03 2003-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症剤／鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
EP1276736A2 (en) * 2000-04-25 2003-01-22 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
WO2002022124A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
CA2425259A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik, Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004529079A (ja) * 2000-12-15 2004-09-24 ファルマシア・コーポレーション 植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
SK14762003A3 (sk) * 2001-05-31 2004-08-03 Pharmacia Corporation Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2005508320A (ja) * 2001-09-18 2005-03-31 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの調製方法
AU2002330042A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
JP2005509608A (ja) * 2001-10-02 2005-04-14 ファルマシア コーポレイション ベンゼンスルホニル化合物の製造方法
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ES2297032T3 (es) * 2001-11-13 2008-05-01 Pharmacia Corporation Forma de dosificacion oral de parecoxib.
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
MXPA04008932A (es) 2002-03-15 2004-11-26 Pharmacia Corp Parecoxib sodico cristalino.
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
PL372962A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
CA2482510A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
WO2004002409A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
KR100717433B1 (ko) * 2003-03-20 2007-05-14 파마시아 코포레이션 소염제의 분산성 배합물
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
JP2006528245A (ja) * 2003-05-14 2006-12-14 ファルマシア コーポレイション 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
MXPA05012900A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirrol sustituidos.
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
BRPI0417197A (pt) * 2003-12-24 2007-03-06 Pharmacia Corp sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP2008528507A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
US20090042819A1 (en) * 2005-02-16 2009-02-12 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
PE20080035A1 (es) 2005-09-07 2008-01-30 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
RS56600B1 (sr) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
JP5934212B2 (ja) * 2010-08-20 2016-06-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN106905311A (zh) 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2013074988A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
AU2014233185B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CN108290827B (zh) * 2015-07-31 2021-01-01 约翰霍普金斯大学 谷氨酰胺类似物的前药
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (uk) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1216043A (zh) 1999-05-05
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
IL153738A (en) 2007-10-31
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
AP1009A (en) 2001-09-21
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US6436967B1 (en) 2002-08-20
ME00768B (me) 2011-10-10
LT4586B (lt) 1999-12-27
RS50019B (sr) 2008-09-29
LV12239B (en) 1999-08-20
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
US7420061B2 (en) 2008-09-02
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
IL125849A0 (en) 1999-04-11
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
HU225473B1 (en) 2006-12-28
NO984727L (no) 1998-12-14
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US6815460B2 (en) 2004-11-09
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
CA2249009C (en) 2003-09-16
ZA973146B (en) 1998-04-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CU23116A3 (es) 2006-03-29
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
SI9720035A (sl) 1999-06-30
AU734275C (en) 2006-09-14
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
NZ331542A (en) 1999-07-29
PT1288206E (pt) 2008-11-14
BR1100403A (pt) 2000-07-25
BR9708574A (pt) 1999-08-03
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IS2156B (is) 2006-11-15
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
AU2722797A (en) 1997-11-07
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
SI22713B (sl) 2009-12-31
IS4863A (is) 1998-10-09
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
SK124298A3 (en) 1999-04-13
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
EE9800351A (et) 1999-04-15
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
US5932598A (en) 1999-08-03
BG109057A (bg) 2005-10-31
YU44398A (sh) 1999-12-27
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
PT892791E (pt) 2003-06-30
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
BG102916A (en) 1999-08-31
LT98142A (en) 1999-07-26
LV12239A (lv) 1999-03-20
IS7292A (is) 2004-06-02
SI22713A (sl) 2009-08-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
OA11015A (en) 2003-03-12
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IL125849A (en) 2003-10-31
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727D0 (no) 1998-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA47475C2 (uk) Похідні заміщеного бензолсульфонаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US5633272A (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3267300B2 (ja) 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
US20040002522A1 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors