EA008242B1 - Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний - Google Patents

Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA008242B1
EA008242B1 EA200100870A EA200100870A EA008242B1 EA 008242 B1 EA008242 B1 EA 008242B1 EA 200100870 A EA200100870 A EA 200100870A EA 200100870 A EA200100870 A EA 200100870A EA 008242 B1 EA008242 B1 EA 008242B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drug
celecoxib
composition
compositions
particle size
Prior art date
Application number
EA200100870A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100870A1 (ru
Inventor
Тугрул Т. Карарли
Марк Дж. Контни
Субхаш Десай
Майкл Дж. Хейджман
Ройал Дж. Хаскелл
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46125549&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008242(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200100870A1 publication Critical patent/EA200100870A1/ru
Publication of EA008242B1 publication Critical patent/EA008242B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Предложена фармацевтическая композиция, включающая одну или более орально доставляемых доз лекарственных средств, каждая из которых включает селективное, ингибирующее циклогеназу-2, лекарственное средство с низкой водорастворимостью в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство присутствует в форме твердых частиц, имеющих среднемассовый размер частиц от приблизительно 500 до приблизительно 900 нм. Композиция полезна для лечения или профилактики опосредованных циклогеназой-2 состояний и нарушений и имеет особенные преимущества, когда требуется быстрое наступление терапевтического действия.

Description

Настоящее изобретение относится к орально доставляемым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента лекарственное средство, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, и способам лечения нарушений, опосредованных циклооксигеназой-2, включающим пероральное введение таких композиций пациенту.
Обоснование изобретения
Описано большое число соединений, обладающих терапевтически и/или профилактически полезным селективным ингибирующим действием на циклооксигеназу-2 (СОХ-2), и сообщается об их применимости в лечении или профилактике специфических нарушений, опосредованных СОХ-2, или указанных заболеваний в целом. Среди таких соединений существует большой ряд замещенных пиразолилбензолсульфонамидов, описанных в патенте США № 5760068, Та11еу е! а1., включающих, например, соединение 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также упоминаемое здесь как целекоксиб (ее1ееох1Ь) (I), и соединение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил-1Нпиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также упоминаемое здесь как деракоксиб (бегаеох1Ь) (II).
(П)
Сообщается, что другими соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным селективным ингибирующим СОХ-2 действием, являются замещенные изоксазолилбензолсульфонамиды, как указано в патенте США № 5633272, Та11еу е! а1., включающие соединение 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид, также упоминаемое здесь как вальдекоксиб (уа1бееох1Ь) (III).
Сообщается, что еще другими соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным селективным ингибирующим СОХ-2 действием, являются замещенные (метилсульфонил)фенилфураноны, как указано в патенте США № 5474995, ОисЬагте е! а1., включающие соединение 3-фенил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он, также упоминаемое здесь как рофекоксиб (го!ееох1Ь) (IV).
Патент США № 5981576, Ве11еу е! а1., описывает дополнительные ряды (метилсульфонил)фенилфуранов, полезных, как указывается, в качестве селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, включающих 3-(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран2-он и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он.
Патент США № 5861419, ЭиЬе е! а1., описывает замещенные пиридины, которые, как указано, полезны в качестве селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, включающих, например, соединение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин (V).
Европейская патентная заявка № 0863134 описывает соединение 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, который, как указано, полезен в качестве селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства.
- 1 008242
Патент США № 6034256 описывает ряд бензопиранов, которые, как указано, полезны в качестве селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, включающих, например, соединение (8)-6,8дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновую кислоту (VI).
Многие селективные ингибирующие СОХ-2 лекарственные средства, включая целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб и рофекоксиб, являются гидрофобными и обладают низкой растворимостью в воде. Указанный факт создает некоторые трудности при получении таких лекарственных средств для перорального применения, когда требуется, или желательно, быстрое наступление терапевтического действия.
Характерно, что препарат целекоксиба для эффективного орального применения пациенту до настоящего времени приводил к осложнениям по причине особенных физических и химических свойств целекоксиба, в частности из-за его низкой растворимости и факторов, связанных с кристаллической структурой, включая способность в когезии, низкую насыпную плотность и низкую прессуемость. Целекоксиб необычайно плохо растворим в водной среде. Целекоксиб не в композиционной форме при пероральном введении, например в форме капсул, недостаточно быстро растворим и диспергируем для быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, целекоксиб не в композиционной форме, который имеет морфологию кристалла, обнаруживает тенденцию к формированию длинных слипшихся игл, обычно сплавляется в монолитную массу при прессовании в таблетирующей матрице. Даже при смешивании с другими веществами кристаллы целекоксиба стремятся отделиться от других веществ и агломерируют при смешивании композиции, образуя неоднородно смешанный состав с нежелательно крупными агрегатами целекоксиба. Кроме того, трудно получить содержащий целекоксиб фармацевтический состав с требуемой однородностью смеси. К тому же при получении композиций целекоксиба приходится сталкиваться с решением проблемы, возникающей из-за низкой насыпной плотности целекоксиба. Следовательно, существует необходимость решения многочисленных проблем, связанных с получением композиций и лекарственных форм, включающих целекоксиб, в особенности орально доставляемых стандартных доз лекарственных средств.
Кроме того, существует особая необходимость в орально доставляемых составах селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств с низкой водорастворимостью, включающих целекоксиб, где указанные составы обеспечивают более быстрое наступление терапевтического действия, чем соответствующие лекарства или известные композиции из указанных лекарств. Поскольку степень быстроты наступления терапевтического действия зависит от фармакокинетических параметров, таких как высокая максимальная концентрация в сыворотке крови лекарственного средства (Стах) и короткое время от перорального введения до достижения указанной максимальной концентрации в сыворотке крови (Ттах), существует особая необходимость в орально доставляющих составах селективных ингибирующих СОХ2 лекарственных средств с низкой водорастворимостью, включающих целекоксиб, поскольку такие составы обеспечивают большее Стах и меньшее Ттах, чем соответствующие некомпозиционные лекарственные средства или известные составы из указанных лекарственных средств.
Как указано ниже, лечение с помощью селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, включающих целекоксиб, показано или потенциально показано для очень широкого ряда опосредованных СОХ-2 состояний и нарушений. Получение составов (композиций), обладающих фармакокинетическими параметрами, соответствующими быстрому наступлению терапевтического действия, будет полезно в особенности для лечения острых заболеваний, где желательно или требуется быстрое облегчение боли или других симптомов.
Подобные композиции будут представлять существенный прогресс в лечении опосредованных СОХ-2 состояний и нарушений.
Селективные ингибирующие СОХ-2 лекарственные средства, включающие целекоксиб, с низкой водорастворимостью наиболее удобно представлять в виде твердой дисперсной формы. Отдельные или первичные частицы лекарственного средства могут быть диспергированы в жидкой среде, как в суспензионной технологии приготовления лекарственного средства, или могут быть агрегированы с образованием вторичных частиц или гранул, которые могут быть включены в желатиновую капсулу для получения капсулированной лекарственной формы, либо могут быть прессованы или отлиты, образуя таблетированную лекарственную форму.
Известны многочисленные способы получения лекарственных составов, имеющих первичные размеры частиц в заданном интервале, или имеющих заданный средний размер частиц, либо имеющих распределение по размерам частиц, характеризующееся параметром, таким как Ό90, который определяется как линейная мера диаметра, соответствующего такому значению, что 90% частиц по массе в составе, по своему наибольшему размеру, меньше указанного диаметра. Другие параметры размера частиц, используемые здесь, определяются подобным образом, например параметры Ό10, Ό25 и Ό50 относятся к линей
- 2 008242 ным мерам диаметра, имеющего значения такие, что 10, 25 и 50 мас.% частиц, соответственно, имеют диаметр меньше указанного.
Для согласованности с другими публикациями термины микрочастица и наночастица, приведенные здесь в соответствии с патентом США № 5384124, СоийеШе с1 а1., отвечают частицам, имеющим, соответственно, диаметр порядка от 1 до около 2000 мкм и диаметр меньше приблизительно 1 мкм (1000 нм). Получение микрочастиц и наночастиц согласно патенту США № 5384124 преимущественно используется для задержки растворения активного начала. Однако патент США № 5145684, Ыуегабде е1 а1., описывает композиции из наночастиц, обеспечивающие, как указано, неожиданно высокую биологическую доступность лекарственных средств, в особенности лекарственных средств с низкой растворимостью в жидкой среде, такой как вода. Международная патентная заявка № АО 93/25190 приводит фармакокинетические данные исследования на крысах, свидетельствующие о большей кажущейся скорости всасывания при пероральном введении дисперсии напроксена в форме наночастиц (средний размер частиц 240-300 нм), чем при пероральном введении дисперсии напроксена в форме микрочастиц (интервал размера частиц 20-30 мкм).
Известны многочисленные способы получения содержащих наночастицы композиций терапевтических средств. Обычно в этих способах используют механические приемы, такие как размалывание для снижения размера частиц до нано (менее 1 мкм) предела или осаждение частиц наноразмера из раствора.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению плохо растворимое в воде селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство обеспечивает более быстрое наступление терапевтического действия, если при пероральном введении композиции, включающей лекарственное средство, лекарство обладает фармакокинетическими свойствами, приводящими к повышенной максимальной концентрации в сыворотке крови (Стах) и/или меньшему времени, проходящему от введения до достижения указанного максимума (Ттах).
Предполагается, что большее Стах и/или меньшее Ттах получают за счет снижения размера твердых частиц, входящих в лекарственное средство, до такой величины, что существенная массовая доля частиц имеет в диаметре, соответствующем наибольшей протяженности частиц, приблизительно менее 1 мкм. Не вдаваясь в теорию, можно предположить, что большее Стах и/или меньшее Ттах приводят к более быстрому растворению лекарственного средства, когда размер частиц снижается до величины приблизительно менее 1 мкм.
Таким образом, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, включающая одну или более орально доставляемых стандартных доз лекарственных средств, каждая из которых включает селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство присутствует в виде твердых частиц, имеющих среднемассовый размер частиц от приблизительно 500 до приблизительно 900 мкм, чтобы обеспечивать значительно большее Стах и/или значительно меньшее Ттах по сравнению с похожей в остальном композицией, где, по существу, все частицы больше 1 мкм.
Стандартные дозы лекарственных средств, включающие композицию, могут быть в форме дискретных твердых изделий, таких как таблетки, пилюли, твердые или мягкие капсулы, лепешки, саше или пастилки; или же композиция может быть в форме, по существу, гомогенной текучей массы, такой как дисперсное или гранулированное твердое вещество или жидкая суспензия, от которых стандартные дозы отделяются мерным путем.
Предложен также способ лечения заболевания или нарушения у пациента, где показано лечение ингибитором СОХ-2, включающий пероральное введение одной или более стандартных доз лекарственных средств из композиции по настоящему изобретению от 1 до 6 раз в день, предпочтительно однократно или дважды в день. Указанный способ особенно полезен, когда заболевание или нарушение сопровождается острой болью.
Другие особенности настоящего изобретения частично станут очевидными из последующего описания, а частично будут отмечены далее.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет данные по размеру частиц для дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4, полученных, как описано в примере 1, измеренные по дифракции ЕгаипйоГег'а.
Фиг. 2 представляет оптические микроснимки образцов, полученные для дисперсий Ό1-Ό4 в неполяризованном (слева) и поляризованном (справа) свете.
Фиг. 3 показывает растворение ίη νίΐτο дисперсий Ό1-Ό4 с течением времени.
Фиг. 4 схематически изображает аппаратуру, используемую для выполнения анализа на растворение ίη νίίτο по примеру 3.
Подробное описание изобретения
Селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство, для которого применимо настоящее изобретение, является лекарственным средством, которое ингибирует СОХ-2 в терапевтически полезной степени, вызывая при этом заметно меньшее ингибирование циклооксигеназы-1 (СОХ-1), чем обычные нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΙΌδ - НСПВЛС).
- 3 008242
Изобретение применимо, в частности, к селективным ингибирующим СОХ-2 лекарственным средствам с низкой водорастворимостью, в особенности к средствам, имеющим растворимость в дистиллированной воде при 25°С приблизительно ниже 10 г/л, предпочтительно ниже порядка 1 г/л.
Термин пероральное введение включает любую форму доставки терапевтического агента или содержащей его композиции пациенту, при которой агент или композиция помещаются в рот пациента, независимо, проглатывается агент или композиция или нет. Таким образом, пероральное введение включает защечное или подъязычное, а также введение через пищевод. Всасывание агента может происходить в любой части или частях желудочно-кишечного тракта, включая рот, пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, подвздошную кишку и толстую кишку.
Термин орально доставляемый означает пригодный для перорального введения.
Термин стандартная доза лекарственного средства означает часть фармацевтической композиции, содержащей количество терапевтического агента, в данном случае селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства, пригодную для одноразового перорального введения с целью обеспечения терапевтического действия. Обычно 1 стандартная доза лекарственного средства или небольшое количество (до 4) стандартных доз лекарственного средства, вводимых за 1 пероральное введение, обеспечивают достаточное количество агента, вызывающее желаемое действие.
Термин присутствует в виде твердых частиц применительно к селективному ингибирующему СОХ-2 лекарственному средству охватывает композиции, в которых твердые частицы состоят, по существу, из лекарственного средства, и композиции, где твердые частицы включают лекарственное средство в однородной смеси с одним или более другими ингредиентами. Упомянутые другие ингредиенты могут включать один или более терапевтических агентов, отличных от селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства, и/или один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
Термин наполнитель означает здесь любое вещество, не являющееся само по себе терапевтическим агентом, используемое в качестве носителя или растворителя для доставки терапевтического агента по назначению или добавленное к фармацевтической композиции для улучшения ее переработки, хранения, дробления, диспергирования, растворения, высвобождения или органолептических свойств, либо чтобы позволить или облегчить выделение стандартной дозы лекарственного средства из композиции в дискретное изделие, такое как капсула или таблетка, подходящее для перорального введения. Наполнители могут включать, в качестве иллюстрации, но не в порядке ограничения, разбавители, дезинтеграторы, связующие средства, адгезивы, смачивающие средства, смазывающие вещества, облегчающие скольжение вещества, вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, отдушки, красители, ароматизаторы и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции.
Термин по существу, гомогенный применительно к фармацевтической композиции, включающей несколько компонентов, означает, что компоненты достаточно смешаны, так что индивидуальные компоненты не присутствуют в виде отдельных слоев и не образуют внутри композиции градиенты концентраций.
Композиции по изобретению включают одну или более орально доставляемых стандартных доз лекарственных средств. Каждая стандартная доза лекарственного средства включает селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство, характерным примером которого является целекоксиб, в терапевтически эффективном количестве, которое предпочтительно составляет от около 10 до около 1000 мг.
Понятно, что терапевтически эффективное количество селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства для пациента зависит, среди прочего, от массы тела пациента. Когда лекарственным средством является целекоксиб, а пациентом - ребенок или некрупное животное (например, собака), например, количество целекоксиба, соответствующее нижнему из предпочтительного интервала от около 10 до около 1000 мг, является подходящим для обеспечения сообразных с терапевтической эффективностью концентраций в сыворотке крови. Когда пациентом является взрослый человек или крупное животное (например, лошадь), для достижения указанных концентраций целекоксиба в сыворотке крови, очевидно, требуются стандартные дозы лекарственного средства, содержащие сравнительно высокое количество целекоксиба. Для взрослого человека терапевтически эффективное количество целекоксиба на стандартную дозу лекарственного средства в композиции по настоящему изобретению составляет обычно от около 50 до около 400 мг. Особенно предпочтительные количества целекоксиба на стандартную дозу лекарственного средства составляют обычно от около 100 до около 200 мг, например около 100 мг или около 200 мг.
Для других селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств количество лекарственного средства на стандартную дозу лекарственного средства может быть в пределах, которые, как известно, являются терапевтически эффективными для указанных лекарственных средств. Предпочтительно количество на стандартную дозу лекарственного средства находится в пределах, обеспечивающих терапевтическую эквивалентность по отношению к целекоксибу, взятому в интервале доз, непосредственно указанных выше.
Стандартные дозы лекарственного средства композиций целекоксиба по настоящему изобретению содержат от около 10 до около 400 мг целекоксиба, например дозы по 10, 20, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150,
- 4 008242
175, 200, 250, 300, 350 или 400 мг целекоксиба. Предпочтительные стандартные дозы лекарственного средства содержат порядка 25-400 мг целекоксиба. Более желательные стандартные дозы лекарственного средства содержат от около 50 до около 200 мг целекоксиба. Конкретная стандартная доза лекарственного средства может быть выбрана для обеспечения желаемой частоты введения, используемой для достижения заданной суточной дозы. Количество дозированной лекарственной формы композиции, которое вводится, и схема приема лекарственного средства при лечении состояния или нарушения зависят от различных факторов, включающих возраст, массу, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть заболевания или нарушения, путь и частоту введения и конкретное выбранное селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство, и, следовательно, могут широко варьироваться. Одна или более стандартных доз лекарственного средства может вводиться до 6 раз в день. Предполагается, однако, что наиболее результативной схемой приема, обеспечивающей требуемую терапевтическую эффективность, будет 1 раз в день или 2 раза в день.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит приблизительно от 1 до приблизительно 95%, желательно примерно от 10 до примерно 90%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 85% и еще более предпочтительно примерно от 30 до примерно 80%, по массе, селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства, в отдельности или в однородной смеси с одним или более наполнителями. Лекарственное средство находится, по крайней мере, частично в форме наночастиц, т.е. в форме твердых частиц с диаметром менее 1 мкм, по наибольшей протяженности частиц.
Влияния на фармакокинетические свойства снижения размера частиц от интервала микрочастиц (диаметр больше 1 мкм) до интервала наночастиц обычно не предсказуемы для любого конкретного лекарственного средства или класса лекарственных средств. Согласно настоящему изобретению для селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств с низкой водорастворимостью композиции из наночастиц обладают большим Стах и/или более коротким Ттах, чем композиции из микрочастиц. Кроме того, по одному из вариантов выполнения изобретения, массового процента частиц, являющихся наночастицами, достаточно для обеспечения значительно большего Стах и/или значительно более короткого Ттах по сравнению с композицией сравнения, где, по существу, все частицы больше 1 мкм. Предпочтительно композиция по указанному варианту выполнения изобретения имеет достаточный массовый процент наночастиц для обеспечения значительно более короткого Ттах и более предпочтительно достаточный массовый процент наночастиц для обеспечения как значительно большего Стах, так и значительно более короткого Ттах, чем композиция сравнения.
При пероральном введении взрослому человеку натощак стандартная лекарственная доза целекоксиба в 100 мг показывает Ттах приблизительно менее 90 мин, более предпочтительно менее 60 мин и наиболее желательно менее 45 мин и Стах по меньшей мере порядка 100 нг/мл, более предпочтительно по меньшей мере порядка 200 нг/мл. Обычно композиция целекоксиба по настоящему изобретению достигает концентрации целекоксиба в сыворотке крови по меньшей мере 50 нг/мл за 30 мин после перорального введения; предпочтительно композиции достигают указанной концентрации всего за 15 мин. Считается, что указанное быстрое повышение концентрации в сыворотке крови связано с быстрым наступлением терапевтического действия, производимого композициями по настоящему изобретению.
Для селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, отличных от целекоксиба, предпочтительные композиции обеспечивают минимальную концентрацию лекарственного средства в сыворотке крови, такую, что она терапевтически эквивалентна минимальным концентрациям целекоксиба, указанным непосредственно выше.
В другом варианте выполнения изобретения селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство, в качестве иллюстративного примера целекоксиб, представлено в твердых частицах, имеющих размер частиц Ό90 приблизительно от 0,01 до 200 мкм, где порядка 25-100 мас.% частиц являются наночастицами. Когда массовый процент наночастиц сравнительно низкий, например порядка 25-50%, предпочтительно размер частиц Ό90 составляет приблизительно от 0,01 до 100 мкм, более желательно порядка 0,01-75 мкм, еще более желательно порядка 0,01-40 мкм и даже более предпочтительно порядка 0,01-25 мкм.
Размер частиц можно непрерывно варьировать в пределах интервала наночастиц и микрочастиц, либо композиция может иметь бимодальное или мультимодальное распределение размеров частиц, с одним набором частиц, имеющих размер частиц Ό90 менее 1 мкм, и другим набором частиц с размером частиц Ό90 значительно выше чем 1 мкм. Обычно желательно, чтобы по меньшей мере 50 мас.% и в особенности предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% частиц составляли наночастицы. В одном из вариантов выполнения, по существу, все частицы меньше 1 мкм, т.е. массовый процент наночастиц равен 100% или близок к 100%.
Первичные частицы, полученные, например, размалыванием, или растиранием, или осаждением из раствора, могут агломерировать с образованием вторично агрегированных частиц. Термин размер частиц, как использован здесь, относится к размеру, по наибольшей протяженности, первичных частиц, за тем исключением, когда контекст подразумевает противоположное.
В предпочтительном варианте выполнения композиция по изобретению имеет среднемассовый размер частиц порядка 100-1000 нм, более предпочтительно, например, около 200-900 нм. Лекарственное средство может быть в наночастицах в кристаллической или аморфной форме. Способы получения нано
- 5 008242 частиц, которые включают размалывание или растирание, обычно обеспечивают лекарственное средство в кристаллической форме, тогда как способ, включающий осаждение из раствора, часто, но не постоянно, обеспечивает лекарственное средство частично или полностью в аморфной форме.
Композиции по изобретению включают селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью, например целекоксиб, частично или полностью в форме наночастиц, как указано выше, необязательно, вместе с одним или более наполнителями, которые выбирают из группы, включающей разбавители, дезинтеграторы, связующие средства, смачивающие средства или смазывающие вещества. По одному из вариантов выполнения наночастицы, включающие лекарственное средство, содержат поверхностный модифицирующий агент, адсорбированный на их поверхности. По другому варианту выполнения наночастицы лекарственного средства заключены в образованную полимером матрицу. Предпочтительно, по меньшей мере одним из наполнителей является растворимый в воде разбавитель или смачивающее средство. Подобный водорастворимый разбавитель или смачивающее средство принимает участие в диспергировании и растворении лекарственного средства, когда композицию по изобретению проглатывают. Предпочтительно присутствуют как водорастворимый разбавитель, так и смачивающее средство.
Композиция по изобретению может быть достаточно гомогенной текучей массой, такой как дисперсное или гранулированное твердое вещество или жидкость, либо она может быть в форме дискретных изделий, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых включает разовую стандартную дозу лекарственного средства.
В случае композиции, представляющей достаточно гомогенную текучую массу, разовую стандартную дозу лекарственного средства отделяют, измеряя с помощью подходящего приспособления для измерения объема, такого как ложка или чашка. Подходящие сыпучие массы включают, но не в порядке ограничения, порошки и гранулы. Напротив, текучей массой может быть суспензия, содержащая лекарственное средство в твердой дисперсной фазе, диспергированной в жидкой фазе, предпочтительно в водной фазе. По меньшей мере, часть дисперсной фазы составляют наночастицы. При получении такой суспензии применение смачивающего средства, такого как полисорбат 80 или тому подобное, вероятно, будет целесообразно. Суспензия может быть получена диспергированием лекарственного средства, состоящего из наночастиц или частично состоящего из наночастиц, в жидкой фазе; либо иначе, лекарственное средство может быть осаждено из раствора в растворитель, такой как спирт, предпочтительно этанол. Водная фаза предпочтительно включает приятный на вкус растворитель, такой как вода, сироп или фруктовый сок, например яблочный сок.
Селективным ингибирующим СОХ-2 лекарственным средством может быть средство формулы VI
где К3 представляет собой метил или аминогруппу,
К4 представляет собой водород, или С1-4 алкил, или алкоксигруппу,
X представляет собой N или СК5, где К5 представляет собой водород или галоген,
Υ или Ζ представляют собой независимо атом углерода или азота, определяя смежные атомы 5- или 6-членного цикла, который является незамещенным или замещенным оксо-, галоген-, метил- или галоидметилгруппами по одному или более положениям.
Предпочтительными указанными 5- или 6-членными циклами являются циклы циклопентенона, фуранона, метилпиразола, изоксазола и пиридина, замещенные по одному или более положениям.
В качестве иллюстративных примеров композиции по изобретению пригодны для группы соединений, включающей целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2(2-метил-5-пиридинил)пиридин, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он и (8)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту, в особенности целекоксиб и вальдекоксиб и наиболее предпочтительно целекоксиб.
В настоящем описании изобретение иллюстрируется ссылкой на целекоксиб, и следует понимать, что, по желанию, целекоксиб в описанных здесь композициях может быть полностью или частично заменен любым другим селективным ингибирующим СОХ-2 соединением с низкой водорастворимостью.
Композиции по изобретению полезны в лечении и профилактике широкого ряда заболеваний, опосредованных СОХ-2, включая, но не в порядке ограничения, заболевания, характеризующиеся воспалением, болью и/или лихорадочным состоянием. Указанные композиции в особенности полезны в качестве противовоспалительных агентов, как, например, при лечении артрита, при дополнительном преимуществе, состоящем в наличии значительно меньших вредных побочных действий по сравнению с композициями из обычных нестероидных противовоспалительных средств (НСПВЛС), не обладающих большей селективностью к СОХ-2, чем к СОХ-1. В частности, композиции по изобретению обладают понижен
- 6 008242 ным потенциалом желудочно-кишечной токсичности и желудочно-кишечных раздражений, включая образование язв в верхней части желудочно-кишечного тракта и кровотечение, пониженным потенциалом побочных действий на почки, таких как снижение почечной функции, приводящее к задержке жидкости и обострению гипертензии, пониженным действием на время кровотечения, включая ингибирование функции тромбоцитов, и, возможно, сниженной способностью вызывать приступы астмы у чувствительных к аспирину астматических больных, по сравнению с композициями обычных НСПВЛС. Указанные композиции по изобретению в особенности полезны в качестве альтернативы общепринятым НСПВЛС, когда указанные НСПВЛС противопоказаны, например, пациентам с пептическими язвами, гастритом, регионарным энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом, рецидивирующим анамнезом поражений желудочно-кишечного тракта; желудочно-кишечными кровотечениями, нарушениями коагуляции, включающими анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилия, или проблемами, связанными с кровотечением; болезнью почек; или пациентам, ранее перенесшим хирургическую операцию, либо пациентам, получающим антикоагулянты.
Рассматриваемые композиции полезны для лечения различных артритных нарушений, включая, но не в порядке ограничения, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системный атрофический эритематозный и юношеский артриты.
Указанные композиции полезны в лечении астмы, бронхита, менструальных спазмов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, инфекций, вызванных вирусом цитомегалии, апоптоза, включая ВИЧ-инфиндуцированный апоптоз, люмбаго, болезни печени, включая гепатит, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема, угри, ожоги, дерматит, и поражения ультрафиолетовыми лучами, включая солнечную эритему, и послеоперационных воспалений, включая воспаления после операции на глаза, такие как хирургическое удаление катаракты или хирургия при недостатках рефракции.
Указанные композиции полезны для лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспаление кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и неспецифический язвенный колит.
Указанные композиции полезны в лечении воспаления при таких заболеваниях, как мигрень, узелковый периартериит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродермия, ревматическая лихорадка, диабет типа I, заболеваниях нервно-мышечного соединения, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезни белого вещества, включая рассеянный склероз, саркоидоза, нефротического синдрома, синдрома Бехчета, полимиозита, гингивита, нефрита, аллергической реакции, отека после травмы, включая отек мозга, миокардиальной ишемии и т. п.
Указанные композиции полезны также в лечении глазных болезней, таких как ретинит, конъюнктивит, ретинопатия, увеит, глазная светобоязнь и острое ранение глазной ткани.
Указанные композиции полезны в лечении воспаления легкого, такого как вызванное вирусными инфекциями, и муковисцидоза и при резорбции костей, такой как резорбция при остеопорозе.
Указанные композиции полезны в лечении некоторых нарушений центральной нервной системы, таких как кортикальное слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и нарушения центральной нервной системы, возникающих по причине приступа, ишемии и травмы. Термин лечение в данном контексте включает частичное или полное подавление слабоумия, включая болезнь Альцгеймера, васкулярного слабоумия, слабоумия при множественном инфаркте, предстарческого слабоумия, алкогольного слабоумия и старческого слабоумия.
Указанные композиции полезны в лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксинного шока и болезни печени.
Указанные композиции полезны для снятия боли, включая, но не в порядке ограничения, послеоперационную боль, зубную боль, мышечную боль и боль, возникающую при раке. Например, указанные композиции полезны для облегчения боли, лихорадочного состояния и воспаления при различных состояниях, включающих такие, как ревматическая лихорадка, грипп и другие вирусные инфекции, включая насморк, боль в затылке и шее, дисменорея, головная боль, одонталгия, растяжения и напряжения, миозит, невралгия, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративное заболевание суставов (остеоартрит), подагра и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги и травма после хирургической и стоматологической операций.
Указанные композиции полезны для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, связанных с воспалением, включая заболевания сосудов, заболевание коронарной артерии, аневризму, отторжение сосуда, артериосклероз, атеросклероз, включая атеросклероз трансплантата, инфаркт миокарда, эмболию, приступ, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардию, включая неустойчивую стенокардию, воспаление коронарных бляшек, вызываемое бактериями воспаление, включающее воспаление, вызываемое СЫашБбБа, вызванное вирусом воспаление и воспаление, связанное с хирургическими операциями, такими как трансплантация сосудов, включающая хирургию с обходным анастомозом коронарной артерии, способы реваскуляризации, включающие пластическую операцию на сосудах, размещение стента, эндартерэктомию или другие инвазивные способы, затрагивающие артерии, вены и капилляры.
Указанные композиции полезны для лечения нарушений, связанных с развитием кровеносных сосудов у пациента, например для подавления развития кровеносных сосудов опухолей. Указанные компо- 7 008242 зиции полезны для лечения неоплазии, включая метастазы; офтальмологических состояний, таких как отторжение роговичного трансплантата, глазная реваскуляризация, ретинальная реваскуляризация, включающая реваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, ретролентальная фиброплазия и реваскулярная глаукома; язвенных болезней, таких как язва желудка; патологических, но не злокачественных состояний, таких как гемангиомы, включая детские гемангиомы, ангиофиброму носоглотки и бессосудистый некроз кости; и нарушений женской репродуктивной системы, таких как эндометриоз.
Указанные композиции полезны для профилактики и лечения доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая раковые, такие как колоректальная карцинома, карцинома головного мозга, костная карцинома, эпителиальной неоплазии клеточного происхождения (эпителиальной карциномы), такой как базально-клеточная эпителиома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, цервикальный рак, рак легкого, рак молочной железы, рак кожи, такой как сквамозный клеточный и базальный клеточный рак, рак простаты, рак клеток почечного эпителия и другие известные злокачественные новообразования, действующие на эпителиальные клетки всего тела. Новообразования, при которых, как предполагается, композиции по изобретению будут особенно полезны, включают рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Ватгей'а, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак простаты, цервикальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи. Указанные композиции могут также быть полезны для лечения фиброза, возникающего при радиационной терапии. Указанные композиции могут также быть полезны для лечения пациентов с аденоматозными полипами, включая больных с семейными аденоматозными полипами (ЕЛР - САП). Кроме того, указанные композиции могут быть полезны для профилактики полипов, образующихся у пациентов при риске САП.
Указанные композиции подавляют вызываемое простаноидами сокращение гладкой мышцы, ингибируя синтез сократительных простаноидов, и потому могут быть использованы для лечения дисменореи, преждевременных родов, астмы и эозинофилзависимых нарушений. Указанные композиции также могут быть использованы для снижения разрежения кости, в особенности у женщин в постклимактерическом периоде (т. е. лечение остеопороза), и для лечения глаукомы.
Предпочтительное применение композиций по изобретению состоит в использовании для лечения ревматоидного артрита и остеопороза, для снятия боли, обычно (в особенности боли после стоматологических операций, боли после общих хирургических операций, боли после ортопедических операций и при внезапном обострении остеоартрита) для лечения болезни Альцгеймера и химиопрофилактики рака ободочной кишки.
Для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита композиции по изобретению могут быть использованы таким образом, чтобы обеспечивать суточную дозу целекоксиба порядка 50-1000 мг, предпочтительно порядка 100-600 мг, более желательно порядка 150-500 мг, еще более желательно порядка 175-400 мг, например порядка 200 мг. При введении композиции по изобретению обычно подходящая суточная доза целекоксиба составляет порядка 0,7-13 мг/кг массы тела, предпочтительно порядка 1,3-8 мг/кг массы тела, более предпочтительно порядка 2-6,7 мг/кг массы тела и еще более желательно порядка 2,35,3 мг/кг массы тела, например порядка 2,7 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть в виде 1-4 разовых доз в день, предпочтительно 1-2 разовых доз в день.
Для лечения болезни Альцгеймера или злокачественной опухоли композиции по изобретению могут быть использованы таким образом, чтобы они обеспечивали суточную дозу целекоксиба порядка 501000 мг, предпочтительно порядка 100-800 мг, более желательно порядка 150-600 мг и еще более желательно порядка 175-400 мг, например порядка 400 мг. При введении композиции по изобретению обычно подходящая суточная доза составляет порядка 0,7-13 мг/кг массы тела, предпочтительно порядка 1,3-10,7 мг/кг массы тела, более желательно порядка 2-8 мг/кг массы тела и еще более желательно порядка 2,3-5,3 мг/кг массы тела, например порядка 5,3 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть в виде 1-4 разовых доз в день, предпочтительно 1-2 разовых доз в день.
Для снятия боли композиции по изобретению могут быть использованы таким образом, чтобы они обеспечивали суточную дозу целекоксиба порядка 50-1000 мг, предпочтительно порядка 100-600 мг, более желательно порядка 150-500 мг и еще более желательно порядка 2,3-5,3 мг/кг массы тела, например порядка 2,7 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть в виде 1-4 разовых доз в день.
Предпочтительно введение при норме: 1 стандартная доза лекарственного средства в 50 мг 4 раза в день, 1 стандартная доза в 100 мг или 2 стандартные дозы в 50 мг дважды в день, или 1 стандартная доза в 200 мг, или 2 стандартные дозы в 100 мг, или 4 стандартные дозы в 50 мг 1 раз в день.
Для селективных ингибирующих СОХ-2 лекарственных средств, отличных от целекоксиба, подходящие дозы могут быть выбраны в соответствии с указанными выше патентными заявками.
Помимо использования для лечения человека композиции по изобретению применяются в ветеринарной практике для лечения домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и т.п., в особенности млекопитающих. В особенности композиции по изобретению полезны для лечения опосредованных СОХ-2 заболеваний у лошадей, собак и кошек.
- 8 008242
Кроме того, настоящее изобретение касается терапевтического способа лечения состояний и нарушений, при которых показано лечение ингибирующим СОХ-2 лекарственным средством, способ включает пероральное введение композиции по изобретению нуждающемуся в таком лечении пациенту. Схема приема лекарственного средства в целях профилактики, получения облегчения или улучшения состояния или нарушения предпочтительно соответствует приему 1 раз в день или 2 раза в день, но может быть изменена в соответствии с разнообразными факторами. Указанные факторы включают тип, возраст, массу, пол, диету и состояние здоровья пациента, характер и тяжесть заболевания. Таким образом, реально используемая схема приема лекарственного средства может широко изменяться и отходить от приведенных выше предпочтительных схем.
Начальное лечение может осуществляться по вышеуказанной схеме приема лекарственных средств. Лечение обычно продолжается, по необходимости, в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до тех пор, пока состояние или нарушение не будет взято под контроль или устранено. Пациенты, проходящие лечение композициями по изобретению, регулярно подвергаются мониторингу любым из способов, известных из уровня техники, для установления эффективности терапии. Непрерывный анализ данных указанного мониторинга позволяет изменять схему приема лекарственного средства в ходе терапевтического лечения с целью введения оптимально эффективной дозы в каждый момент времени, а также может быть определена продолжительность лечения. Указанным путем схема лечения и применения лекарственного средства может быть рационально изменена по ходу курса терапии, что позволяет вводить наименьшее количество композиции, обладающее достаточной эффективностью, и продолжать введение ровно столько, сколько необходимо для успешного лечения состояния или нарушения.
Настоящие композиции могут быть использованы в комбинированной терапии с опиумными препаратами и другими анальгетиками, включая, среди прочих, наркотические анальгетики, антагонисты рецептора Ми, антагонисты рецептора Карра'а, ненаркотические (т.е. не вызывающие привыкание) анальгетики, моноаминпоглощающие ингибиторы, аденозинрегулирующие агенты, каннабиноидные производные, антагонисты вещества Р, антагонисты нейрокинин-1-рецептора и блокаторы кальциевых каналов. Предпочтительная комбинированная терапия состоит в применении композиции по изобретению с одним или более соединениями, которые выбирают из группы, включающей ацеклофенак, ацеметацин, е-ацетамидокапроновую кислоту, ацетаминофен, ацетаминозалол, ацетанилид, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), δ-аденозилметионин, алклофенак, алфентанил, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, алюминий-бис(ацетилсалицилат), амфенак, аминохлорфеноксазин, 3-амино-4оксимасляную кислоту, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, салицилат аммония, ампироксикам, амтолметингуацил, анилеридин, антипирин, антипиринсалицилат, антрафенин, апазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, безитрамид, α-бизаболол, бромфенак, п-бромацетанилид, ацетат 5-бромсалициловой кислоты, бромосалигенин, буцетин, буклоксовую кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, кальцийацетилсалицилат, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карзалам, хлорбутанол, хлорфеноксазин, холинсалицилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, клиданак, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клов, кодеин, кодеинметилбромид, кодеинфосфат, кодеинсульфат, кропропамид, кротетамид, дезоморфин, дексоксадрол, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диклофенак натрий, дифенамизол, дифенпирамид, дифлунизал, дигидрокодеин, дигидрокодеиноненолацетат, дигидроморфин, дигидроксиалюминийацетилсалицилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол, дроксикам, эморфазон, энфенамовую кислоту, эпиризол, эптазоцин, этерзалат, этензамид, этогептазин, этоксазен, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенклозиновую кислоту, фендозал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуфенамовую кислоту, флуноксапрофен, флуорезон, флупиртин, флупрокуазон, флурбипрофен, фофозал, гентизиновую кислоту, глафенин, глюкаметацин, гликольсалицилат, гвайазулен, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазолсалицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, леворфанол, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лизинацетилсалицилат, магнийацетилсалицилат, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, меперидин, мептазинол, мезаламин, метазоцин, метадонгидрохлорид, метотримепразин, метиазиновую кислоту, метофолин, метопон, мофебутазон, мофезолак, моразон, морфин, морфингидрохлорид, морфинсульфат, морфолинсалицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовую кислоту, нимезулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, паранилин, парсалмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, феназопиридингидрохлорид, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пипрофен, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пранопрофен, проглюметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизиновую кислоту, рамифеназон,
- 9 008242 ремифентанил, римазолийметилсульфат, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид-о-уксусную кислоту, салицилсерную кислоту, сальсоль, сальверин, симетрид, натрийсалицилат, суфентанил, сульфасалазин, сулиндак, супероксиддисмутаза, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинобутазон, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тилидин, тиноридин, толфенамовую кислоту, толметин, трамадол, тропезин, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, зальтопрофен и зомепирак (см. ТНе Мегск 1пбех. Ι2(Η ЕбЫоп, Тйегареибс Са!едогу апб Вю1одка1 ΑοΙίνίΙν 1пбех, еб. 8. Вибауап (1996), рр. Тйег-2 1о Тйег-3 апб Тйег-12 (Апа1деыс (Эеп!а1), Апа1деыс (Ыатсобс), Апа1деыс (Νοηпагсобс), Ап1ыпПатта1огу (№оп8!его1ба1)).
Особенно предпочтительные варианты комбинированной терапии включают использование композиций по изобретению с опиумными соединениями, более предпочтительно, когда опиумным соединением является кодеин, меперидин, морфин или их производные.
Композиция целекоксиба по изобретению может быть введена в комбинации со вторым селективным ингибирующим СОХ-2 лекарственным средством, например вальдекоксибом, рофекоксибом и т.д.
Соединение, вводимое в комбинации с целекоксибом, может быть подготовлено отдельно от целекоксиба или совместно с целекоксибом в композиции по изобретению. Когда целекоксиб подготавливают совместно со вторым лекарственным средством, например опиумным лекарственным средством, второе лекарственное средство может быть приготовлено в форме немедленного, быстро наступающего, замедленного или двойного высвобождения.
Наночастицы, входящие в состав или составляющие, по существу, селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью, могут быть получены любым способом, прежде используемым для получения других лекарственных средств с низкой водорастворимостью в форме наночастиц. Подходящие способы, без ограничения, иллюстративно описаны для других лекарственных средств в патентах и патентных заявках, перечисленных ниже и включенных здесь в качестве ссылок.
Патент США № 4826689, Ую1ап!о & Ексйег.
Патент США № 5145684.
Патент США № 5298262, №а & Ва)адора1ап.
Патент США № 5302401, Ытегббде е! а1.
Патент США № 5336507, №а & Ва)адора1ап.
Патент США № 5340564, 1Шд & 8агро1баг.
Патент США № 5346702, №а & Ва)адора1ап.
Патент США № 5352459, НоШ§!ег е! а1.
Патент США № 5354560, котгеасб
Патент США № 5384124.
Патент США № 5429824, .1ппе.
Патент США № 5503723, Виббу е! а1.
Патент США № 5510118, Воксй е! а1.
Патент США № 5518187, Вгипо е! а1.
Патент США № 5518738, Е1скбоГГ е! а1.
Патент США № 5534270, Пе Сайго.
Патент США № 5536508, Сапа1 е! а1.
Патент США № 5552160, ЫтеШбде е! а1.
Патент США № 5560931, ЕккбоГГ е! а1.
Патент США № 5560932, ВадсЫ е! а1.
Патент США № 5565188, Аопд е! а1.
Патент США № 5569448, Аопд е! а1.
Патент США № 5571536, ЕккйоГГ е! а1.
Патент США № 5573783, Оебепо & 8!е!§ко.
Патент США № 5580579, Виббу е! а1.
Патент США № 5585108, Виббу е! а1.
Патент США № 5587143, \\ опд.
Патент США № 5591456, Егапзоп е! а1.
Патент США № 5622938, \\ опд.
Патент США № 5662883, ВадсЫ е! а1.
Патент США № 5665331, ВадсЫ е! а1.
Патент США № 5718919, Виббу е! а1.
Патент США № 5747001, \1ебтапп е! а1.
Вышеуказанная международная патентная заявка № \О 93/25190.
Международная патентная заявка № \О 96/24336.
Международная патентная заявка № \О 97/14407.
Международная патентная заявка № \О 98/35666.
Международная патентная заявка № \О 99/65469.
- 10 008242
Международная патентная заявка № \¥О 00/18374.
Международная патентная заявка № \¥О 00/27369.
Международная патентная заявка № \¥О 00/30615.
Для любого специалиста в данной области не составит труда адаптировать указанные здесь способы для получения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства с низкой водорастворимостью.
По одному из вариантов выполнения изобретения наночастицы селективного ингибирующего СОХ2 лекарственного средства получают путем размалывания, предпочтительно путем мокрого помола в присутствии модифицирующего поверхность агента, который ингибирует агрегацию и/или кристаллический рост только созданных наночастиц. По другому варианту выполнения изобретения наночастицы селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства получают путем осаждения, предпочтительно путем осаждения в водной среде из раствора лекарственного средства в неводном растворителе. Неводным растворителем может служить сжиженный, например, при сверхкритическом давлении газ. Иллюстративные примеры указанных и других способов получения наночастиц селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства представлены более подробно ниже.
По одному из отдельных вариантов выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) диспергирования селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и модифицирующего поверхность агента в жидкой дисперсной среде и (Ь) мокрого размалывания полученной дисперсии лекарственного средства в присутствии мелющей среды до получения кристаллических наночастиц лекарственного средства с адсорбированным на поверхности модифицирующим поверхность агентом в количестве, достаточном для поддержания среднемассового размера частиц менее приблизительно 400 нм, в основном, как описано в приведенном выше в качестве ссылки патенте США № 5145684.
Модифицирующий поверхность агент ингибирует агрегацию наночастиц и может быть любым из числа различных полимеров, олигомеров с низкой молекулярной массой, природных продуктов, поверхностно-активных веществ и т.д. Упоминаемые здесь наночастицы, по указанному и схожим вариантам выполнения, состоят из комплекса нанокристаллическое лекарственное средство/модификатор поверхности.
По схожим вариантам выполнения изобретения комплекс нанокристаллическое лекарственное средство/модификатор поверхности, полученный, как указано выше, включает очищенный, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5352459, модифицирующий поверхность агент, например очищенное полимерное поверхностно-активное вещество, для предупреждения агрегации частиц на последующей стадии стерилизации.
По другому схожему варианту выполнения изобретения комплекс нанокристаллическое лекарственное средство/модификатор поверхности, полученный, как указано выше, включает в качестве модифицирующего поверхность агента поверхностно-активное вещество п-изононилфеноксиполи(глицидол), в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5340564.
По еще одному схожему варианту выполнения изобретения комплекс нанокристаллическое лекарственное средство/модификатор поверхности, полученный, как указано выше, связан с анионным или катионным модификатором точки помутнения, для снижения точки помутнения модифицирующего поверхность агента, в основном, как описано в вышеуказанных патентах США № 5298262 (катионный или анионный сурфактант в качестве модификатора точки помутнения), № 5336507 (заряженный фосфолипид в качестве модификатора точки помутнения) или № 5346702 (неионный модификатор точки помутнения).
По еще одному схожему варианту выполнения изобретения комплекс нанокристаллическое лекарственное средство/модификатор поверхности, полученный, как указано выше, дополнительно включает криопротектор, например углеводород или сахарный спирт, в количестве, достаточном для того, чтобы позволить лиофилизацию наночастиц, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5302401. Предпочтительным криопротектором по настоящему варианту выполнения является сахароза. Способ получения наночастиц, имеющих адсорбированный на поверхности модификатор поверхности и связанный с поверхностью криопротектор, включает контактирование наночастиц с криопротектором в течение времени и при условиях, достаточных, чтобы получить возможность лиофилизации наночастиц.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы лекарственного средства, содержащие на своей поверхности адсорбированный модифицирующий поверхность агент в количестве, достаточном для поддержания среднемассового размера частиц приблизительно менее 400 нм, получают способом, включающим стадии (а) диспергирования лекарственного средства в жидкой дисперсионной среде, в которой лекарственное средство нерастворимо; и (Ь) растирания среды (например, в мельнице дисперсного помола) в присутствии жесткой мелющей среды, при сохранении рН среды приблизительно в пределах 2-6, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5552160.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) получения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного вещества; (Ь) депирогенизации жесткой мелющей среды, например, при температуре выше или порядка 200-300°С в течение порядка 6-20 ч; смешивания лекарственного вещества и мелющей среды вместе и автоклавирования при
- 11 008242 близительно при 100-150°С в течение порядка 10-60 мин; и (с) добавления модифицирующего поверхность агента (например, выбранного из числа полимеров, олигомеров с низкой молекулярной массой, природных продуктов и поверхностно-активных веществ) к полученному автоклавированием лекарственному веществу и последующего мокрого размалывания для получения и поддержания среднемассового размера частиц ниже порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5534270.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим контактирование селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного вещества с модифицирующим поверхность агентом (например, при добавлении лекарственного средства к жидкой среде, включающей модифицирующий поверхность агент, и мокром размалывании в дисперсионной среде) в течение времени и при условиях, достаточных для получения и поддержания среднемассового размера частиц ниже порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5429824. В указанном варианте выполнения модифицирующим поверхность агентом является неионный жидкий полимер типа алкиларилового полиэфирного спирта, например тилоксапол. Необязательно, может присутствовать дополнительный модифицирующий поверхность агент.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) получения предварительной смеси селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного вещества и модифицирующего поверхность агента (например, выбранного из числа полимеров, олигомеров с низкой молекулярной массой, поверхностно-активных веществ и т.д.) в жидкой дисперсионной среде (например, воде, растворе соли, этаноле и т.д.); (Ь) подачи предварительной смеси в микрофлюидизер, имеющий камеру взаимодействия, способную создавать усилия сдвига, удара, кавитации и истирания; (с) подвергания предварительной смеси воздействию указанных сил при температуре, не превышающей порядка 40°С, и давлении текучей среды от приблизительно 20000 до приблизительно 200000 кПа пропусканием предварительной смеси через камеру взаимодействия для снижения размера частиц лекарственного средства и получения их гомогенной суспензии; (б) сбора суспензии из камеры взаимодействия в приемный танк; (е) повторного введения суспензии в камеру взаимодействия для дополнительного снижения размера частиц и (ί) повтора стадий сбора и повторного введения до тех пор, пока среднемассовый размер частиц не станет меньше порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США. № 5510118.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадиюи размалывания (например, в мельнице дисперсного помола), необязательно, в присутствии масла, селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в присутствии модифицирующих поверхность агентов (например, желатина, казеина, лецитина, поливинилпирролидона, тилоксапола, полоксамеров, других блочных полимеров и т.д.), в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5560931. При указанном варианте выполнения частицы имеют адсорбированный на своей поверхности несшитый модификатор и являются суспендированными в водной фазе, которая эмульгирована в непрерывной масляной фазе. Среднемассовый размер частиц составляет менее порядка 1000 нм. Масляной фазой может быть олеиновая кислота, как описано в вышеуказанном патенте США № 5571536.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) введения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства, жидкой среды, мелющей среды и модифицирующего поверхность агента в сосуд для размалывания и (Ь) мокрого размалывания для снижения среднемассового размера частиц лекарственного средства до величины менее порядка 1000 нм, в основном, как описано в вышеуказанных патентах США № 5565188 (блоксополимер в качестве модифицирующего поверхность агента, содержащий один или более блоков полиоксиэтилена и один или более блоков полиокси(высший алкилен), где, по меньшей мере, некоторые из блоков связаны между собой связующей группой оксиметилена) и № 5587143 (блоксополимер этиленоксида и бутиленоксида в качестве модифицирующего поверхность агента).
По другому схожему варианту выполнения изобретения получают композицию, включающую селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство в виде наночастиц, имеющих на своей поверхности в качестве модифицирующего поверхность агента адсорбированный блоксополимер, связанный по меньшей мере с одной анионной группой. Композицию получают способом, включающим стадии (а) получения лекарственного средства в форме частиц, предпочтительно при размере частиц менее приблизительно 100 нм; (Ь) добавления лекарственного средства к жидкой среде, в которой оно, по существу, не растворимо, для получения предварительной смеси; (с) воздействия на предварительную смесь механическими способами для снижения среднего размера частиц в предварительной смеси до величины менее порядка 1000 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5569448. Предпочтительно модифицирующий поверхность агент присутствует в предварительной смеси.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) добавления селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и модифицирующего поверхность агента (например, стерического стабилизатора, такого как желатин, казеин, лецитин, сок акации, холестерин, трагакант, сложные эфиры сорбитана, полиэтиленгликоль, сложные полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленстеараты и т.д.) к жидкости, в которой лекарственное
- 12 008242 средство не растворимо, для получения предварительной смеси и (Ь) механической обработки предварительной смеси (например, в мельнице дисперсного помола) для снижения среднего размера частиц до размера менее порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5573783.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) диспергирования селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и модифицирующего поверхность агента (например, полоксамеров с молекулярной массой от порядка 1000 до порядка 15000 Да, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиоксиэтиленсорбитан-моноолеата) в жидкой дисперсионной среде, в которой лекарственное средство плохо растворимо; затем (Ь) применения механических способов (например, в мельнице дисперсного помола) для снижения размера частиц лекарственного средства до размера менее порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5585108.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) добавления селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и гидроксипропилцеллюлозы в качестве модифицирующего поверхность агента к жидкой среде, в которой лекарственное средство по существу не растворимо, для получения предварительной смеси и (Ь) использования механических способов (например, в мельнице дисперсного помола) для снижения размера частиц лекарственного средства до размера менее порядка 1000 нм, предпочтительно менее порядка 400 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5591456.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают описанным здесь способом с применением модифицирующего поверхность агента, модифицирующий поверхность агент выбирают таким образом, чтобы образующаяся композиция имела гидрофильно-липофильный баланс (НЬВ - ГЛБ) порядка 4-9, в основном, как описано в вышеуказанной международной патентной заявке № АО 00/30615.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) смешивания селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства с материалом-носителем, предпочтительно сшитым, водорастворимым полимером; (Ь) размалывания образующейся смеси в мелющей камере, которая насыщена парами растворителя (например, воды, этанола, изопропанола, хлороформа, метанола и т.д.,); (с) высушивания размолотой смеси в вакууме; (б) просеивания высушенной размолотой смеси для удаления любых образовавшихся агрегатов, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5354560.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) получения пасты, включающей (ί) наночастицы селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства, (ίί) по меньшей мере один загуститель или связующий агент (например, выбранного из полипептидов, полимеров высокой молекулярной массы, коллоидов и т.д.,) и/или наполнитель, (ΐϊϊ) один или более стабилизирующих агентов для предупреждения оседания и/или поднятия на поверхность наночастиц, (ίν) подходящее количество воды для доведения вязкости до нужной величины; (Ь) лиофилизации пасты, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5384124.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) получения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в форме частиц, предпочтительно при размере частиц менее порядка 100 мкм; (Ь) добавления полученного лекарственного средства к жидкой среде (предпочтительно включающей модифицирующий поверхность агент, такой как гигроскопичный сахар), в которой лекарственное средство, по существу, не растворимо, для получения предварительной смеси; (с) механической обработки предварительной смеси для снижения среднего размера частиц в предварительной смеси до размера менее порядка 1000 нм, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5518738. Предпочтительно поливинилпирролидон и/или смачивающие агенты, например лаурилсульфат натрия, также присутствуют в предварительной смеси. Композиции, полученные указанным способом, предпочтительно имеют пленку, адсорбированную на поверхности наночастиц, включающую поливинилпирролидон, гигроскопичный сахар и лаурилсульфат натрия.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) совместного растворения одной или более полимерных составляющих, включающих, например, биоразлагаемый полимер (например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота и их сополимеры, полиоксимасляная кислота, поликапролактон, сложные полиортоэфиры и т.д.), полисахаридный желатинизирующий и/или биоадгезивный полимер и/или амфифильный полимер (например, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт) вместе с агентом, модифицирующим свойства поверхности раздела для получения полимерной смеси, необязательно, в присутствии одного или более растворителей; (Ь) растворения или суспендирования селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в полимерной смеси; (с) формирования частиц, состоящих из полимеров, агента, модифицирующего свойства поверхности раздела, и лекарственного средства, с применением эмульсионной техники, экструзии, распылительной сушки или распылительного замораживания, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5536508. Наночастицы, полученные указанным способом, предпочтительно имеют среднемассовый размер частиц от приблизительно 0,1 до приблизительно 150 мкм.
- 13 008242
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) получения раствора селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в смешиваемом с водой органическом растворителе; (Ь) вливания водной осаждающей жидкости (например, воды, раствора минеральной соли или раствора поверхностно-активного вещества) в раствор для получения суспензии осажденного, аморфного или твердого лекарственного средства в форме неагрегированных частиц; (с) отделения частиц от осаждающей жидкости и промывания водной промывающей жидкостью, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 4826689.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в водном основании (например, ΝαΟΗ, КОН, СкОН и т.д.) при перемешивании с целью получения раствора; (Ь) добавления поверхностного модификатора (например, различных полимеров, поверхностноактивных веществ, олигомеров низкой молекулярной массы и т.д.) для получения прозрачного раствора; (с) нейтрализации прозрачного раствора при перемешивании подходящим кислотным раствором (например, НС1, НNΟ3, НС1О4, Н28О4, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, уксусной кислотой, масляной кислотой и т.д.), в основном, как описано в вышеуказанных патентах США № 5560932 и № 5580579.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в жидкой основной среде (например, №1ОН. КОН, СкОН, триалкиламинах, пиридине и т.д.), включающей нетоксический растворитель, в котором лекарственное средство плохо растворимо, для получения раствора; (Ь) добавления водного раствора одного или более модифицирующих поверхность агентов (например, анионных или неионных поверхностно-активных веществ, полимерных или олигомерных веществ); (с) нейтрализации полученного раствора щелочи кислотой (например, НС1, НNΟ3, НС1О4, Н28О4, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, уксусной кислотой, масляной кислотой и т.д.) с образованием дисперсии, предпочтительно имеющей Ζ-усредненный диаметр частиц менее порядка 100 нм, как определяется при помощи фотонно-корреляционной спектроскопии, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5.662.883.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и модификатора роста кристаллов (например, соединения, которое, по существу, изоструктурно лекарственному средству) в водном основании (например, №ОН, КОН, СкОН, триалкиламинах, пиридине и т.д.) для получения раствора; (Ь) добавления водного раствора одного или более модифицирующих поверхность агентов (например, смеси из анионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностноактивного вещества, полимерного вещества или олигомерного вещества) и нейтрализации полученного раствора щелочи кислотой (например, НС1, НNΟ3, НС1О4, Н28О4, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, уксусной кислотой, масляной кислотой и т.д.) с образованием дисперсии, в которой, предпочтительно, частицы лекарственного средства имеют Ζ-усредненный диаметр частиц менее порядка 400 нм, как определяется при помощи фотонно-корреляционной спектроскопии, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5665331.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы со среднемассовым размером частиц менее порядка 400 нм получают из дисперсии, с первичным распределением частиц, включающей селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство вместе с модифицирующим поверхность агентом, таким как полисульфированный тилоксапол, по способу, включающему стадии (а) размещения дисперсии между первым электродом и вторым электродом; (Ь) удаления части дисперсии из положения между первым электродом и вторым электродом, где указанная часть дисперсии имеет вторичное распределение частиц по размеру, которое меньше, чем первичное распределение частиц, в основном, как описано в вышеуказанном патенте США № 5503723.
По другому отдельному варианту выполнения изобретения наночастицы со среднемассовым размером частиц, достигающим порядка 300 нм, получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в растворителе для получения раствора; (Ь) вбрызгивания раствора в сжиженный газ или сверхкритическую жидкость в присутствии модифицирующего поверхность агента, диспергированного или растворенного в водной фазе, в основном, как описано в вышеуказанной международной патентной заявке № \¥О 97/14407.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы со среднемассовым размером частиц, достигающим порядка 300 нм, получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства в сжиженном газе или сверхкритической жидкости для получения раствора; (Ь) получения водной фазы, содержащей модифицирующий поверхность агент; (с) вбрызгивания раствора в водную фазу, в основном, как описано в вышеуказанной международной патентной заявке № \¥О 97/14407.
По другому схожему варианту выполнения изобретения наночастицы получают способом, включающим стадии (а) растворения селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства и модифицирующего поверхность агента в сжиженном газе или сверхкритической жидкости для получения рас
- 14 008242 твора; (Ь) расширения раствора в водной среде, в основном, как описано в вышеуказанной международной патентной заявке № \¥О 99/13755.
Наполнители, включенные в композицию по изобретению, могут быть твердыми веществами, жидкостями либо тем и другим. Композиции по изобретению, содержащие наполнители, могут быть получены любым приемом фармации, который включает смешивание наполнителей с селективным ингибирующим СОХ-2 лекарственным средством, которое, по крайней мере, частично получают заранее, необязательно вместе с одним или более наполнителями, в форме наночастиц, как указано выше.
Композиции, подходящие для трансбуккального или подъязычного введения, включают, например, лепешки, содержащие селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство в приятной на вкус основе, такой как сахароза, смола акации или трагакант, и пастилки, включающие лекарственное средство в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или в приятной на вкус основе, такой как сахароза и смола акации.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Указанные композиции могут также включать, например, смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства и подсластители, коррегенты и отдушки.
Твердые дозированные лекарственные формы для перорального введения содержат селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство в форме наночастиц вместе с наполнителями, и чаще всего их формируют в виде таблеток или капсул. Следующие нелимитирующие примеры наполнителей могут быть использованы для получения фармацевтических композиций по изобретению.
Композиции по изобретению, необязательно, включают один или более фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве наполнителей. Иллюстративные примеры подходящих разбавителей включают, либо в отдельности, либо в комбинации, лактозу, включая безводную лактозу и моногидрат лактозы; крахмалы, включая непосредственно сжимаемый крахмал и гидролизованные крахмалы (например, Се1и1аЬ™ и Етйех™); маннит; сорбит; ксилит; декстрозу (например, Сеге1о8е™ 2000) и моногидрат декстрозы; дигидрат двухосновного кальцийфосфата; разбавители на основе сахарозы; сахарную пудру; моногидрат одноосновного сульфата кальция; дигидрат сульфата кальция; гранулированный тригидрат лактата кальция; декстраты; инозит; гидролизованные злаковые сухие вещества; амилозу; целлюлозу, включая микрокристаллическую целлюлозу, источники пищевой α- и аморфной целлюлозы (например, Кехсе1™) и порошкообразную целлюлозу; карбонат кальция; глицин; бентонит; поливинилпирролидон и т.п. Указанные разбавители, если присутствуют, составляют, в целом, порядка 5-99%, предпочтительно порядка 10-85% и более желательно порядка 20-80% от общей массы композиции. Выбранные предпочтительные разбавитель или разбавители преимущественно обладают подходящими характеристиками текучести и, когда желательны таблетки, подходящей прессуемостью.
Предпочтительными разбавителями являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, либо в отдельности, либо в комбинации. Оба разбавителя химически совместимы с целекоксибом. Применение экстрагранулированной микрокристаллической целлюлозы (т.е. микрокристаллической целлюлозы, добавленной к мокрой гранулированной композиции, после стадии сушки) может быть использовано для повышения твердости (для таблеток) и/или времени дезинтеграции. Лактоза, в особенности моногидрат лактозы, особенно предпочтительны. Лактоза обычно обеспечивает композиции с подходящей скоростью высвобождения целекоксиба, стабильностью, текучестью перед прессованием и/или высыхающей способностью при сравнительно низкой стоимости разбавителя. Она обеспечивает субстрат высокой плотности, что способствует уплотнению при гранулировании (когда используется мокрое гранулирование) и, кроме того, улучшает характеристики текучести смеси.
Композиции по изобретению, необязательно, включают один или более фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов в качестве носителя (например, Ехр1о1аЬ™ о£ Реп \Уе51) и прежелатинизированные кукурузные крахмалы (например, Ыа11опа1™ 1551, ΝαΙίοηαΓ™ 1550 и Со1осот™ 1500), глины (например, Vеедит™ Ην), целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкроскармеллоза (например, Ас-Э1-Зо1™ о£ ЕМС), альгинаты, кросповидон и смолы, такие как агар, гуаровая камедь, смола рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакант.
Дезинтегрирующие агенты могут быть добавлены на любой подходящей стадии во время получения композиции, в частности перед гранулированием или во время стадии смазывания перед прессованием. Указанные дезинтегрирующие агенты, если присутствуют, составляют в общей сложности от порядка 0,2 до 30%, предпочтительно от порядка 0,2 до порядка 10% и более желательно от около 0,2 до около 5% от общей массы композиции.
Натрийкроскармеллоза является предпочтительным дезинтегрирующим агентом для дезинтеграции таблеток или капсул и, если присутствует, составляет от порядка 0,2 до порядка 10%, более предпочтительно от порядка 0,2 до порядка 7% и еще более желательно от порядка 0,2 до порядка 5% от общей массы композиции.
Композиции по изобретению, необязательно, включают один или более фармацевтически приемлемых связывающих агентов или адгезивов в качестве наполнителей, в особенности в составах для табле
- 15 008242 ток. Указанные связывающие агенты или адгезивы преимущественно придают достаточное сцепление таблетируемому порошку, допуская стандартные приемы переработки, такие как рассев, смазка, прессование и упаковка, а также позволяют таблетке распадаться и композиции всасываться при приеме внутрь. Подходящие связывающие агенты и адгезивы включают, либо в отдельности, либо в комбинации, смолу акации; трагакант; сахарозу; желатин; глюкозу; крахмалы, такие как, но не в порядке ограничения, прежелатинизированные крахмалы (например, ΝαΙίοηαΓ™ 1511 и ΝαΙίοηαΓ™ 1500); целлюлозы, такие как, но не в порядке ограничения, метилцеллюлоза и натрийкармелоза (например, Ту1о8е™); альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты; магнийалюмосиликаты; РЕС-ПЭГ; гуаровую камедь; полисахаридные кислоты; бентониты; повидон, например повидон К-15, К-30 и К-29/32; полиметакрилаты; НРМС - ГПМЦ; гидроксипропилметилцеллюлозу (например, К1исе1™); и этилцеллюлозу (например, Е1Еосе1™). Указанные связывающие агенты и/или адгезивы, если присутствуют, составляют, в целом, порядка 0,5-25%, предпочтительно от порядка 0,75 до порядка 15% и более желательно от порядка 1 до порядка 10% от общей массы композиции.
Композиции по изобретению, необязательно, включают один или более фармацевтически приемлемых смачивающих агентов в качестве наполнителей. Указанные смачивающие агенты преимущественно подбирают так, чтобы они поддерживали селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство в тесной связи с водой, в состоянии, которое, как считается, повышает биологическую доступность композиции.
Нелимитирующие примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в качестве смачивающих агентов в композициях по изобретению, включают четвертичные аммониевые соединения, например бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и цетилпиридинийхлорид, диоктилнатрийсульфосукцинат, простые алкилфениловые эфиры полиоксиэтилена, например ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), глицериды полиоксиэтилена и жирных кислот и масла, например полиоксиэтилен (8)-каприловый/каприновый моно- и диглицериды (например, ЕаЬтако1™ оГ СаЦеГокке), полиоксиэтилен (35)-касторовое масло и полиоксиэтилен (40)-гидрированное касторовое масло; простые алкилфениловые эфиры полиоксиэтилена, например простой цетостеариловый эфир полиоксиэтилена (20), сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например полиоксиэтилен (40)-стеарат, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, например полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, ТОееп™ 80 оГ 1С1), сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, например полипропиленгликольлаурат (например, Еаитод1усо1™ оГ СаЦеГокке), лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, например олеиновая кислота, натрийолеат и триэтаноламинолеат, сложные эфиры глицерилжирных кислот, например глицерилмоностеарат, сорбитановые сложные эфиры, например сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол и их смеси. Указанные смачивающие агенты, если присутствуют, составляют, в целом, порядка 0,25-15%, предпочтительно от порядка 0,4 до порядка 10% и более предпочтительно от порядка 0,5 до порядка 5% от общей массы композиции.
Предпочтительны смачивающие агенты, являющиеся анионными поверхностно-активными веществами. Лаурилсульфат натрия является особенно предпочтительным смачивающим агентом. Лаурилсульфат натрия, если присутствует, составляет порядка 0,25-7%, более предпочтительно от порядка 0,4 до порядка 4% и предпочтительно от порядка 0,5 до порядка 2% от общей массы композиции.
Композиции по изобретению, необязательно, включают одно или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или облегчающие скольжение вещества) в качестве наполнителей. Подходящие смазывающие вещества включают, либо в отдельности, либо в комбинации, глицерилбехапат (д1усегу1 ЬеНара1е) (например, Сотртйо1™ 888); стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрированные растительные масла (например, 81ето1ех™); коллоидную двуокись кремния; тальк; воски; борную кислоту; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; ΌΕ-лейцин; ПЭГ (например, СатЬо^ах™ 4000 и СатЬо^ах™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния. Указанные смазывающие вещества, если присутствуют, составляют, в целом, порядка 0,1-10%, предпочтительно от порядка 0,2 до порядка 8% и более желательно от порядка 0,25 до порядка 5% от общей массы композиции.
Стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом, используемым, например, для снижения сцепления между оборудованием и гранулированной смесью в ходе прессования составов для таблеток.
Подходящие антиадгезивы включают тальк, кукурузный крахмал, ΌΕ-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. Тальк является предпочтительным антиадгезивом или облегчающим скольжение веществом, используемым, например, для снижения прилипания к поверхностям оборудования и также снижения статики в смеси. Тальк, если присутствует, составляет порядка 0,1-10%, более предпочтительно от порядка 0,25 до порядка 5% и еще более желательно от порядка 0,5 до порядка 2% от общей массы композиции.
Другие наполнители, такие как красители, коррегенты и подсластители, известные из уровня фармацевтической техники, могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению. Таблетки могут быть покрыты, например, энтеросолюбильной оболочкой либо не покрыты. Композиции по изобретению могут дополнительно включать, например, буферные средства.
- 16 008242
Необязательно, один или более шипучих агентов могут быть использованы в качестве дезинтегрирующих средств и/или для усиления органолептических свойств композиций по изобретению. Когда присутствуют в композициях по изобретению для повышения дезинтеграции лекарственной формы, один или более шипучих агентов предпочтительно присутствуют в общем количестве порядка 30-75% и предпочтительно от порядка 45 до порядка 70%, например около 60% от массы композиции.
По одному из вариантов выполнения изобретения композиция представлена в форме капсул или таблеток со стандартной лекарственной дозой и частично включает или полностью содержит селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство, в качестве характерного примера - целекоксиб, в заданном количестве вместе с одним или более наполнителями, которые выбирают из группы, включающей фармацевтически приемлемые разбавители, дезинтеграторы, связывающие агенты, смачивающие агенты и смазывающие вещества. Более предпочтительно композиция включает один или более наполнителей, которые выбирают из группы, включающей лактозу (наиболее желательно моногидрат лактозы), лаурилсульфат натрия, поливинилпирролидон, натрийкроскармелозу, стеарат магния и монокристаллическую целлюлозу. Еще более предпочтительно композиция включает моногидрат лактозы и натрийкроскармеллозу. Гораздо предпочтительнее указанная композиция дополнительно включает один или более материалов-носителей: лаурилсульфат натрия, стеарат магния и монокристаллическую целлюлозу.
Наполнители композиций по изобретению, предназначенных для капсул и таблеток, выбирают так, чтобы обеспечивать в стандартном испытании на дезинтеграцию время дезинтеграции менее приблизительно 30 мин, предпочтительно около 25 мин или меньше, более желательно около 20 мин или ниже и еще более желательно около 15 мин или меньше.
В порядке иллюстрации для составов таблеток укомплектованную смесь ингредиентов в количестве, достаточном для получения стандартного набора таблеток, таблетируют на таблетировочной машине в обычном производственном масштабе при нормальном давлении сжатия (например, применяя усилие порядка 1-50 кН в обычной таблетировочной форме). Может быть обеспечена любая твердость таблеток, подходящая в обращении, при промышленном получении, хранении и приеме внутрь. Для таблеток по 100 мг твердость составляет предпочтительно менее 4 кП, более желательно по меньшей мере 5 кП и еще более предпочтительно по меньшей мере порядка 6 кП. Для таблеток по 200 мг твердость составляет предпочтительно менее 7 кП, более желательно по меньшей мере 9 кП и еще более предпочтительно по меньшей мере порядка 11 кП. Однако смесь не должна быть спрессована до такой степени, чтобы возникали последующие трудности в достижении гидратации под воздействием желудочного сока.
Хрупкость таблеток при стандартном испытании предпочтительно ниже 1,0%, более желательно менее порядка 0,8% и еще более желательно меньше порядка 0,5%.
Для получения композиций по изобретению в виде таблеток или капсул могут применяться способы мокрого гранулирования, сухого гранулирования или прямого прессования или инкапсулирования.
Хотя композиции по изобретению в виде содержащих стандартную лекарственную дозу капсул или таблеток могут быть получены, например, прямым инкапсулированием или прямым прессованием, предпочтительно их гранулируют мокрым способом перед инкапсулированием или прессованием. Мокрое гранулирование, наряду с другими воздействиями, уплотняет измельченные композиции, приводя к повышенным характеристикам текучести, улучшенным характеристикам сжатия и облегчая возможность разделения композиций путем измерения или взвешивания для включения в капсулы или получения таблеток. Вторичный размер частиц, получаемый при гранулировании (т.е. размер гранул), не ограничивается узким критическим значением, важно только, чтобы средний размер гранул был таким, чтобы позволял обычное обращение и переработку и, для таблеток, допускал формирование непосредственно прессуемой смеси для получения фармацевтически приемлемых таблеток.
В качестве иллюстрации способа мокрого гранулирования любую порцию лекарственного средства, не имеющего формы наночастиц (по желанию, вместе с одним или более веществами-носителями), первоначально размалывают или микронизируют до заданного интервала с размером частиц больше 1 мкм. Хотя могут быть использованы различные общепринятые мельницы или дробилки, ударное размалывание, такое как размалывание дроблением, лекарственного средства обеспечивает повышенную однородность смеси конечной композиции по сравнению с другими типами размалывания. Охлаждение материала, предназначенного для размалывания, например, с применением жидкого азота может быть необходимо во время размалывания, чтобы избежать нагревания лекарственного средства до нежелательных температур. Размер частиц Ό90 на указанной стадии предпочтительно снижается до величины менее порядка 25 мкм.
Размолотое или микронизированное лекарственное средство, если таковое имеется, смешивают затем с заданным количеством лекарственного средства в форме наночастиц, полученного, как указано выше, для получения лекарственного средства частично или полностью в виде наночастиц. Одновременно или после этого лекарственное средство перемешивают, например, в смесителе/грануляторе высокого напряжения сдвига, планетарном смесителе, смесителе с двойным корпусом или сигма-смесителе, с одним или более наполнителями, включая наполнители, которые были размолоты вместе с целекоксибом или присутствуют в наночастицах, для получения сухой порошковой смеси. Обычно лекарственное средство смешивают с одним или более разбавителем (разбавителями), дезинтегратором (дезинтеграто
- 17 008242 рами) и/или связующим агентом (агентами) и, необязательно, с одним или более смачивающим агентом (агентами) на указанной стадии, но, в порядке альтернативы, все или часть из одного или более наполнителей могут быть добавлены на более поздней стадии. Например, установлено, что в составе для таблеток, где в качестве дезинтегратора используется натрийкроскармеллоза, добавление части натрийкроскармеллозы на стадии смешивания (обеспечение внутригранулярной натрийкроскармеллозы) и добавление оставшейся части после описанной ниже стадии сушки (обеспечение экстрагранулярной натрийкроскармеллозы) может улучшать дезинтеграцию полученных таблеток. В указанной ситуации предпочтительно порядка 60-75% натрийкроскармеллозы добавляют внутригранулярно и порядка 25-40% натрийкроскармеллозы добавляют экстрагранулярно. Подобным образом в отношении составов для таблеток обнаружено, что добавление микрокристаллической целлюлозы после описанной ниже стадии сушки (экстрагранулярная микрокристаллическая целлюлоза) может улучшать прессуемость гранул и твердость полученных из гранул таблеток.
Указанная стадия смешивания по способу предпочтительно включает смешивание лекарственного вещества, лактозы, поливинилпирролидона и натрийкроскармеллозы. Обнаружено, что короткое время смешивания, равное 3 мин, может обеспечивать сухую порошковую смесь с достаточно однородным распределением лекарственного средства для получения коммерчески приемлемой таблетки.
Затем к сухой порошковой смеси добавляют воду, предпочтительно очищенную воду, и смесь перемешивают в течение дополнительного периода времени для получения мокрой гранулированной смеси. Предпочтительно используют смачивающий агент и указанный смачивающий агент добавляют к воде и перемешивают по меньшей мере за 15 мин, предпочтительно по меньшей мере за 20 мин до добавления воды к сухой порошковой смеси. Воду можно добавлять к смеси однократно, постепенно в течение периода времени либо в виде нескольких порций в течение периода времени. Предпочтительно воду добавляют постепенно в течение периода времени. Либо иначе, смачивающий агент может быть добавлен к сухой порошковой смеси, и затем к образующейся смеси может быть добавлена вода. Желательно дополнительное перемешивание после окончания добавления воды для обеспечения уверенности в однородном распределении воды в смеси.
Мокрую гранулированную смесь предпочтительно подвергают затем мокрому размалыванию, например, с помощью просеивающей машины, для устранения больших агломератов материала, образующихся в качестве побочного продукта при способе мокрого гранулирования. Если не удалить, указанные агломераты будут замедлять последующую операцию сушки и повышать вариацию при контроле влагосодержания.
Смесь, гранулированную мокрым способом или размолотую мокрым способом, затем сушат, например, в печи или сушильном аппарате с кипящим слоем, предпочтительно в сушильном аппарате с кипящим слоем для получения сухих гранул. По желанию, мокрую гранулированную смесь перед сушкой можно экструдировать или придать гранулам сферическую форму. При операции сушки условия, такие как температура входящего воздуха и время сушки, регулируются так, чтобы достичь заданного содержания влажности в сухих гранулах. Может быть удобно объединить две или более секций грануляции для указанной стадии сушки и последующих стадий переработки.
Затем, по мере необходимости, снижают размер сухих гранул при подготовке к прессованию или инкапсуляции. Может быть использовано обычное оборудование для снижения размера частиц, такое как осцилляторы или ударные мельницы (такие, как мельницы ЕНг'а).
Небольшое снижение размера частиц наблюдается при повышении времени смешивания для смесей, содержащих низкие количества воды. Предполагается, что, когда концентрация воды слишком мала для используемого агента связывания, силы сцепления между первичными частицами внутри гранул не достаточны для того, чтобы выдержать усилие сдвига, создаваемое перемешивающими лопастями, и уменьшение размера гранул за счет истирания превышает происходящий рост. Напротив, повышение количества воды до полной активации агента связывания дает возможность силам сцепления между первичными частицами выдерживать усилие сдвига, создаваемое перемешивающими лопастями, и при повышении времени смешивания и/или скорости добавления воды рост гранул превышает истирание. Изменение размера ячейки сита мельницы мокрого помола приводит к большему влиянию на размер частиц, чем изменение скорости подачи и/или скорости помола.
Сухие гранулы помещают затем в подходящий смеситель, такой как смеситель с двойным корпусом, и, необязательно, добавляют смазывающее вещество (такое, как стеарат магния) и любые дополнительные материалы-носители (такие, как экстрагранулированная микрокристаллическая целлюлоза и/или экстрагранулированная натрийкроскармеллоза в некоторых составах для таблеток) для получения конечной перемешанной смеси. Найдено, что, если разбавители включают микрокристаллическую целлюлозу, добавление части микрокристаллической целлюлозы на указанной стадии существенно повышает прессуемость гранул и твердость таблеток. Однако повышение количества стеарата магния примерно до величины, большей 1-2%, приводит к снижению твердости таблеток и повышению хрупкости и времени растворения.
Указанную конечную перемешанную смесь затем инкапсулируют (или, если получают таблетки, прессуют в таблетки с заданной массой и твердостью, применяя соответствующее калиброванное по
- 18 008242 размеру оборудование). Могут быть использованы общепринятые способы прессования и инкапсулирования, известные из уровня техники. Удовлетворительные результаты получены для капсул при использовании высоты слоя в пределах примерно от 20 до 60 мм, предела усадки при уплотнении 0-5 мм и скоростях примерно от 60000 до 130000 капсул/ч. Образование пузырей может быть сведено к минимуму или устранено за счет использования наименьшей усадки при уплотнении, что позволяет осуществлять контроль за массой капсулы. Когда желательны покрытые оболочкой таблетки, могут быть использованы общепринятые способы нанесения покрытия, известные из уровня техники.
Указанной комбинацией технологических приемов получают гранулы, одинаковые по содержанию лекарственного средства на уровне стандартной лекарственной дозы, которые легко отделить, которые пересыпаются с достаточной легкостью, так что изменение массы можно легко контролировать во время заполнения капсул или в ходе таблетирования, и которые имеют достаточную насыпную плотность, так что партия может быть получена на выбранном оборудовании и разовые дозы можно штамповать, используя специализированные штампы для капсул и таблеток.
Описание особенно предпочтительного варианта выполнения
Патентные и другие публикации, касающиеся лекарственных композиций в форме наночастиц, указывают, что, в основном, чем меньше размер частиц лекарственного средства, тем больше выигрыш в скорости наступления терапевтического действия либо еще и фармакодинамическое преимущество, полученное при пероральном введении. Например, по меньшей мере, в следующих патентах предполагается снижение размера до величины порядка 400 нм или меньше.
Вышеуказанный патент США № 5145684.
Вышеуказанный патент США № 5298262.
Вышеуказанный патент США № 5302401.
Вышеуказанный патент США № 5336507.
Вышеуказанный патент США № 5340564.
Вышеуказанный патент США № 5346702.
Вышеуказанный патент США № 5352459.
Вышеуказанный патент США № 5429824.
Вышеуказанный патент США № 5503723.
Вышеуказанный патент США № 5510118.
Вышеуказанный патент США № 5534270.
Вышеуказанный патент США № 5552160.
Вышеуказанный патент США № 5573783.
Вышеуказанный патент США № 5585108.
Вышеуказанный патент США № 5591456. Вышеуказанный патент США № 5662883. Вышеуказанный патент США № 5665331.
В основном, однако, чем меньше размер частиц лекарственного средства, тем больше затрачивается времени на растирание или размалывание, энергии и труда для получения частиц, и, следовательно, способ становится более дорогим и менее эффективным. Таким образом, лекарственные частицы меньшего нано-размера обычно требуют больших затрат и более трудоемки при получении в большом количестве, чем лекарственные частицы большего нано-размера.
Неожиданно заявителями было обнаружено, что композиции селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства со среднемассовым размером частиц порядка 450-1000 нм (называемых здесь субмикронным составом и размером частиц) обладают временем наступления действия и биологической доступностью, по существу, равной указанным величинам для композиции сравнения, имеющей среднемассовый размер частиц порядка 200-400 нм, по измерениям ίη νίίτο и ίη νίνο. Субмикронный состав требует меньшего времени размалывания и энергии, чем состав, включающий меньшие наночастицы, со среднемассовым размером частиц в пределах 200-400 нм.
Кроме того, предполагается, что некоторые преимущества в дополнение к экономии в стоимости производства достижимы при субмикронном размере частиц по сравнению с меньшими размерами частиц. Например, в случаях, когда ультратонкие частицы склонны к агломерации или теряют способность диспергироваться в желудочно-кишечной жидкости, немного большие субмикронные частицы могут обладать повышенной дисперсностью.
Следовательно, при особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения получают фармацевтическую композицию, включающую 1 или более перорально доставляемых стандартных доз лекарственного средства, каждая из которых включает селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство присутствует в виде твердых частиц, имеющих среднемассовый размер порядка 450-1000 нм, и более предпочтительно порядка 500-900 нм, композиция обеспечивает, по меньшей мере, по существу, такое же Стах и/или, самое большее, по существу, такое же Ттах по сравнению с похожей в остальном композицией, имеющей среднемассовый размер частиц Ό25 менее 400 нм, и/или обеспечивает значительно большее Стах и/или значительно более короткое Ттах по сравнению с похожей в остальном
- 19 008242 композицией с размером частиц больше 1000 нм.
Предлагается также фармацевтическая композиция, включающая 1 или более перорально доставляемых стандартных доз лекарственного средства, каждая из которых включает селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство присутствует в виде твердых частиц, порядка 25-100 мас.% которых имеет размер частиц порядка 450-1000 нм, более предпочтительно порядка 500-900 нм.
Предлагается также фармацевтическая композиция, включающая 1 или более перорально доставляемых стандартных доз лекарственного средства, каждая из которых включает селективное ингибирующее СОХ-2 лекарственное средство с низкой водорастворимостью в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство присутствует в виде твердых частиц, имеющих среднемассовый размер частиц порядка 450-1000 нм и более предпочтительно порядка 500-900 нм, композиция обеспечивает, по меньшей мере, по существу, такое же Стах и/или, самое большее, по существу, такое же Ттах по сравнению с похожей в остальном композицией, имеющей среднемассовый размер частиц менее 400 нм, и/или обеспечивает значительно большее Стах и/или значительно более короткое Ттах по сравнению с похожей в остальном композицией, имеющей среднемассовый размер частиц больше 1000 нм. Применительно к настоящему описанию среднемассовый размер частиц может считаться синонимом размера частиц Ό50.
Субмикронные частицы селективного ингибирующего СОХ-2 лекарственного средства могут быть получены модификацией указанного здесь выше способа получения наночастиц либо способом, иллюстративно приведенным в примере 1.
Пример 1.
Дисперсии Ό1-Ο4, содержащие 5 мас.% целекоксиба, получают описанным ниже способом. Дисперсии отличаются только интервалом размера частиц целекоксиба.
1. Целекоксиб микронизируют в струйной мельнице, получая порошок лекарственный средства.
2. Порошок лекарственного средства добавляют к водному раствору, содержащему 2,5% гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (НРС-8Б) и 0,12% натрийдодецилсульфата, получая суспензию.
3. Суспензию путем мокрого помола превращают в промежуточную дисперсию согласно следующей методике. Образец суспензии (содержащий 20% целекоксиба) в количестве 6,0 мл, магнитную мешалку, 8 мл не содержащих свинца стеклянных бус и 50 мкл противовспенивающего агента (81дта Апй£оат А Сопееп1га1е) добавляют в 20 мл сцинтилляционную пробирку. Для получения промежуточной дисперсии, имеющей заданный интервал размера частиц 6-7 мкм (т.е. область размера, достигаемую на стадии микронизации, используемой для получения композиции сравнения), пробирку встряхивают в течение 2 мин. Для получения промежуточных дисперсий, имеющих меньшие заданные интервалы размера частиц, содержимое пробирки суспендируют высокопрочным вращающимся магнитом, так что размалывание осуществляется за счет взбалтывания стеклянных бус вращением магнитного перемешивающего стержня. Заданные интервалы размера частиц варьируют, контролируя скорость магнитного вращения, время помола и/или размер бус, как показано в табл. 1. Небольшие аликвотные пробы отбирают с интервалом для контроля протекания снижения размера частиц.
4. Полученную промежуточную дисперсию в каждом случае переносят в большую пробирку и разбавляют свежим растворителем для получения конечной дисперсии. Номинальная концентрация целекоксиба в конечных дисперсиях равна 5 мас.%.
Таблица 1
Условия размалывания, используемые для получения дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4
Дисперсия Заданный интервал размера (мкм) Размер бус (мм) Время помола (мин) Скорость размалывания (об/мин)
Ώ1 6-7 3,3-3, 6 — —
Ό2 1-3 3,3-3,6 26 900
Ό3 0,5-0,9 1,25-1,55 25 900
Ό4 0,2-0,4 0, 5 52 1250
Пример 2.
Размер частиц целекоксиба в дисперсиях Ό1-Ό4, полученных по примеру 1, определяют лазерной дифракцией (по Ггаипйо£ег) и оптической микроскопией.
Рассеяние по Ггаипйо£ег измеряют на статических образцах дисперсий, используя спектрометр 8утра1ее. Образцы разбавляют водой в статической ячейке при концентрации, поддерживающей снижение интенсивности лазера порядка 20%. Выбор собирающих линз определяется содержанием крупных
- 20 008242 частиц, присутствующих в суспензии, и, следовательно, различен для каждого образца. Однако в каждом случае используется соответствующее наименьшее фокусное оптическое расстояние. Никаких коррекций на рассеяние Ми не применяется. Результаты, представленные на фиг. 1, показывают размер частиц Ό50, совместимый с заданной областью размеров. Предполагается, что ϋ50 и другие параметры размера частиц, показанные на фиг. 1, являются завышенными для дисперсии целекоксиба 0,2-0,4 мкм, поскольку указанная область размеров ограничивается чувствительностью указанного оборудования.
С целью визуального подтверждения размера частиц используют оптический микроскоп. Наблюдения производят, используя микроскоп О1ущри8 ВН-2 с подсоединенной видеокамерой. Изображение было переведено в цифровую форму (8парру 4.0; Р1ау 1пс., Капсйо Сотйоуа, СА) и соответственно обработано (Раш! 8йор Рго 6.02; 1А8С, Ейсп Ргаше, ММ). Фиг. 2 представляет оптические микроснимки образцов, полученные для дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4 в неполяризованном (слева) и поляризованном (справа) свете. Стержень мешалки равен 10 мкм. Значительное Броуновское движение наблюдается в дисперсиях Ό3 и Ό4, наблюдаемое соответствует наличию очень маленьких наночастиц. В противоположность этому, только слабое Броуновское движение отмечается в дисперсии Ό2 и отсутствует вовсе в дисперсии Ό1.
Пример 3.
Характеристики растворения кристаллов целекоксиба в дисперсиях Ό1-Ό4 по примеру 1 оценены путем испытания на растворение ш У11го. как описано ниже. Фиг. 4 схематически представляет аппаратуру, используемую в указанном эксперименте. Сосудом для растворения является 600 мл химический стакан с рубашкой. Рубашка соединена с термостатирующей водоперепускной трубой, служащей для поддержания температуры растворяющей жидкости при 37°С. Стандартную И8Р II лопастную мешалку, способствующую растворению, используют для перемешивания растворяющей жидкости. Лопастная мешалка приводится в действие мотором с постоянной, контролируемой компьютером скоростью вращения, устанавливаемой на 75 об./мин на все время испытания.
Образцы дисперсий впрыскивают в сосуд для растворения прямо под поверхностный слой растворяющей жидкости. Образец вводят указанным способом для сведения к минимуму вероятности того, что частицы будут задерживаться на поверхности жидкости. Одновременно запускают программу сбора информации. Точку отсчета для образца устанавливают через 30 с и далее с этого момента каждые 30 с в продолжение всего испытания. За ходом растворения следят затем в течение 60 мин для каждого исследуемого образца. Производят мониторинг концентрации растворенного лекарственного средства на месте в сосуде с помощью волоконного оптического датчика, который измеряет оптическое поглощение растворенного лекарственного средства в растворяющей жидкости. Датчик остается погруженным в жидкость в ходе всего испытания. Концентрацию растворенного лекарственного средства в жидкости определяют из измеренных значений поглощения по уравнению Ламберта-Бэра
А с = — 1·ε где А означает измеренное значение поглощения при 254 нм, 1 означает длину пути датчика, см, ε означает коэффициент поглощения при 254 нм, мл/(мкг-см) и с означает концентрацию лекарственного средства, мг/мл. Длина пути волокнистого оптического датчика фиксируется на уровне 1 см. Для определения коэффициента поглощения при 254 нм используют обычный прием калибровки с применением стандартного раствора целекоксиба.
Присоединенный персональный компьютер приспособлен для регистрации величины поглощения каждые 30 с. Таким образом, совокупность экспериментальных данных состоит из значений поглощения ш 8ίΙιι с 30-секундными интервалами в ходе всего эксперимента. Величины поглощения затем пересчитывают на концентрацию лекарственного средства по вышеуказанному уравнению Ламберта-Бэра.
Перед анализом дисперсий по изобретению сосуд для растворения заполняют 500 мл растворяющей жидкости (деионизованной водой) и дают уравновеситься при 37°С. Способствующую растворению лопастную мешалку и волоконный оптический датчик помещают внутрь сосуда и также дают уравновеситься при 37°С. Дисперсии целекоксиба Ό1-Ό4, полученные по примеру 1, обрабатывают перед испытанием ультразвуком в течение приблизительно 5 мин. Каждую дисперсию встряхивают вручную и сразу после этого отбирают с помощью микропипетки образец в 40 мкл для введения в растворяющую жидкость, как указано выше.
Фиг. 3 представляет скорость растворения дисперсий Ό1-Ό4. Для облегчения сравнения все кривые растворения дисперсий Ό1-Ό4 нормализованы к одному и тому же значению 60 мин. Указанная стадия нормализации необходима при сравнении очень схожих профилей растворения, чтобы компенсировать незначительные отклонения в объеме образцов. График представляет зависимость нормализованного процента растворенного целекоксиба от времени.
В целом, дисперсия сравнения Ό1 растворяется много медленней, чем дисперсии Ό2, Ό3 и Ό4 по настоящему изобретению, которые, по существу, все растворяются с одинаковыми скоростями. Указанные результаты наводят на мысль о том, что не существует значительного функционального преимущества в скорости растворения полученных размалыванием частиц целекоксиба со среднемассовым разме
- 21 008242 ром частиц менее 400 нм по сравнению со среднемассовым размером частиц в пределах 450-1000 нм. Все суспензии в форме наночастиц показывают значительное преимущество в скорости растворения по сравнению с микронизированной дисперсией целекоксиба.
Пример 4.
Фармакокинетические свойства дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4, полученных по примеру 1, оценивают в исследовании ΐη νίνο на собаках.
кобелям (коротконогая гончая) дают дозу по 10 мг/кг каждой из четырех дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4. Венозную кровь отбирают перед началом введения дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 и 24 ч после введения дозы. Плазму отделяют от крови центрифугированием и концентрацию лекарственного средства в плазме определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 2.
Таблица 2 Фармакокинетические параметры дисперсий целекоксиба Ό1-Ό4
Дисперсия
01 Ό2 03 04
Ттах(ч) 1/2 0,84 0,72 0,72
Стах (НГ/МЛ) 1400 4850 6120 6310
АИС (ч*нг/мл) 14600 32700 37500 43500
Значения Ттах, Стах и ЛИС (общей биологической доступности) для дисперсий Ό3 (заданная область размера частиц 0,5-0,9 мкм) и Ό4 (заданная область размера частиц 0,2-0,4 мкм) очень близки. Дисперсия Ό2 (заданная область размера частиц 1-3 мкм) обладает слегка большим Ттах и заметно большими значениями Стах и ЛИС, чем дисперсии Ό4 и Ό3. Ттах дисперсии Ό1 намного больше, а Стах и ЛИС намного меньше, чем соответствующие величины для дисперсий Ό2, Ό3 и Ό4.
Указанные результаты означают, что, когда желательно быстрое наступление терапевтического действия, хорошую биологическую доступность получают с целекоксибом, размолотым до заданного интервала размера частиц 0,5-0,9 мкм и с размером частиц Ό50, определенным по дифракции ЕгаииЬоГег'а (фиг. 1), порядка 0,9 мкм. Увеличение времени и энергии при размалывании частиц целекоксиба до заданного интервала размера частиц 0,2-0,4 мкм существенного выигрыша не дает.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая одну или более орально доставляемых единичных доз лекарственных средств, каждая из которых включает селективное ингибирующее циклооксигеназу-2 лекарственное средство формулы VI где К3 представляет собой метил или аминогруппу,
    К4 представляет собой водород, или С1-4алкил, или алкоксигруппу,
    X представляет собой N или СК5, где К5 представляет собой водород или галоген, и где Υ или Ζ представляют собой независимо атом углерода или азота, определяя смежные атомы 5или 6-членного цикла, который является незамещенным или замещенным оксо-, галоген-, метил- или галоидметилгруппами по одному или более положениям, в терапевтически эффективном количестве, где лекарственное средство представлено в твердых частицах, имеющих среднемассовый размер частиц от приблизительно 500 до приблизительно 900 нм.
  2. 2. Композиция по п.1, где единичные дозы лекарственного средства представлены в форме дискретных твердых изделий.
  3. 3. Композиция по п.2, где твердые изделия являются таблетками или капсулами.
  4. 4. Композиция по п.1 в форме гомогенной текучей массы, от которой единичные дозы лекарственного средства отделяются мерным путем.
  5. 5. Композиция по п.4, где гомогенной текучей массой является жидкая суспензия.
  6. 6. Композиция по п.1, где 5- или 6-членный цикл выбирают из группы, состоящей из циклов циклопентенона, фуранона, метилпиразола, изоксазола и пиридина, замещенных по одному или более положениям.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-5, где селективное ингибирующее циклооксигеназу-2 лекарст
    - 22 008242 венное средство выбирают из группы, состоящей из целекоксиба, деракоксиба, вальдекоксиба, рофекоксиба и 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина.
  8. 8. Композиция по п.7, где селективным ингибирующим циклооксигеназу-2 лекарственным средством является целекоксиб.
  9. 9. Композиция по п.8, включающая от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг целекоксиба в каждой единичной дозе.
  10. 10. Способ лечения заболевания, которое является воспалением, болью или лихорадочным состоянием, включающий пероральное введение одной или более единичных доз композиции по любому из пп.1-9 от 1 до примерно 6 раз в день.
  11. 11. Способ по п.10, где заболевание представляет собой острую боль.
EA200100870A 1999-12-08 2000-12-06 Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний EA008242B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100870A1 EA200100870A1 (ru) 2002-04-25
EA008242B1 true EA008242B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=46125549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100870A EA008242B1 (ru) 1999-12-08 2000-12-06 Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7172769B2 (ru)
EP (2) EP1525883A1 (ru)
JP (1) JP2003523954A (ru)
KR (1) KR100793668B1 (ru)
AT (1) ATE283048T1 (ru)
AU (1) AU784490B2 (ru)
BR (1) BR0008060A (ru)
CA (1) CA2362815A1 (ru)
CO (1) CO5261556A1 (ru)
CZ (1) CZ20013162A3 (ru)
DE (1) DE60016191T2 (ru)
DK (1) DK1175214T3 (ru)
EA (1) EA008242B1 (ru)
ES (1) ES2236007T3 (ru)
HU (1) HUP0201463A3 (ru)
IL (2) IL144760A0 (ru)
MX (1) MXPA01008058A (ru)
NO (1) NO20013859L (ru)
NZ (1) NZ513960A (ru)
PE (1) PE20010921A1 (ru)
PL (1) PL351944A1 (ru)
PT (1) PT1175214E (ru)
SK (1) SK12672001A3 (ru)
TW (1) TWI255180B (ru)
WO (1) WO2001041760A2 (ru)
ZA (1) ZA200107148B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US20040097549A1 (en) * 1999-03-10 2004-05-20 Pharmacia Corporation Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2004500427A (ja) * 2000-04-18 2004-01-08 ファルマシア・コーポレーション 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003030872A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
MXPA04004290A (es) * 2001-11-07 2004-08-11 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido.
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2004041243A2 (en) * 2002-05-13 2004-05-21 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
WO2005051356A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-09 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
US8119128B2 (en) * 2004-10-29 2012-02-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
AU2006221046B2 (en) * 2005-03-03 2012-02-02 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical device
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
JP5823093B2 (ja) 2006-03-28 2015-11-25 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
WO2008135829A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
KR100922519B1 (ko) 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
KR101237646B1 (ko) * 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
KR20140100170A (ko) * 2013-02-05 2014-08-14 에스케이케미칼주식회사 셀레콕시브 경구투여용 조성물
ES2804702T3 (es) 2013-03-04 2021-02-09 Besins Healthcare Lu Sarl Composiciones farmacéuticas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas a partículas de portador
WO2014149848A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Tetrandrine family pharmaceutical formulations and method
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
WO2015199816A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical devices
KR20170054429A (ko) 2014-09-03 2017-05-17 제네세규스 인코포레이티드 치료용 나노입자 및 관련 조성물, 방법, 및 시스템
CN114209707A (zh) * 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US11766506B2 (en) 2016-03-04 2023-09-26 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
AU2017376257A1 (en) 2016-12-14 2019-06-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing celecoxib

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO2000032189A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 G. D. Searle & Co. Celecoxib compositions
WO2000053149A2 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5298202A (en) * 1989-07-28 1994-03-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Double bubble process for making strong, thin film
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
EP0692977B1 (en) 1993-03-15 1999-10-13 Mallinckrodt Inc. Novel heterocycle based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5353459A (en) * 1993-09-01 1994-10-11 Nike, Inc. Method for inflating a bladder
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
NZ336428A (en) 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5849943A (en) 1994-10-27 1998-12-15 Merck Frosst Canada, Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
RU2169143C2 (ru) 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AU715900B2 (en) 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
RO121338B1 (ro) 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
CA2273836A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU759469B2 (en) * 1998-04-24 2003-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing cox-2 inhibitors
WO1999059583A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO2000032189A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 G. D. Searle & Co. Celecoxib compositions
WO2000053149A2 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
DK1175214T3 (da) 2006-07-17
AU784490B2 (en) 2006-04-13
MXPA01008058A (es) 2004-04-05
HUP0201463A2 (hu) 2004-05-28
EP1175214A2 (en) 2002-01-30
WO2001041760A9 (en) 2002-05-23
AU1805901A (en) 2001-06-18
CO5261556A1 (es) 2003-03-31
EA200100870A1 (ru) 2002-04-25
HUP0201463A3 (en) 2004-06-28
US20040265382A1 (en) 2004-12-30
IL144760A (en) 2007-02-11
US7172769B2 (en) 2007-02-06
ES2236007T3 (es) 2005-07-16
NZ513960A (en) 2004-02-27
EP1175214B1 (en) 2004-11-24
PT1175214E (pt) 2005-04-29
WO2001041760A8 (en) 2002-10-17
US20020142045A1 (en) 2002-10-03
PL351944A1 (en) 2003-07-14
WO2001041760A3 (en) 2001-11-08
PE20010921A1 (es) 2001-09-10
NO20013859L (no) 2001-10-08
ATE283048T1 (de) 2004-12-15
DE60016191D1 (de) 2004-12-30
ZA200107148B (en) 2002-11-29
CA2362815A1 (en) 2001-06-14
DE60016191T2 (de) 2005-12-22
IL144760A0 (en) 2002-06-30
CZ20013162A3 (cs) 2002-06-12
SK12672001A3 (sk) 2002-04-04
WO2001041760A2 (en) 2001-06-14
TWI255180B (en) 2006-05-21
KR20020045582A (ko) 2002-06-19
NO20013859D0 (no) 2001-08-08
BR0008060A (pt) 2002-02-05
US20030064098A1 (en) 2003-04-03
KR100793668B1 (ko) 2008-01-10
JP2003523954A (ja) 2003-08-12
EP1525883A1 (en) 2005-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008242B1 (ru) Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
CN1376146B (zh) 提高了生物利用率的雪列柯西的固态形式
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
JP2003516353A5 (ru)
MXPA04011323A (es) Compuestos de celecoxib amorfo estable y su proceso de obtencion.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU