RO119946B1 - Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor - Google Patents

Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor Download PDF

Info

Publication number
RO119946B1
RO119946B1 RO97-01522A RO9701522A RO119946B1 RO 119946 B1 RO119946 B1 RO 119946B1 RO 9701522 A RO9701522 A RO 9701522A RO 119946 B1 RO119946 B1 RO 119946B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
benzenesulfonamide
phenyl
phenylisoxazol
methyl
isoxazol
Prior art date
Application number
RO97-01522A
Other languages
English (en)
Inventor
John J. Talley
Roland S. Rogers
David L. Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffery S. Carter
Richard M. Weier
Michael A. Stealey
Paul W. Collins
Karen Seibert
Matthew J. Graneto
Xiangdong Xu
Richard Partis
Original Assignee
G.D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27011981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO119946(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/473,884 external-priority patent/US5633272A/en
Application filed by G.D. Searle & Co. filed Critical G.D. Searle & Co.
Publication of RO119946B1 publication Critical patent/RO119946B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de izoxazol, la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi, precum şi la utilizarea acestora la fabricarea unui medicament pentru tratamentul inflamaţiei sau al unei tulburări asociate inflamaţiei, cum ar fi artrita. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de izoxazol, la compoziții farmaceutice care conțin acești compuși, precum și la utilizarea acestora la fabricarea unui medicament pentru tratamentul inflamației, sau a unei tulburări asociate inflamației, cum ar fi artrita.
Prostaglandinele joacă un rol important în procesul inflamației, iar inhibarea producerii prostaglandinei, în special producerea PGG2, PGH2 și PGE2, a constituit un scop al cercetării privind descoperirea medicamentelor antiinflamatoare. Totuși, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene convenționale (NSAID), care sunt active pentru reducerea durerii induse de prostaglandină și a umflării asociate cu procesul inflamației sunt, de asemenea, active în influențarea altor procese reglate de prostaglandină, care nu sunt asociate cu procesul inflamației. Astfel, utilizarea dozelor mari din cele mai uzuale, NSAID, poate să producă efecte secundare grave, inclusiv ulcerele extrem de grave, care limitează potențialul lor terapeutic. O alternativă la NSAID este utilizarea corticosteroizilor, care au efecte efecte secundare și mai grave, în special în cazul utilizării terapiilor pe termen lung.
S-a constatat că medicamentele NSAID menționate mai sus împiedică producerea de prostaglandine prin inhibarea enzimelor umane pe traseul acid arachidonic/prostaglandină, inclusiv enzima ciclooxigenază (COX).Descoperirea recentă a enzimei care poate fi indusă, asociată procesului inflamator (așa numita ciclooxigenază-2(COX-2) sau prostaglandină G/H sintaza II) asigură un obiectiv foarte concret pe care trebuie să-l atingă procesul de inhibare care reduce în mod mai eficient inflamația și produce mai puține efecte secundare și mai puțin severe.
Referințele de mai jos, care prezintă activitatea antiinflamatoare, arată eforturile continue pentru a găsi un agent antiinflamator sigur și eficient. Derivații de izoxazol descriși în continuare sunt agenți antiinflamatori siguri și eficienți, care justifică astfel de eforturi. Se constată că derivații de izoxazol, conform invenției, își demonstrează utilitatea in vivo ca agenți antiinflamatori cu efecte secundare minime. Derivații de izoxazol substituiți descriși în continuare inhibă de preferință selectiv ciclooxigenaza-2 în raport cu ciclo ?xigenaza ·;
Izoxazolii au fost descriși pentru diferite utilizări inclusiv pentru tratamentul inflamației. DE 4 314 966, publicat în 10 noiembrie 1994, descrie 3-(2-hidroxifenil)izoxazoli pentru tratamentul tulburărilor inflamatorii.
WO 92/05162, publicat în 4 aprilie 1992, descrie 5-piperazinil-3,4-diaril-izoxazoli ca având utilizări medicale.
WO 92/19604, publicat în data de 12 noiembrie 1992, descrie 5-alchen-3,4-diarilizoxazoli ca având activitate inhibitoare pentru ciclooxigenază.
EP 026928, publicat la 15 aprilie 1981, descrie acizi 3,4-diaril-izoxazol-5-acetici ca având activitate antiinflamatoare.
WO 95/00501, publicat la 5 ianuarie 1995, descrie generic 3,4-diaril-izoxazoli ca inhibitori de ciclooxigenază.
EP-A-633254 descrie derivați de 3,4-diaril-izoxazol utilizați ca inhibitori ai lipoxigenazei și ai ciclooxigenazei.
EP-A-623603 descrie derivați de 3,4-diarilizoxazol, compoziții farmaceutice conținând acești derivați, metode de tratament pentru inhibarea lipoxigenazei și a ciclooxigenazei, precum și un procedeu pentru prepararea derivaților respectivi.
Problema tehnică pe care invenția o rezolvă constă în găsirea unor noi derivați de izoxazolii ca agenți antiinflamatori.
RO 119946 Β1
Invenția se referă la derivați de izoxazol cu formula II:
în care R4 este selectat dintre hidroxil, alchil-C^Cjo, carboxil, halogen, carboxialchil-C^Cg, alcoxicarbonilalchil-C^C^, arilalchil-C,-C10, alcoxi-C1-C6-alchil-C1-C10,alcoxi-C1-C6-alchiloxiC^C^-alchil-CeCm, aril-alcoxi-C^Cg-alchil-C^C^, haloalchil-C^Cg, haloalchilsulfoniloxiC1-C6,hidroxilalchil-C1-C6, ari^hidroxilalchiO-C^Cg, carboxi-alcoxi-C^Cg-alchil-CpC^, carboxiariloxi-alchil-C^C^, alcoxicarbonilariloxi-C^Cg-alchil-C, “θιο< cicloalchil-C3-C0 și cicloalchilCj-Cg-alchil-C^CjQ;
în care atunci când R4 este -CH2CH2COOH și R5 este -NH2, R6 nu este fenil nesubstituit și atunci când R4 este -CH3 și R5 este este -NH2, R6 nu este 4-piridinil nesubstituit și atunci când R4 este -CH2COOH și R5 este -CH3 R6 nu este fenil nesubstituit; R5este selectat dintre metil, hidroxi și amino;
R6 este selectat dintre arii, în care arii înseamnă un sistem aromatic care conține, unul, două, sau trei nuclee, care pot fi legate împreună printr-o legătură chimică, sau pot fi condensate; și heteroaril, în care heteroaril înseamnă inele heterociclice nesaturate cu 3-6 membri, conținând 1-4 heteroatomi care pot fi identici sau diferiți și sunt aleși dintre N, S și O; sau grupări heterociclice nesaturate condensate conținând 1-5 atomi de azot, 1-2 atomi de oxigen și 1-3 atomi de azot sau 1-2 atomi de sulf și 1-3 atomi de azot; sau inele heteromonociclice nesaturate conținând un atom de oxigen, un atom de sulf, sau 1-2 atomi de oxigen și 1-3 atomi de azot, sau 1-2 atomi de sulf și 1-3 atomi de azot; sau radicali heterociclici condensați cu radicali arii, în care arii are semnificația de mai sus, și R6 este opțional susbtituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre alchil-C^Cg- sulfinil, alchil-C1-C10, ciano, carboxil, alcoxicarbonil-Cj-Cg, haloalchilΟ,-Cg, hidroxil, hidroxialchil-C^Cg, halo-alcoxi-Cj-Cg, amino, alchilamino-C^C^, arilamino, amino-alchil-C^C^, nitro, halo, alcoxi-C^Cg, aminosulfonil și alchiltio-C^Cg; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Invenția se referă de asemenea la derivați de izoxazol reprezentați prin formula III:
RO 119946 Β1 în care, R7 este selectat dintre hidroxil, alchil-C,-C,0, carboxil, halo, carboxi-alchil- 0,-Cg, alcoxicarbonil-C1-C6-alchil-C1-C10,alcoxi-C1-C6-alchil-C1-Cw, carboxialcoxi-C^Cg-alchil-C^Cjo, haloalchil-CrC6, haloalchil-CrC6-sulfoniloxi,hidroxilalchil-CrC6, aril(hidroxilalchil-C1-C6), carboxiariloxi-alchil-C, C6, alcoxicarbonil-C^-Cg-ariloxi-alchil-C^-C^Q,cicloalchil-Cg-Cg, cicloalchilCs-Cg-alchil-Ci-Cio și aril-alchil-C^-Ο^θ; și în care R& este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, alchilsulfinil-C,-Ce, alchil-C,-C,0, ciano, carboxil, alcoxicarbonil-C,-C6, haloalchil-C,-C6, hidroxil, hidroxialchil-C,-CG, haloalcoxi-C,-C61 amino, alchilamino-C,.C,01 arilamino, aminoalchil-C,-C,0, nitro, halo, alcoxi-C,.C6, aminosulfonil și alchiltio-C,-C6; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora; în care atunci când R7 este -CH2CH2COOH, R8 nu este hidrido.
Un alt grup de derivați de izoxazol preferați este constituit din derivați de izoxazol cu formula IV:
IV în care, R9 este selectat dintre alchil- θΓθιο> carboxialchil-C,-C6, alcoxicarbonil-C,-C6-alchilΟ,Ο,ο, alcoxialchiloxi-C,-C6-alchil-C,-C,01 hidroxilalchil-C,-C6 și aril-alchil-C,-C,o; în care R10 este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, alchil-C,-C,01 haloalchilC,-C6, halo și alcoxi-C,-C6; și în care R10 este selectat dintre metil și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Invenția se referă, de asemenea, la derivați de izoxazol cu formula V:
în care, R12 este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, halo, haloalchil-Ο,-Οθ, alcoxi-0,.06 si alchil-C,.C10; în care R13 este selectat dintre alchil-C,-Cw, carboxialchil-Ci-Cg, alcoxicarbonil-C1.C6-alchil-C,-C,0 și aril-alchil-C,-C10; și în care R14 este selectat dintre metil și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-o formă preferată de realizare, o clasă de compuși preferați în mod special constă în compuși cu formula II în care R4 este selectat dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, clor, carboxil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil,
RO 119946 Β1 metoximetil, metoxietiloximetil, benziloximetil, feniletoximetil, fluorometil, difluor-ometil, 1 clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, hidroximetil, hidroxipropil, hidroxietil, trifluorometil- 3 sulfoniloxi 2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil, (4-carboxifenil)oximetil, carboximetoximetil, (4-metoxicarbonilfenil) oximetil, ciclohexil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, 5 ciclobutiletil, ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil C^-C^q selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, 7 brom, iod, metil și metoxi; și în care R6 este selectat dintre fenil și 3-piridil; în care R® este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați independent 9 dintre trifluorometoxi, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, Nbutilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, metilsulfinil, etilsulfinil, 11 metil, etil, izopropil, butii, ferf-butil, izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil,diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, 13 heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, hidroxil, hidroximetil, amino, aminometil, nitro, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, 15 pentoxi, hexiloxi, metilenedioxi, metiltio, etiltio, butiltio, și hexiltio; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. 17 într-o altă formă preferată de realizare, o clasă de derivați de izoxazol de interes special constă în compuși cu formula IV în care R^ este selectat dintre metil, etil, propil, 19 izopropil, butii, terf-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoxi- 21 etiloximetil, hidroximetil, hidroxipropil, hidroxietil și aralchil selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, 23 iri metil și metoxi; în care R reprezintă unul sau mai mulți radicali selectați dintre hidrido, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, 25 trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, 27 etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metilenedioxi: și în care R 1 este metil sau amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. 29
O clasă de derivați de izoxazol preferați constă în compuși cu formula V, în care R12 reprezintă unul sau mai mulți radicali selectați dintre hidrido, metil, etil, izopropil, butii, terț- 31 butii, izobutil, pentil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, 33 dicloropropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metilendioxi;
3 și în care R este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, 35 izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil și aralchil selectat dintre benzii și feniletil, în care 37 nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora. 39
O familie de derivați de izoxazol de interes deosebit cu formula II constă în compuși și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, din grupul constând din:41 acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic;
acid [[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-metiloxi]acetic;43 acid 4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]butanoic;
4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzenesulfonamidă;45
4^5-cloro-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; __________
4-[3-fenil-5-trifluorometansulfonoxi-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;47
RO 119946 Β1
4-(3-(3,5-difluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-bromofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-difluorometil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluorometil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4- [5-difluorometil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-izoxazol; 4-[3-(3-clorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; 4-(3-(3,4-difluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-((4-(4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-metoxi]benzoat de metil;
acid 4-[[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-metoxi]benzoic; 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
3- metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol;
4- [3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(3-clorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfon-amidă;
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfon-amidă;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-acetic;
3- metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-5-fenil-izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
3- etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-etil-5-(4-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(2-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(2-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-etilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-etoxietiloximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; 4-[3-etil-5-(3-fluoro-4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;4-[3-izobuti!-5fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-benzil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-propan-oic;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-butanoic;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-pentan-oic;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-hexanoic;
4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-propan-oic;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-butanoic;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-pentan-oic;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-hexanoic;
4-[3-etil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
RO 119946 Β1
4-[3-izopropil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;1
4-[3-izobutil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-benzil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;3
4-[3-propil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[4-(4-fluorofenil)-3-metilizoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;5
4-[3-metil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-metil-4-(4-trifluorometilfenil)izoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;7
4-[3-etil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-4-(4-trifluorometilfenil)izoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;9
4- [3-etil-4-(4-fluorofenil)izoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;
acid [3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol-5-il]acetic;11 acid [3-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol-5-il]acetic;
5- metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol;13
3-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-etil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;15
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-etil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;
3-(3,4-diclorofenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;17
3-(3,4-difluorofenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metil-sulfonil)fenil] izoxazol;19
3-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;
3-(4-clorofenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;21
3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol;
3- (4-metilfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;23
4- [5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;25
4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;27
4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;29
4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;31
4-[5-(4-clorofenil)metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-trifluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;33
4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-clorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;35 acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;
acid 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;37
4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;39
4-[3-(4-clorofenil)-5-metilizoxazol~4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; 41
4-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 43
4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 45
4-[5-metil-3-(4-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; ' '
4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; 47
RO 119946 Β1
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-carboxilic;
4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-(3-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-trifluorometilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-cianofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-metilsulfinilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-metiltiofenil)-5-rnetilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-hidroximetilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-etil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-benzil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metoxiizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-phenoximetilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-benziloximetil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metoximetilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metiltiometilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(3-thienil)metiltio-izoxazol-4-il]benzensulfon-amidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metoxicarbonil-metilizoxazol-4-il]benzensulfon-amidă;
4-[5-(aminocarbonilmetil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-izoxazol-4-il]benzensulfon-amidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(metiltio)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(trifluorometoxi)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(N-metilamino)izoxazol-4-il]benzensulfon-amidă; acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-acetic;
[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carbox-amidă;
[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]acetat de metil;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-propanoic;
[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoat de etil; și acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)izoxazol-5-il]propan-oic.
O familie de derivați de izoxazol, de interes deosebit, cu formula IV, constă în compuși și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, din grupul constând din:
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic;
acid [[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-metiloxi]acetic;
acid 4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-butanoic;
4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-cloro-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-fenil-5-(trifluorometansulfonoxi)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3,5-difluorofenil)5-metilizoxazol-4 -iljbenzensulfonamidă;
4-[3-(4-bromofenil)-5-metilîzoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluorometil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
RO 119946 Β1
4-[5-difluorometil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;1
4- [5-difluorometil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;4-[3-(3-clorofenil)-5-3 metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(3-(3,4-difluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;5
4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-metoxi]benzoat de metil;
4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-metoxi]benzoic acid;7
4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;9
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;11
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;13
4-[5-(4-clorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;15
3- metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol;
4- [3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;17
4-[3-metil-5-(3-clorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;19 acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-acetic;
3- metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;21
4- [3-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
3- etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;23
4- [3-etil-5-(4-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;25
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-etil-5-(2-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;27
4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă;
4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;29
4-[3-fenil-5-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;31
4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;33
4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;35
4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-(4-clorofenil)metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;37
4-[5-trifluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;39
4-[5-clorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic; 41 acid 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;
4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 43
4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(4-clorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 45
4-[3-(4-fluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; __
4-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 47
RO 119946 Β1
4-[3-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; 4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-carboxilic; 4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4il]benzensulfonamidă;
4- [3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă;
acid [3-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol-5-il]acetic;
5- metil-4- [4- (metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol;
3-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-acetic;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-propanoic; [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoat de etil;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)izoxazol-5-il]propan-oic; și [3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]izoxazol-5-il] acetic acid.
Derivații de izoxazol conform invenției pot fi utili pentru, dar nu se limitează la, tratamentul inflamației unui subiect și pentru tratamentul altor tulburări asociate inf la mâți i Io r, cum ar fi, ca analgezic în tratarea durerilor de cap, sau ca antipiretic în tratamentul febrei. De exemplu, compușii conform invenției pot fi folosiți pentru tratarea artritelor, incluzând, fără a se limita la acestea, artritele reumatoide, spondiloartropatiile, artrita gutoasă, osteoartritele, lupusul eritematos sistemic și artritele juvenile. De asemenea, compușii conform invei :țisi pot fi folosiți in tratamentul astmului, bronșitei, crampelor menstruale, tendinitelor, bursitelor și a condiților referitoare la starea pielii, ca de exemplu, psoriazis, eczeme, arsuri și dermatite. Compușii conform invenției pot fi folosiți pentru tratarea stărilor gastrointestinale, cum ar fi infecția intestinului inflamat, boala Crohn, gastritele, sindromul intestinului iritat și colitele ulcerative, și pentru prevenirea sau tratamentul cancerului, cum ar fi, cancerul colorectai. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru tratarea inflamației în bolile vasculare, dureri de cap migrene, periarterite nodosa, tiroidite, anemie aplastică, boala Hodgkin, sclerodoma, febra reumatică, diabetul tip I, boala juncțiunii neuromusculare incluzând miastenia gravă, boala supurării albe incluzând multiple scleroze, sarcoidoze, sindromul nevrotic, sindromul Behcet, polimiosite, gingivite, nefrite, hipersenzitivitate, umflarea ce se produce după leziuni, ischemia de miocard și altele asemenea. Compușii conform invenției pot fi, de asemenea, utilizați pentru tratarea bolilor oftalmologîce, cum ar fi, retinitele, retonopatiile, uveitele, conjunctivitele, leziunile acute ale țesuturilor ochiului. Compușii conform invenției, pot fi utilizați pentru tratarea inflamației pulmonare, cum ar fi cea asociată cu infecțiile virale și fibrozită cistică. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru tratarea unor tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi demența corticală incluzând boala Alzheimer. Compușii conform invenției sunt utili ca agenți antiinflamatori, cum ar fi pentru tratamentul artritelor, cu efecte suplimentare benefice având semnificativ mai puține efecte secundare nocive. Acești compuși pot, de asemenea, să fie utilizați în tratamentul rinitelor alergice, sindromului de insuficiență respiratorie, sindromului șocului endotoxin, aterosclerozei și leziunii sistemului nervos central rezultată în urma lovirii, ischemiei și traumei.în plus, fiind utili pentru tratamentul aplicat omului, acești compuși sunt utili pentru tratamentul animalelor, incluzând animalele de casă și animalele de fermă, cum ar fi, dar nu limitat la acestea, cai, câini, pisici, boi, oi și porci.
RO 119946 Β1
Derivații de izoxazol, conform invenției, pot fi utilizați, de asemenea, în co-terapie, 1 parțială sau totală, în locul altor medicamente antiinflamatoare convenționale, de exemplu, împreună cu steroizi, medicamente NSAID, inhibitori de 5-lipoxigenază, receptori antagonici 3 LTB4 și inhibitori ai hidrolazei LTA4. Receptorii antagonici LTB4 adecvați includ, printre altele, ebselen, Bayer Bay-x-1005, compus Ciba-geigy CGS-25019c, compus Leo Denmark 5
ETH-615, compus Lilly LY-293111, compus Ono ONO -4057, compus Terumo TMK-688, compuși Lilly LY-213024,264086 și 292728, compus Ono ONO- LB 457, compus Searle SC- 7 53228, calcitrol, compuși Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 și LY255283, compus ONO ONO-LB-448, compuși Searle SC-41932, SC-50605, și SC-51146, compuși SK& F SKF- 9 104493. De preferință, receptorii antagonici LTB^ sunt selectați dintre ebselen, Bayer Bay-x1005, compus Ciba-Geigy CGS-25019C, compus Leo Denmark ETH-615, compus Lilly LY- 11 293111, compus Ono ONO-4057 și compus Terumo TMK-688. Inhibitorii 5-LO adecvați, includ printre altele, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlucast, v tepoxalin, rilopirox, 13 clorhidrat de flezelastm, enazadem fosfat, bunaprolast.
Prezenta invenție include, de preferință, compuși cu selectivitate inhibitoare a ciclo- 15 oxigenazei-2 în raport cu ciclooxigenaza-1. De preferință, compușii au IC^q al ciclooxigenazei-2, mai mic de aproximativ 0,5 μΜ și de asemenea, au un raport de selectivitate al 17 inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50 și mai preferabil, de cel puțin 100. Chiar mai preferabil, compușii au un indice ICșq al ciclooxigenazei-1 19 mai mare de aproximativ I μΜ și mai preferabil mai mare decât 20 μΜ. O astfel de selectivitate preferată poate indica o capacitate de a reduce incidența efectelor secundare induse 21 de compușii NSAID obișnuiți.
Termenul hidrido înseamnă un singur atom de hidrogen (H). Acest radical de 23 hidrogen poate fi legat, de exemplu, la un atom de oxigen pentru a forma un radical hidroxil sau 2 radicali hidrogen pot fi legați la un atom de carbon pentru a forma un radical metilen 25 (-CH2-), unde se folosește, fie sigur, fie în cadrul altor termeni cum ar fi haloalchil, alchilsulfonil, alcoxialchil și hidroxialchil,termenul alchil înseamnă radicali lineari sau 27 ramificați având de la 1 până la aproximativ 20 atomi de carbon sau de preferință 1 până la 12 atomi de carbon. Radicalii alchil mai preferați sunt radicalii alchil inferior având de la 1 29 până la 10 atomi de carbon. Radicalii alchil cei mai preferați sunt radicalii având de la 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metil, etil, n-propil, izopropil, n- 31 butii, izobutil, sec-butil, ferf-butil, pentil, /zo-amil, hexil și altele asemenea.
Termenul cicloalchil înseamnă radicali carbociclici saturați având 3 până la 12 atomi 33 de carbon. Radicalii cicloalchil mai preferați sunt radicalii cicloalchil inferiori având 3 până la 8 atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ ciclopropil.crclobutil, ciclopentil 35 și ciclohexil. Termenul cicloalchenil înseamnă radicali carbociclici parțial saturați având 3 până la 12 atomi de carbon. Radicalii cicloalchenil mai preferați sunt radicalii cicloalchenil 37 inferior având 3 până la 8 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclobutenil, ciclopentenil și ciclohexenil. Termenul halo înseamnă halogen cum ar fi fluor, clor, brom 39 sau iod. Termenul haloalchil înseamnă radicali în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai alchilului este substituit cu halo așa cum a fost definit mai sus. în mod specific sunt 41 definiți radicalii monohaloalchil, dihaloalchil și polihaloalchil. Un radical monohaloalchil, spre exemplu, poate avea fie un atom de iod, brom, clor, fie un atom de fluor în structura radi- 43 calului. Radicalii dihalo și polihaloalchil pot avea 2 sau mai mulți atomi de același halo sau o combinație de radicali halo diferiți. Haloalchil inferior înseamnă radicali având unu până 45 la 6 atomi de.^carbon. Exemplele de radicali haloalchili includ fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropii, difluorciormetil, 47
RO 119946 Β1 diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil și diclorpropil. Termenii hidroxialchil și hidroxilalchil, înseamnă radicali alchil liniari sau ramificați având unul până la 10 atomi de carbon oricare putând fi subsituiți cu unul sau mai mulți radicali hidroxil. Radicalii hidroxialchil mai preferați sunt radicalii hidroxialchil inferiori având unu până la 6 atomi de carbon și unu sau mai mulți radicali hidroxil. Exemple de astfel de radicali includ hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil și hidroxihexil. Termenii alcoxi și alcoxialchil înseamnă radicali oxi liniari sau ramificați, conținând fiecare porțiuni alchil cu unu până la 10 atomi de carbon. Radicalii alcoxi mai preferați sunt radicalii alcoxi inferior având unu până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și teri-butoxi. Termenul alcoxialchil înseamnă radicali alchil având unul sau mai mulți radicali alcoxi legați la un radical alchil, pentru a forma radicali monoalcoxialchil și dialcoxialchil. Radicalii alcoxi pot fi substituiți cu unul sau mai mulți atomi halo ca de exemplu fluor, clor, sau brom pentru a forma radicali haloalcoxi. Radicalii haloalcoxi mai preferați sunt radicalii haloalcoxi inferiori având unul până la 6 atomi de carbon și unu sau mai mulți radicali halo. Exemple de astfel de radicali includ fluormetoxi, clormetoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi, fluoretoxi și fluorpropoxi. Termenul cicloalchilalcoxi înseamnă radicali având radicali cicloalchil, așa cum au fost definiți mai sus legați, la un radical alcoxi. Radicalii cicloalchilalcoxi mai preferați sunt radicalii cicloalchilalcoxi inferior având radicali cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon legați la un radical alcoxi cu unu până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclohexilmetoxi. Termenul arii singur sau in combinație înseamnă un sistem aromatic carbociclic conținând unu, două sau trei nuclee în care acestea pot fi legate împreună printr-o legătură chimică sau pot fi condensate. Termenul arii înseamnă radicali aromatici ca de exemplu fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan și bifenil. Termenii heterociclic și heterociclo înseamnă nuclee conținând un heteroatom parțial saturat și nesaturat, în care heteroatomii pot fi selectați dintre azot, sulf, sau oxigen. Exemple de radicali heterociclici saturați includ un grup heteromonociclic saturat cu 3 până la 6 membri conținând de la 1 până la 4 atomi de azot (de exemplu pirolidinil, imidazolidinil, piperidinot \ piperazinil etc); grupa heteromonocilică saturată cu 3 până la 6 membri, conținând de la 1 până la doi atomi de oxigen și de la 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu morfolinil etc);
grupa heteromonociclică saturată cu 3 până la 6 membri etc.). Exemple de rad caii heterociclici parțial saturați includ dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran și dihidrotiazol. Termenul heteroaril înseamnă radicali heterociclici nesaturați. Exemple de radicali heterociclici nesaturați denumesc, de asemenea, radicali (heteroaril) care includ o grupă heteromonociclică nesaturată cu de la 3 până la 6 membri, care conține de la 1 până !a 4 atomi de azot, de exemplu pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (de exemplu 4H-1,2,4-triazolil-1 H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil etc.) tetrazolil (de exemplu 1 H-tetrazolil, 2H-tetrazolil etc.) etc; o grupă heterociclică condensată nesaturată conținând 1 până la 5 atomi de azot, de exemplu indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolpiridazinil (de exemplu tetrazol [1,5b]piridaziniI etc.) etc, o grupă heteromonociclică nesaturată cu 3 până la 6 membri conținând Ș un atom de oxigen, de exemplu, piranil, furii etc; o grupă heteromonociclică nesaturată cu până la 6 membri conținând un atom de sulf, de exemplu tienil, etc; o grupă hetero-j monociclică nesaturată cu 3 până la 6 membri conținând de la 1 până la 2 atomi de oxigenj și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (de exemplu, 1,2,4-î oxadiazolil, 1, 3, 4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil etc.) etc; o grupă heteromonociclică nesa-i
Jurată cu 3 până la 6 membri, conținând de la 1 până la 2 atomi de oxigen și de la 1 pânăj 4 la 3 atomi de azot (de exemplu benzoxazolil, benzoxadiazolil etc); o grupă heteromonociclicăI !
RO 119946 Β1 nesaturată cu 3 până la 6 membri, conținând de la 1 până la 2 atomi de sulf și de la 1 până 1 la 3 atomi de hidrogen de azot, de exemplu, tiazolil, tiadiazolil, (de exemplu 1,2,4-tiadiazolil,
1, 3, 4-tiadiazolil, 1,2, 5-tiadiazolil etc.) etc; o grupă heterociclică condensată nesaturată 3 conținând 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu benzotiazolil, benzotiadiazolil etc.) și altele asemenea. Termenul înseamnă, de asemenea, radicali in care 5 radicalii heterociclici sunt legați cu radicali arii. Exemple de astfel de radicali biciclici legați include benzofuran, benzotiofen și altele asemenea. Numita grupă heterociclică poate avea 7 1 până la 3 substituenți cum ar fi alchil inferior, hidroxi, oxo, amino și alchil inferior-amino. Termenul alchiltio înseamnă radicali conținând un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 9 până la 10 atomi de carbon legați la un atom de sulf divalent. Radicalii alchiltio mai preferați sunt radicalii alchil inferior-tio având radicali alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple 11 de astfel de radicali alchil inferior-tio sunt metiltio, etiltio, propiltio, butiltio și hexiltio. Termenul alchiltioalchil înseamnă radicali conținând un radical alchiltio legat printr-un atom de sulf 13 bivalent la un radical alchil cu 1 până la 10 atomi de carbon. Radicalii alchiltioalchil mai preferați sunt alchiltioalchil inferior având radicalii alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. 15 Exemple de astfel de radicali alchiltioalchil inferior includ metiltiometil. Termenul cicloalchilalchiltio înseamnă radicali având radicali cicloalchil așa cum au fost definiți mai 17 sus, legați la un radical alchiltio. Radicalii cicloalchiltio mai preferați sunt cicloalchilalchiltio inferiori având radicali cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon. Termenul alchilsulfinii 19 înseamnă radicali conținând un radical alchil liniar sau ramificat cu 1 până la 10 atomi de carbon, legați la un radical divalent -S(=O)-. Radicalii alchilsulfinii mai preferați sunt radicalii 21 alchil inferior sulfinil având radicali alchili cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil inferior-sulfinii include metilsulfinii, etilsulfinii, butilsulfinii și hexilsulfinii. 23 Termenul sultanii dacă este utilizat singur sau legat la alți termeni cum ar fi alchilsulfonil, înseamnă respectiv radicali divalenți -SC^-· Alchilsulfonil înseamnă radicalii alchil legați la 25 un radical sultanii, unde radicalul alchil este definit ca mai sus. Radicalii alchilsulfonil mai preferați sunt radicalii alchil inferior-sulfonil având 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple 27 de astfel de radicali alchil inferior-sulfonil include metilsulfonil, etilsulfonil și propilsulfonil. Radicalii alchilsulfonil pot fi în continuare substituiți cu unul sau mai mulți atomi halo cum ar 29 fi fluor, clor sau brom pentru a se forma radicali haloalchilsulfonil. Termenii sulfamil, aminosulfonil și sulfonamidil înseamnă H2NO2S-. Termenul hidroxisulfonil înseamnă 31 HO(O2)S-. Termenii carboxi sau carboxil, atunci când sunt utilizați singuri sau cu alți termeni ca de exemplu carboxialchil, înseamnă -CO2H. Termenul carboxialchil înseamnă 33 radical alchil substituiți cu un radical carboxi. Mai preferați sunt carboxialchilii inferiori care desemenează radicali alchili inferiori așa cum au fost definiți mai sus. Exemple de astfel de 35 radicali carboxialchili inferiori includ carboximetil, carboxietil, carboxipropil și carboxibutil. Termenul carbonil, dacă este utilizat singur sau cu alți termeni cum ar fi alcoxicarbonil 37 înseamnă -(C=O)-. Termenul alcoxicarbonil înseamnă un radical conținând un radical alcoxi așa cum a fost definit mai sus legat prin intermediul unui atom de oxigen la un radical 39 carbonil. Exemple de astfel de radicali ester alcoxicarbonil includ metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil și hexiloxicarbonil substituiți sau nesubstituiți. 41 Termenul alcoxicarbonilalchil înseamnă un radical care conține un radical alcoxicarbonil așa cum a fost definit mai sus, legat la un radical alchil. Exemple de astfel de radicali ester 43 alcoxicarbonilalchil includ metoxicarbonilmetil, butoxicarbonilmetil și hexiloxicarboniletil, substituiți sau nesubstituiți. Termenii alchilcarbonil, arilcarbonil și aralchilcarbonil includ 45 radicali având radicali alchil; arii și aralchil, așa eum au fost definiți mai sus legați printr-un atom de oxigen la un radical carbonil. Exemple de astfel de radicali includ metilcarbonil, 47
RO 119946 Β1 etilcarbonil, fenilcarbonil și benzilcarbonil substituiți sau nesubstituiți. Termenul aralchil înseamnă radicali arii substituiți cu alchil. Radicalii aralchili mai preferați sunt radicalii aralchil inferior având radicali arii substituiți cu alchil inferiori așa cum au fost definiți mai sus. Exemplele includ benzii, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil și difeniletil. Termenul arii în respectivul termen aralchil poate fi substituit încă cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil și haloalcoxi. Termenii benzii și fenilmetil sunt interschimbabili. Termenul heterocicloalchil înseamnă radicali alchil substituiți cu heterociclu, cum ar fi radicalii pirolidinilmetil, piperazinilmetil, piperidinilmetil, furaniletil, tetrahidrofuriletil și heteroaralchil. Termenul heteroaralchil înseamnă radicali heteroalchil substituiți cu radicali alchil ca de exemplu piridilmetil, chinolilmetil, tienilmetil, furiletil și chinoliletil. Heteroarilul în respectivul heteroaralchil poate fi substituit încă cu haloalchil, alcoxi, haloalcoxi, haloalchil. Termenul cicloalchilalchil înseamnă radicali având radicali cicloalchili așa cum au fost definiți mai sus, legați la un radical alchil. Radicalii cicloalchilalchil mai preferați sunt radicalii cicloalchilalchil inferiori având radicalii cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon legați la un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. Termenul cicloalchilalchil înseamnă radicali cicloalchili subustituiți cu alchil cum ar fi ciclohexilmetil, ciclopentiletil, ciclolpentilmetil, ciclohexiletil și ciclobutilpropil. Termenul aralcoxi înseamnă radicali aralchil legați printr-un atom de oxigen la alți radicali. Termenul aralcoxialchil înseamnă radicali aralcoxi legați printr-un atom de oxigen la un radical alchil. Termenul aralchiltio înseamnă radicali aralchil legați la un atom de sulf. Termenul aralchiltioalchil înseamnă radicali heteroaralchil legați printr-un atom de oxigen la alți radicali. Termenul heteroaralchiltio înseamnă radicali heteroaralchili legați printr-un atom de sulf la alți radicali. Termenul aminoalchil înseamnă radicali alchil substituiți cu radicali amino. Termenul alchilamino înseamnă grupări amino care au fost substituite cu 1 sau 2 radicali alchil. Radicalii alchilamino corespunzători pot fi mono sau dialchilarnino ca de exemplu N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino sau altele asemenea. Termenul cicloalchilamino înseamnă grupe amino care au fost substituite cu 1 sau 2 radicali cicloalchil așa cum au fost definiți mai sus. Termenul arilamino înseamnă grupe amino care au fost substituite cu unul sau doi radicali arii ca de exemplu N-fenilamino. Radicalii arilamino pot fi în continuare substituiți în nucleul arii al radicalului. Termenul aralchilamino înseamnă radicalii aralchil legați printr-un atom de azot la alți radicali. Termenul heteroaralchilamino înseamnă radicali heteroaralchil, așa cum au fost definiți mai sus legați printr-un atom de azot la alți radicali. Termenul aminocarbonil înseamnă o grupă amido cu formula -Ο(=Ο)ΝΗ2· Termenul alchilcarbonilaminoalchil înseamnă radicali având unul sau mai mulți radicali alchil legați la un radical carbonil legat în continuare la un radical aminoalchil. Termenul alchilaminoalchil înseamnă radicali având unul sau mai mulți radicali alchil legați la un radical aminoalchil. Termenul ariloxialchil înseamnă radicali având radicali arii legați la un radical alchil printr-un atom de oxigen divalent. Termenul ariltioalchil înseamnă radicali având radicali arii legat la un radical alchil printr-un atom de sulf divalent. Termenii N-alchil-N-aralchilaminoN-alchil-N-heteroaralchilamino și N-alchil-N-cicloalchilalchilamino înseamnă radicali amino substituiți cu un radical alchil și cu un radical aralchil, heteroaralchil sau cicloalchilalchil. Termenul alcoxialchiloxialchil sau alcoxialcoxialchil înseamnă radicali având radicali alcoxi legați la un radical alcoxialchil așa cum au fost definiți mai sus. Termenul aril(hidroxilalchil) înseamnă un radical având un radical arii legat la un radical hidroxialchil. Porțiunea arii poate fi în continuare opțional substituită cu alchii, halo, alcoxi și altele asemenea. Termenul haloalchilsulfoniloxi înseamnă radicali având un radical haloalchiLsubșțituit cu sulfonil-care este legat la alți radicali printr-un atom de oxigen divalent.
RO 119946 Β1
Un exemplu de radical haloalchilsulfoniloxi este trifluorsulfoniloxi. Termenii arilcarboniloxi- 1 alchil, alchilaminocarboniloxialchil și alcoxicarboniloxialchil înseamnă radicali -C(O)-Oalchil substituiți cu radicali arii, alchilamino, și respectiv alcoxi. Termenii alcoxicarbonil- 3 tioalchil, arilcarboniltioalchil și alchilaminocarboniltioalchil înseamnă radicali -C(O)-Salchil substituiți cu radicali alcoxi, arii, și respectiv alchilamino. Termenul carboxialcoxialchil 5 înseamnă radicali carboxi substituiți cu alcoxialchil așa cum au fost definiți mai sus. Termenii carboxiariloxialchil înseamnă radicali ariloxialchii substituiți cu carboxi așa cum au fost 7 definiți mai sus. Termenul alcoxicarbonilariloxialchil înseamnă radicali alcoxialchil substituiți cu alcoxicarbonil așa cum au fost definiți mai sus. 9
Prezenta invenție cuprinde o compoziție farmaceutică care conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formulele l-V în asociere cu cel puțin un purtător 11 acceptabil farmaceutic, adjuvant sau diluant.
Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, o metodă pentru tratarea inflamației sau 13 a tulburărilor asociate inflamației a unui subiect, metoda constând în tratarea subiectului având această inflamație sau tulburare cu o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus 15 cu formulele l-V.
De asemenea, sunt incluse în familia compușilor cu formulele l-V sărurile acestora 17 acceptabile farmaceutic. Termenul săruri acceptabile farmaceutic înseamnă săruri utilizate de obicei, pentru a forma săruri ale metalelor alcaline și pentru a forma săruri de adiție ale 19 acizilor liberi sau ale bazelor libere. Natura sării nu este decisivă, cu condiția ca să fie acceptabilă farmaceutic. Sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, indicate ale corn- 21 pușilor cu formulele l-V pot fi preparate dintr-un acid anorganic sau dintr-un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul 23 iodhidric, acidul azotic, acidul carbonic, acidul sulfuric și acidul fosforic. Acizii organici corespunzători pot fi selectați dintre acizii organici din clasele alifatic, cicloalifatic, aromatic, 25 aralifatic, heterociclic, carboxilic și sulfonic, ca de exemplu acidul formic, acidul acetic, acidul propionic, acidul succinic, acidul glicolic, acidul gluconic, acidul lactic, acidul malic, acidul 27 tartric, acidul citric, acidul ascorbic, acidul glucuronic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul piruvic, acidul aspartic, acidul glutamic, acidul benzoic, acidul antranilic, acidul mesilic, acidul 29 salicilic, acidul p-hidroxibenzoic, acidul fenilacetic, acidul mandelic, acidul embonic (pamoic),acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul pantotenic, 31 acidul toluensulfonic, acidul 2-hidroxietansulfonic, acidul sulfanilic, acidul stearic, acidul ciclohexilaminosulfonic, acidul algenic, acidul p-hidroxibutiric, acidul galactaric și acidul 33 galacturonic.
Sărurile de adiție bazică acceptabile farmaceutic indicate ale compușilor cu formulele 35 l-lV includ sărurile metalice obținute din aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu și zinc, sau săruri organice obținute din N.N'-dibenziletilendiamină, clorprocaină, colină, 37 dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. Toate aceste săruri pot fi preparate prin metode convenționale din compușii corespunzători formulelor I 39 până la V prin reacția, de exemplu, a acizilor corespunzători sau a bazelor corespunzătoare cu compușii din formulele l-V. 41
Procedee generale de sinteză
Compușii conform invenției pot fi sintetizați urmând procedeele prezentate în 43 schemele l-XVII, în care substituenții R’-R4 în care au aceeași semnificație ca în formulele l-V de mai sus, cu excepția cazurilor în care este notat altfel. 45
RO 119946 Β1
Schema I ilustrează procedeul în două faze utilizate pentru prepararea derivațiilor de dezoxibenzoină substituită 3. în faza întâi, acidul 4-metiltiofenilacetic 1 este transformat în clorură acidă corespunzătoare 2, cu clorură de tionil. O varietate de comnpuși aromatici sunt apoi acilați cu 2 în prezența unui acid Lewis, cum ar fi clorură de aluminiu pentru a se obține dezoxibenzoină dorită 3, cu randament ridicat. Această acilare Friedel Crafts poate avea loc într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan, cloroform, nitrobenzen, 1,2-dicloretan, 1,2diclorbenzen și alți solvenți similari.
SCHEMA II
CHO
1) Ac2O / Et3N
2) H20
1) DPPA / EtjN
2) tert-BuOH , conc. HC1
Schema de sinteză II arată procedeul în patru faze care poate fi utilizat pentru prepararea compușilor de cetonă substituită 7 din aldehidă 4 și acid 5. în faza întâi aldehida 4 și acidul acetic substituit 5 sunt încălzite împreună în anhidrida acetică și trietilamină, pentru a forma acizi acrilici 2,3-disubstituiți prin condensare Perkin. în faza a doua adiția apei conduce la acizii 6 liberi de orice amestec de anhidridă acetică și anhidridă acrilică. Acizii acrilici 6 reacționează cu difenilfosforilazidă (DPPA) și trietilamină în toluen la aproximativ 0°C și apoi la temperatura camerei pentru a forma acilazide. Acilazidele brute sunt încălzite pentru a forma vinilizocianat prin reacția denumită degradare Curtius. Vinilizocianații sunt tratați cu alcool tert-butilic pentru a produce derivați de N-terț-butoxicarbonilenamină. Hidroli--zele acide utilizând acid clorhidric condensat conduc la intermediari de cetone substituite 7.
RO 119946 Β1
SCHEMA III rVo-iCH·, NaOCHj + R €θ2οΗ3 -------►_
Schema de sinteză III ilustrează o variantă asemănătoare care poate fi utilizată pentru prepararea intermediarilor de cetonă substituită 7 prin reacția Claisen afenilacetonitrilului 19 substituit 8 și a unui ester acid 9. în prima fază amestecul de fenilacetonitrilul 8 și esterul acid 9 sunt tratate cu o bază ca de exemplu metoxid de sodiu într-un solvent protic ca, de 21 exemplu, metanol, pentru a se forma cianocetona 10. în faza a doua cianocetona 10 este hidrolizată în acid apos, ca de exemplu în acid bromhidric concentrat, pentru efectuarea 23 hidrolizei nitrilului și decarboxilarea acidului carbonic inițial, pentru a produce intermediarii de cetonă substituită 7. 25
Alte sinteze potrivite sunt posibile pentru a se obține cetonele dorite 7. Aceste alternative includ reacția Grignard sau a reactanților cu litiu cu amide Weinreb a acizilor substituiți 27 sau a acidului acetic. Metodologia Weinreb a fost prezentată în Tetrahederon Letters, 4171 (1977). 29
SCHEMA IV
nh3oh^
Schema de sinteză IV arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea 43 intermediarilor de oximă 12. Tratarea intermediarilor de cetonă 7 cu hidroxilamine în general preparate din clorhidrat de hidroxilamină cu acetat sodiu, conduce la intermediarii de oximă 45 12. Se poate utiliza o varietate de solvenți pentru această reacție incluzând etanol, toluen și tetrahidrofuran. 47
RO 119946 Β1
SCHEMA V
ϊ) 2 eqhvn-BuLi
ΝΟΗ
2) (RlCOJjO
R2
Schema de sinteză V arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea derivaților de izoxazol hidratați 13. Oximele substituite 12 sunt tratate cu doi echivalenți de bază cum ar fi n-butilitiu în hexan pentru a se obține un dianion care este în continuare acilat. Agenții de acilare potriviți sunt anhidridele, acil-imidazolii, esterii și altele asemenea. După captare amestecul de reacție este diluat cu soluție apoasă acidă, derivații de izoxazoli hidratați 13 putând fi izolați prin cristalizare sau cromatografie.
SCHEMA VI
HiSO4
Schema de sinteză VI arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea analogilor de izoxazoli 14 prin dehidratarea derivaților de izoxazoli hidratați 13. IzoxazGlii hidratați substituiți 13 sunt dizolvați într-un solvent potrivit cum ar fi toluen și apoi tratați cu o cantitate de la catalitic până la stoechiometric de acid sulfuric concentrat pentru a efectua deshidratarea și apoi pentru a produce derivații de izoxazoli 14. Pot fi utilizați și alți acizi pentru efectuarea acestei transformări cum ar fi acidul clorhidric concentrat, acidul bromhidric con centrat și mulți alții.
N-O r3Yri SCHEMA VII N-O i xRl
oxidase W-- Ml
ill MM
SCHi ^s=o
RO 119946 Β1
Schema de sinteză VII arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea 1 analogilor 4-[4-(metilsulfonil) feniljizoxazoli substituiți 16 din 4-[4-(metiltio)fenil]-izoxazolii 15 corespunzători. Oxidarea unui derivat metiltiol aromatic 15 la compusul în metilsulfonic 3 aromatic corespunzător 16 poate fi realizată într-o varietate de moduri cum ar fi cu doi echivalenți de acid meta-clorperoxibenzoic (MCPBA), doi echivalenți de Oxonă(R) 5 (peroximonosulfat de potasiu) și cu mulți alți agenți de oxidare.
SCHEMA VIII 9
N-O Ν'—0
1) ClSOjH 11
I 1 13
iîl 2) NHiOH
rll 15
14 ^s=o 17
19
Schema de sinteză VIII arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea 23 analogilor de 4-(4-aminosulfonil)fenilizoxazol substituiți 17, din 4-fenilizoxazolii 14 corespunzători. Procedeul este un proces în două etape pentru introducerea directă a jumătate de 25 sulfonamidă în 4-fenilizoxazolii 14 sau izoxazolii hidratați 13. în faza I izoxazolul 14 sau izoxazolul hidratat 13 este tratat la temperatura de aproximativ 0°C cu doi sau trei echivalenți 27 de acid clorsulfonic pentru a forma clorură de sulfonil corespunzătoare. în faza a doua, clorură de sulfonil astfel formată este tratată cu amoniac concentrat pentru a produce 29
derivatul sulfonamidic 17. SCHEMA IX 31 33
N-O N-O riAjAr· 35
R3 \A~Rl 1) ιχ-PrMgBr 37
Π 2) 3} 21-Bu3B NH2OSO3H A 39 41
XS=O -5 0 xs=0 H2Nx x'o 43
45
16 17
RO 119946 Β1
Schema de sinteză IX arată procedeul în trei faze utilizat pentru prepararea agenților antiinflamatori de sulfonamidă 17 din metilsulfonele lor 16 corespunzătoare. în faza întâi o soluție de tetrahidrofuran (THF), a metilsulfonei 16 este tratată cu alchillitiu sau alchilmagneziu (reactanți Grignard) la temperaturade -78°C, cum ar fi bromura de N-propilmagneziu. în faza a doua, anionul generat în faza întâi este tratat cu un organoboran cum ar fi tri-nbutilboran la -78°C apoi încălzit la temperatura camerei și apoi încălzit la reflux. în faza a treia soluția apoasă de acid hidroxilamino-o-sulfonic este adăugat pentru a rezulta agenții de sulfonamaidă antiinflamatori 17, corespunzători. Procedeul este în esență cel descris de Huang și colab., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994).
SCHEMA X
1) (CF3CO)20 --------------1--------->
2) Cl2 . HOAc
3) NH<OH
Schema de sineză X arată procedeul în trei etape utilizat pentru prepararea agenților de sulforiamidă antiinflamatori 17, din analogii lor metilsulfinil 18, corespunzători. Derivații metilsulfinii 18 sunt obținuți în prealabil din compușii metiltio 15 corespunzători, prin oxidarea cu un echivalent a unui agent de oxidare cum ar fi MCPBA. în faza întâi compușii metilsulfinil 18 sunt tratați cu anhidridă trifluoracetică pentru a se efectua reacția(rearanjamentul) Pummerer. în faza a doua, produsul brut astfel obținut este dizolvat în acid acetic, este tratat cu clor gazos rezultând clorură de sulfonil. în faza a treia, clorură de sulfonil este transformată în agenții de sulfonamidă antiinflamatori 17, corespunzători, prin tratare cu amoniac concentrat. Acest procedeu a fost adaptat după Kharash, J. Am. Chem. Soc., 73, 3240(1951).
SCHEMA XI
R3
N-O
RO 119946 Β1
Schema de sinteză XI arată procedeul în două faze utilizat pentru prepararea agen- 1 ților de sulfonamidă antiinflamatori 17 preparați din derivații 4-fenil izoxazoli corespunzători 14. în faza întâi un amestec de clorură de sulfuril și dimetilformamidă (DMF) este lăsat să 3 reacționeze la temperatura camerei și apoi amestecat cu 4-fenilizoxazol 14 și încălzit la o temperatură de aproximativ 100°C. Clorură de sulfonil astfel formată este apoi tratată cu un 5 exces de amoniac concentrat rezultând sulfonamidele antiinflamatoare
SCHEMA XII
N-O N-O
1) SOj-py
x—ÎL- X—1 1
ΓΊ 2) POClj 3) NH«0H w M
Xi/
xs=o h2n *
19 0
Schema de sinteză XII arată procedelul în trei faze utilizat pentru prepararea agenților de sulfonamidă antiinflamatori 20 din 4-fenil izoxazolii 19. în faza întâi, 4- 23 fenilizoxazolii 19 sunt transformați în acid sulfonic corespunzător prin tratarea cu un complex de trioxid de sulf piridină la temperatura de aproximativ 100°C. în faza a doua acidul sulfonic 25 este transformat în clorură de sulfonil prin acțiunea oxiclorurii de fosfor și în faza a treia clorură de sulfonil este tratată cu exces de amoniac concentrat pentru a se obține 27 sulfonamidele antiinflamatoare 20.
SCHEMA XIII 29
HHjOK
lțClSOjK
2)NH4QH
1) NaHCO3,THc HjO.KI, I2,
2) NaHSO3
RO 119946 Β1
Schema de sinteză XIII arată procedeul în trei faze utilizat pentru prepararea agenților antiinflamatori 4,5-difenilizoxazoli 24 din 1,2-difenilbutenonele 21. în faza întâi 1,2difenilcetonele 21 sunt transformate în oximele corespunzătoare 22 prin tratarea cu hidroxilamină într-un mod similar cu cel arătat în schema IV. în faza a doua oxima 22 este transformată în 4,5-difenilizoxazolul 23 în două faze. Oxima 22 reacționează cu iodură de potasiu și iod în prezența unei baze cum ar fi dicarbonatul de sodiu și este încălzită pentru a forma intermediarul halogenat. Se adaugă bisulfitul de sodiu pentru a forma izoxazolul 23. Izoxazolul 23 este transformat în sulfonamidă prin oricare din procedeele prezentate în schemele VIII,- XI, sau XII.
SCHEMA XIV
Hcl, EtOH
2)NH? OH, Hcf, NaQAc, EtOH, H2O
X
1)LDA,fÎcOVG <-----2JTFA, HjO
Schema XIV ilustrează procedeul în cinci faze pentru prepararea derivaților de izoxazoli substituiți. în prima fază, dezoxibenzoina substituită 25 este transformata în derivatul sulfonamidic corespunzător 26, prin tratarea mai întâi cu acid clorsulfonic, urmată de conversia clorurii de sulfonil inițială în sulfonamidă prin tratarea cu o soluție de amoniac în apă. în faza a doua, sulfonamidă produsului 26 este protejată ca derivat 2,5-dimetilpirol prin tratarea cu acetonilacetonă în prezența acidului clorhidric și etanolului. 2,5-dimetilpirolul astfel format este transformat în oxima 27 prin tratarea cu clorhidrat de hidroxilamină în prezența de acetat de sodiu în soluție apoasă de etanol. Oxima 27 este tratată cu o cantitate mai mică decât doi echivalenți de diizopropilamidă de litiu (LDA) și apoi dianionul rezultat este captat de un agent de acilare corespunzător cum ar fi o anhidridă, o clorură acidă, un ester, un acil imidazol și alții asemenea, pentru a se forma izoxazolul hidratat. în ultima fază, izoxazolul hidratat este deshidratat cu un acid și sulfonamidă neprotejată (nemascată) prin tratare cu soluție apoasă de acid trifluoracetic (TFA) caldă pentru a forma ca produs final derivatul de sulfonamidă 20.
RO 119946 Β1
SCHEMA XV
IHClț&IMtpIj.EtjN
2) UDA, R1 COjEt
3) TFA, H2 O, cald o>s
Schema de sinteza XV arată procedeul în trei faze, în același vas de reacție pentru 11 prepararea derivaților de izoxazoli substituiți 20. în prima fază, derivatul dezoxibenzoinsulfonamidă 26 este protejat ca derivat disililamină ciclic prin tratarea cu 1,2-b/s-(clordimetil- 13 silil)etan în prezența trietilaminei. în faza a doua, sulfonamida protejată cu disililamină ciclică este tratată cu exces de diizopropilamidă de litiu urmată de captarea dianionului rezultat cu 15 un ester pentru a da derivatul de izoxazol hidratat corespunzător.
în faza a treia, amestecul de reacție este tratat cu o soluție apoasă deacid 17 trifluoracetic care realizează deshidratarea izoxazolului hidratat și îndepărtarea protejării grupării funcționale de sulfonamidă, pentru a da derivatul de izoxazol 20 dorit. 19
SCHEMA XVI
1) rt-BjlLI, THF, -78*C
.....
(o)
3) H jNOSOsH
to
Schema de sinteză XVI ilustrează procedeul în trei faze pentru prepararea sulfon- 31 amidelor aromatice din bromuri aromatice. în faza întâi bromura aromatică este transmetalată la derivatul litic corespunzător care este imediat tratat cu dioxid de sulf gazos 33 pentru a forma acid sulfinic aromatic. Acidul sulfinic este transformat direct în sulfonamidă prin tratarea cu soluție aposă de acid hidroxilamină-O-sulfonic și acetat de sodiu. 35 în mod similar, pornind cu compuși care au un substituent (4-bromfenil) în poziția trei a izoxazolului, se pot prepara izoxazoli având o grupă benzensulfonamidă în poziția trei prin 37 această metodă.
SCHEMA XVII
1)TMSCN,Znl
3) TFA, HCI soUpoasi
4) NaOH
2) LDA, bromuri de benzii
RO 119946 Β1
Schema de sinteză XVII arată procedeul în patru faze, în același vas pentru prepararea derivaților de dezoxibenzoină 30. în prima fază benzaldehida substituită 29 este transformată în trimetilsilil cianhidrina corespunzătoare prin condensarea cu cianură de trimetilsiliI și o cantitate catalitică de iodură de zinc. în faza a doua, trimetilsililcianhidrina este tratată cu diizopropilamidă de litiu, pentru a forma anionul acil echivalent care este alchilat prin bromură de benzii substituită pentru a da trimetilsililcianhidrina dezoxibenzoinei 30. în fazele trei și patru trimetilsililcianhidrina este întâi hidrolizată cu soluție apoasă de acid trifluoracetic și acid clorhidric pentru a produce cianhidrina corespunzătoare care este transformată în 30 după tratarea cu hidroxid de sodiu.
Următoarele exemple conțin descrierea detaliată a metodelor de preparare a compușilor cu formulele l-V. Aceste descrieri detaliate își ating scopul și servesc pentru exemplificarea procedeelor generale de sinteză descrise mai înainte, care fac parte din această invenție. Aceste descrieri detaliate sunt prezentate numai în scop ilustrativ și nu au menirea să restrângă scopul invenției. Toate părțile sunt în greutate și temperaturile sunt în grade Celsius mai puțin cele notate altfel. Toți compușii prezintă spectre RMN care concordă cu structurile cunoscute.
Exemplul 1.
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea dezoxibenzoin cetoximei
9,21 g (0,132 moli) de clorhidrat de hidroxilamină și 7,43 g (0,132 moli) de hidroxid de potasiu se suspendă în 50 ml etanol absolut și se agită (a temperatura camerei timp de 30 min. Se adaugă într-o singură porție o soluție formată din 20,0 g (0,102 moli) dezoxibenzoină în 200 de ml toluen și suspensia galbenă formată este ținută la reflux sub atmosferă de azot timp de 16 h. Suspensia este răcită la temperatura camerei și turnată în 200 ml de apă. Sistemul este extras cu acetat de etil (2 x 150 ml), și soluția organică reunită este spălată cu 200 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu și filtrată. Solvenții sunt evaporați sub presiune redusă rezultând un produs solid brut. Produsul solid este recristalizat din etanol fierbinte/apă, filtrat și spălat cu apă pentru a rezulta după uscare 17,7 g (82%) dezoxibenzoin cetoximă sub formă de cristale albe: punct de topire 87 - 90°C. Spectrul de masă, MH+ = 212. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C14H13NO; este 211,0997; Găsit: 211,0949.
Faza 2. Prepararea 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidei
O soluție formată din 6,00 g (28,40 mmoli) de dezoxibenzoin cetoximă din faza 1, în 80 ml tetrahidrofuran anhidru este răcită la temperatura de -20°C. La această soluție răcită se adaugă 44,4 ml de n-butillitiu (1,6 N în hexan), cu o seringă, timp de 35 min, astfel încât temperatura de reacție să rămână la o temperatură de -10°C, sau sub această temperatură.
RO 119946 Β1
Soluția de culoare roșu închis este agitată la temperatura de -10°C timp de o oră, încălzită 1 la temperatura camerei, agitată apoi la această temperatură timp de încă o oră. Se adaugă într-o porție 3,2 ml (34,1 mmol) de anhidridă acetică și suspensia rezultată se agită fără 3 controlul temperaturii timp de două ore. Se adaugă 100 ml de apă și soluția se toarnă în 100 ml de acid clorhidric 1 N și se extrage cu acetat de etil (2 x 200 ml). Soluția organică reunită 5 este spălată cu 100 ml de acid clorhidric (1 N acid clorhidric) și 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu și filtrată. Soluția rezultată este evaporată la presiune redusă 7 pentru a se obține un produs uleios brut. Uleiul este aplicat pe o coloană de silica gel și eluat cu acetat de etil/hexan (10 - 50% acetat de etil) pentru a se forma după concentrarea 9 fracțiilor corespunzătoare, 5,0 g de 3,4-difenil-4-hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol. Produsul solid este răcit la temperatura de 0’C apoi dizolvat în 15 ml de acid clorsulfonic răcit. Soluția 11 brună este agitată la temperatura de 0°C timp de două ore, apoi se adaugă sub formă de picături la o suspensie formată din 200 ml de gheață și 200 ml diclormetan, sub agitare. 13 Straturile sunt separate și faza organică se adaugă direct la o soluție saturată de hidroxid de amoniu (100 ml) la temperatura de 0’C. Această soluție bifazică se agită energic la 15 temperatura de 0’C timp de două ore, straturile sunt separate și faza apoasă este spălată cu 50 de ml diclormetan. Soluția organică reunită este uscată peste sulfat de magneziu, 17 filtrată și evaporată sub presiune redusă pentru a atinge aproximativ jumătate din volumul său inițial. Se formează cristale. Suspensia agitată este răcită la temperatura de 0’C și 19 menținută la această temperatură timp de 30 minute. Cristalele sunt filtrate, spălate cu diclormetan răcit și uscate, obținându-se 2,7 g, (30%) 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen- 21 sulfonamidă: punct de topire 172 - 173’C. Ή RMN (CD3CN/500 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Spectrul 23 de masă, MH = 315
Procedând în același mod dar înlocuind anhidrida cu alte anhidride substituite, 25 corespunzătoare și esteri se pot prepara următorii compuși:
la) 4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă. P.t. 140-141’C. 1H RMN (CDC13)6 7,9327 (d, J = 8,66, 2 H), 7,28-7,42 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 2,83 (g, J = 7,65 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,45,
H). Spectru de masă ΜΉ 329.29
Analiză pentru C17H15N2O3S:
Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76;31
Găsit: C, 62,07; H, 4,88; N, 8,42; S, 9,61.
lb) 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 147-148’C. 1H RMN (CDC13) δ 33
7.92 (d, J = 8,46, 2 H), 7,28 - 7,44 (m, 7 H), 4,83 (s, 2 H), 2,77 (t, J = 7,25, 2 H), 1,71-1,85 (m, 2H), 0,98 (t,J = 7,45, 3 H).35
Analiza pentru C18H18N2O3S1:
Calculat: C, 63,14; H,5,30; N, 8,18; S, 9,36;37
Găsit: C, 63,19; H, 5,32; N, 8,23; S, 9,44.
Spectrul de masă ΜΉ 343.39 lc) 4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; p.t. 166-168°C. 1H RMN (CDCI3) δ
7.93 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27-7,40 (m, 7H), 4,80 (s, 2 H), 3,08 - 3,20 (m, 1 H), 1,36 (d, J 41 = 6,58 Hz, 6 H). Spectrul de masă ΜΉ 343.
ld) 4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 129 -131 °C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,9343 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 7 H), 4,81 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 7,45, 2H), 1,67 -1,79 (m,
H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,25, 3 H).45
RO 119946 Β1
Analiza pentru CigH^N^S,:
Calculat C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99;
Găsit: C, 63,22; H, 5,52; N, 7,51; S, 8,67.
1e) 4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 159-160°C. 1H RMN (CDCI3) δ
7,93 (d, J= 8,46, 2 H), 7,28 - 7,42 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,08 - 2,22 (m, 1 H), 0,94(d, J = 6, 65 Hz, 6 H). Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru
C19H20N2O3S: 221,0841. Găsit: 221,0827.
Analiza pentru CjgH^N^S,:
Calculat; C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99;
Găsit: C, 63,94; H, 5,65; N, 7,86; S, 8,90,
lf) 4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 191 - 193’C. 1H RMN(CDCI3) δ 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27 - 7,41 (m, 7 H), 4,85 (s, 2H), 2,62 - 2,85 (m, 1H), 1,67 1,95 (m, 7H), 1,22 -1,38 (m, 3 H). Spectrul de masă M+H 383. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C21H22N2O3S: 383,1429. Găsit: 383,1452.
lg) 4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: 1H RMN (CDCI3) δ 7,94 (d, J = 8,46, 2 H), 7,26 - 7,39 (m, 7 H), 4,82 (s, 2 H), 2,71 (s, 2 H), 0,94 (s, 9H). Spectrul de masă ΜΉ 371.
lh) 4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 151-153’0. 1H RMN (CDCI3) 5 7,93 (d, J = 8,46, 2 H), 7,29 - 7,43 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 2,67 (d, J = 7,05 Hz, 2 H), 1, 60 - 1,92 (m, 5 H), 0,85 - 1,30 (m, 6 H). Spectru de masă ΜΉ 397.
li) 4-[5-(4-clorfenil)metil,-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă; p.t. 107-108’C. 1H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,91 (d, J = 8,46, 2 H), 7,26 - 7,42 (m, 9H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H). Spectrul de masă ΜΉ = 425. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C22H17C1N2O3S: 425,0727. Găsit: 425,0736.
lj) 4-[5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 172- 175’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,97 (d, J = 8,46, 2 H), 7,30 - 7,50 (m, 7 H), 6,72 (t, J = 52,57 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H). 19F RMN (CHCI3) -116,45 (d, J = 53,02 Hz). Spectrul de masă M+H 351.
lk) 4-[5-clormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 131-133’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,98 (d, J = 8,46, 2 H), 7,34 - 7,46 (m, 7 H), 4,84 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). Spectrul de masă ΜΉ 349. Spectrul de masă de înaltă rezoluție pentru C16H13CIN2O3S: 348,0335.
Găsit: 348,0316.
ll) acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic: p.t. 260 -269’C. ’H RMN (CD3OD) δ 9,03 (s, > 1 H schimbat), 8,42 (d, J = 8,06 Hz, 2 H), 8,12 - 8,28 (m, 5 H), 7,97 (d, J = 8,26 Hz, 2 H). Spectru de masă ΜΉ 316.
lm) acid 4- [5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic: 1H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,95 7,78 (m, 2 H), 7,10 - 7,40 (m, 7H), 2,65 -2,78 (m, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 2H), 0,88 - 0,99 (m, 3 H). Spectru de masă ΜΉ 344.
ln) 4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 82-118°C. 1HRMN(CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,31 - 7,45 (m, 7 H), 4,81 (s, 2 H), 4,51 (s, 2H), 3,48 (s, 3H). Spectru de masă M+H 345. Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C17H16N2O4S: 344,0831. Găsit: 344,0807.
lo) 4-[5- (3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; p.t. 88-142’C. ’H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,26 - 7,42 (m, 7H), 3,66 (t, J = 6,04 Hz, 2 H), 2,91 (t, J = 7,45 Hz, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 2 H). Spectru de masă ΜΉ 349. Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C18H18N2O4S: 358,0987. Găsit: 358,0958.
RO 119946 Β1
Exemplul 2 1
Acid [4-[4-(aminosulfonil)-fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic
Faza 1. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei 15
O suspensie formată din 9,4 g, (70,5 mmol) de clorură de amoniu într-o soluție de
6,6 ml (58,8 mmol) de 2-fluoranisol și 200 ml cloroform anhidru este răcită la temperatura 17 de 0°C sub pernă de azot uscat. O soluție formată din 8,6 ml (64,7 mmol) de clorură de fenilacetil în 50 ml cloroform anhidru se adaugă peste suspensia agitată energic timp de 20 min 19 păstrând temperatura de reacție mai mică de 5’C. Soluția gălbuie, este agitată la temperatura de 0’C timp de o oră, apoi turnată în 200 ml gheață și agitată fără controlul temperaturii 21 timp de 16 h. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu 2 x 100 ml diclormetan.
Soluția orqanxcă reunită este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și apoi solventul este 23 evaporat sub presiune redusă. Produsul solid rezultat este recristalizat din hexan la fierbere, pentru a forma după filtrare și uscare 12,9 g (90%) de 1 -(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1 - 25 onă sub formă de cristale albe: 1H RMN (CDCI3 / MHz) δ 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 5H), 6,98 (dd, J =8,46, 8,26 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). 19F RMN (CDCI,/282,2 MHz) 27 - 134,875 (m).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1 -oriei 29
3,7 g (53,2 în mol) de clorhidrat de hidroxilamină și 2,98 g (53,2 minol) de hidroxid de potasiu se suspendă în 25 ml etanol absolut și se agită timp de 30 de min. La aceasta 31 se adaugă o suspensie formată din 10,0 g, (40,9 mmol) de 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-feniletan-1-onă din faza 1 în 50 ml toluen într-o singură porție. Suspensia galbenă obținută este 33 încălzită la reflux timp de 16 h, apoi este răcită la temperatura camerei. Se adaugă 100 ml de apă și soluția rezultată este extrasă cu 2 x 100 ml acetat de etil. Soluția organică reunită 35 este spălată cu 100 ml apă sărată, uscată pe sulfat de magneziu și filtrată. Soluția rezultată este evaporată sub presiune redusă rezultând un reziduu brut. Reziduul este cristalizat din 37 etanol/apă la fierbere rezultând după filtrare și uscare 10,0 g (94%) oxima 1-(3-fluor-4metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei sub formă de cristale de culoarea fildeșului: 1H RMN 39 (CDCI3/300 MHz) δ 7,42 (dd, J = 12,69, 2,01, 1H), 7,36-7,19 (m, 6H), 6,89 (dd, J=8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): 135,517 (m). 41
Faza 3. Prepararea acidului [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-fenil-izoxazol-5-il]propanoic
2,00 g (7,71 mmol) oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei din faza a 2 și 43 80 de ml tetrahidrofuran anhidru, sub atmosferă de azot se răcesc la temperatura de -20°C și se adaugă 12,0 ml de n-butillitiu (1,6 N) cu ajutorul unei seringi timp de 20 de min 45 menținând temperatura de reacție la mai puțin de-IO’C: Suspensia roșie intensă este agitată la temperatura de -20°C timp de o oră, încălzită la temperatura camerei și agitată la 47
RO 119946 Β1 temperatura camerei timp de o oră. Se adaugă într-o singură porție 926 mg (9,26 mmol) anhidridă succinică, amestecul de reacție de culoare galbenă rezultat este agitat timp de 16 h fără controlul temperaturii. Se adaugă 2,1 ml acid sulfuric concentrat și amestecul de reacție se încălzește la reflux. După două ore, amestecul de culoare brună se răcește la temperatura camerei, se diluează cu 100 ml de apă și se extrage cu 2 x 100 ml eter. Soluția eterică este extrasă cu 2 x 100 ml hidroxid de sodiu diluat și extractele bazice reunite sunt acidulate până la pH mai mic de 2 cu acid clorhidric concentrat. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 100 ml eter. Această soluție eterică este evaporată la presiune redusă rezultând un reziduum. Reziduul este trecut print-o coloană de silicagel (200 ce) și eluat cu 10% metanol în diclormetan rezultând după concentrarea fracțiilor corespunzătoare un produs solid brut. Produsul solid este recristalizat din etanol fierbinte și acid clorhidric 0,1 N rezultând după filtrare și uscare 367 mg (14%) acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-fenil-izoxazol5-il] propanoic sub formă de cristale de culoare fildeșului; punct de topire 129-13ΓΟ. Spectru de masă; MH+ = 342. 1H RMN (CDC13/3OO MHz) δ 7,39 (m, 3H), 7,22 - 7,12 (m, 4H), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 8,05 Hz, 2H). ’9F RMN (CDCI3/282,2 MHz): -135,466 (m).
Faza 4. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonii)fenili-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic
250 mg (0,73 mmol) de acid 3-(3-fluor-4-metoxifenil) izoxazol-5-il]propanoic din Faza 3 și 1 ml de acid sulfuric sunt dizolvate în 10 ml etanol absolut. Soluția incoloră este încălzită la reflux și menținută timp de 16 h. Soluția este răcită la temperatura camerei și diluată cu 20 ml apă. Soluția aposă este extrasă cu 2 x 50 ml eter și soluția eterică reunită este spălată cu 30 de ml hidroxid de sodiu diluat. Soluția organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă rezultând un ulei. Uleiul este răcit la temperatura de 0°C și se adaugă 12 ml de acid clorsulfonic (0°C). Reacția este menținută la -0°C sub atmosferă de azot timp de două ore și turnată cu grijă în gheață. Gheața este extrasă cu 2 x 20 ml diclormetan și extractul organic este adăugat direct peste 40 de ml de soluție saturată de hidroxid de amoniu la temperatura de 0°C, sub agitare. Mediul de reacție bifazic este agitat la temperatura de 0°C timp de trei ore. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu 30 de ml diclormetan. Soluția organică reunită este uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă rezultând un produs brut sub formă de spumă. Spuma este dizolvată în 30 ml dioxan, se adaugă 0,9 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 10% și soluția este încălzită la reflux timp de o oră. Soluția este răcită la temperatura camerei și diluată cu 20 ml apă. Soluția apoasă este extrasă cu 2 x 30 ml eter și soluția eterică reunită este extrasă cu 2 x 30 ml hidroxid de sodiu diluat (5%). Fazele apoase sunt reunite și acidulate cu acid clorhidric (concentrat) până la pH mai mic de 2. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția de eter final este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă rezultând un produs brut sub formă solidă. Solidul este recristalizat din etanol/0,1 N acid clorhidric rezultând după filtrare și uscare 182 mg (59%) acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metoxi-fenil)izoxazol-5iljpropanoic sub formă de cristale de culoare crem; punct de topire 159-161 °C. ’H RMN (CDC13/3OO MHz) δ 7,91 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J =8,66 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 11,88, 2,01, Hz), 7,02 (d, J = 8,46 Hz), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,45 Hz, 2H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): - 135,020 (m).
RO 119946 Β1
Exemplul 3 1
Acid[4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il-propanoic
Faza 1. Prepararea acidului [3,4-difenilizoxazol-5-il]propanoic17
Acidul [3,4-difenilizoxazol-5-il]propanoic este preparat cu randament 45% din dezoxibenzoinoximă (Exemplul 1, Faza 1) și anhidrida succinică urmând condițiile prezentate 19 în exemplul 2, Faza 3: p.t. 123-125°C.
Analiza pentru C18H15NO3:21
Calculat: 0,73,71; H, 5,15; N, 4,78;
Găsit: 0,73,78; H, 5,18; N, 4,72.23
Faza 2. Prepararea [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]propanoatului de etil25
O soluție de acid [3,4-difenilizoxazol-5-il-]propanoic este tratată cu etanol în prezență de acid sulfuric în cantitate catalitică pentru a se prepara esterul etilic corespunzător care 27 este imediat tratat cu acid clorsulfonic urmată de amoniac în condițiile descrise în procedeul din exemplul 2 faza 4. Sulfonamida brută este purificată prin cromatografie rapidă, eluând 29 cu acetat de etil/hexan (10-50% acetat de etil) pentru a se obține după concentrarea fracțiilor respective 248 mg (60%) [4-[4-(aminosulfonii)-fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoatdeetilsub 31 forma unui produs solid sticlos: Spectru de masă MH+ = 401.1H RMN (CDCI3/3OO MHz) δ
7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H); 7,41 - 7,30 (m, 7 H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (q, J - 7,04 Hz, 2H), 3,12 33 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,81 (t, J - 7,45 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H). Acest material este utilizat direct în faza următoare fără o purificare suplimentară. 35
Faza 3. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonH)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoic 198 mg (0,495 mmol) [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]propanoat de etil 37 din faza 2 și 0,30 ml soluția apoasă de hidroxid de sodiu (10%) este dizolvată în 15 ral dioxan. Soluția este încălzită la reflux și menținută timp de 16 h. După răcirea la temperatura 39 camerei se adaugă 20 ml apă și soluția este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția eterică reunită este extrasă cu soluție de hidroxid de sodiu (5%). Fazele apoase sunt reunite și acidulate 41 cu acid clorhidric (concentrat) până la pH mai mic decât 2. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția de eter finală este uscată peste sulfat de magneziu filtrată 43 și evaporată sub presiune redusă rezultând un produs solid brut. După triturare cu diclormetan se formează cristale. Suspensia este răcită la temperatura de 0°C, filtrată, 45 spălată cu hexan și uscată, rezultând 135 mg (73%) acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3fenilizoxazol-5-il]propanoic sub formă de produs solid cristalin de culoare albă: p.t. 207’C. 47
RO 119946 Β1
Spectru de masă: MH+ = 373.
Analiză pentru C18H16N2OsS:
Calculat: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52;
Găsit: C, 57,87; H, 4,35; N, 7,49;
Exemplul 4
S, 8,61;
S, 8,54.
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil) -5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 3-[3-fluor-4-metoxifenil]-5-metH-4-fenH-izoxazolului
2,50 g (9,64 mmol) oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei (din exemplul 2, faza 2) și 100 ml tetrahidrofuran anhidru sub atmosferă de azot se răcește la temperatura de -20°C și se adaugă 15,0 ml n-butillitiu (1,6 N) cu ajutorul unei seringi timp de 20 min păstrând temperatura de reacție mai mică de -10cC. Suspensia de culoare roșie închisă este agitată la -20°C timp de o oră, încălzită la temperatura camerei și agitată la această temperatură timp de o oră. Se adaugă 1,1 ml (11,6 mmol) de anhidridă acetică, într-o singură porție și amestecul de reacție de culoare galbenă este agitat timp de două ore fără controld temperaturii. Amestecul de reacție este turnat într-o soluție apoasă de acid clorhidric (IN) și este extras cu 2 x 100 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu 100 mi acid clorhidric (1N), și 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă rezultând un ulei brut. Uleiul este trecut pe o coloană de silica gel și eluat cu acetat de etil/hexan (10 - 40% acetat de etil) rezultând după concentrare 986 mg de [3-(3-fluor-4-metoxifenil(-4-hidrido-5-hidroxi-4-fenil-5-metilizoxazol. Acest intermediar este dizolvat în 40 ml tetrahidrofuran. Se adaugă 0,9 ml acid sulfuric (concentrat) și amestecul de reacție este încălzit la reflux. După o oră, soluția este răcită la temperatura camerei, diluată cu 50 ml de apă și extrasă cu 2 x 50 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu soluție apoasă de acid clorhidric (IN), cu 2 x 50 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și 50 ml de apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă pentru a se forma un ulei brut de culoare închisă. Spălarea uleiului cu 50% diclormetan în hexan dizolvă compusul dar nu și impuritățile intens colorate. Soluția rezultată este evaporată sub presiune redusă rezultând 797 mg (29%) 3-(3-fluor-4metoxifenil)-5-metil-4-fenilizoxazol sub formă de spumă. Spectru de masă: MH+ = 284. Analiza pentru C,7H14NO2F:
Calculat: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94;
Găsit: C, 72,13; H, 4,98; N, 4,92.
RO 119946 Β1
Faza 2. Prepararea [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidei 1 ml de acid clorsulfonic se răcesc la temperatura de O’C. Se adaugă, într-o singură porție, 375 mg (1,32 mmol) de 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-fenilizoxazol din faza 1. 3
Soluția brună este agitată la temperatura de O’C, sub atmosferă de azot timp de 2 h apoi se adaugă picătură cu picătură peste 50 ml de gheață. Gheața este extrasă cu 2 x 30 ml 5 diclormetan, extractele organice sunt adăugate direct, la temperatura de O’C, peste o soluție apoasă saturată de hidroxid de amoniu. Reacția bifazică este agitată energic la temperatura 7 de O’C timp de 2 h apoi straturile sunt separate. Soluția apoasă este extrasă cu diclormetan, soluțiile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și evaporate sub 9 presiune redusă formându-se un produs solid brut. Solidul este recristalizat din etanol și apă rezultând, după filtrare și uscare 275 mg(55%) 4-[3-fluor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4- 11 iljbenzensulfonamidă sub formă de cristale de culoarea fildeșului: Punct de topire 175’C. Spectru de masă: MH+ = 363. 13
Analiză pentru C17H15N2O4FS:
Calculat: C, 56,47; H, 4,17; N, 7,73; S, 8,85; 15
Găsit: C, 56,47; H, 4,19; N, 7,66; S, 8,81.
Procedând în același mod dar înlocuind dezoxibenzoina cu alte cetone substituite 17 adecvate se pot prepara următorii compuși: 4a) 4-[3-(4-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; p.t. 162 - 164’C. 1H RMN (CDCI3) 7,97 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,33 - 7,26 (m, 7 19
H), 2,48 (s, 3H). Analiza elementară, calculată pentru C16H13N2O3SC1: C, 55,1; H, 3,76; N, 8,03. Găsit: C, 55,12; H, 3,78; n, 8,03. 4b) 4-[3-(4-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen- 21 sulfonamidă; p. t. 152-156’C. 1H RMN (CDCI3) 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 - 7,40 (m, 4 H), 7,94 (d, 2H, J = 8,4). Spectrul de masă de înaltă rezoluție 23 calculat pentru C16H13FN2O3S; 333,0709. Găsit: 333,0704.
4c) 4-[3-(3-fluor-4-metilfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă: p.t. 146 - 150’C.25 ’H.RMN (CDC13) 2,24 (s, 3H), (2,48 (s, 3H), 4,97 (bs, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 7,04 (m,
1H), 7,26 -7,37 (m, 3H), 7,94 (d, 2H, J = 8,3). Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat 27 pentru C17H15FN2O3S: 347,0866. Găsit: 347,0865. Analiza calculată pentru C17H15FN2O3S:
C, 58,95; H, 4,37; N, 8,03. Găsit: C, 58,09; H, 4,47; N, 8,03.29
4d) 4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă: p.t. 120 - 122°C. 1H RMN (CD3OD) 2,30 (s. 3 H), 2,48 (s, 3H) 4,84 (bs, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 4H),31
7,92 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4). Spectru de masă de înaltă rezistență calculat pentru C17H15FN2O3S: 363,0570. Găsit: 363,0584.33
Analiza elementală pentru C17H15C1N2O3S:
Calculat: C, 56,28; H„4,17; N, 7,72;35
Găsit: C, 56,02; H> 4,38; N, 7,54.
4e) 4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 110 -115’C (dese). 1H RMN 37 (CDCI3) 8,57 (br s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,88, 7,24 (cvartet AB, 4H), 7,51 - 7,41 (m, 2 H), 2,43 (s, 3H). Spectru de masă ΜΉ 316. 39
4f) 4-[5-metil-3- (4-piridil) izoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 108 -110’C (dese). 1H RMN (CDCI3) 8.51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,30 - 7,26 (m, 4 H), 6,11 (s, 2H),41
2,44 (s, 3H).
Spectru de masă ΜΉ 316.43
Analiza pentru C15H13N3O3S.H2O:
Calculat: C, 54,05; H, 4,54; N, 12,62; - - - ·45
Găsit: C, 53,65; H, 4,08; N, 12,42.
RO 119946 Β1
4g) 4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 130- 136°C (dese). 1H RMN (CDCI3) 7,95 (d, 2H, j = 8,5 Hz), 7,33 (d, 2H), 7,33 - 7,11 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). Spectru de masă ΜΉ 333.
Analiza pentru C16H13N2O3SF:
Calculat: C, 57,82; H,.3,94; N, 8,43;
Găsit: C, 57,42; H, 4,57; N, 7,50.
Exemplul 5
5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea l-fenil-2-[4-(metiltio) fenil]-etan-1-onei
Această cetonă este preparată prin acilarea Friedel Crafts a benzenului cu clorură de 4-metiltiofenilacetil în prezență de clorură de aluminiu: 1H RMN (CDCI3/3OO MHz) δ 7,92 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Faza 2. Prepararea oximei l-fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei.
Această oximă se prepară din 1-fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onă (Faza 1) și hidroxilamină, cu randament 80%, prin metoda prezentată în exemplul 1, faza 1: 1H RMN (CDC13/3OO MHz) δ 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Faza 3. Prepararea 5-metH-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil-izoxazolului.
5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenilizoxazolul este preparat cu randament 48% prin reacția oximei 1-fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei (Faza 2) și anhidridă acetică urmând procedeul prezentat în exemplul prezentat în exemplul 4 faza 1. Spectru de masă: MH+ 282. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C17H15NOS: 281,0874. Găsit: 281,0875. Analiza:
Calculat: C, 12,51; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,39;
Găsit: C, 72,56; H, 5,41; N, 5,00; S, 11,34.
Faza 4. Prepararea 5-metil-4-[4-(metilsulfonill-3-fenilizoxazolului
Se dizolvă 100 mg (0,355 mmol) de 5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenilizoxazol din Faza 3 în 20 ml metanol. Se adaugă 0,765 g (1,24 mmol) Oxonă^ și 2 ml apă și suspensia este agitată la temperatura camerei timp de 2 h. Se adaugă 30 ml apă și suspensia rezultată este răcită la 0°C și menținută la această temperatură timp de 30 de min formându-se produsul cristalizat. Produsul este izolat prin filtrare, spălat cu apă și uscat rezultând 32 mg (29%) 5-metil-4-[4-(metilsulfonil) fenil]-3-fenilizoxazol: p.t. 54.56°C. Spectru de masă MLi+ = 320. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pe Cț7H15NO3S: 313,077. Găsit 313,078.
RO 119946 Β1
Exemplul 6 h3co
COjH acid[3-[3-fluor-4-metoxifenil]-4-[4-(metilsulfonil) fenil]izoxazol-5-il]acetic
Faza 1, Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)-fenil]-etan-1-onei.
-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-metiltio)fenil]-etan-1 -ona se prepară prin acilarea Friedel 17
Crafts a 2-fluoranisolului cu clorură de 4-(metiltio) fenilacetil în prezență de clorură de aluminiu: 1H RMN (CDC13/3OO MHz) δ 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 4H), 6,98(t, J 19 = 8,26 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): - 134,804 (m). 21
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metil-tio)fenil]-etan-1 -oriei
Oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei se prepară cu un 23 randament de 91% prin tratarea 1-(3-fluor-4-metoxifenil 2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din faza 1 cu hidroxilamină: 1H RMN (CDCI3/3OO MHz) δ 7,40 (dd, J = 12,69, 2,22 Hz,a 1H), 25
7,30 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4 H), 6,88 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). 27
Faza 3. Prepararea 3-(3-fluor-4-metoxifenH)-5-metil-4-[4-(metil-tio)fenil]izoxazolului 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-5'4-]4-(metiltio)fenil] izoxazolul se prepară cu randa- 29 ment 30% din oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din faza 2 și anhidrida acetică prin procedeul descris în exemplul 4, faza 1 și se utilizează direct în faza 31 următoare.
Faza 4. Prepararea acidului 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenillizoxazol- 33 5-iliacetic
Se adaugă 35 ml de tetrahidrofuran anhidru peste 326 mg (0,99 mmol) 3-(3-fluor-4- 35 metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metiltio) fenil] izoxazol și soluția este răcită la -78’C sub atmosferă de azot uscat. La această soluție se adaugă 0,74 ml n-butillitiu (1,6 N în hexan) cu o seringă 37 timp de aproximativ 3 min, păstrând temperatura de reacție mai mică de -75°C. Suspensia de culoare roșu închis este agitată la -78’C timp de o oră. Simultan, se răcește o cantitate 39 de 80 ml de tetrahidrofuran anhidru la -78°C și se saturează cu dioxid de carbon gaz. Soluția rezultată din reacție, de culoare roșie este captată în tetrahidrofuran saturat cu dioxid de 41 carbon. Mediul de reacție de culoare galbenă este încălzit la temperatura camerei timp de 2 h, apoi diluat cu 50 ml apă și 80 ml eter. Soluția este extrasă cu 2x50 ml soluție de hidroxid 43 de sodiu (5%) și soluția apoasă reunită este acidulată la pH < 2 cu soluția apoasă de acid clorhidric (concentrat). Soluția acidulată este extrasă cu 2 x 50 ml diclormetan. Soluția 45 organică reunită este uscată peste sulfat de magneziu filtrată și evaporată sub presiune redusă rezultând un produs solid brut. Produsul solid este dizolvat în 20 ml metanol și se 47
RO 119946 Β1 adaugă 2,13g (3,47 mmol) Oxonă(R> și 3 ml apă. Suspensia este agitată la temperatura camerei timp de 2 h, încălzită la reflux și menținută încă 2 h. După răcire la temperatura camerei se adaugă 35 ml apă și 1 ml soluție apoasă de acid clorhidric (6 N). Suspensia rezultată este răcită la 0°C menținută timp de 30 min, filtrată și spălată cu apă rece rezultând după uscare 17 3 mg (43%) de acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil) fenil] izoxazol-5-il]acetic sub formă de cristale albe: p.t. 89“C. Spectru de masă: MH+= 406. Analiză pentru c19H16NO6FS:
Calculat: C, 56,29; H, 3,98; N, 3,46; S, 7,91;
Găsit: C, 56,22; H, 4,00; N, 3,44; S, 7,85.
Exemplul 7
3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-metilsulfonil-fenil]izoxazol
Faza 1. Prepararea 3-clor-4-metoxiacetofenonă
281 g (2,104 mmol) Clorură de aluminiu anhidră 1 L de cloroform fără etanol sunt menținute la 0’C cu o baie de gheață în timp ce se adaugă o soluție formată din 162 g (228 mmol) clorură de acetil în 300 ml cloroform printr-o pâlnie de picurare timp de 25 min. La această soluție se adaugă 250 g (1,75 mmol) de 2-cloranisol în 250 ml de cloroform timp de o oră. Soluția este agitată la temperatura camerei timp de 16 h și se adaugă în amestecul de apă și gheață. Fazele sunt separate, și faza apoasă este extrasă cu diciormetan și reunită cu faza organică inițială, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată sub vid pentru a se forma un produs solid, care este cristalizat din diclormetan/hexan, rezultând 24 6 g (76%) 3-clor-4-metoxiacetofenonă care este utilizată direct în faza următoare, fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea acidului 3-clor-4-metoxifenilacetic
Un amestec format din 10,0 g (54,2 mmol) 3-clor-4-metoxiacetofenonă din faza 1 și 26,6 ml (216 mmol) de complex de trifluorură de bor-eter în 20 ml de metanol se adaugă la o suspensia formată din 24 g (54,2 mmol) tetraacetat de plumb în 50 ml toluen. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h și tratat cu 50 ml apă. Fazele sunt separate și faza apoasă este spălată cu toluen. Soluția de toluen este uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată în vid rezultând un ulei care este dizolvat în 40 ml dioxan și tratat cu exces de soluție de hidroxidde sodtu 2,5 N. Soluția este, agitată la temperatura camerei timp de 2 h și concentrată în vid. Reziduul este extras cu diciormetan și faza
RO 119946 Β1 apoasă acidulată cu acid clorhidric concentrat. Soluția acidă este extrasă cu diclormetan. 1 Extractul în diclormetan este uscat peste sulfat de magneziu anhidru filtrat și concentrat în vid, formându-se 9,11 g (84%) acid 3-clor-4-metoxifenilacetic pur, care se utilizează direct 3 în faza următoare.
Faza 3. Prepararea acidului 2-(3-clor-4-metoxi-fenil)- 3-[4-(metil-tio)fenil]-2-propenoic 5
Un amestec format din 4,50 g (22,4 mmol) de acid 3-clor-4-metoxifenilacetic din faza
2, 2,70 g (20,4 mmol) de 4-metiltiobenzaldehidă și 2,8 ml (20,4 mmol) de trietilamină sunt7 dizolvate în 40 ml anhidridă acetică și încălzită la reflux timp de 3 h. Soluția este răcită până la 110°C, tratată cu grijă cu 70 ml apă și răcită la temperatura camerei, timp în care se9 formează cristale de acid 2-(3-clor-4-metoxifenil)-3-[4-metiltio) fenil-2-propenoic care sunt izolate prin filtrare și uscate cu aer, obținându-se 5,68 g (75%) compus pur, care se 11 utilizează direct în faza următoare.
Faza 4. Prepararea 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio) fenil]-etan-1-onei13
O soluție formată din 5,00 g (14,9 mmol) de2-(3-clor-4-metoxifenil)-3-[4-metiltio)fenil2-propenoic din faza 3 și 2,20 g (15,7 mmol) trietilamină în 50 ml de toluen este răcită la 0°C15 și tratată cu 3,20 g (14,9 mmol) difenilfosforilazidă cu ajutorul unei seringi. Soluția este menținută la temperatura de 0’0, timp de 30 min și apoi diluată cu apă. Fazele sunt separate și17 faza apoasă este spălată cu eter. Soluția inițială de toluen este reunită cu extractul eteric, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată pentru îndepărtarea eterului. 19 Soluția de toluen rămasă este încălzită la temperatura de 115’C timp de 90 min, tratată cu 1,50 g (16,4 mmol) alcool terf-butilic și menținută la această temperatură pentru încă 30 min. 21 Soluția este răcită la temperatura de 90’C tratată cu 1,4 ml de acid clorhidric concentrat și răcită la temperatura camerei. Soluția este spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu 23 și cu apă sărată și uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată, rezultând l-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1 -onă ca produs solid care este utilizat direct 25 în faza următoare. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 27
2,55 (s, 3H).
Faza 5. Prepararea oximei 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metil-tio)fenil]-etan-1-onei 29
Oxima 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei este preparată cu randament 41 % prin reacția 1 -(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1 -onei din faza 31 4 cu hidroxilamină prin metoda prezentată în exemplul 1 faza 1: ’H RMN (CDCI3/3OO MHz) δ 7,69 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,66, 2,22 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 6,86 (d, 33
J = 8,66 Hz, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,44 (s, 3H).
Faza 6. Prepararea 3-(3-clor-4-metoxifenil)-4-[4-metilsulfonil-fenil]5-metilizoxazolului 35
3-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-izoxazolul este preparat cu un randament de 26% din oxima 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din faza 5 și 37 anhidrida acetică prin metoda descrisă în exemplul 4 faza 1 și apoi oxidată cu 3-(3-clor-4metoxifenil)-5-metii-4-[4-metil-sulfonilfenil]-izoxazolul cu Oxonă(R) prin metoda descrisă în 39 exemplul 5 fxaza 4: Spectru de masă: MLi+ = 384. Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C18H17C1NO4S (M+H): 378,0,567. Găsit: 378,0573. 41
RO 119946 Β1
Exemplul 8
co2h
Acid [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic
Faza 1. Prepararea acidului [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil) izoxazol-5-il]acetic
Acidul [4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]-acetic este preparat cu randament 35% prin carboxilarea [4-[4-(metiltiofenil)fenil]-5-metil-3-fenilizoxazolului (exemplul 5, faza
3) urmând procedeul detaliat în exemplul 6 faza 4: spectru de masă MH+= 326. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C18Ha5NO3S: 325,0773. Găsit: 325,0776.
Faza 2. Prepararea acidului [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil) izoxazol-5-il]acetic
Acidul [4-[4-(metilsuIfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic este preparat cu randament 80% din acid [4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic din faza 1, prin oxidarea cu Oxonă(R) urmând procedeul prezentat detaliat în exemplul 5, faza 4. Spectru de masă; MH+ = 326. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C18H16NO5S (M+H): 358,0749. Găsit: 358,0769.
Exemplul 9
co2h //❖ o o
Acid [4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic
Faza 1. Prepararea 3,4-difenil-5-metilizoxazolului
O soluție formată din 6,00 g (28,48 mmol) dezoxibenzoin cetoximă din exemplul 1 faza 1 în 80 ml tetrahidrofuran anhidru este răcită la temperatura de -20°C. La această soluție se adaugă 44,4 ml n-butillitiu (1,6 N în hexan) cu ajutorul unei siringi timp de 35 de min, timp în care temperatura de reacție se menține la sau mai puțin de -10°C. Soluția roșu închis este agitată la temperatura de -10°C timp de o oră încălzită la temperatura camerei apoi agitată suplimentar încă o oră. 3,2 ml (34,1 mmol) de anhidridă acetică se adaugă într-o
RO 119946 Β1 singură porție și suspensia rezultată este agitată fără controlul temperaturii timp de două ore. 1
Se adaugă 100 ml de apă și soluția este turnată în 100 ml acid clorhidric (IN) și extrasă cu 2 x 200 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu 100 ml acid clorhidric (1 3
N) și cu 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru și filtrată. Soluția rezultată este concentrată în vid rezultând un ulei brut. Uleiul este aplicat pe o coloană de silica 5 gel și eluat cu acetat de etil/hexan (10...50% acetat de etil) rezultând după concentrarea fracțiilor, 5,0 g de 3,4-difenil-4-hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol. Se adaugă 5 g (19,74 mmol) 7 de 3,4-difenil-4-hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol peste 300 ml de acid sulfuric concentrat și 30 ml de toluen. Soluția este încălzită la reflux timp de o oră și spălată cu apă. Soluția de 9 toluen este uscată peste sulfat de magneziu ahidru, filtrată și concentrată în vid, și reziduul este utilizat direct în faza următoare fără purificare suplimentară. 11
Faza 2. Prepararea acidului (3,4-difenilizoxazol-5-il)acetic
Acidul (3,4-difenilizoxazol-5-il)acetic este preparat cu un randament 53% prin 13 carboxilarea 3,4-difenil-5-metil-izoxazolului (faza 1) în condițiile descrise în exemplul 6 faza 4: Spectru de masă MH+ = 280. Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru 15 C17H14NO3 (M+H): 280,0894. Găsit: 280,0897.
Analiza pentru C17H13NO3; 17
Calculat: C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01;
Găsit: C, 72,91; H, 4,73; N 4,97. 19
Etapa 3. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil) izoxazol-5-il]acetic
Acidul [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic, este preparat cu 21 randament de 60% prin clor sulf onarea urmată de amonoliza acidului 1-(3,4-difenilizoxazol5-il)acetic, urmând procedeul prezentat în exemplul 2 faza 4: p.t. 61 ’C. Spectru de masă: 23
MH+ = 359.
Exemplul 10 25
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
20,965 g (66,69 mmol) de 4-[5-metil-3-fenil-4-il]benzen-sulfonamidă (din exemplul 37 1) în 1,4 1 tetrahidrofuran este răcită la temperatura de -78’C (pe baie de gheață uscată/acetonă) și se adaugă un volum premăsurat de 167 ml (266,76 mmol) de n-BuLi, 39 soluția devenind roșu strălucitor. După 15 min. baia de gheață uscată/acetonă este înlocuită cu o baie NaCI/gheață/apă și reacția este încălzită la temperatura de - 5’C timp de 15 min 41 și menținută la -5°C timp de încă 30 de min. Baia NaCI/gheață/apă este înlocuită cu o baie gheață uscată/acetonă și reacția este răcită la temperatura de -71 ’C. Se adaugă oxigen cu 43 ajutorul a două ace de calibru 14 (cca 4 psi) și se asigură o ieșire similară. în decurs de 10 min de reacție suspensia inițial roșie devine de culoare galben ocru. Se continuă adăugarea 45 oxigenului timp de încă 30 de min. Circuitul oxigenului și ventilele sunt îndepărtate și se
RO 119946 Β1 adaugă cu ajutorul unei seringi 67 ml(566,97 mmol) trimetilfosfit. După 15 min se adaugă 125 ml de soluție de HOAc și 125 ml apă într-o singură porție, soluția devenind galbenă strălucitoare neclară și temperatura de reacție crescând la -50*C. Baia de gheață uscată este îndepărtată și reacția este încălzită la temperatura camerei. Se adaugă 700 ml apă sărată și 134 ml acid clorhidric (1N) și se agită timp de 15 min. Se adaugă 700 ml acetat de etil și se separă straturile. Faza apoasă este spălată cu 150 ml de acetat de etil și straturile organice se reunesc. Stratul organic este spălat cu apă, 5 x 100 ml bicarbonat de sodiu și apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru și filtrată. Faza organică rezultată este diluată cu 125 ml toluen și concentrată în vid de trei ori, rezultând un ulei vâscos de culoare brună. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă (silica gel coloană 10 x 18 cm), hexan/acetat de etil (1/2) cu un gradient de fază la hexan/acetat de etil (1/2) rezultând 11,25 g de produs solid de culoare galbenă. Produsul este dizolvat în 5.00 ml acetat de etil și 60 ml acetonă. După concentrarea parțială a acestei soluții și adiția hexanului, se obține un produs solid galben care este colectat prin filtrare în vid. Acest solid este dizolvat într-o cantitate minimă de acetonă și adăugat peste 800 ml de apă fierbinte la temperatura de 70°C rezultând 7,89 g, (36%) din produsul dorit sub formă de produs galben cristalin foarte fin: p.t. 188 - 189°C. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,26 - 7,55 (m, 9 H),,5,77 (t, J = 4,84, 1 H), 4,54 (d, J = 4,84, 2 H).
Analiză pentru C16H14N2O4S:
Calculat: C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48;
Găsit: C, 58,22; H.4,31; N, 8,50.
Spectrul de masă Μ + H: 331.
Exemplul 11
Acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]carboxilic
La o soluție de 0,64 g (1,94 mmol)4-[5-hidroximetil-3-fenil-4-il]benzensulfonamidă din exemplul 10 în acetonă la temperatura de -78°C (pe baie de gheață uscată/acetonă) se adaugă cu precauție reactiv Jones (0,7 ml de 2,44 M CrO3 în soluție apoasă de acid sulfuric). Reacția este încălzită la temperatura de 0°C și se adaugă suplimentar 0,7 ml (2,44 M CrO3 în soluție apoasă de acid sulfuric. Reacția este încălzită la temperatura camerei și agitată peste noapte. Se adaugă 2 ml izopropanol și se agită timp de 2 h. Reacția este diluată cu acetat de etil, spălată cu apă, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată peste Celit(R) și concentrată în vid rezultând un produs solid. Recristalizarea acestui produs solid din toluen conduce la obținerea produsului dorit sub formă de solid de culoare bej. P.t. > 300°C. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,08 - 7,50 (m, 9H).
RO 119946 Β1
Exemplul 12
H2N—
4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 3,4-difenilizoxazolin-5-onei
La o soluție formată din 50,59 g (239 mmol) de dezoxi-benzoinoximă într-un litru de 15 tetrahidrofuran anhidru, sub agitare, sub atmosferă de azot și răcită la -78°C (baie de gheață uscată/acetonă) se adaugă 375 ml de 1,6 M în hexan, (599 mmol)n-BuLi cu ajutorul unei 17 canule timp de 15 min. După 20 de min la temperatura de -78°C baia de gheață uscată/acetonă este înlocuită cu o baie NaCI/gheață/apă și reacția este încălzită, la tempera- 19 tura de 0°C timp de o oră. Baia NaCI/gheață/apă este înlocuită cu o baie gheață uscată/acetonă. Când se atinge temperatura de -78’C amestecul de reacție este transferat 21 în 1500 cm3 de gheață uscată pudră și amestecul galben, rezultat, este lăsat să stea peste noapte la temperatura camerei. Soluția de culoarea paiului clară este amestecată cu 700 ml 23 de acid clorhidric 3 N. Reacția este încălzită la reflux timp de o oră și răcită la temperatura camerei. Reacția este diluată cu 500 ml de apă sărată și se separă straturile. Stratul apos 25 este extras cu 400 ml diclormetan/acetat de etil (2/1). Straturile organice sunt reunite și spălate cu 200 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concen- 27 trată rezultând un produs solid brun. Solidul este redizolvat în tetrahidrofuran cald și se adaugă hexan rezultând 30,4 g (54%) produs solid cristalin aproape alb, pufos (friabil). Se 29 obține încă o șarjă (12,66 g, 22%): p.t. 162-163°C. Acest material este recomandat pentru utilizare fără purificare suplimentară. 31
Faza 2. Prepararea 4 -[5-hidroxi-3-fenil-4-il]benzen-sulfonamidei
Se adaugă, cu precauție, 15,6 g (65,75 mmol) de 3,4-difenilizoxazolin-5-onă din faza 33 1 la 160 ml C1SO3H răcit pe o baie de clorură de sodiu/gheață. După 2 h amestecul de reacție brut este turnat cu precauție peste gheață, rezultând o clorură de sulfonil brută ca 35 un precipitat care este colectat prin filtrare în vid. Solidul este dizolvat în diclormetan rezultând două faze care sunt separate și faza organică uscată peste sulfat de magnezi 37 anhidru. Soluția galbenă pai clară a fost adăugată încet la o soluție răcită (0°C) saturată de amoniac în diclormetan. Suspensia rezultată este diluată cu alcool metilic și spălată cu 39 KHSO4 0,25 M. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vacuum, rezultând un solid bej care este colectat prin filtrare în vid. Acest solid este dizolvat 41 într-o cantitate minimă de hidroxid de sodiu 1 N, filtrat și spălat cu diclormetan. Stratul apos este acidulat cu acid clorhidric concentrat rezultând un solid aproape alb (3,70 g, 18%): p.t. 43 207°C. 1H RMN (D2O CU NaOD) δ 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,38 - 7,20 (m, 5 H), 7,14, (d, J = 8,26, 2 H). Faza de spălare metanol/soluție apoasă KHSG4, după evaporare parțială 45 conduce la produsul dorit, suplimentar ca un produs solid de culoare bej (8,94 g, 43%).
RO 119946 Β1
Exemplul 13
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea oximei 1,2-difenil-1-buten-3-onei
O soluție formată din 1,5 g (7 mmol)1,2-difenil-1-buten-3-onă în 15 ml EtOH este adăugată la o soluție formată din 500 mg (7 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină și 1 g NaHCOj în 7 ml de apă. Amestecul este încălzit la reflux timp de 5 h, timp în care stratul subțire cromatografie indică faptul că reacția este incompletă. 500 mg (7 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină se adaugă suplimentar și încălzirea la reflux este continuată peste noapte. Amestecul de reacție este răcit, turnat în 100 ml apă și extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate sunt uscate peste sulfat de sodiu filtrate și filtratele sunt concentrate în vid. Materialul brut este cromatografiat pe silica gel, utilizând 5% acetat de etil în toluen ca eluant pentru a se forma 450 mg (30%) oximă dorită ca un produs solid cristalin: p.t. 138 ~ 141’C.
Analiza pentru C16H15NO:
Calculat: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90;
Găsit: C, 80,79; H, 6,25; N, 6,09.
Faza 2. Prepararea 3,4-difenil-5-metilizoxazolului
La o soluție formată din 450 mg (1,9 mmol) oximă din faza 1 și 650 mg (7,7 mmol) bicarbonat de sodiu, 6 ml tetrahidrofuran și 6 ml apă într-un vas acoperit cu folie de aluminiu se adaugă o soluție de iodură de potasiu (1,1 g, 6,6 mol) și iod (525 mg, 2 mmol) în 4 mi apă. Reacția este încălzită la reflux timp de 6 h și agitată la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă 5 ml de soluție apoasă saturată de bisulfit de sodiu și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil. Straturile organice reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu și substanța brută este izolată după filtrare și concentrarea filtratului. După cromatografie pe silica gel utilizând toluen ca eluant se obțin 290 mg (57%) izoxazol ca un produs uleios care cristalizează la ședere: p.t. 92-94°C.
Analiza calculată pentru C16H13NO:
Calculat: C. 81,31; H, 5,57; N, 5,95;
Găsit: C, 81,31, H, 5,71; N, 6,18.
Faza 3. Prepararea 4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidei
O soluție formată din 250 mg (1,1 mmol) izoxazol din faza 1 într-un ml de acid clorsulfonic se agită la temperatura de O’C timp de 3 h. Amestecul de reacți se adaugă cu precauție la o soluție concentrată de hidroxid de amoniu (6 ml), la răcire (0°C). Amestecul de reacție rezultat este agitat la O’C timp de o oră. Amestecul de reacție este diluat cu precauție cu apă și extras cu acetat de etil. Straturile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și filtratul concentrat în vid7 rezultând un produs brut. Produsul este cromatografiat pe silica-geL-utilizând acetat de etil 25% în toluen ca eluant, rezultând solfonamida dorită sub forma unui solid cristalin (110 mg 40%): p.t. 185-187’C.
RO 119946 Β1
Analiza pentru C16H14N2O3S:
Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20;
Găsit: C, 60,88; H, 4,61; N, 8,55; S, 10,40.
Exemplul 14
4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 17
Faza 1. Prepararea 1,2-difenil-l-penten-3-onei ml de acid bromhidric (30% în acid acetic se adaugă (15 min) peste o soluție 19 formată din 14,8 g, (0,10 mmoli) de 1-fenil-2-butanonă și 10,6 g (0,10 mmol) benzaldehidă în 100 ml acid acetic la temperatura de 0’C și se agită la temperatura camerei timp de 21 20 min. Amestecul de culoare roșiatică este turnat în 750 ml apă rece și agitat, timp de min. Substanța este extrasă în acetat de etil. Extractele de acetat de etil reunite sunt 23 spălate cu 5 x 100 ml apă, uscate peste sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Purificarea prin cromatografie prin silica gel conduce la o cetonă ca ulei care este utilizat direct în faza 25 următoare.
Faza 2. Prepararea oximei 1,2-difenil-1-penten-3-onei 27
0,77 g, (0,014 mmol) de hidroxid de potasiu se adaugă peste o soluție formată din clorhidrat de hidroxilamină (0,95 g, 0,014 mol) în 4. ml apă. Se adaugă 40 ml de alcool etilic 29 și solidul alb se filtrează. Filtratul se adaugă peste o soluție formată din 2,7 g (0,011 mol) de 1,2 difenil-l-penten-3-onă din faza 1 în 10 ml alcool etilic. După încălzire temperatura de la 31 70°C timp de 3,5 h, soluția se concentrează rezultând un priodus solid uleios. După purificare prin cromatografie pe silicagel și recristalizare din hexan se obține oxima ca un 33 produs solid, alb.
Analiza pentru C17H17NO (251,33) 35
Calculat: C, 81,24; N, 6,82; N, 5,57;
Găsit: C, 81,37; H, 6,87; N, 5,50. 37
Faza 3. Prepararea 4,5-difenil-3-etilizoxazolului
O soluție formată din 1,34 g (0,016 mol) de NaHCO3 în 13 ml de apă se adaugă 39 peste o soluție formată din 1 g (0,004 mol) oxima 1,2 difenil-l-penten-3-onei(Faza 2) în 14 ml tetrahidrofuran. Vasul de reacție este acoperit cu o folie de aluminiu. Se adaugă o soluție 41 formată din 2,31 g (0,014 mmol) de iodură de potasiu, 1,11 g (0,0044 mol) iod și 8,5 ml apă, sub formă de picături timp de 5 min. și soluția rezultată este încălzită la reflux timp de 5 h. 43 După răcire la temperatura camerei se adaugă o soluție saturată de bisulfit de sodiu(10 ml).
Se adaugă 50 ml apă și amestecul este extras în 100 ml de acetat de etil. Soluția de acetat 45 de etil este uscătă peste sulfat de sodiu, filtrată și concentrată, rezultând un ulei. Prin cromatografiere pe silica gel se obține izoxazolul. 47
RO 119946 Β1
Analiza pentru C17H15NO (249,32):
Calculat: C, 81,90; H, 6,06; N, 5,62;
Găsit: C, 82,08; H, 5,83; N, 5,62.
Faza 4. Prepararea 4-[3-etil-5-fenilizoxazolin]benzen-sulfonamidei
O soluție formată din 14 g (0,043 mmol) izoxazol din faza 1 în 15 ml acid clorsulfonic este agitată la temperatura de 0°C timp de 4 h. Soluția răcită se adaugă, sub formă de picături, foarte încet peste 100 ml de hidroxid de amoniu. După agitare timp de o oră se adaugă 100 ml apă și amestecul este extras cu 2 x 250 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu, filtrate și concentrate rezultând un produs solid. Produsul solid brut este purificat prin cromatografie pe silica gel, rezultând sulfonamida sub formă de produs solid: p.t. 167°C (DSC).
Analiza pentru θ17Νΐ6Νΐθ3θ:
Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53;
Găsit: C, 62,20; H, 4,75; N, 8,48.
Exemplul 15
4-[3-izopropil-5-feniHzoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Utilizând procedeul descris în exemplul 14 și folosind 3-metil-l-fenil-2-butanonă în ioc de 1-fenil-2-butanonă se obține produsul 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 205’C.
Analiza pentru C18H18N2O3S:
Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18;
Găsit: C, 62,80; H, 5,37; N, 7,89.
Exemplul 16
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Folosind 1-fenil-2-pentanonă în loc de 1-fenil-2-butanonă în procedeul descris în exemplul 14 se obține 4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 167°C.
RO 119946 Β1
Analiza pentru C18H18N2O3S:
Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18;
Găsit: C,62,95; H, 5,51; N, 8,01.
Exemplul 17
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă15
Urmând procedeul din exemplul 14 și folosind în loc de paratolualdehidă, benzaldehidă se obține 4-[3-etil-5-(4-metilfenil) izoxazol-4-il]benzensulfonamidă: m.p. 191°C:17
Analiza pentru C18H18N2O3S:
Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18;19
Găsit: C,63,06; H, 5,26; N, 8,10.
Exemplul 1821
SO2NH2
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 33
Faza 1. Prepararea 1-fenil-2-hexanonei
200 ml (0,4 moli) de bromură de butilmagneziu (2,0 M în tetrahidrofuran) se adaugă, 35 sub formă de picături peste o pastă rece care se agită (-5°C) de acetat de fenilmetil (9,8 g,
0,065 mol) și clorhidrat de N,0-dimetilhidroxilamină (7 g, (0,072 mol) în 600 ml tetrahidro- 37 furan timp de 1,5 h. După agitare la temperatura camerei timp de 20 h se adaugă 100 ml de acid clorhidric IN, sub formă de picături. După 1,5 h se adaugă 100 ml apă și straturile se 39 separă. Stratul organic este uscat peste sulfat de sodiu, filtrat și concentrat până la ulei. Hexanona este purificată prin cromatografie pe silica gel. 41
Faza 2. Prepararea 4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidei
Substituind 1 -fenil-2-hexanonă, 1 -fenil-2-butanonei, în procedeul din exemplul 14 se 43 obține 4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il] benzen-sulfonamidă: p.t.150°C.
Analiza pentru C19H20N2O3S: 45
Calculat: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86;
Găsit: C, 63,70; H, 5,93; N, 7,75. 47
RO 119946 Β1
Exemplul 19
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă
Faza 1. Prepararea 4-(4-metilfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Se încălzește la reflux, timp de 24 h o soluție formată din 5 g, (37 mmol) fenilacetonă, 4,5 (37 mmol) p-tolualdehidă și 125 mg piperidină în 30 ml benzen. Amestecul este concentrat și substanța brută este cromatografiată pe silica gel, utilizând amestecuri de acetat de etil și hexan ca eluanți rezultând 3 g de cetona dorită ca ulei. Substanța este corespunzătoare pentru utilizare fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea 4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]-benzen-sulfonamidei
Substituind 4-(4-metilfenil)-3-fenil-3-buten-2-onă din faza 1 în loc de l,2-difenil-1 penten-3-onă în procedeul din exemplul 14 se obține 4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4iljbenzen-sulfonamidă: p.t. 191 -193°C.
Analiza pentru C17H16N2O3S (328,39):
Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76;
Găsit: C, 61,93; H, 4,95; N, 8,36; S, 9,40.
Exemplul 20
4-[5-(4-clorienil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă
Faza 1. Prepararea 4-(4-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, descris mai sus se supune reacției fenilacetonă (7,9 g, 58 mmol) cu p-clorbenzaldehidă (8,15 g, 58 înmoi) în prezența piperidinei (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este purificată prin recristalizare din etanol rezultând 5,5 g (45%) din cetona dorită sub formă de produs cristalin: p.t. 126-127’C.
Analiza pentru C16H13OCI (256,73):
Calculat: C, 74,85; H, 5,10; CI, 13,81
Găsit: C, 74,75; H„5,01; CI, 13,61
RO 119946 Β1
Faza 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]-benzen-sulfonamidei 1
Substituind 4-(4-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (faza 1) în loc de 1,2-difenil-l-penten3-onă în procedeul din exemplul 14 se obțin 950 g(31 %) 4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4- 3 iljboenzensulfonamidă: p.t. 194-197°C.
Analiza pentru Ci6H13NO2CI3S (348,81); 5
Calculat: C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19;
Găsit: C, 55,16; H, 3,87; N, 7,72; S, 9,33. 7
Exemplul 21
9
SO2NH2
4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamida
Faza 1. Prepararea 4-(4-fluorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, se supune reacției sfenilacetonă (6,75 g, 50 mmol) cu 4-fluorbenzaldehidă (6,25 g, 50 mmol) în prezență de piridină (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este recristalizată din hexan rezultând 7,9 g (66%) substanță dorită sub formă de solid cristalin: p.t. 88-89°C.
Analiza pentru C16H13FO (240,28):
Calculat: C, 79,98; H, 5,45;
Găsit: C. 79.66; H, 5,50.
Faza 2. 4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]-benzen-sulfonamidei
Substituind 4-(4-fluorfenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (faza 1) înloc de 1,2-d ifenil-1 -penten3-onă în procedeul descris în exemplul 14 se obțin 225 mg (40%) 4-[5- (4-clorfenil) -3metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 174-175°C.
Analiza pentru C16H13N2FO3S (332,36):
Calculat: C, 57,82; H, 3,94;
Găsit: C, 57,66; H, 3,84;
N, 8,43;
N, 8,22;
S, 9,65;
S, 9,78.
Exemplul 22
RO 119946 Β1
3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea 4-(4-metiltiofenil)3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19 faza 1, se supune reacției fenilacetonă (5 g, 35 mmol) cu 4-metiltio-benzaldehidă (5,25 g, 35 mmol) în prezență de piperidină (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este recristaliazată din acetat de etil și hexan rezultând (3 g, 32%) cetonă: p.t. 67 - 68°C.
Analiza pentru C17H16OS (268,38):
Calculat: C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95;
Găsit: C, 75,80; H, 5,91; S, 11,89.
Faza 2. Prepararea oximei 4-(4-metiltiofenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
O soluție formată din cetona din faza 1 (3 g, 11 mmol), clorhidrat de hidroxilamină (765 mg, 11 mmol) și acetat de sodiu (905 mg, 11 mmol) în etanol 30 ml și apă 30 ml este încălzită la reflux timp de 90 min. Reacția este răcită, se adaugă 25 ml apă și oxima brută se filtrează. Recristalizarea din etanol și apă duce la oximă pură 2,65 g (85%):p.t. 151152°C.
Analiza pentru C17H17NOS (283,39):
Calculat: C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31;
Găsit: C, 71,96; H, 6,10; N, 4,71; S, 11,45.
Faza 3. Prepararea 5-(4-metiltiofenil)-4-fenil-3-metil-izoxazolului
Urmând procedeul din faza 2 a exemplului 13 se supune reacției oxima din faza 2 (500 mg, 1,7 mmoli) cu iod (450 mg, 1,7 mmol) și iodură de potasiu (1 g, 6 mmol) în prezență de bicarbonat de sodiu (600 mg, 7 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) și apă (10 ml). Substanța brută este cromatografiată pe silica gel utilizând toluen ca eluant. Materialul izolat este recristalizat din acetat de etil și hexan rezultând (460 g, 96%) izoxazol: p.t. 88-90°C. Analiza pentru C17H15NOS (281,38):
Calculat: C, 72,57; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,40;
Găsit: C, 72,19; H, 5,49; N, 4,66; S, 11,79.
Faza 4. Prepararea 3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazolului
La o soluție formată din 450 mg (1,6 mmol) izoxazol din faza 3 în 6 ml tetrahidrofuran și 12 ml metanol, se adaugă, sub formă de picături o soluție de 1,6 Oxonă(R’ în 6 mi apă ia temperatura camerei. Reacția este agitată timp de 2 h, diluată cu apă și filtrată. Produsul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan rezultând 475 mg, (95%) sulfonă pură: p.t. 183-185°C.
Analiza pentru C17H15NO3S (313,38):
Calculat: C, 65,16; H, 4,82; N, 4,47;
Găsit: C, 65,06; H,4,93; N, 4,31;
Exemplul 23
S, 10,23;
S, 10,37.
H2NO2S
RO 119946 Β1
4-[3-metil-4-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 1
Faza 1. Prepararea trimetilsililetilsulfonilfenil)-4-fenil-5-metilizoxazolui
Diizopropilamida de litiu se prepară în 15 ml tetrahidrofuran din 850 mg (8,4 mmol) 3 diizopropilamină și /7-butillitiu (4,2 ml de 1,84 M în tetrahidrofuran 7,7 mmol) la temperatura de -70°C sub atmosferă de argon. Se adaugă o soluție formată din 2,0 g, 6,4 mmol) de 5-(4- 5 metilsulfonilfenil)-4-fenil-3-metilizoxazol din exemplul 22 în 15 ml tetrahidrofuran, la temperatura de -70“C, timp de 10 min și se agită încă 45 min. Se adaugă, la rece o soluție formată 7 din -(2,0 g, 9,6 mmol) trimetilsililiodmetan (2,0 g, 9,6 mmol) în 10 ml tetrahidrofuran, timp de 10 min, se agită timp de 15 min și se încălzește la temperatura de 25°C. După agitare timp 9 de 24 h, se adaugă apă și amestecul este extras cu acetat de etil. Extractele organice sunt uscate peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare, silileterul brut este purificat 11 prin cromatografie pe silica gel, utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen, rezultând 2,0 g din produsul dorit. Acest material este utilizat fără purificare suplimentară. 13
Faza 2. Prepararea 4-[3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidei
Se încălzește la reflux timp de două ore, sub atmosferă de argon o soluție formată 15 din 2,0 g (5 mmol) de silileter din faza 1 și 15 ml de fluorură de tetra-n-butilamoniu (1 M în tetrahidrofuran, 15 mmol) în 16 ml tetrahidrofuran. După răcire la temperatura camerei, se 17 adaugă o soluție formată din 1,85 g (22,5 mmol) în 10 ml de apă urmată de 2,85 g (25 mmol) acid hidroxilamină-O-sulfonic. Amestecul de reacție este agitat timp de 18 h la 19 temperatura camerei. Se adaugă apă și acetat de etil și se separă faza organică și se usucă peste sulfat de magneziu. Soluția uscată este filtrată și concentrată în vid. Produsul brrut 21 este cromatografiat utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen ca eluanți. Produsul cromatografiat este recristalizat din acetat de etil și hexan rezurltând (1,0 g, 64%) din 23 sulfonamida dorită: p.t. 189-188°C.
An?':za ren*ru C^H^^O^S (314,36):25
Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20;
Găsit: C, 61,19; H, 4,57; N, 8,82; S, 10,23.27
Exemplul 24
4-[3-metil-5-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă39
Faza 1. Prepararea 4-(3-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19 Faza 1 se supune reacției 5 g,(37 mmol) fenil- 41 acetonă cu 5/25 g (37 mmol) 3-clorbenzaldehidă în prezența a 125 mg piperidină în 30 ml benzen. Cetona brută este recristalizată din acetat de etil și hexan, rezultând 5,5 g (57%) 43 din cetona dorită: p.t. 91-92°C.
Analiza pentru C16H13CIO (256,73): 45
Calculat: C, 74,85; H, 5,10;
Găsit: C, 74,67; H, 5,19. 47
RO 119946 Β1
Faza 2. Prepararea oximei 4-(3-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 22 faza 2 se încălzește la reflux o soluție formată din 5,5 g (20 mmol) cetonă din faza 1, 1,5 g (20 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 1,7 g (20 mmol) acetat de sodiu în etanol și apă. Oxima brută este recristalizată din etanol și apă rezultând 5 g (89%) oximă pură: p.t. 161-163°C.
Analiza pentru C16H14CINO (271,75):
Calculat: C, 70,72; H, 5,19; N, 5,15;
Găsit. C, 70,55; H, 5,25; N, 5,09.
Faza 3. Prepararea 5-(3-clorfenil)-4-fenil-3-metil-izoxazolului
Urmând procedeul din faza 2 a exemplului 13, se supune reacției 5 g (18 mmol) oximă din faza 2 cu 4,7 g (18 mmol) iod și 10,6 (63 mmol) iodură de potasiu în prezență de 6,3 g (74 mmol) bicarbonat de sodiu în 100 ml tetrahidrofuran și 80 ml apă. Izoxazolul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan rezultând 4,8 g (95%) izoxazol pur: p.t. 101103°C.
Analiza pentru C16H12CINO (269,73):
Calculat: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19;
Găsit: C, 71,10; H, 4,28; N, 5,00.
Faza 4. Prepararea 4-[3-metil-5-(3-clorfenil)-izoxazol-4-il]-benzen-sulfonamidei
Urmând procedeul din exemplul 14 faza 4 se supune reacției 2 g (7,4 mmol) izoxazol din faza 3 cu 8 ml acid clorsulfonic și captat cu hidroxid de amoniu. Produsul brut este recristalizat din acetat de etil rezultând 220 mg sulfonamidă pură: p.t. 176-178°C
Analiza pentru C16H13C1N2O3S (348,81);
Calculat: C, 55,10; H, 3,76;
Găsit: C, 54,60; H, 3,63;
Exemplul 25
N, 8,03; S, 9,19;
N, 7,77; S, 9,21.
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Peste o soluție rece (-70°C) formată din 500 mg (1,6 mmol) 4-[3-metil-5-fenilizoxazol4-il]benzensulfonamaidă din exemplul 13, și 560 mg (4,8 mmol) tetrametiletilendiamină în 15 ml de tetrahidrofuran sub atmosferă de azot, se adaugă o soluție de n-butillitiu (2,6 ml de 1,84 M în hexan, 4,8 mmol). Amestecul este încălzit la temperatura de -30°C timp de 5 min și rerăcit la temperatura de -70°C. Se adaugă o soluție formată din 1 g (4,5 mmol) (1 R)-(-)(10-camforsulfonil) oxaziridină în 5 ml tetrahidrofuran. După agitare la temperatura de-70°C timp de 10 min reacția este încălzită la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate. Produsul brut este cromatografiat pe silica gel utilizând amestecuri de acetonă și hexan ca eluanți. Produsul cromatografiat este recristalizat din acetat de etil și hexan rezultând 90 mg din alcoolul dorit: p.t. 198-200°C.
Analiza pentru Ci6H14N204S (330,36):
Calculat:- C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48; S, 9,71
Găsit: C, 58,18; H, 4,51; N, 8,14; S, 9,58.
RO 119946 Β1
Exemplul 26
Acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-acetic
Peste o soluție rece (-70’0) formată din 500 mg, 1,6 mmol de 4-[3-metil-5- 11 fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă, din exemplul 13 și 15 ml tetrametiletilendiamină în 15 ml tetrahidrofuran sub atmosferă de argon se adaugă o soluție de n-butillitiu (2,6 ml de 1,84 13
M în hexan, 4,8 mmol) timp de 5 min. Amestecul de reacția este încălzit la temperatura de -30‘C timp de 5 min. și rerăcit la -70’C. Se barbotează dioxid de carbon, în acest amestec, 15 timp de 10 min. și temperatura se încălzește la 25’C. Amestecul de reacție se toarnă în acid clorhidric IM și se extrage cu acetat de etil. Faza organică este uscată peste sulfat de 17 magneziu, filtrată și concentrată. Produsul brut este cromatografiat pe silica gel, utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen conținând 1% acid acetic ca eluant, rezultând 45 mg 19 de acid carboxilic sub formă de gaz.
Analiza pentru C17H14N205S (358,37): 21
Calculat: C, 56,98; H, 3,94; N, 7,82; S, 8,95;
Găsit: C, 56,65; H, 4,09; N, 7,61; S, 9,11. 23
Exemplul 27 .SO2CH3 25
l) 1 li 27
( J 29
Q -ch3 31
3-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol 33
Faza 1. Prepararea 4-fenil-3-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-onei
Se prepară 4-metiltiofenilacetonă urmând procedeul descris de G.Y.Lesher în 35 brevetul US 4517192, 31 ianuarie 1983. Urmând procedeul din exemplul 19 Faza 1 se supune reacției 11,2 g (62 înmoi) 4-metil-tiofenilacetonă cu 6,6 g (62 mmol) benzaldehidă 37 în prezență de 150 mg piperidină în 75 ml benzen. Produsul brut este cromatografiat utilizând amestecuri de acetat de etil și hexan ca eluanți rezultând 14 g, (82%) din cetona dorită 39 ca un produs cristalin: p.t. 91-93°C.
Analiza pentru C17H16OS (268,38):41
Calculat: 0,76,08; H, 6,01; S, 11,95;
Găsit: 0,76,15; H, 6,08; S, 11,79.43
Faza 2. Prepararea 3-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizo-xazolului
Substituind 4-fenil-3-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-onă în loc de 4-(4-metiltiofenil)-3-fenil- 45 3-buten-2-onă, în procedeul din exemplul 22 se obțin 250 mg (79%) 3-metil-4-(4-metil-_______ sulfonil-fenil)-5-fenil-izoxazol: p.t. 144- 145’C.47
RO 119946 Β1
Analiza pentru C17H15NO3S (313,38):
Calculat: C, 65,16; H, 4,82;
Găsit: C, 65,26; H, 4,78;
Exemplul 28
N, 4,47;
N, 3,99;
S, 10,23;
S, 10,22.
4-[3-[2-(4-clorfenil)-2-hidroxietil]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Peste o soluție răcită (-70°C) formată din 250 mg (0,8 mmol) 4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamaidă din exemplul 13 și 277 mg (2,4 mmol) tetrametiletilendiamină în 5 ml tetra-hidrofuran se adaugă sub atmosferă de azot în butillitiu (1,3 ml de 1,84 M în hexan, 2,4 mmol). Soluția este încălzită la -40°C timp de 5 min. rerăcită la -70°C și se adaugă o soluție formată din 337 mg, (2,4 mmol) 4-clorbenzenaldehidă în 3 ml tetrahidrofuran. Amestecul este încălzit la temperatura camerei timp de 30 min, turnat în 25 ml apă și extras cu acetat de etil. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu. Produsul brut este cromatografiat pe silica gel, utilizând amestecuri de acetonă și hexan ca eîuanți, rezultând 165 mg din produsul dorit sub formă de solid cristalin: p.t. 165 - 167°C.
Analiza pentru C^F^gCI^C^S (454,93): Calculat: C, 60,72; H, 4,21;
Găsit: C, 60,33; H, 4,34;
N, 6,16; S, 7,05;
N, 5,87; S, 6,74.
Exemplul 29
3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea N-metoxi-N-metil-4-(metiltio)benzen-sulfonamidei
Peste o soluție formată din 418,3 (0,100 mmol) acid 4-metiltio) fenilacetic în 200 ml clorură de metilen se adaugă în porțiuni 16,3 g (0,100 nunol) 1,1-carbonildiimidazol. Amestecul se agită, la temperatura camerei timp de 20 min și se adaugă 9,8 g (0,100 mmol) clorhidrat de Ν,Ο-dimetilhidroxilamină. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei, diluat cu 500 ml eter și spălat succesiv cu acid clorhidric 1N, soluția apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apă sărată. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și filtratul este concentrat în vid, rezultând 20,9 g de N-metoxi-N-metil-4(metiltio)-benzensuifonamidă sub formă de ulei limpede (93%).
RO 119946 Β1
Faza 2. Prepararea 1-(4-metiltiofenil)-2-butanonei 1
Peste o soluție de bromură de etil magneziu (29 ml soluție în tetrahidrofuran 1,0 M,
0,029 mmol),se adaugă, rapid, o soluție formată din 2,15 g (9,5 mmol) de N-metoxi-N-metil- 3 4-(metiitio) benzensulfonamidă din Faza 1, în 10 ml de tetrahidrofuran uscat la -10°C. Amestecul de reacție este agitat la -10°C timp de 10 min, apoi încălzit la temperatura 5 camerei timp de o oră. Amestecul de reacție este captat cu 100 de ml de disulfit de potasiu 5% și extras cu clorură de metilen. Stratul organic este spălat cu apă, apă sărată, uscat 7 peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat rezultând 1,4 g (76%) butanonă sub formă de ulei incolor care cristalizează la ședere: p.t. 39 - 41 °C. 9
Analiza pentru CuH^OS:
Calculat: C, 68,00; H, 7,26; S, 16,50; 11
Găsit: C, 68,10; H, 7,38; S, 16,27.
Faza 3. Prepararea 2-(4-metiltiofenil)-1-fenil-1-penten-3-onei 13
Un amestec format din 9,74 g (50 mmol) de 1-(4-metil-tiofenil)-2-butanonă din faza
2, 5,85 g (55 mmol) benzaldehidă și 0,5 ml piperidină în 200 ml toluen este încălzit la reflux 15 pe o instalație Dean-Stark timp de 16 h. Amestecul este răcit și solventul este îndepătat sub vid. Reziduul este separat între diclormetan și apă. Stratul organic este spălat succesiv cu 17 clorură de amoniu saturată, apă și apă sărată uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Pentenona brută este recristalizată din acetat de etil și hexan, rezultând 8,64 g (60%) de 2- 19 (4-metiltiofenil)-1-fenil-1-penten-3-onă sub formă de cristale galben strălucitoare: Punct de topire 98 - 99°C.21
Analiza pentru
Calculat: C, 76,56; H, 6,42; N, 11,35;23
Găsit: C, 76,58; H, 6,17; N, 11,35.
Faza 4. Prepararea oximei 2-(4-metiltiofenil)-1-fenil-1-penten-3-onei25
Peste o suspensie formată din 8,6 g (0,031 mol) pentenonă din faza 3 în 100 ml etanol se adaugă o soluție formată din 2,5 g (0,031 mol) acetat de sodiu în 10 ml de apă,27 de 2,1 g (0,031 mol) clorhidrat de hidroxilamină. Amestecul este încălzit la reflux timp de 4 h.
După înlăturarea solventului reziduul este separat între acetat de etil și apă. Stratul organic 29 este spălat cu apă sărată uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și produsul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan rezultând 2,28 g (25%) oximă 31 C18H19NOS: C, 72,69; H, 6,44; N, 4,71; S, 10,78. Găsit: C, 72,52; H, 6,23; N, 4,58; S, 10,63.
Faza 5. Prepararea 3-etil-4-(4-metiltiofenil)-5-fenil-izoxazolului 33
Peste o soluție formată din 2,21 g (0,0074 mol) oximă din faza 4 în 25 ml tetrahidrofuran se adaugă o soluție formată din 2,62 g (0,031 mol) bicarbonat de sodiu în 35 20 ml apă și apoi o soluție formată din 4,56 g (0,028 mol) de iodură de potasiu 2,07 g (0,0082 mol) iod în 30 ml apă. Amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 3 h. După 37 răcire, amestecul este tratat cu 100 ml soluție apoasă saturată de bisulfat de potasiu și extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă sărată uscat peste sulfat de 39 magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și reziduul este purificat prin cromatografie pe silica gel folosind ca eluant acetat de etil/hexan în raportul 5/95 rezultând 2,1 g (96%) de 41 izoxazol sub formă de solid brun: p.t.(DSC) 85 - 87’C.
Analiza pentru C^gH^yNOS: 43
Calculat: C, 73,19; H, 5,80; N, 4,74; S, 10,85;
Găsit: C, 73,03; H, 5,49; N, 4,55; S, 10,86. 45
RO 119946 Β1
Faza 6. Prepararea 3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil-izoxazolului
Peste o soluție formată din 1,88 g (6,4 mmol) izoxazol din faza 5 în 50 ml metanol se adaugă o soluție formată din 7,82 g (0,0127 mol) OXONA(R| în 35 ml apă. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 2 ore apoi diluat cu 500 ml apă. Precipitatul este filtrat și purificat prin cromatografie pe silica gel folosind ca eluant acetat de etil/acetonă, în raport 1/1 rezultând 1,73 g (83%) 3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol sub formă solidă de culoare albă; p.t.(DSC) 130 - 131°C.
Analiza pentru C18H17NO3S:
Calculat: C, 66,03, H, 5,23, N, 4,28, S, 9,79;
Găsit: C, 66,07, H, 5,20, N, 4,28, S, 9,85.
Exemplul 30
SO2NH2
4-[3-etil-5-(4-fluorfenil)-izoxazol-4-il]benzensulfonamida
Faza 1. Prepararea 3-etil-5-(4-fluorfenil)-4-fenil-izoxazolului
Substituind 4-fluorbenzaldehidă în loc de benzaldehidă și 1-fenil-2-butanonă în loc de 1-(4-m'etiltiofenil)-2-butanonă în procedeul din exemplul 29 (fazele 3-5) se obține 9,5 g (95%) izoxazol sub formă solidă de culoare galbenă: p.t.61-63’C.
Analiza pentru C17H14FNO:
Calculat: C, 76,39; H, 5,28; N, 5,24;
Găsit: C, 75,75; H, 4,98; N, 5,06.
Faza 2. Prepararea 4-[3-etil-5-(4-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulonamidei
Peste 4,83 g (0,018 mol) izoxazol din faza 1 se adaugă încet la 0°C 20 ml acid clorsulfonic. Amestecul este agitat la această temperatură timp de 30 min și 3 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se adaugă cu precauție peste o soluție apoasă de hidroxid de amoniu, răcită, timp de 40 de min. După agitare timp de 15 min amestecul este extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă, apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și reziduul este purificat prin cromatografie pe silica gel folosind ca eluant acetat de etil/hexan, 3/7, rezultând 3,5 g (56%) sulfonamida sub formă de solid alb: p.t. (DSC) 171-172’C.
Analiza calculată pentru C-țyHicF^OșS: N, 8,09; S, 9,26;
Calculat: C, 58,95; H, 4,36;
Găsit: C, 58,75; H, 4,43; N, 7,99; s, 9,42.
Exemplul 31
SO2NH2
RO 119946 Β1
4-[3-etil-5-(3-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamida 1
Folosind 3-fluorbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă în procedeul din exemplul se obține 0,97 g (34%) izoxazol sub formă de solid galben. P.t.(DSC) 152-154*0. 3
Analiza pentru C17H15 FN2O3S:
Calculat. C. 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26; 5
Găsit: C, 58,58; H, 4,39; N, 7,88; S, 9,27.
Exemplul 32 7
so2nh2
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamida 15
Folosind 3-metilbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă în procedeul din exemplul
30, se obține 2,45 g (38%) izoxazol sub formă de solid galben: p.t.(DSC) 80-83’C. 17
Analiza pentru C18,H18N2O3S:
Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36; 19
Găsit: C, 62,71; H, 5,25; N, 8,16; S, 9,56.
Exemplul 33 21
SO2NH2
4-[3-etil-5-(2-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzen-sulfonamida
Folosind 2-fluorbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă în procedeul din exemplul 30, se obțin 1,25 g (34%) izoxazol sub formă de solid galben: p.t.(DSC) 150-151’C.
Analiza pentru C17H15FN2O3S:
Calculat: C, 58,95 H; 4,36; N, 8,09; S, 9,26;
Găsit: C, 58,88; H, 4,48; N, 8,01; S, 9,52.
Exemplul 34
RO 119946 Β1
Acid[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic
Faza 1. Prepararea 2-[4-aminosulfonilfenH]-1-fenil-etan-1-onei
1781 g (1018 ml, 15,29 mol) acid clorsulfonic se tratează sub formă de porțiuni cu 400 g(2,04 mol) dezoxibenzoină cu o astfel de viteză încât temperatura internă să rămână între 5 și 15°C. Amestecul este încălzit la temperatura camerei și menținut la această temperatură timp de încă 14 h. Amestecul este turnat cu precauție în apă cu gheață. Clorură de sulfonil brută este filtrată și adăugată sub formă de porțiuni la o soluție formată din 600 ml acetonă și 551 ml (8,15 mol) soluție hidroxid de amoniu concentrată, rezultând o soluție de suspensie galben pai. Precipitatul brut este colectat prin filtrare sub vid și triturat cu 1,5 1 acetonă la fierbere. După filtrare se obțin 162 g(29%) 2-[4-aminosulfonifenil] -1-fenil-etan-lonă sub formă de pudră aproape albă. 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7, 65 (t, J = 7,85 Hz 1H), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,26, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4,52 (s, 2H).
Faza 2. Prepararea 2,5-dimetH-1-[[4-(2-oxo-2-fenil-etil)-fenH]sulfonil]-1H-pirolului ml (0,34 mol) de clorură de tionil se adaugă sub formă de picături peste 540 ml etanol. Reacția este încălzită la reflux timp de 15 min și răcită. Soluția este tratată cu 20,0 g (72,64 mmol) 2-[4-aminosulfonilfenil]-1-fenil-etan-1-onă din faza 1 și 12,8 ml (108,96 mmol) acetonilacetonă și reîncălzită la reflux timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei soluția este turnată într-o soluție apoasă de carbonat de sodiu, saturată, agitată rapid și 1500 ml gheață. Faza apoasă este extrasă cu 2 x 700 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid rezultând un ulei brun. Uleiul este diluat cu 200 ml acetat de etil și 2000 ml hexan, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat gravimetric apoi purificat pe o coloană cu strat subțire de silica gel folosind hexan și acetat de etil (1:1) ca eluant. Materialul este concentra-, u . J și cristalizat din hexan/acetat de etil. Solidul este izolat prin filtrare și uscat în aer, rezultând 12,2 g (49%) 2, 5-dimetil-1-[[4-(2-oxo-2-feniletil) fenil] sulfonil]-1 H-pirol sub formă de solid brun: p.t. 94,6-98,8”C. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2 H), 7,65 (t, J - 7,85 Hz, 1H), 7,54 (t, J = [7,85 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,26 Hz, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4,52 (S, 2H). Spectru de masă M+H observat la m/z = 354.
Faza 3. Prepararea oximei 2-[4-[N- [2, 5-dimetilpirol]-sulfonil]-1-fenil]-1-fenil-eian-1onei
Se amestecă 15,87 g (46,48 mol) 2,5-dimetil-1-[[4-(2-oxo-2-feniletil)fenil]sulfonii]-1 Hpirol din faza 2, 6,46 g (92,96 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 7,63 g (92,96 mmol) acetat de sodiu și se încălzește amestecul obținut la reflux timp de 14 h. încălzirea este întreruptă și soluția este filtrată gravimetric fiind încă fierbinte. Filtratul este diluat cu 10 ml apă și produsul cristalizat. Oxima este izolată prin filtrare rezultând 13,65 g(80%) oxima 2-[4-[N[2,5-dimetiIpirol]-sulfoniI] fenil]-1 -fenil-etan-l-onei sub formă de produs solid pufos de culoare bej: p.t. 123,2-125,7°C. 1H RMN (CDC13/3OO MHz) 7,73 (brs, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H). 7.397,32 (m, 5H), 5,84 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
Analiza pentru C2oH20N203S. 3, 66% H2O:
Calculat: C, 62,81; H, 5,68; N, 7,32;
Găsit: C, 62,78; H, 5,25; N, 7,25.
Faza 4. Prepararea acidului[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]-3-fenil-izoxazol-5il]-3-metilbutan-1 -oic
O soluție formată din 4,64 ml(35,42 mmol) diizopropilamină, în 20 ml tetrahidrofuran, sub agitare la rece (0°C) este tratată cu n-butillitiu (6,20 ml de 10,0 M în hexan, 35,42 mmol) cu ajutorul unei siringi timp de 5 min. Soluția este agitată la 0°C timp de 15 min, rezultând o s oluție de circa 1,8 M de LDA în THF și hexan. Soluția răcită la -78°C formată din
RO 119946 Β1
3,97 g(10,77 mmol) de oxima 2-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]-1-fenil-etan-]-onă din 1 faza 3 în 40 ml THF este tratată cu o soluție brută LDA 15,0 ml (27,0 mmol) cu ajutorul unei seringi. Reacția este agitată la -78°C timp de 20 min. încălzită la -5°C apoi răcită din nou la 3 -78’C. Peste această soluție închisă la culoare se adaugă 2,07 g(16,16 mmol) anhidridă 3metil glutarică. Baia răcită este înlăturată și reacția este încălzită la temperatura camerei 5 timp de 2 h. Se adaugă soluție saturată de clorură de amoniu și acid clorhidric concentrat până se obține un pH < 2. Amestecul de reacție este extras cu acetat de etil. Fazele orga- 7 nice reunite sunt spălate cu soluție KHSO4 (0,25 M) și apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu filtrată și concentrată. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă 9 folosind ca eluanți hexan/acetat de etil (1/1) cu 2% acid acetic, rezultând 2,40 g de acid [4[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic sub formă de 11 spumă de culoare brună care este utilizat fără purificare suplimentară.
Faza 5. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenill-3-fenil-izoxazol-5-il]-3-metil- 13 butan-1-oic
Se dizolvă acidul [4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-3- 15 metilbutan-1-oic din faza 4 în 20 ml acid trifluoracetic și 7 ml de apă și se încălzește la reflux timp de 6 h. Reacția este răcită la temperatura camerei concentrată sub vid înaintat diluată 17 cu etanol și concentrată în vid rezultând un ulei de culoare neagră. Produsul brut este dizolvat în soluție de bicarbonat de sodiu (pH ajustat la 12 cu soluție NaOH 1 N) și spălat cu 19 eter. Faza apoasă rezultată este acidulată la pH 2 cu acid clorhidric concentrat și extrasă cu diclormetan/acetat de etil (1/1). Fazele organice reunite sunt uscate peste sulfat de 21 magneziu, filtrate și concentrate în vid rezultând un ulei de culoare brun închis. Produsul brut este parțial purificat prin trecerea prin tampon de silica gel utilizând hexan/acetat de etil (1 /1) 23 cu 2% acid acetic ca eluant rezultând un ulei limpede. Triturarea uleiului cu diclormetan conduce după colectarea din filtratul sub vid la obținerea a 0,219 g (5%) acid [4-[4-[N-25 aminosulfonil]-fenil]]-3-fenil-izoxazol-5-il]-3-metilbutan-l-oic ca solid aproape alb: p. 1.147,9149, O’C. 1H RMN CDC13 cu DMSO-dg/300 MHz) δ 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,1427 (m, 9H), 6,35 (s, 2H), 2,88 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,85 Hz, 3H). Spectru de masă M+H observat la m/z 401. Spectrul de masă de înaltă29 rezoluție calculat: 401,1171. Găsit: 401,1174.
Exemplul 3531
Acid[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]acetic
Faza 1. Prepararea acidului 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenill-3-fenilizoxazol-5il]- 1-metiloxiacetic
O soluție formată din 5,19 g (14,09 mmol) de 2,5-dimetil-1-[[4-(2-oximino-2-feniletil) fenil]sulfonii]-1 H-pirol din exemplul 34, faza 3, în 90 ml, tetrahidrofuran este răcită la -78’C și tratată cu 22,0 ml (30,99-mmol în THF) LDA cu ajutorul unei seringi. După agitare timp de 30 de min, baia de gheață uscată este înlocuită și reacția se încălzește la O’C timp de
RO 119946 Β1 min. Soluția este răcită la -78°C și se adaugă, cu o siringă 1,80 g (15,50 mmol) anhidrida acidului diglicolic în 10 ml te/ra-hidrofuran. Reacția este încălzită la temperatura camerei și agitată timp de 2 h. Amestecul de reacție este captat cu o soluție saturată de clorură de amoniu și se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH 1. Straturile se separă și stratul apos este extras cu diclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid, rezultând un ulei de culoare brun închis. Uleiul este purificat prin cromatografie rapidă, utilizând ca eluant hexan/acetat de etil (1/1) (cu 2% acid acetic) rezultând 3,035 g, (45%) produs sub formă de spumă de culoare brună. Spuma brună este dizolvată în 50 ml de tetrahidrofuran și tratată cu 2 ml acid sulfuric concentrat. Soluția este încălzită la reflux timp de o oră, răcită la temperatura camerei, turnată peste gheață și extrasă cu diclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate cu o soluție KHSO4 (0,25 M), uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate, rezultând 2,28 g (35%) acid 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil] fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]]-metiloxiacetic ca o spumă brună. 1H RMN (CDC1 g/3OO MHz) 7,66 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,39 (s, 6H). Spectru de masă M+H obs. La m/z 467. Spectru de masă de înaltă rezoluție: calculat 467.1277. Găsit: 467,1268. Analiza pentru 02^Η22Ν2θθ^·
Calculat: C, 61,79; H, 4,75; N, 6,00;
Găsit: C, 62,32; H, 5,07; N, 5,82.
Faza 2. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-O-metilglicolic
1,097 g, (2,35 mmol) acid 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil] fenil]]-3-fenilizoxazol-5il]]-metiloxiacetic din faza 1 se dizolvă într-un amestec de 12 ml tetrahidrofuran și 4 ml apă și se încălzește la 60*C timp de 6 h. Soluția brună limpede este răcită la temperatura camerei și concentrată sub vid înaintat rezultând un solid. Solidul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție apoasă KHSO4 (0,25 M), și cu apă sărată uscat peste sulfat de magneziu, filtrat, decolorat cu carbon și încălzit la reflux mic (blând). Suspensia este răcită la temperatura camerei filtrată prin pământ de diatomită, concentrat în vid rezultând un produs solid brun. Acest solid este dizolvat într-o cantitate minimă de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și spălat cu acetat de etil. Soluția apoasă rezultată este acidulată cu acid clorhidric concentrat la pH 2, formându-se un precipitat. Precipitatul este colectat prin filtrare sub vid, rezultând 0,94 g (100%) acid 5-[[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-metiloxi] acetic ca o pudră de culoare bej: p.t. 186,7-191,5,0. 1H RMN (DMSO-dg/300 MHz) 13,5-12,0 (br s, 1H), 7,82 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,33 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,13 (s, 2H). Spectru de masă (M+H obs la m/z 389). Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat: 388,0729. Găsit: 388,0722.
Analiza pentru CjgH^gN2OgS. 0,94% H2O:
Calculat: C, 55,14; H, 4,22; N, 7,14;
Găsit: C, 55,16; H, 4,06; N, 6,83).
Exemplul 36
RO 119946 Β1
Acid 4-[4-[4-(aminosulfonii)fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]butanoic 1
Faza 1. Prepararea acidului 4-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]]-3-fenilizoxazol-
5-il]butan-1-oic 3
O soluție formată din 6,21 g (16,85 mmol) 2,5-dimetil-1-[[4-(2-oximino-2-feniletil)fenil] sulfonil]-1 H-pirol din exemplul 34 faza 3 în 100 ml tetrahidrofuran este răcită la -78’C și 5 tratată cu 23,17 ml (37,08 mmol) n-butillitiu, cu o seringă. Reacția este încălzită la O’C răcită din nou la -40°C și tratată cu o soluție conținând un echivalent de anhidridă glutarică în 5 ml 7 tetra-hidrofuran. Soluția este încălzită la temperatura camerei și menținută la această temperatură timp de 2 h. Produsul de reacție brut este captat cu soluție saturată de clorură 9 de amoniu și se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH 2. Amestecul rezultat este extras cu acetat de etil și fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată, uscate peste 11 sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid rezultând un ulei de culoare brună. O soluție formată din 3,10 g ulei brun în 50 ml tetrahidrofuran este tratată cu 2 ml de acid sulfuric con- 13 centrat și încălzit la reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă sărată și se separă straturile. Faza apoasă este extrasă cu 15 acetat de etil și fazele organice se reunesc. Fazele reunite sunt spălate cu apă până ce apele de spălare au pH 5 sau mai mare. Faza organică este uscată peste sulfat de magne- 17 ziu, filtrată și concentrată în vid, rezultând un ulei brun. Acest ulei este purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan/acetat de etil (3/1) cu 22% acid acetic, rezultând 1,327 g (17% 19 bazat pe oximă) acid 4-[4-[4-[N- [2,5-dimetilpirol]-sulfonil] fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-butan-1 oic ca o spumă de culoare bej care este potrivită pentru utilizare fără purificare suplimentară. 21 1H RMN (CDC13/3OO MHz) 7,65 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,43 - 7,25 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 2,88 (t, J - 8,4 Hz, 2 H), 2,48 - 2,37 (m, 8HG), 2,18 - 2,02 (m, 2H). 23
Faza 2. Prepararea acidului 4-[4-[4-(aminosulfonil)-fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-butanoic Se dizolvă 1,27 g, (2,734 mmol) acid 4-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]]-3- 25 fenilizoxazol-5-il]-butan-1 -oic din faza 1 în 20 ml tetrahidrofuran și 6,7 ml apă și se încălzește la 72’C timp de 7 h. Amestecul de reacție este concentrat sub vid înaintat utilizând toluen 27 ca antrenant pentru a îndepărta urmele de TFA. Produsul brut este dizolvat într-o cantitate minimă de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și spălat cu eter. Faza apoasă rezultată 29 este acidulată cu acid clorhidric concentrat rezultând un precipitat care este izolat prin filtrare obținându-se 0,756 g (72%) acid 4-[4-[4-amino-sulfonil]fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-butan-1-oic 31 ca o pudră: p.t. 203,8 - 206,9’C. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,13 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 9H), 2,82 (t, J = 7,45 Hz, 2 H), 2,28 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,95 33
-1,75 (m, 2H). Analiza pentru C19H18N2O5S.
Calculat: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25;
Găsit: C, 59,10; H, 4,78; N, 7,18.
Exemplul 37
RO 119946 Β1
4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea acidului[4-[4-[N-2,5-dimetilpiroll-sulfonil]fenil]]-3-feniHzoxazol-5il]-carboxilic
Peste o soluție răcită (-78°C), sub agitare formată din 6,41 g(17,40 mmol) 2,5-dimetil1 -[[4-(2-oximino-2-feniletil)fenil]-sulfonil]-1 H-pirol din exemplul 34 faza 3 în 100 ml tetrahidrofuran se adaugă o soluție LDA în THF/hexan proaspătă) [făcută din n-butillitiu (3,8 ml, 10,0 M în hexan și diizo-propilamina (5,02 ml, 38,27 mmol) în THF (25 ml)]. Soluția neagră rezultată este agitată la -78°C timp de 30 de min. încălzită la 0°C timp de 40 de min. și răcită la aproximativ -25°C. Cu o siringă se adaugă 2,8 8 g (24,36 mmol) oxalat de dimetil în 5 ml tetrahidrofuran. Soluția rezultată este încălzită la temperatura camerei și agitată timp de 2 h. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată de clorură de amoniu urmată de adiția unei cantități suficiente de acid clorhidric concentrat pentru ajutarea pH-ului la 2. Straturile sunt separate și faza apoasă este extrasă cu acetat de etil. Straturile organice sunt combinate și spălate cu KHSO4 (soluție apoasă 0,25 M) și apă sărată uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid. Produsul brut rezultat este purificat prin trecerea printr-un tampon de silica gel utilizând acetat de etil ca eluant. După concentrare în vid se obțin 6,021 g acid [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-carboxilic sub formă de spumă brună de puritate suficientă pentru a fi utilizată fără purificare suplimentară. Spectru de masă: M+H obs. La m/z 423.
Analiza pentru C22H18N2O5S. 0,55% H2O:
Calculat: C, 62,20; H, 4,33; N, 6,59;
Găsit: C, 62,28; H, 4,78; N, 6,32.
Faza 2. Prepararea [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]-sulfonH]-fenil]-3-feniHzoxazoi-5-ili carboxilatului de metil
Se dizolvă 4,99 g de acid [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5il]carboxilic în 75 ml tefra-hidrofuran și 25 ml apă și se încălzește la 50°C timp de 11 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și concentrat sub vid înaintat rezultând un solid brun. O parte din acest solid (3,75 g se adaugă peste o soluție proaspăt preparată din 13 ml SOC12 în 250 ml metanol. Amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 2 h răcit la temperatura camerei și concentrat în vid rezultând un solid negru. Acest produs brut este purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan/acetat de etil (gradient 2:2 până la un raport de 1:1) rezultând 1,30 g (25%)[4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3fenilizoxazol-5-il]carboxilat de metil, ca un ulei verde și suficient de pur pentru a fi utilizat fără purificare suplimentară. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 7,65 (d, J - 8,46 Hz, 2I i), 7,42 (ci, j 8,46 Hz, 3H), 7,38-7,26 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 6 H).
Faza 3. Prepararea [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]-fenil]-3-fenilizoxazol-5-il] carboxamidei
Se adaugă amoniac gazos peste o soluție formată din 1,25 g (2,86 mmol) [4-[4-[N2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3-fenilizo-xazol-5-il]carboxiiat de metil din faza 2 în 5 ml tetrahidrofuran și 10 ml alcool etilic la 5°C timp de 20 min. Vasul este acoperit si agitat la temperatura camerei timp de 60 h (presiunea 23 psi). Amestecul de reacție este depresurizat cu grijă și concentrat în vid și produsul brut este cristalizat din acetat de etil/izooctan și colectat prin filtrare sub vid, rezultând 96 mg (80%) [4-[4-[N-2,5-dimetilpiroi] sulfonii]fenil]-3-fenilizoxazol5-iljcarboxamidă ca o pudră de culoare bej: p. t.l96°C (dec). 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,44 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,49 7,41 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,46, 2H), 5,96 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
RO 119946 Β1
Faza 4. Prepararea [4-[4-aminosulfonil]fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]carboxarnidei 1
Se dizolvă 0,692 g (1,64 mmol) [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol] sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol5-il]carboxamidă din faza 3 în 15 ml tetrahidrofuran și 5 ml apă si soluția este încălzită la 3 81°C timp de 6 h. Soluția este răcită la temperatura camerei și concentrată sub vid înaintat rezultând un solid brun. Solidul este triturat cu acetat de etil și solidul este colectat prin 5 filtrare sub vid rezultând 0,388 g(69%)[4-[4-aminosulfonil]-fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidă ca o pudră gri: p.t. 263,7-278,6°C. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,40 (br s, 1H), 8,03 7 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,45-7,28 (m, 9H).
Faza 5. Prepararea 4-[5-cian-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidei 9
O suspensie aflată sub agitare formată din 0,307 g(0,894 mmol) [4[4-aminosulfonil ]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidă din faza 4 în 5 ml POC 13 este încălzită la 105°C timp 11 de 5 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și concentrat sub vid înaintat.
Se adaugă toluen și amestecul se reconcentrează. Solidul rezultat este trecut pe în tampon 13 de silicagel, utilizând acetat de etil ca eluant. Eluantul este spălat cu soluție de NaHCO3, soluție KHSO4 și cu apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată sub 15 vid rezultând 0,204g (70%)[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă ca o pudră de culoare bej: p.t 218,0-219,4°C. Ή RMN (DMSO-d6/300 MHz) 7,93 (d, J = 8,26, 2 H), 7,61 17 (d, J = 8,26, 2H), 7,57-7,40 (m, 7H).
Analiza pentru C^H^N-jOjS:19
Calculat: C, 59,07; H, 3,41; N, 12,92;
Găsit: C, 59,01: H, 3,65; N, 12,44.21
Exemplul 38
4-[5-clor-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă33
Se adaugă 15 ml oxiclorură de fosfor peste un amestec format din 1,117 g (3,53 mmol) 4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-5-il]benzen- sulfonamidă din exemplul 12 și 0,73 ml 35 (0,53 g, 5,30 mmol) trietanalamină și se încălzește la 70“C timp de 5 h. După răcire la temperatura camerei amestecul de reacție este concentrat în vid. Se adaugă toluen și soluția 37 rezultată este concentrată în vid rezultând un ulei brun. Uleiul este dizolvat în 50 ml acetat de etil și spălat cu soluție de acid clorhidric IN și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, 39 filtrat și concentrat în vid, rezultând 0,943 g(84%)4-[5-clor-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă sub formă de solid brun: p.t. 186, 1-187,4°C. 1H RMN (CDCI3 cu CD3CN) 7,85 41 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H). Spectru de masă M+H obs la m/z 335. Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C15H12C1N2O3S (M+H): 335,0274. Găsit: 335,0271. 43
RO 119946 Β1
Exemplul 39
OSO2CF3
4-[5-trifluormetansulfonoxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
O suspensie formată din 0,275 g, (0,869 mmol) 4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4iljbenzensulfonamidă din exemplul 12, 0,077 ml (0,076 g, 0,956 mmol), și 0,011 g (0,087 mmol) DMAP în diclormetan este răcită la -78°C și tratată, cu o siringă, cu 0,160 ml (0,270 g, 0,956 mmol) trifluormetansulfonicanhidridă. Amestecul de reacție este agitat timp de o oră la -78°C și timp de 3 h la temperatură camerei. Amestecul rezultat este spălat cu soluție de NaHCO3 și cu soluție KHSO4, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid rezultând un semisolid de culoare bej. Produsul este purificat prin cromatografie rapidă rezultând 0,123 g (32%) 4-[5-trifluormetansulfonoxi-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă ca un solid cristalin alb: p.t. 129,9-135,3°C. 1H RMN (DMSO-d6) 7,70 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,31 (br s, 2H). 19F RMN (DMSO-d6) 74,19. Spectru de masă M+H obs la m/z 449. Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C16H12F3N2O6S2 (M-H-i)· 449,0089. Găsit: 449,0084.
Exemplu 40
ch3
N • x
O [5-metil-3-(4-metiltiofenil)izoxazol-4-il]-4-piridină
Faza 1. Prepararea 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-onei
8,77 g (48 mmol) 4-(metiltio)benzoat de metil, 4,47 g (48 mmol) 4-picolină și 150 ml eter etil dimetoxi sunt agitate la temperatura camerei și se adaugă 5,7 6 g (144 mmoli) hidrură de sodiu (60% în glicerina). Amestecul este încălzit la reflux timp de 72 h, turnat în apă cu gheață și extras cu 3 x 100 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu 2 x 50 ml apă și uscate peste sulfat de magneziu. Se adaugă încet hexan până ce se formează un precipitat solid de culoare galbenă, care se colectează prin filtrare. (4,1 g, 35%). 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,5 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,3 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,4 (s, 2 H), 2,5 (s, 3H).
RO 119946 Β1
Faza 2. Prepararea oximei 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-oriei 1
3,0 g(12 mmol) 1 -(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1 -onă din faza 1 și 0,9 g(13 mmol) clorhidrat de hidroxilamină se dizolvă în 150 ml etanol și se încălzește la reflux peste noapte. 3 Amestecul este răcit, se adaugă apă și soluția se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. 5 Produsul este recristalizat din acetat de etil/rezultând 3,1 g de produs solid galben care este utilizat în faza următoare fără purificare suplimentară sau caracterizare. 7
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-5-hidroxi-4-(4-piridil)-izoxazolin-3-il]tioanisolului
Se dizolvă 3,0 g (12 mmol) oxima 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-onei din faza 9 2 în 150 ml tetrahidrofuran și se răcește la -78°C sub atmosferă de azot. Se adaugă diizopropilamidă de litiu (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/ etilbenzen, 13,2 ml, 26,4 mmol), 11 sub formă de picături, menținând temperatura mai mică de 65’C. După agitare timp de 0,5 h se adaugă 3,68 g (36 mmol) anhidridă acetică. Amestecul de reacție este încălzit încet la 13 -30’C și turnat în apă cu gheață. Soluția apoasă rezultată este extrasă cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu apă sărată și cu apă și uscat peste sulfat de magneziu. 15
Produsul brut rezultat este utilizat în faza următoare fără purificare suplimentară sau caracterizare. 17
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-4-(4-piridil)izoxazol-3-il]tioanisolului
Se răcesc la temperatura de - 78’C 30 ml de acid sulfuric și se adaugă 3,2 g (11 19 mmol) 4-[5-metil-5-hidroxi-4-(4-piridil)-izoxazolin-3-il]tioanisol din faza 3. Baia răcită este înlăturată și amestecul este agitat timp de o oră și turnat peste apă cu gheață. Amestecul 21 este diluat cu 50 ml diclormetan și tratat cu NaHCO3 solid până ce pH-ul amestecului devine neutru la hârtie. Această soluție este extrasă cu 3 x 50 ml diclormetan. Extractul reunit este 23 spălat cu apă uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă eluând cu acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiunile corespunzătoare sunt 25 concentrate și recristalizare din acetat de etil/hexan rezul-tând 0,4 g (7,5%) solid galben: p.t. 120,6 -125,5’C. 1H RMN (CDCI3/3OO MHz) 8,6 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,3 (d, J = 8,7 Hzm 2H), 27
7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,5 (s, 3H). Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C16H1sN2SO(M+H): 283,0905. Găsit: 283,0861. 29
Exemplul 41
4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-onei 41
Un amestec format din 10,0 g(54 mmol) 4-brombenzaldehidă, 100 ml diclormetan și 5 mg iodură de zinc este agitat la O’C sub atmosferă de azot și tratată cu 5,95 g (65 mmol) 43 trimetilsililcianidă, sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h apoi se adaugă 5 ml apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, 45 uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid înaintat. Reziduul uleios rezultat
RO 119946 Β1 este dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78’0 sub atmosferă de azot. Se adaugă sub formă de picături 30 ml, (60 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen), menținând temperatura sub mai mică de 60°C. Această soluție este agitată timp de 0,5 h apoi tratată cu 10,2 6 g (60 mmol) bromură de benzii. Soluția este încălzită la -15°C și turnată peste o soluție formată din 150 ml acid clorhidric 1 N și 10 ml acid trifluoracetic, aflată sub agitare. După agitare timp de o oră, amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Reziduul uleios negru rezultat este tratat cu hidroxid de sodiu 2,5 N, filtrat și recristalizat din acetonă/etanol/apă pentru a da 11,5°(77%) produs solid brun strălucitor: p.t. 111,4-111,5’C.
Faza 2. Prepararea oximei 1-(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-onei
10,16 g (37 mmol) 1 (4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1,100 ml etanol, 50 ml apă, 5,14 g (74 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 10,7 g (74 mmol) acetat de sodiu se reunesc și se încălzesc la 75°C timp de 2 h. Amestecul se adaugă peste 100 ml apă și oxima precipiată este izolată prin filtrare rezultând 7,07 g (66%) produs galben: p.t. 136,5-136,9°C.
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]brom-benzenului
Se agită la temperatura de -78’C sub atmosferă de azot 5,8 g (20 mmol) 1-(4bromfenil)-2-fenil-etan-1-on oximă din faza 2 și 150 ml tetrahidrofuran. Se adaugă 22 ml (22 mmol) litiu diizopropilamidă (solușie 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etil-benzen), sub formă de picături menținând temperatura sub 50’C. Soluția este încălzită la -30°C și tratată cu 2,42 g (22 mmol) N-acetil imidazol. Amestecul este agitat până ce temperatura atinge O’C. Soluția este apoi turnată în 50 ml acid clorhidric 1N, extrasă cu 100 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 2 x 50 ml apă sărată se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează. Amestecul rezultat se purifică prin cromatograliere rapida pe coloană eluând cu acetat de etil/hexan (1/4). După concentrarea fracțiilor corespunzătoare, produsul este dizolvat în metanol și se adaugă acid p-toluensulfonic sub formă de cristale. După încălzire la reflux timp de 16 h, amestecul este concentrat și recristalizat din etanol/apă. Solidul alb este colectat prin filtrare (3,8 g, 60%); p.t. 108,1-108,7°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz), 7,6 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 5 H), 7,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). Analiză pentru C16H12BrNO:
Calculat: C, 61,17; H, 3,85; N, 4,46;
Găsit: C, 61,07; H, 3,88; N, 4,45.
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidei
Un amestec format din 1,73 g (5,5 mmol) 4-[5-metil-4-fenil-izoxazol-3-il]bromh^· din faza 3 și 100 ml tetrahidrofuran estef agitat la -78’C sub atmosferă de azot Se adauga, sub formă de picături 4,1 ml (6,6 mmol) butillitiu (1,6 M în hexan), menținând temperatura mai jos de 60°C. După agitare la -78°C timp de 0,5 h, se trece dioxid de sulf pe deasupra soluției. După 1 min soluția își schimbă culoarea de la oranj către limpede, după 10 min hârtia indicatoare pH arată o reacție acidă. Adiția de gaz este oprită și baia de răcire este îndepărtată. După o oră amestecul este concentrat la 25 ml și se adaugă 100 ml hexan. Precipitatul alb format este izolat prin filtrare. Acest solid este dizolvat în 50 ml apă și 4,5 g, (55 mmol) acetat de sodiu și se adaugă 0,75 g, (6,6 mmol) acid hidroxilamină-O-sulfonic. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei peste noapte și extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul combinat este spălat cu apă sărată uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul alb este recristalizat din diclormetan/hexan 0,8 g, (46%): p.t. 150,9 152,3’C. ’H RMN (acetonă-d6/300 MHz), 7,9 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 7,6 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H). -62
RO 119946 Β1
Analiza pentru C16H14N2O3S: 1
Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91;
Găsit: C, 61,18; H, 4,52; N, 8,85. 3
Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat. (M+H): 315,0803. Găsit: 315,0793.
Exemplul 42 5
h2n
4-[3-(3,5-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă 19
Faza 1. Prepararea 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Se agită la temperatura de O’C sub atmosferă de azot un amestec format din 10,0 g 21 (70 mmol) 3,5-difluorbenzaldehidă, 100 ml diclormetan și 5 mg iodură de zinc. Se adaugă, sub formă de picături 7,64 g(77 mmol) trimetilsililcianidă, reacția fiind puțin exotermă. 23 Reacția are loc timp de 16 h și apoi se adaugă 5 ml de apă sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, uscast peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid 25 înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78°C sub atmosferă de azot. Se adaugă sub formă de picături 38,5 ml (77 mmol) litiu diizopropilamidă 27 (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/ etilbenzen, menținând temperatura sub -60’C. Soluția este agitată timp de 0,5 h și se adaugă 13,17 g (77 mmol) bromură de benzii. Baia 29 de răcire este îndepărtată și amestecul se agită până ce temperatura atinge -15’C când amestecul este turnat într-o soluție formată din 150 ml acid clorhidric 1 N și 10 ml acid 31 trifluoracetic sub agitare. După agitare timp de o oră amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extrasul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Reziduul 33 uleios de culoare închisă rezultat este tratat cu hidroxid de sodiu 2,5 N și extras cu 3 x 50 ral eter. Extractul reunit este spălat cu apă și uscat peste sulfat de magneziu. Soluția este 35 concentrată și reziduul cristalizat din eter/hexan rezultând 15,0 g (92%), produs solid galben. Produsul este utilizat în faza următoare fără purificare suplimentară sau caracterizare. 37
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
5,0 g (21,6 mmoi) 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1,110 ml etanol, 30 39 ml apă 3,00 g (43,1 mmol), clorhidrat de hidroxilamină și 5,87 g(43,1 mmol) acetat de sodiu sunt reunite și amestecul este încălzit la 75’C timp de 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml 41 de apă și produsul separat este izolat prin filtrare rezultând 2,1 g (39%) produs solid galben. Produsul este utilizat în faza următoare fără purificare suplimentară sau caracterizare. 43
Faza 3. Prepararea 3-(3,5-difluorfenil-4-fenil-5-metil)izoxazolului
Se agită la -78°C, sub atmosferă de azot, 1,9 g (7,7 mmol)oxima 1 -(3,5-difluorfenil)- 45 2-fenil-etan-1-onei din faza 2 și 100 ml tetrahidrofuran. Se adaugă, sub formă de picături 9,5 ml(19 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan /tetrahidrofuran/etilbenzen), 47
RO 119946 Β1 menținând temperatura sub 50°C. Soluția este încălzită la -20°C, se adaugă 1,06 g (9,6 mmol) N-acetil-imidazol și amestecul de reacție este menținut la -20”C pentru încă o oră. Soluția este turnată în 50 mi acid clorhidric 1 N, extras cu 100 ml de acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic este spălat cu 2 x 50 iul apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Amestecul rezultat este purificat prin cromatografiere rapidă pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1 /4). După concentrarea fracțiilor corespunzătoare, produsul este dizolvat în metanol și se adaugă 10 mg acid p-toluensulfonic. Soluția este încălzită la reflux timp de 16 h și concentrată în vid. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție saturată de NaHCO3 și cu apă, uscați peste sulfat de magneziu și concentrat; rezultând 1,3 g(62%) un ulei brun strălucitor. Acest produs este utilizat fără purificare ulterioară sau caracterizare.
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-3-(3,5-difluorfenil)-izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidei ml acid clorsulfonic se răcește la -78°C și este tratat cu 3-(3,5-difIuorfenil-4-fenil-5metil)izoxazol din faza 3 dizolvat intr-o cantitate minimă de 6 ml diclormetan. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat timp de 6 h timp în care se adaugă sub formă de picături peste 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil și amestecul este agitat timp de 16 h la temperatura camerei. Se separă straturile și stratul organic este spălat cu apă sărată și cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul este purificat prin cromatografierea rapidă pe coloană eluând cu acetat de etil/hexan (1:1). Fracțiunile corespunzătoare, sunt concentrate rezultând 0,3 g(21%) ulei de culoare galbenă care cristalizează la ședere: p.t. 58,9-62,2°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H),
2,8 (s, 3H).
Analiza pentru C16H12F2N2O2S:
Calculat: C, 53,80; H, 3,60; N, 7,84;
Găsit: C, 53,86; H, 3,72; N, 7,56.
Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat. (M+H): 351,0615. Găsit: 351,0626.
Exemplul 43
Γ o
O-SJ ch3
t
h2n
4-[3-(4-bromfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă ml de acid clorsulfonic se răcesc la -78°C și apoi se tratează cu 1/5 g (4,8 mmol) 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il] brombenzen din exemplul 41 faza 3. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat timp de 4 ore apoi adăugat sub formă de picături în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Straturile se separă și stratul organic este spălat cu apă sărată și cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul este recristalizat din etanol/apă rezultând 0,6 g (32%) un produs solid de culoare albă: p.t. 151,9153,2’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz), 7,9 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,4 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H).
RO 119946 Β1
Analiza pentru C16H13BrN2O3S; 1
Calculat: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12;
Găsit. C, 48,90; H, 3,37; N, 7,04. 3
Spectru de masă de înaltă rezoluție calculat (M+H) : 392,9909. Găsit: 392,9887.
Exemplul 44 5
4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei
42,17 g (316 mmol) de clorură de aluminiu și 350 ml diclormetan se răcesc la 2°C și se adaugă în 40,50 g (262 mmol) clorură de fenilacetil în 30 ml diclormetan. Se adaugă 32,77 g (260 mmol) 2-fluoranisol în 30 ml diclormetan. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat timp de o oră. Amestecul de reacție este turnat în 150 ml acid clorhidric concentrat, filtrat prin pământ de diatomee, spălat cu soluție apoasă saturată de NaHCO3, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Prin cristalizarea din diclormetan/ hexan se obțin 29,2 g (46%) produs solid alb: p.t. 105 - 106’C.
Faza 2. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonil-fenil)-etan-1-onei
Se răcesc la temperatura de O’C 75 ml acid clorsulfonic și se tratează în porțiuni cu 15,24 g (62,4 mool) 1-(3-fluor-4- metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1. Baia de răcire este înlăturată și amestecul agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul de reacție este diluat cu 100 ml diclormetan și se adaugă sub formă de picături în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 250 ml hidroxid de amoniu și amestecul este agitat timp de 16 h. Prin filtrare se colectează 8,1 g (40%) produs solid alb. Acest produs este utilizat în faza următoare fără purificare ulterioară sau caracterizare.
Faza 3. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonilfenil-etan-1onei
Se formează un amestec din 3,0 g (9,3 mmol) 1 -(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4aminosulfonil)fenil]-etan-1-onă din faza 2, 100 ml etanol, 10 ml apă, 1,29 g (18,6 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină și 1,53 g (18,6 mmol) acetat de sodiu și se încălzește la 75°C timp de 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml apă și oxima este izolată prin filtrare, rezultând
2,8 g (89%) solid alb: p.t 183,9 - 186,O’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 10,7 (s, 1H), 7,8 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,5 (m, 4 H), 7,1 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). Analiza pentru C15H15FN2O4S:
Calculat: C, 53,25; H, 4,47; N, 8,28;
Găsit: C, 53,01; H, 4,51; N, 8,12.
RO 119946 Β1
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei
2,0 g (5,9 mmol) oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4- aminosulfonilfenil-etan-1-onei din faza 3 și 0,60 g (5,9 mmol) trietilamină se dizolvă în 100 ml tetrahidrofuran și se tratează la temperatura camerei cu 1,27 g (5,9 mmol) bis (1,2-clordimetilsilil) etan. După 15 min soluția este răcită la -78°C și se adaugă, sub formă de picături 7,75 ml (19,5 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/ etilbenzen. Soluția este încălzită la -15’C și se adaugă 0,89 g (6,5 mmol) de etil difluoracetat. După agitare 0,5 h se adaugă 40 ml acid 1 trifluoracetic și 10 ml apă. Amestecul rezultat de culoare neagră este încălzit la reflux timp de 20 h, concentrat, dizolvat în 100 ml acetat de etil, spălat cu apă sărată, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și apă, uscată peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios de culoare, închisă este cristalizat din acetat de etil/hexan rezultând 0,3 g (13%) solid alb: p.t. 188,2 - 190,0’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza pentru C17H13F3N2O4S:
Calculat: C, 51,26; Găsit: C, 51,35; Exemplul 45 H, 3,29; H, 3,33; N, N, 7,03; 6,89.
h3cx ητ Π
yA
O
o l / h2n U chf2
4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 7,35 g (54 mmol) 4-anisaldehidă, 100 ml diclormetsn ș: 10 mg iodură de zinc este agitat la 0’C sub atmosferă de azot și tratat sub formă de picături cu 5,95 g (60 mmol) trimetilsililcianidă. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h apoi se adaugă 5 ml de apă sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid înaintat. Reziduul uleios r ; osie dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78°C sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 30 ml (60 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen) menținând temperatura mai jos de -60°C. Soluția este agitată timp de o oră apoi tratată cu 10,26 g (60 mmol) bromură de benzii. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat până ce temperatura atinge -10°C. Soluția este turnată într-o soluție aflată sub agitare, formată din 150 ml acid clorhidric IN și 10 ml acid trifluoracetic. După agitare timp de o oră, amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Se adaugă hidroxid de sodiu 2,5 N până la pH bazic. Amestecul este agitat timp de 2 h și extras cu 2 x 50 ml eter. Extractul reunit este spălat cu apă sărată și apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. După recristalizare din eter/hexan se colectează după filtrare 4,2 g (34%) produs solid de culoare bej: p.t. 76,7 - 77, 7’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5 H), 7,0 (d, J= 9,3 Hz, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
RO 119946 Β1
Analiza pentru C15H14O2:1
Calculat: C, 79,62; H, 6,24;
Găsit: C, 79,39; H, 6,25.3
Faza 2. Prepararea 1-(4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonil-fenil)-etan-1-onei
Se răcesc la -78°C 30 ml acid clorsulfonic și se tratează cu 4,0 g (18 mmol) de 1-(4-5 metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1. Amestecul este încălzit la 0°C și agitat timp de 2 h apoi adăugat sub formă de picături în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid 7 de amoniu și 100 ml acetat de etil și soluția este agitată timp de 16 h. Solidul alb lipicios, izolat prin filtrare este dizolvat în acetonă la fierbere/apă și lăsat să stea peste noapte. Este 9 izolat prin filtrare, 2,4 g (44%) solid alb: p.t. 253,7 - 257,7°C. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,7 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 7,0 (d, 11
J =,7,8 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Analiza pentru C16H13BeB2O3S:13
Calculat: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12;
Găsit: C, 48,77; H, 3,21; N, 6,99.15
Faza 3. Prepararea oximei 1-(4-metoxifenil)-2-(4-amino-sulfonil-fenil-etan-1-onei
Se formează un amestec din 1,8 g (5,9 mmol) 1-(4-metoxifenil)-2- (4-17 aminosulfonilfenil)-etan-1-onă din faza 2, 100 ml etanol, 10 ml apă, 0,82 g (11,8 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 0,97 g (11,8 mmol) acetat de sodiu care se încălzește la 75’C19 timp de 2 h. Amestecul este adăguat în 100 ml apă și se formează 1,3 g, (69%) solid alb care este izolat prin filtrare: p.t. 142,5-144,3’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 10,5 (s, 1H),21
7,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).23
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)-izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă25
Un ameste format din 1,2 g (3,7 mmol) din oxima 1-(4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonilfenil-etan-1-onei din faza 3, 100 ml tetrahidrofuran și 0,37 g, (3,7 mmol) trietilamină 27 este agitat la, temperatura camerei și tratat cu 0,80 g (3,7 mmol) bis - (1,2-clordimetilsilil) etan. Soluția este răcită la -78°C sub atmosferă, de azot. Se adaugă, sub formă de picături 29
6.1 ml (12,2 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tefra-hidrofuran/etilbenzen și baia de răcire este îndepărtată. Când temperatura atinge -15’C se adaugă 0,51 g(4,1 31 mmol) etil difluoracetat. După agitare 0,5 h se adaugă 30 ml acid trifluoracetic și 10 ml apă. Amestecul de culoare închisă rezultat este încălzit la reflux timp de 20, concentrat, dizolvat 33 în 100 ml acetat de etil, spălat cu apă sărată, soluție saturată de NaHCO3, și apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios de culoare închisă este purificat prin 35 cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiunile corespunzătoare sunt concentrate și cristalizate din acetat de etil/hexan rezultând 0,21 g(15%) solid 37 ald: p.t. 181,6 -182,6°C 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 39 2H), 3,8 (s, 3H).
Analiza pentru C17H14F2N2O4S: 41
Calculat: C, 53,68; H, 3,71; N, 7,36;
Găsit: C, 53,71; H, 3,74; N, 7,27. 43
RO 119946 Β1
Exemplul 46
4-[5-difluormetil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-metilfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 12,01 g (100 mmol) de4-tolualdehidă, 200 ml diciormetan și 10 mg iodură de zinc este agitat la 0°C sub atmosferă de azot și tratat cu 10,91 g (110 mmol) trimetilsililcianidă. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h când se adaugă 15 ml apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vacuum înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 200 ml tetrahidrofuran și răcit la -78°C sub atmosferă de azot. Se adaugă sub formă de picături 55 ml (110 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/ etilbenzen) menținând temperatura sub -60°C. Soluția este agitată timp de o oră și apoi se adaugă 18,8 g (110 mmol) bromură de benzii. Amestecul este încălzit la -10°C apoi soluția este turnată într-o soluție aflată sub agitare formată din 150 ml acid clorhidric 1N și 10 ml acid trifluoracetic. După agitare timp de o oră amestecul este extras cu 2 x 100 mi acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Se adaugă 75 ml soluție hidroxid de sodiu 2,5 N și solidul galben format este izolat prin filtrare. Solidul galben este dizolvat în acetonă la fierbere/etanol și cristalizat prin adiția apei sub formă de picături. Solidul galben strălucitor este colectat prin filtrare: p.t. 109,6 -112,0°C. 1H RMN (acetonăd6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (m, 7 H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
Analiza pentru θΐ5^14θ*
Calculat: C, 85,68; H, 6,71;
Găsit: C, 85,77; H, 6,70.
Faza 2. Prepararea 1-(4-metilfenil)-2-(4-aminosulfonil-fenil)-etan-1-oriei ml de acid clorsulfonic se răcesc la -78°C și se adaugă 4,0 g (18 mmol) 1-(4metilfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 2. Amestecul este încălzit la 0°C și agitat timp de 2 h apoi adăugat sub formă de picături în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil și amestecul este agitat timp de 16 h. Prin filtrare este izolat un solid alb. Cetona brută este dizolată în acetonă la fierbere/etanol/apă și lăsată să stea peste noapte, iar 4,2 g (31%) produs solid alb format este colectat prin filtrare: p.t. 250,4 255,2°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Spectrul de masă de înaltă rezoluție calculat pentru C15H15N03S: 290,0851. Găsit: 290,0834.
Faza 3. Prepararea oximei 1-(4-metilfenil)-2-(4-amino-sulfonil-fenH-etan-1-onei
Se formează un amestec din 3,5 g (12 mmol) 1 -(4-metilfenil)-2-(4-aminosulfonifenil)etan-1-onă din faza 2, 100 ml etanol, 10 ml apă, 1,67 g, (24 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 1,97 g (24 mmol) acetat de sodiu și se încălzește la 75“C timp de 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml apă și produsul este izolat prin filtrare rezultând 2,1 g (57%) solid alb: p.t. 163,4-165,8°C.
RO 119946 Β1
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(4-metil-fenil)-izoxazol-4-il] benzen-sulfon- 1 amidă
Un amestec format din 2,0 g (6,6 mmol) oximă 1-(4-metil-fenil)-2-(4-amino- 3 sulfonilfenil-etan-1-onă din faza 3, 100 ml tetrahidrofuran și 0,67 g (6,6 mmol) trietilamină se agită la temperatura camerei și se tratează cu 1,42 g (6,6 mmol) bis (1,2-clordimetilsilil) 5 etan. Soluția este răcită la -78°C sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături 10,9 ml (21,8 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/fefra-hidrofuran/etil- 7 benzen) și baia de răcire este înlăturată. Când temperatura atinge -15°C se adaugă 0,82 g (6,6 mmol) difluoracetat de etil într-o singură porție. După agitare timp de 0,5 h se adaugă 9 ml acid trif luoracetic și 10 ml apă. Amestecul de culoare închisă rezultat este încălzit la reflux timp de 20 ore concentrat, dizolvat în 100 ml acetat de etil, spălat cu apă sărată, cu 11 soluție saturată de NaHCO3 și cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios de culoare închisă este purificat prin cromatografie rapidă pe coloană eluând cu 13 acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiile corespunzătoare sunt concentrate și cristalizate din acetat de etil/hexan rezultând 0,23 g (10%) solid alb: p.t. 169,0 -172,3°C 1H RMN (acetonă-d6/300 15 MHz) 8,0 - (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 2,4 (s, 3H). Spectrul de masă de înaltă 17 rezoluție calculat pentru C17H15F2N2O3S (Μ + H): 365,0771. Găsit: 365,0799.
Exemplul 47 19
5-difluormetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea acidului 2-fenilpropenoic 31
Un amestec format din 45,46 g (336 mmol) acid fenilacetic, 50,35 g (331 mmol), 4(metiltio)benzaldehidă, 34,54 g (341 mmol) trietilamină și 200 ml anhidridă acetică este 33 încălzit la reflux timp de 9 h. Amestecul de reacție este răcit la 90°C și se adaugă încet 200 ml apă. Se formează un precipitat galben și după răcire la temperatura camerei solidul este 35 colectat prin filtrare și recristalizat din toluen rezultând 48,04 g(61 %) acid diarilpropenoic sub formă aciculară de culoare galbenă: p.t. 164 - 168°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 7,82 37 (s, 1H) 7,38 (m, 3H),7,26 (m, 2H) 7,05 (m, 4H) 2,45 (s, 3H).
Faza 2. Prepararea 2-(4-metiltiofenil)-1-feniletanonei 39
Un amestec format din 54,10 g (200 mmol) aciddiarilpropenoic din faza 1 și 22,92 g (226 mmol) trietilamină este dizolvat în 260 ml toluen, răcit la 0°C și tratat cu 55,35 g (201 41 mmol) difenilfosforilazidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 4,4 h turnat în apă extras cu eter, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Soluția 43 este încălzită la reflux și se degajă puternică gazul care se produce. După 1,67 h se adaugă 10 ml (120 mmol) alcool terț-butilic. După încă o oră, se adaugă 16,5 ml acid clorhidric 45 concentrat și amestecul de reacție este încălzit la 75°C peste noapte (14 h). După răcire se______ formează un precipitat alb. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă și acetat de etil și uscat 47
RO 119946 Β1 rezultând cetona. Filtratul este spălat cu apă și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, concentrat în vid și recristalizat din acetat de etil/hexan rezultând încă cetonă ca pudră galbenă (total 33,58 g, 69%): p.t. 123 - 127°C. ’H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,06 (d, J -
8,1 Hz, 2H), 7,51 - 7,62 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Faza 3. Prepararea oximei 2-(4-rnetiltiofenil)-1-fenil-etanonei
9,76 g (140 mmol) clorhidrat de hidroxilamină se dizolvă în 40 ml etanol și se agită la temperatura camerei cu 7,98 g (142 mmol) hidroxid de potasiu timp de 0,67 h. Se adaugă 200 ml toluen și 33,58 g (139 mmol) cetonă din faza 2 și amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este filtrat fiind încă fierbinte și după răcirea la temperatura camerei dă un precipitat alb care este filtrat și uscat, rezultând 20,19 g (57%) oximă sub formă de pudră albă: p.t. 122 - 123°C. ’H RMN (acetonă-d6/300MHz), 10,61 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,21 (s^ 2H), 2,43 (s, 3H).
Faza 4. Prepararea 5-difluormetil-4-(4-metiltiofenil)-3-fenil-izoxazolului
14,13 g (54,9 mmol) oximă din faza 3 se dizolvă în 150 ml tetrahidrofuran, se răcește la -78°C și se tratează cu 2,1 echivalenți n-butillitiu. Reacția este încălzită la 10°C timp de 1, 9 h, tratată (7,03 g, 56,7 mmol) difluoracetat de etil și agitat la temperatura camerei timp de 3,2 h. Amestecul de reacție este captat cu apă, extras cu acetat de etil, spălat cu soluție saturată NaHCO3 și apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu și concentrată în vid rezultând 12,17 g ulei brun. Uleiul este dizolvat în 50 ml tetrahidrofuran cu 8,02 g (79,2 mmol) trietilamină, 1,13 g (9,2 mmol) dimetilaminopiridină și 7,72 g (40,5 mmol) clorură de toluensulfonil. Soluția este încălzită la reflux timp de 1,8 h, se adaugă acetat de etil și amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric 3N, soluție saturată NaHCO3 și apă sărată uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Produsul este purificat, (silica g M rcârc cu 25% acetat de etil/hexan) rezultând 6,12 g (35%) izoxazol sub formă de ulei brun: ’H RMN (CDC13) 300 MHz, 7,32 - 7,45 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 52, 4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). ’9F RMN (acetonă-d6) 282 MHz - 116,26 (d). Spectru de masă: M + = 317.
Faza 5. Prepararea 5-difluormetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-fenilizoxaz lului
6,29 g (19,8 mmol) se dizolvă în 60 ml amestec format din tetrahidrofuran, etanol apă (1:1:1). Amestecul de reacție este tratat cu 24,43 g (39,7 mmol) OXONĂ(R), agitat la temperatura camerei timp de 1,25 h, filtrată și concentrată în vid. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție saturată NaHCO3 și apă sărată uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid și trecut peste o coloană de silica gel eluând cu 50% acetat de etil/hexan rezultând 4,74 g (68%) sulfonă sub formă de solid alb: p.t. 126-128°C ’H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 5H), 7,18 (t, J - 52,0,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H). ’9F RMN (acetonă-d6) 282 MHz -118,36 (d). Spectru de înaltă rezoluție calculat pentru C17H14F2NO3S: 350,0662. Găsit: 350,0664.
Exemplul 48
RO 119946 Β1
4-[3-(3-clorfeni!)-5-metilizoxazol-4 iljbenzensulfonamidă 1
Faza 1. Prepararea 1-(3-clorfenil)-2-feniletan-1-onei
13,36 ml (105,6 mmol) cianotrimetilsilan se adaugă într-un amestec format din 15,0 g 3 (108 mmol) 3-clorbenzaldehidă și 0,75 g iodură de zinc în 100 ml diclormetan anhidru, aflat sub agitare, sub atmosferă de azot la 10’C. Amestecul de reacție este agitat timp de 90 min 5 și turnat în 200 ml soluție apoasă de bicarbonat. Stratul organic este spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat, rezultând cianohidrină. O soluție formată din 100 ml tetrahidro- 7 furan și (96,4 ml, 1 N, 96,4 mmol) litiu hexametildisililamidă este răcită la -78’C. Se adaugă cianohidrină în 50 ml tetrahidrofuran, încet peste amestecul de mai sus. După 15 min la - 9
78’C, se adaugă 15,11 g (88,4 mmol) bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat timp de o oră și încălzit la temperatura camerei. Amestecul este turnat în 200 ml acid trifluor- 11 acetic conținând 10% apă și agitat timp de 2 h. Amestecul este neutralizat cu carbonat de sodiu solid, extras cu 300 ml acetat de etil, spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat. 13
Reziduul este agitat cu 2 00 ml soluție apoasă de Na OH (2N). Solidul format este filtrat, spălat cu apă, uscat și recristalizat din hexan rezultând 19,5 g (78%) cetona dorită: p.t. 153 -15
156’C. ’H RMN (CDC13) 7,99 - 7,82 (m, 4 H), 7,51 - 7,19 (m, 5H), 4,03 (s, 2H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-clorfenil)-2-fenil-etan-1-onei17
Un amestec format din 9,3 g, 40,4 mmol) 1-(3-clorfenil)-2-fenil- etan-1-ona din faza
1, 7,29 g (105,0 mmol) clorhidrat de hidroxilaminăș, 20,6 g (251 mmol) acetat de sodiu, 9019 ml etanol și 90 ml apă, este încălzit la reflux timp de 4 h, diluat cu 200 ml apă și răcit. Precipitatul format este filtrat, uscat și recristalizat din hexan/acetat de etil rezultând 8,221 g(83%) din oxima dorită: p.t. 120 - 121’C. ’H RMN (CDC13) 7,62 - 7,21 (m, 9H), 4,20 (s, 2H).
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-3-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă23
11,8 ml (1,6 N, 18,9 mmol), butillitiu se adaugă peste o soluție formată din 2,11 g (8,60 mmol) oxima 1 -(3-clorfenil)-2-fenil-etan-1 -onei din faza 2 în 45 ml tetrahidrofuran uscat 25 la -78’C. Amestecul de reacție este agitat timp de 30 min la -78’C încălzit la 0’C apoi răcit din nou la -78’C. Peste amestecul de reacție se adaugă 0,832 g (9,45 mmol) acetat de etil 27 și amestecul este încălzit la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată de clorură de amoniu, extras cu acetat de etil uscat peste sulfat de magneziu, 29 filtrat și concentrat în vid. Purificarea cromatografică a reziduului (cromatografie rapidă pe silica gel, hexan/acetat de etil (2/1)) conduce la hidratul dorit. Hidratul este adăugat peste 31 10 ml acid clorsulfonic, la 0’C și agitat timp de 3 h. Amestecul de reacție este diluat cu 25 ml diclormetan, apoi turnat cu grijă într-un amestec de apă cu gheață. Amestecul de reacție 33 captat, este extras cu 200 ml de diclormetan. Stratul organic este adăugat în 200 ml hidroxid de amoniu și agitat timp de 18 h. Stratul organic este separat, spălat cu 100 ml apă sărată, 35 uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Cromatografierea rapidă pe silica gel (acetat de etil/hexan (1/1) a reziduului conduce la 0,40 g produs dorit sub formă cristalină: p.t. 72 - 37
83’C. ’H RMN (CDCI3) 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 - 7,13 (m, 6 H), 5,4 (s, 2 H), 2,46 (s, 3H). FABMS Calculată pentru C16H13C1N2O3S: 348 (M+). Găsit = 348.
Exemplul 49
RO 119946 Β1
4-[3-(3, 4-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(3.4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
13,36 ml (105,6 mmol) cianotrimetilsilan se adaugă peste un amestec, ținut sub agitare format din 15,0 g (105,6 mmol) difluorbenzaldehidă și 0,90 g iodură de zinc în 100 ml diclormetan anhidru, sub atmosferă de azot la 10’C. Amestecul este agitat timp de 90 min și este turnat în 200 ml soluție apoasă de NaHCO3. Stratul organic este spălat cu 200 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat, formând cianohidrină. O soluție formată din 100 ml tetrahidrofuran și 118,0 ml (118,0 mmol) litiu hexametil-disililamidă (1N) este răcită la -78’C. Peste acest amestec se adaugă, încet, cianohidrină în 50 ml de tetrahidrofuran. După 15 min la -78’C, se adaugă 18,06 g (106,67 mmol) de bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat timp de o oră și încălzit la temperatura camerei. Amestecul este turnat în acid trifluoracetic (90%), agitat timp de 2 h și neutralizat cu carbonat de sodiu solsid. Amestecul este extras cu 300 ml acetat de etil, spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat. Reziduul este agitat cu 200 ml soluție apoasă NaOH (2N). Solidul format este filtrat, spălat cu apă, uscat și recristalizat din hexan, rezultând 13,55 g (55%) cetonă dorită: p.t. 116 - 121’C. 1H RMN (CDC13) 7,86 - 75 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 7H), 4,23 (s, 2H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 12,5 g (53,88 mmol) 1 -(3,4-difluorfenil)- 2-fenil-etan-1 -onă din faza 1, 9,4 g(135,4 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 268,5 mmol de acetat de sodiu în 250 ml etanol/apă (1/1) este încălzit la reflux timp de 4 h. După adăugarea a 200 ml de apă se formează un precipitat. Precipitatul este filtrat, uscat, și recristalizat din hexan, rezultând 10 g (75%) oximă dorită: p.t. 81 - 82‘C. 1H RMN (CDC13) 7,5 - 7,06 (m, 9H), 4,18 (s, 2H).
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-3-(3,4-difluorfenil)-izoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă
18,1 ml (45 mmol) butillitiu (1,6 N) se adaugă la o soluție formată din 5,505 g (20,5 mmol) oxima 1 -(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1 -onei din faza 2 în 200 ml tetrahidrofuran uscat la -78°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 30 min la -78’C încălzit până la O’C apoi răcit la -78’C. Se adaugă peste amestecul de reacție 1,801 g, 20,45 mmol) acetat de etil și amestecul rezultat este încălzit la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție de clorură de amoniu saturată, extras cu acetat de etil, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Hidratul dorit se obține prin purificarea reziduului (cromatografiere rapidă pe silica gel, eluând cu hexan/acetat de etil (2/1)). Hidratul este adăugat peste 10 ml acid clorsuflonic la temperatura de O’C și agitat timp de 3 h. Amestecul este diluat cu 25 ml diclormetan apoi turnat cu grijă într-un amestec de apă cu gheață. Amestecul este extras cu 200 ml diclormetan și faza organică se adaugă peste 200 ml hidroxid de amoniu, amestecul este agitat timp de 18 h. Stratul organic este separat, spălat cu 100 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Cromatografierea rapidă pe coloana de silica gel (eluând cu acetat de etil/hexan (1/1)) a reziduului conduce la obținerea a 0,360 g produs dorit ca material cristalin: p.t. 149 - 153’C. 1H RMN (CDC13) 7,88 (d, 2H, J = 7,85 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,04 -7,19 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). FABMS calculat pentru C16H12F2N2O3S: 350 (M+). Găsit = 350.
RO 119946 Β1
Exemplul 50
4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-feniHzoxazol-5-il]metoxi]benzoat de metil 17
152,0 mg (1,00 mmol) 4-hidroxibenzoat de metil, 300,0 mg (0,86 mmol), 4-[5clormetil-3-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă din exemplul 1 și 200 mg, (1,44 mmol) 19 carbonat de potasiu se amestecă împreună în 5,0 ml dimetilformamidă timp de 168 h la temperatura camerei. Soluția este turnată în 100 ml acetat de etil și spălată cu 2 x 50 ml 21 soluție saturată de NaHCO3 și 2 x 50 ml apă sărată. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie 23 rapidă pe silica gel eluând cu hexan și acetat de etil. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și concentrate rezultând 149 mg (37%) benzoat de metil 4-[[4-[4-aminosulfonil) fenil] 25
-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi] sub formă de spumă albă. 1H RMN (CDC13) 3,90 (s, 3H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35 - 7,44 (m, 7 H), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 27 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz). Spectru de masă calculat pentru C24H20N206S: 464. Găsit 465 (M+H+). 29
Exemplul 51
RO 119946 Β1 acid 4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]benzoic
65,0 mg (0,14mmol)4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]metoxi]benzoat de metil din exemplul 50 se dizolvă în în 5,0 ml tetrahidrofuran/metanol/apă (7:2:1) și se adaugă 10 mg, (0,250 mmol) hidroxid de litiu. Soluția este încălzită la reflux timp de 4 h și răcită la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat în vid și produsul brut este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă presiune, utilizând coloană cu fază reversă C18. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și concentrate rezultând 38 mg (60%) acid 4-[[4-[4aminosulfonil) fenil] -3-fenilizoxazol-5-il]metoxi] benzoic ca un produs cristalin, alb: p.t. 206,4 - 207,9°C. Ή RMN CD3OD 5,29 (S, 2 H),7,01 (d, 2H, 8,4 Hz), 7,25 - 7,45 (m, 7H), 7,84 7,97 (m, 4H). Spectrul de masă calculat pentru C23H18N2O6S: 450. Găsit: 451 (M+H+).
Exemplul 52
4-[3-fenH-5-(3,3,3-triflor-2-oxopropil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1,1-dimetilesterului acidului [[4-(5-metil-3-feniHzoxazol-4-il)fenilsulfonilj-carbamic
Peste o suspensie sub agitare formată din 10,42 g (33,1 mmol) 4-[5-metîl-3-fenil izoxazol-4-il]benzensulfonamidă din exemplul 1 în 100 ml diclormetan se adaugă 7,59 g (34,80 mmol) c/Aterf-butildicarbonat, 0,202 g (1,66 mmol) dimetilaminopiridină și 5,07 mi (3,68 g, 36,4 mmol) trietilamină. Soluția omogenă rezultată este agitată peste noapte. Amestecul de reacție este diluat cu acetat de etil și diclormetan, spălat cu soluție KHSO4 (0,25 M), apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, rezultând o pudra albă. Pudra este dizolvată în acetat de etil fierbinte și diluată cu izooctan, rezultând 9,94 g (72%) 1,1-dimetilester ai acidului [[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilsuifonil] carbamic, ca o pudră albă fină: p.t. 167,6 - 170,5°C. 1H RMN (CDC13) 8,01 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LRMS M+H obs la m/z 415. Analiza pentru C2iH22N2O5S:
Calculat: C, 60,86; H, 5,35; N 6,76;
Găsit: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Faza 2. Prepararea 1,1-dimetilesterului acidului [[4-3-fenil-5-(3,3,3-trifluoro-2oxopropil)izoxazol-4-il)fenil]sulfonil]-carbamic
O soluție răcită la -78°C, aflată sub agitare, formată din 2,344 g (5,655 mmol) 1,1dimetilester al acidului [[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il) fenilsulfonil] carbamic, din faza 1 în 50 ml tetrahidrofuran este tratată cu 7,8 ml (12,.44 mmol) n-butillitiu (1,6 M) în hexan. Soluția de culoare roșie rezultată este încălzită la 0°C, răcită la -24’0, tratată cu 0,34 ml (0,40 g, 2,83 mmol) trifluoracetat de etil și încălzită la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată de clorură de amoniu și pH-ul este ajustat la valoarea 2 cu acid clorhidric 1 N. Amestecul este extras cu acetat de etil, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă, rezultând 1,38 g (48%) 1,1 dimetiîesteral acidului [[4-3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4-il) fenil]sulfonii]carbamic, sub formă de ulei vâscos, de puritate corespunzătoare, pentru utilizările ulterioare.
RO 119946 Β1
Faza 3. Prepararea 4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)-izoxazol-4-il)fenil]-benzen- 1 sulfonamidei
1,1- dimetilesterul acidulului [[4-3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4- 3 il)fenil]sulfonil]carbamic, din faza 2 este dizolvat în 25 ml acid trifluoracetic și 2 ml apă. După 4 h amestecul de reacție este concentrat sub vid înaintat, se adaugă toluen și amestecul 5 reconcentrat pentru îndepărtarea urmelor de acid trifluoracetic. Produsul semisolid, de coloare albă, rezultat, este dizolvat în acetat de etil fierbinte, se adaugă izooctan și 7 amestecul este parțial concentrat rezultând un produs solid cristalin. Prin filtrarea sub vacuum a suspensiei rezultă 0,302 g (29%) 4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4- 9 iljbenzen-sulfonamidă sub formă de pudră albă: p.t. 132,1 - 138,7’C. ’H RMN (CD3CO,D) 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,46, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 6H), 6,02 (s, 0,4 H), 3,37 (s, 1H). 11
LRMS: M + H obs la m/z 411 și (M-H,O)+H obs. la m/z 429.
Analiza pentru C18H13N2O4SF. 0,5 H2O:13
Calculat: C, 51,58; H, 3,45; N, 6,64;
Găsit: C, 51,28; H,3,45; N, 6,64.15
Evaluare biologică
Testul edemului plantei piciorului la șobolani, indus de carrageenan17
Testul edemului plantei piciorului la șobolani, indus de carrageenan, a fost realizat cu materiale, reactivi și procedeele, în esență, descrise de Winter și colab., (Proc. Soc. Exp. 19 Biol. Med., 111, 544 (1962)). Șobolani femele Sprague-Dawley, au fost selectați în fiecare grupă astfel încât greutatea corporală medie să fie cât mai apropiată. Șobolanii au fost 21 înfometați cu acces liber să bea apă timp de peste șaisprezece ore înainte de test. Șobolanilor li s-a administrat oral o doză de (1ml) cu compuși suspendați într-un suport 23 (veculant) conținând 0,5% metilceluloză și 0,025% surfactant sau numai suport(vehiculant). O oră mai târziu, s-a făcut o injecție, administrată subplantar, cu 0,1 ml conținând 1 % soluție 25 de carrageenan/soluție sterilă 0,9% apă sărată(ser) și a fost măsurat măsurat volumul piciorului injectat cu un pletismometru de deplasare conectat la un traductor de presiune cu 27 indicator digital. Trei ore după injectarea carrageenanului, volumul piciorului a fost măsurat din nou. Valoarea medie a umflăturii piciorului la unei grupe animalele tratate cu medica- 29 mente a fost comparată cu aceea a grupei animalelor tratate placebo și s-a determinat procentul inhibării edemului (Otterness și Bliven, Laboratory Models for Testmg NSADs, in 31 Nonsteroidal Anti-lnflamatory Drugs, (J.Lombardino, ed.1985)). Inhibarea procentuală arată descreșterea procentuală a volumului labei de la control, determinată în acest procedeu, iar 33 datele pentru compușii selectați conform acestei invenții sunt prezentate în tabelul 1.
Testul analgeziei induse de carrageenan, la șobolani 35
Testul analgeziei induse de carrageenan la șobolani a fost realizat cu materiale, reactivi și procedeele, în esență, așa cum au fost descrise de Hargreaves și colab., {Pain, 37
32, 77(1988)). Șobolanii femele Sprague-Dawley au fost tratați așa cum a fost descris mai înainte pentru testul edemului piciorului umflat. După trei ore de la injectarea carrageena- 39 nului, șobolanii au fost plasați în containere speciale de plexiglas cu podea transparentă, având o lampă de înaltă intensitate ca sursă de căldură radiantă, poziționabilă sub podea. 41 După o perioadă inițială de 20 min, a început stimularea termică atât pe piciorul injectat, cât și pe piciorul contralateral neinjectat. O celulă fotoelectrică oprește lampa și temporizatorul, 43 când lumina este întreruptă, prin retragerea labei șobolanului. Până când șobolanul și-a retras laba, timpul s-a scurs. A fost determinată latența, în secunde, pentru grupa de control 45 și grupa tratată cu medicamente și a fost determinată inhibarea procentuală a retragerii hiperalgezice a labei. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1. 47
RO 119946 Β1
Tabelul 1
Edem al labei Inhibare % 10 mg/kilocorp Analgezie Inhibare % 10 mg/kilocorp
Exemplu 29375724
1 33
1(j) 28
14 27*
10 74
47
* 30 mg/kg
Evaluarea activității COX-1 și COX-2 in vitro
Compușii conform acestei invenții prezintă o inhibare in vitro a COX-2. Activitatea de inhibare a compușilor conform invenției, ilustrați în exemple, a fost determinată prin următoarele metode.
a. Prepararea baculovirușilor COX recombinați
COX-1 și COX-2 recombinați au fost preparați așa cum este descris de către Gierse și colaboratorii, (J.Biochem., 305,479-84(1995)). Un fragment de 2,0 kb, conținând zona de codificare fie a COX-1 uman sau murinei fie a COX-2 uman sau murinei a fost donată într-o zonă a BamHI a vectorului de transfer al baculovirusului pVL1393(lnvitrogen) pentru a genera vectorii de transfer baculovirus pentru COX-1 și COX-2 într-un mod similar cu metoda descrisă de D.R.O'Reilly și colaboratorii {Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Baculovirușii recombinați au fost izolați prin transfectarea 4 ug ADN vectorului de transfer al baculovirusului în 2x 108 celule de tip SF9, de insecte împreună cu 200 ng de ADN plasmida baculovirus liniarizată, prin metoda cu fosfat de calciu. Vezi M.D.Summers și G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Ceti Culture Procedures, Texas, Agric. Exp. Station Bull. 1555(1987). Virușii recombinanți au fost purificați prin trei treceri a plăcii de purificare și au fost preparate tulpini cu titlu înalt(107 108pfu/ml. Pentru producerea pe scară largă, celulele insectelor SF9 au fost infectate cu 10 1 fermenți (0,5 x 106/ml) cu tulpina de virus recombinant, astfel încât multiplicarea infecției a fost 0,1. După 72 h celulele au fost centrifugate și paleta de celule omogenizate (uniformizate) în 50mM: 25%, pH 8,0 Tris/Sucroză, conținând 1 % sulfonat de 3-[(3-colamido-propil) dimetilamonio]-1-propan(produs SCAP). Amestecul omogenizat a fost centrifugat la 10.000xG timp de 30 min și supematantul rezultat a fost păstrat la temperatura de -80°C înainte de fi supus probei.
b. Analiza activității COX-1 și COX-2
Activitatea COX a fost determinată(testată) ca raportul PGE2 format/ug proteină/timp, utilizând tamponul tip ELISA pentru detectarea prostaglandinei eliberată(degajată). Membranele celulelor de insecte solubilizate în sulfonat de 3-[(3-colamidopropil) dimetilamonio]-1propan(SCAP) conținând enzime corespunzătoare COX au fost incubate într- o soluție tampon de fosfat de potasiu (50 mM, pH 8,0) conținând epinefrină, fenol și heme cu un adaus de lOuM acid arachidonic. Compușii au fost preincubați cu enzime timp de 10-20 min. înainte de adiția acidului arachidonic. Orice reacție între acidul arachidonic și enzimă a fost stopată după 10 min la 37°C/temperatura camerei prin transferarea a 40 μΙ de amestec de reacție în 160 μΙ tampon de tip ELISA și 25 μΜ indometacin. PGE2 format a fost măsurat prin tehnologia ELISA standard(Cayman Chemical). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2.
RO 119946 Β1
Tabelul 2
Exemplu COX-2 ID50 μΜ COX- 1 ID50 μΜ
1 < 0,1 < 100
1a < 0,1 17,4
1b < 0,1 13,2
1c < 0,1 6,2
1d < 0,1 25,8
1e <0,1 37,7
1f 0,2 54
ig <0,1 > 100
1h <0,1 4,7
1i <0,1 8,6
1j < 0,1 > 100
1k <0,1 50,7
11 1,5 > 100
1m 51 > 100
1n <0,1 > 100
1o 0,1 > 100
2 0,9 17,4
3 2,6 0,6
4 3 < 100
4a <0,1 90,5
4b 0,1 < 100
4c 0,1 66,5
4d 0,1 44
4e 2 > 100
4f < 100 > 100
5 4,5 > 100
6 35,7 > 100
7 86,7 > 100
8 > 100 > 100
9 1,4 > 100
RO 119946 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Exemplu COX-2 ID5Q μΜ COX-1 ID60 μΜ
10 0,2 > 100
11 35
12 2,5 > 100
13 <0,1 6,4
14 <0,1 100
15 0,1 59
16 3,1 >100
17 2,1 >100
18 0,6 >100
19 8,7 >100
20 4,7 >100
21 5,2 >100
22 5,3 >100
23 0,2 56
24 8,4 >100
25 79 >100
26 69,5 >100
27 46 >100
28 0,1 >100
29 0,3 >100
30 <0,3 41
31 1,3 >100
32 0,5 76
33 < 0,1 26
34 3,5 >100
35 5,1 >100
36 1,5 >100
37 20 >100
38 < 0,1 >100
39 0,9 >100
RO 119946 Β1
Tabelul 2 (continuare) 1
Exemplu COX-2 ID50 μΜ COX- 1 ID50 μΜ
40 91 2,3
41 57,5 81
42 22,5 > 100
43 0,6 > 100
44 1,7 > 100
45 <0,1 16
46 0,5 100
47 <0,1 >100
48 0,3 93
49 1.0 <100
50 <0,1 >100
51 19 >100
52
Paradigmele biologice pentru testarea activității de inhibare acitochinei acestor compuși sunt găsite în WO 95/13067, publicat în 18 mai 1995. 19
Această invenție cuprinde o clasă de compoziții farmaceutice care conțin compuși activi al acestei terapii combinatorii în asociere cu unul sau mai mulți carieri și/sau diluanți 21 și/sau adjuvanți, netoxici, acceptabili farmaceutic (cuprinși toți sub cunoscuta denumire de carrieri) și, dacă se dorește acest lucru, alți ingredienți activi. Compușii activi, conform inven- 23 ției, pot fi administrați pe o cale adecvată, preferabil sub forma unei compoziții farmaceutice adaptată pentru o astfel de cale și într-o doză efecientă pentru tratamentul urmărit. Compușii 25 activi și compoziția pot, de exemplu, să fie administrați oral, intravascular, intraperitoneal, subcutanat, intramuscular sau local. 27
Pentru administrarea orală, compoziția farmaceutică poate fi sub formă de tablete, capsule, suspensie sau lichidă. Compoziția farmaceutică este preferabil realizată în forma 29 unei doze conținând o cantitate specifică de ingredient activ. Exemple de astfel de doze sunt tabletele sau capsulele. Ingredientul activ poate, de asemenea, să fie administrat prin 31 injecție, ca o compoziție, în cadrul căreia, de exemplu, se pot folosi apă sărată, dextroză sau apă drept purtător adecvat. Cantitatea de compuși eficientă din punct de vedere terapeutic, 33 care se administrează, și dozajul pentru tratarea unei anumite boli cu compuși și/sau compozițiile conform acestei invenții, depind de o varietate de factori, incluzând vârsta, greu- 35 tatea, sexul și starea medicală a subiectului, severitatea (gravitatea) bolii, calea de administrare și frecvența administrării și compusul particular folosit și astfel poate să varieze în 37 limite foarte largi. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredienți activi în domeniul de la aproximativ 0,1 până la 2000 mg, mai preferabil, în domeniul de la aproximativ 0,5 până 500 39 mg și mai preferabil între aproximativ 1 și 100 mg. Poate fi o doză zilnică de la aproximativ 0,01 până la 100 mg/kg greutate corp, de preferință, între aproximativ 0,5 și aproximativ 41
RO 119946 Β1 mg/ kg greutate corp și cel mai preferabil între 0,1 până la 10 mg/kg greutate corp. Doza zilnică poate fi administrată în una sau mai multe subdoze pe zi.
în cazul psoriazisului și altor stări ale pielii este preferabil să se aplice un preparat local al compușilor conform invenției în zona afectată de două până la patru ori pe zi.
Pentru inflamațiile ochiului sau alte țesuturi externe, de exemplu, gură și piele, formulările sunt preferabil aplicate, sub formă de alifie sau unguent sau ca supozitoare, conținând ingredienții activi în cantitate totală de, 0,075 până la 30% greutate/greutate, de preferință, 0,2 până la 20% greutate/greutate și cel mai preferabil, 0,4 până la 15% greutate/greutate. Cănd sunt formulate sub formă de unguente, ingredienții activi pot fi folosiți fie cu bază parafină fie cu o unsoare miscibilă cu apă. în mod alternativ, ingredienții activi pot fi formulați sub formă de alifii alifia de bază ulei în apă. Dacă se dorește, faza apoasă a cremei de bază poate include, de exemplu, cel puțin 30% greutate/greutate alcool polihidric, cum ar fi, propilen glicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol și amestecurile acestora. Formulările locale pot include, dacă se dorește, un compus care mărește absorbția sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau zonele afectate. Exemple de astfel de componenți care să îmbunătățească penetrarea dermei includ dimetilsulfoxidul și analogii acestuia. Compușii conform invenției pot, de asemenea, să fie administrați prin dispozitive transdermice. De preferință, administrarea locală va fi realizată folosind un petec(plasture) care este fie de tip cu rezervor și o membrană poroasă fie de tip cu matrice solidă. în ambele cazuri agentul activ este eliberat continuu din rezervor sau microcapsule printr-ο membrană în adezivul permeabil la agentul activ care este în contact cu pielea sau mucoasa mucoasa receptorului (subiectului). Dacă agentul activ este absorbit prin piele un debit controlat și predeterminat de agent activ este administrat în receptor. în cazul microcapsulelor, agentul încapsulat poate, de asemenea, să funcționeze ca membrană.
Faza uleioasă a emulsiilor conform aceastei invenții poate fi constituită din ingredienți cunoscuți, într-nu mod cunoscut. în timp ce faza poate să conțină doar un emulgator, ea poate să conțină un amestec de cel puțin un emulgator cu o grăsime sau un ulei sau atât cu grăsime cât și cu un ulei. De preferință, un emulgator hidrofilic este inclus împreună cu un emulgator lipofilic care acționează ca stabilizator. Este, de asemenea, preferabil să fie incluse atât un ulei cât și o grăsime. împreună, emulgatorul (emulgatorii) cu sau fără stabilizator (stabilizatori) constituie așa-numita ceară emulsifiantă și ceara, împreună cu ulei sau grăsime, constituie așa-numita bază de unguent emulsionabil, care formează o faza uleioasă dispersată a formulărilor pentru alifii(creme). Emulgatorii și stabilizatorii de emulsie adecvați pentru utilizarea în formularea conform prezentei invenții includ, printre altele, Tween 60, Spân 80, alcool cetostearilic, alcool miristilic, monostearat de gliceril și laurii sulfat de sodiu.
Alegerea uleurilor sau grăsimilor adecvate pentru aceste formulări are la bază realizarea proprietăților cosmetice dorite, întrucât solubilitatea compusului activ în cele mai multe dintre uleiurile potrivite să fie folosite pentru formulările farmaceutice sub formă de emulsii este foarte scăzută. Astfel, ar fi de preferat ca crema să nu fie unsuroasă, să nu păteze și să fie un produs lavabil, cu consistență corespunzătoare pentru a evita scurgerile din tuburi sau recipienți. Pot fi utilizați esterii cu lanț liniar sau ramificat, mono-sau dibazic alchil esterii cum ar fi d/-/zo-adipatul, stearatul de izocetil, propilen glicol diesterul acizilor grași de nucă de cocos, miristat de izopropil,decil oleat, palmitat de izopropil, stearat de butii, palmitat de
2-etilhexil sau un amestec de esteri cu lanț ramificat. Aceștia pot fi utlizați unitari sau în combinație, depinzând de proprietățile cerute. în mod alternativ, pot fi folosite lipide cu puncte de topire ridicate, cum ar fi parafinele albe emoliente (moi) și/sau parafinele lichide sau alte uleiuri minerale.
RO 119946 Β1
Formulările adecvate pentru administrarea locală în ochi, pot include picături pentru 1 ochi, în care ingredienții activi sunt dizolvați sau suspendați într-un purtător adecvat, în special un solvent apos, pentru ingredienții activi. Ingredienții activi antiinflamatori sunt, de 3 preferință, prezenți în aceste formulări într-o concentrație de la 0,5 până la 20%, în mod avantajos, de la 0,5 până la 10% și în mod particular de aproximativ 1,5% greutate/greutate. 5
Pentru scopuri terapeutice, compușii activi în combinația conform invenției sunt amestecați, în mod obișnuit, cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători modului de 7 administrare. Dacă formularea se administrează per os compușii pot fi asociați cu lactoză, zaharoză, amidon pudră, esteri de celuloză ai acizilor alcanoici, esteri alchilcelulozici, talc, 9 acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, săruri de sodiu și calciu ale acidului fosforic și ale acidului sulfuric, gelatina, guma arabică, alginat se sodiu, polivinilpirolidonă 11 și/sau alcool polivinilic și apoi, amestecul rezultat este tabletat sau încapsulat pentru administrarea convenabilă. Aceste capsule sau tablete pot conține o formulare cu degajare 13 controlată, după cum pot fi prevăzute într-o dispersie a compusului activ în hidroxietilceluloză. Formulările pentru administrarea parenterală pot fi sub forma de soluții sau suspensii 15 de injectare sterile izotonice, apoase sau neapoase. Aceste soluții și suspensii pot fi preparate din pudre sau granule sterile având unul sau mai mulți purtători sau diluanți 17 menționați, pentru utilizarea în formulările pentru administrarea orală. Compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, propilen glicoi, etanol, ulei de porumb, ulei de semințe de 19 bumbac, ulei de susan, alcool benzilic, clorură de sodiu, și/sau diferiți agenți de tamponare. Alți adjuvanți și alte moduri de administrare sunt bine și pe larg cunoscute în domeniul 21 farmaceutic.
Deși această invenție a fost descrisă cu referire la exemplele de realizare, detaliile 23 din aceste exemple de realizare nu pot fi considerate ca limitative.
Derivații de izoxazoli substituiți se utilizează în tratamentul tulburărilor asociate 25 inflamației.

Claims (19)

  1. Revendicări
    1. Derivat de izoxazol, caracterizat prin aceea că are formula II:
    II în care R4 este selectat dintre hidroxil, alchil-C^C^, carboxil, halogen, carboxialchilΟ,-Οβ, alcoxicarbonilalchil-C1-C10, arialchil-C^C^, alcoxi-C^Cg-alchil- θΓθιο .alcoxi-C^Cgalchiloxi-C1-C10-alchil-C1-C10laril-alcoxi-C,-C6-alchil-C1-C10, haloalchil-C^Cg, haloalchilsulfoniloxi-Cj-Cg.hidroxilalchil-C^Cg, arilfhidroxilalchiQ-C^Cg, carboxi-alcoxi-C1-C6-alchil-C1-Cw, carboxiariloxi-alchil-C^Cm, alcoxicarbonilariloxi-C1-C6-alchil-C1-C10, cicloalchil-C3-C8 și cicloalchil-C3-C8-alchil-C1-C10;
    _____în care atunci când R4 este -CH2CH2COOH și R5 este -NH2, R6 nu este fenil nesubstituit și
    RO 119946 Β1 atunci R4 este -CH3 și R5 este este -NH2, R6 nu este 4-piridinil nesubstituit și atunci când R4 este -CH2COOH și R5 este -CH3 R6 nu este fenil nesubstituit;
    R5este selectat dintre metil, hidroxi și amino;
    R6 este selectat dintre arii, în care arii înseamnă un sistem aromatic care conține, unul, două, sau trei nuclee, care pot fi legate împreună printr-o legătură chimică, sau pot fi condensate; și heteroaril, în care heteroaril înseamnă inele heterociclice nesaturate cu 3-6 membri, conținând 1-4 heteroatomi care pot fi identici sau diferiți și sunt aleși dintre N, S și O; sau grupări heterociclice nesaturate condensate conținând 1-5 atomi de azot, 1-2 atomi de oxigen și 1-3 atomi de azot sau 1-2 atomi de sulf și 1-3 atomi de azot; sau inele heteromonociclice nesaturate conținând un atom de oxigen, un atom de sulf, sau 1-2 atomi de oxigen și 1-3 atomi de azot, sau 1-2 atomi de sulf și 1-3 atomi de azot; sau radicali heterociclici condensați cu radicali arii, în care arii are semnificația de mai sus, și R6 este opțional susbtituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre alchil-C^Cg- sulfinil, alchil- θΓθιο· ciano, carboxil, alcoxicarbonil-C^Cg, haloalchil-C^Cg, hidroxil, hidroxialchil-C^Cg, halo-alcoxi-C^Cg, amino, alchilamino-C^C^, arilamino, aminoalchil-Cț-Cn), nitro, halo, alcoxi-C^Cg, aminosulfonil și alchiltio-C,-Cg; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
  2. 2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R4 este selectat dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, fe/ț-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, cloro, carboxi, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoximetil, metoxietiloximetil, benziloximetil, feniletoximetil, fluorometil, difluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil.pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, hidroximetil, Hidroxipropil, hidroxietil, trifluorometilsulfoniloxi, 2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil, (4-carboxifenil) oximetil,carboximetoximetil,(4-metoxicarbonilfenil)oximetil,carboximetoximetil,(4-metoxicarbonilfenil)oximetil, ciclohexil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclobutiletil, ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil-C1-C10 selectat dintre benzii și feniletil în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; în care R6 este selectat dintre fenil și 3-piridil; în care R6 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali, selectați independent di> rirc trifluorometoxi, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, metilsulfinil, etilsulfinil, metil, etil, izopropil, butii, terf-butil, izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluorometil, difluoroetil, trifluorometil, clorometil, diclcrometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, hidroxil, hidroximetil, amino, aminometil, nitro, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilendioxi, metiltio, etiltio, butiltio și hexiltio; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  3. 3. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este selectat dintre compușii și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, din grupul constând din:
    acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil-[3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic;
    acid [[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]acetic acid; acid 4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]butanoic; 4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-cloro-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
  4. 4-[3-fenil-5-(trifluorometansulfonoxi)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-(3-(3,5-difluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    RO 119946 Β1
    4-[3-(4-bromofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;1
    4-[5-difluorometil-3-(3-fluoro-4-methoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-difluorometil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;3
    4- [5-difluorometil-3-(4-methoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
  5. 5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;5
    4-[3-(3-clorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-(3-(3,4-difluorofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;7
    4-(4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-metoxi]benzoat de metil;
    acid 4-[[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]benzoic;9
    4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-fenil-5-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;11
    4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;13
    4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;15
    4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;17
    4-[5-(4-clorofenil)metil-3-fenilizoxazol~4-il]benzensulfonamidă;
    4-(5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;19
    4-[5-clorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;21 acid 4-[3-fenil-5-propilizoxazol-4-il]benzensulfonic;
    4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;23
    4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-(4-clorofenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;25
    4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;27
    4-[3-(3-cloro-4-metilfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;29
    4-(3-(3-fluorofenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;31 acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxilic;
    4-[5-hidroxi-3-fenil-4-izoxazolil]benzensulfonamidă;33
    4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4- [3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;35
    5- metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol;
    4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;37
    3-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
    acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-acetic;39 acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-propanoic;
    [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]propanoat de etil;41 acid (3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic și acid (4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic.43
    4. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, este 4-[5-metil-3-fenil- izoxazol-4-il]benzensulfonamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.45
    5. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, este 4-[5-hidroximetil-3- fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.47
    RO 119946 Β1
  6. 6. Derivat de izoxazol, caracterizat prin aceea că are formula III:
    în care, R7 este selectat dintre hidroxil, alchil-C^-C^g, carboxil, halo, carboxi-alchil- C^-Cg, alcoxicarbonil-C^ -Cg-alchil-C^ -C^ Q,alcoxi-C^ -Cg-alchil-C^ -C^ q, carboxialcoxi-C^ -Cg-alchilC1-Cw, haloalchil-CrCg, haloalchil-CrCg-sulfoniloxi,hidroxilalchil-CrCg, arilțhidroxilalchil-C^ Cg), carboxiariloxi-alchil-C^_Cg, alcoxicarbonil-C^-Cg-ariloxi-alchil-C^-C^Q,cicloalchil-Cg-Cg, cicloalchil-Cg-Cg-alchil-C^-C^Q și aril-alchil-C^-C^θ; și în care R® este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, alchilsulfinil-C^-Cg, alchil-C^-C^Q, ciano, carboxil, alcoxicarbonil-C^-Cg, haloalchil-C^-Cg, hidroxil, hidroxialchil-C^-Cg, haloalcoxi-C^Cg, amino, alchilamino-C^C^g, arilamino, aminoalchil-C^-C^g, nitro, halo, alcoxi-C^Cg, aminosulfonil și alchiltio-C-ț-Cgi sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora; în care atunci când R7 este -CH2CH2COOH, R® nu este hidrido.
  7. 7. Derivat de izoxazol, caracterizat prin aceea că are formula IV:
    în care R9 este selectat dintre alchil-C^C^, carboxialchil-C^Cg, alcoxicarbonil-C1-C6-alchiiΟ,.Ο,ο, alcoxialchiloxi-C1-C6-alchil-C1-C10, hidroxilalchil-C^-Cg și aril-alchil-C^C^; în care R10 este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, alchil-C^C^, haloalchil· C^Cg, halo și alcoxi-C^Cg; și în care R10 este selectat dintre metil și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  8. 8. Derivat conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că R9 este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil, butii, fe/ț-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil.carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoxietiloximetil, hidroxilmetil, hidroxilpropil, hidroxiletil și aril-alchil ’CrC10 selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; în care R10 este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metilenedioxi: și în care R1 este metil sau amino; sau o sare acceptabila farmaceutic a acestuia.
    RO 119946 Β1
  9. 9. Derivat conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că este selectat dintre 1 compușii și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, din grupul conținând:
    4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;3
    4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;5
    4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;7
    4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;9
    4-[5-(4-clorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-(4-fluorofenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;11
    4-[3-metil-5-(3-clorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;13 acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-acetic;
    3- metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;15
    4- [3-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    3- etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;17
    4- [3-etil-5-(4-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-etil-5-(3-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;19
    4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-etil-5-(2-fluorofenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;21
    4-[3-etil-5-(2-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-etilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;23
    4-[3-etil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-etoxietiloximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;25
    4-[3-etil-5-(3-fluoro-4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-izobutil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;27
    4-[3-benzil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-propanoic;29 acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-butanoic;
    acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-pentanoic; și acid 4-(4-aminosulfonil-31 fenil)-5-fenil-izoxazol-3-hexanoic.
  10. 10. Derivat de izoxazol, caracterizat prin aceea că are formula V:33
    43 în care, R12 este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido, halo, haloalchil-C^Cg, alcoxi-C/Cg si alchil-C^C^; în care R13 este selectat dintre alchil-C,-C10, 45 carboxialchil-C^Cg, alcoxicarbonil-C, C6-alchil- θΓθιο și aril-alchil-Cj-Cjo; și în care R14 este selectat dintre metil și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 47
    RO 119946 Β1
  11. 11. Derivat conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că R12 este unul sau mai multi radicali selectați independent dintre hidrido, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, fluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil, dicloropropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metilenedioxi; și în care R13 este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil, butii, terf-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil și aril-alchil-Ci-C10 selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  12. 12. Derivat conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este selectat dintre compușii și sărurile lor acceptabile farmaceutic, din grupul conținând;
    4-[4-(4-clorofenil)-3-metilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
    4-[4-(4-fluorofenil)-3-metilizoxazol-5-il]benzen-sulfonamidă;
    3- metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol;
    4- [3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
    acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-propanoic; acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-butanoic; acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-pentanoic; acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil-izoxazol-3-hexanoic; 4-[3-etil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-izopropil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-izobutil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-benzil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-propil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-metil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-metil-4-(4-trifluorometilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă; 4-[3-etil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
    4-[3-etil-4-(4-trifluorometilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă; si 4-[3-etil-4-(4-fluorofenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă.
  13. 13. Compoziție farmaceutică, conținând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus, respectivul compus fiind selectat din seria derivaților de izoxazol conform oricăreia dintre revendicările 1 la 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  14. 14. Utilizare a unui derivat de izoxazol, conform oricăreia dintre revendicările 1...12, sau a unei sări acceptabile farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul inflamației sau a unei tulburări asociate inflamației.
  15. 15. Utilizare conform revendicării 14, pentru tratamentul inflamațiilor.
  16. 16. Utilizare conform revendicării 14, pentru tratamentul unei tulburări asociate inflamațiilor.
  17. 17. Utilizare conform revendicării 16, în care tulburarea asociată inflamațiilor este artrita.
  18. 18. Utilizare conform revendicării 16, în care tulburarea asociată inflamațiilor este durerea.
  19. 19. Utilizare conform revendicării 16, în care tulburarea asociată inflamațiilor este febra.
RO97-01522A 1995-02-13 1996-02-12 Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor RO119946B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
PCT/US1996/001869 WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-02-12 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119946B1 true RO119946B1 (ro) 2005-06-30

Family

ID=27011981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01522A RO119946B1 (ro) 1995-02-13 1996-02-12 Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5859257A (ro)
EP (1) EP0809636B1 (ro)
JP (2) JP3267300B2 (ro)
CN (2) CN1107058C (ro)
AT (1) ATE223390T1 (ro)
AU (1) AU699593B2 (ro)
BR (1) BR9607035A (ro)
CA (1) CA2212836C (ro)
CZ (1) CZ293211B6 (ro)
DE (3) DE10399017I1 (ro)
DK (1) DK0809636T3 (ro)
ES (1) ES2183935T3 (ro)
FI (1) FI120736B (ro)
HK (1) HK1058004A1 (ro)
LU (1) LU91024I2 (ro)
NL (1) NL300128I2 (ro)
NO (2) NO312066B1 (ro)
NZ (2) NZ302586A (ro)
PL (2) PL185510B1 (ro)
PT (1) PT809636E (ro)
RO (1) RO119946B1 (ro)
RU (1) RU2200158C2 (ro)
WO (1) WO1996025405A1 (ro)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
DK0888127T3 (da) * 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0920422T3 (da) * 1996-08-14 2003-03-17 Searle & Co Krystallinsk form af 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid
IL128568A0 (en) 1996-10-15 2000-01-31 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of neoplasia
US5985930A (en) * 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU8127298A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Nippon Soda Co., Ltd. Isoxazole compounds, process for the preparation thereof, and insecticides and acaricides
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1102755B1 (en) 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
IL144763A0 (en) * 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Valdecoxib compositions
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
MY127898A (en) * 1999-12-22 2006-12-29 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6649629B2 (en) 1999-12-23 2003-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001255600A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
EP1299123A2 (en) * 2000-07-13 2003-04-09 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
ATE366569T1 (de) 2000-07-20 2007-08-15 Lauras As Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (ro) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
AU2002337804B2 (en) * 2001-10-02 2008-06-26 Pharmacia Corporation Method for preparing benzenesulfonyl compounds
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
WO2003068239A1 (fr) * 2002-02-12 2003-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux medicaments d'usage externe
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050171358A1 (en) * 2002-03-07 2005-08-04 Noriko Shimozono Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri-and horticultural fungicide
DE60326069D1 (de) * 2002-04-05 2009-03-19 Cadila Healthcare Ltd 4-(heterocyclyl)-benzenesulfoximin verbindungen zur behandlung entzündlicher erkrankungenen
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
IL165383A0 (en) 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
EP1534683A4 (en) 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
MXPA05000754A (es) * 2002-07-17 2005-04-19 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib.
WO2004007024A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2003238668A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
EP1534305B9 (en) 2003-05-07 2007-03-07 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
PT2266585E (pt) * 2003-05-07 2013-07-09 Osteologix As Sais de estrôncio hidrossolúveis para uso no tratamento de afeções cartilagíneas e/ou ósseas
HUP0302219A2 (hu) * 2003-07-16 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
TW200640865A (en) 2004-12-23 2006-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005320544B2 (en) 2004-12-28 2011-03-24 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinylisoxazol derivative
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
CN101478989A (zh) * 2006-06-28 2009-07-08 Aska制药株式会社 炎性肠病的处置剂
CA2656159C (en) 2006-06-28 2014-12-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivatives
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
WO2008091530A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
ES2423929T3 (es) 2007-02-16 2013-09-25 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Composición farmacéutica que contiene suspensión basada en aceite de partículas finas
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
JP5718053B2 (ja) 2007-08-27 2015-05-13 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 治療用イソオキサゾール化合物
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
TWI365071B (en) * 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009132172A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline compounds and their use to suppress inflammation or treat inflammatory disease
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010048207A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
CN104193694B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN108129411A (zh) * 2017-12-28 2018-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法
CN109970673B (zh) * 2017-12-28 2021-02-19 北京康派森医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
RU2684322C1 (ru) * 2017-12-29 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN110357824A (zh) * 2019-06-10 2019-10-22 中山大学 [3,5-二取代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物及制备方法和应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
WO1992019604A1 (fr) * 1991-05-01 1992-11-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive d'isoxazole et sel de ce derive
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
AU5891494A (en) * 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
WO1994020475A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607035A (pt) 1997-11-04
NL300128I1 (nl) 2003-07-01
DK0809636T3 (da) 2003-01-06
PL185510B1 (pl) 2003-05-30
AU4867196A (en) 1996-09-04
JP2002179656A (ja) 2002-06-26
DE10399017I1 (de) 2012-05-16
NO2003005I2 (no) 2007-12-11
CA2212836C (en) 2003-08-12
DE69623444T2 (de) 2003-06-05
PL321814A1 (en) 1997-12-22
LU91024I2 (fr) 2003-08-04
CN1214790C (zh) 2005-08-17
NZ302586A (en) 1999-08-30
NL300128I2 (nl) 2003-09-01
JP3267300B2 (ja) 2002-03-18
NO973711D0 (no) 1997-08-12
NO973711L (no) 1997-10-06
JPH11503722A (ja) 1999-03-30
WO1996025405A1 (en) 1996-08-22
CN1107058C (zh) 2003-04-30
CN1181075A (zh) 1998-05-06
NZ336369A (en) 2005-04-29
DE69623444D1 (de) 2002-10-10
US5859257A (en) 1999-01-12
NO312066B1 (no) 2002-03-11
AU699593B2 (en) 1998-12-10
ES2183935T3 (es) 2003-04-01
FI973292A (fi) 1997-10-10
CA2212836A1 (en) 1996-08-22
CZ293211B6 (cs) 2004-03-17
HK1058004A1 (en) 2004-04-30
RU2200158C2 (ru) 2003-03-10
ATE223390T1 (de) 2002-09-15
EP0809636B1 (en) 2002-09-04
PT809636E (pt) 2002-12-31
PL185544B1 (pl) 2003-05-30
FI973292A0 (fi) 1997-08-11
CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
DE10399017I2 (de) 2006-04-27
US5985902A (en) 1999-11-16
FI120736B (fi) 2010-02-15
CN1442139A (zh) 2003-09-17
EP0809636A1 (en) 1997-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119946B1 (ro) Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor
RO121903B1 (ro) Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol
JP4049307B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
US6699884B2 (en) Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996036617A1 (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
PT808305E (pt) Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao
PT731796E (pt) Compostos de pirazole 1,3,5-trisubstituidos para tratamento da inflamacao
CA2223091A1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20020183362A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6090834A (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
TW449587B (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US20040092552A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation