JP2002179656A - 炎症の治療のための置換イソオキサゾール - Google Patents

炎症の治療のための置換イソオキサゾール

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phenylisoxazol
isoxazol
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ジェイ． トーレイ，ジョン
David L Brown
エル． ブラウン，デビッド
Srinivasan Nagarajan
ナガラジャン，スリニバサン
Jeffrey S Carter
エス． カーター，ジェフリー
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Michael A Stealey
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ダブリュ． コリンズ，ポール
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ジェイ． グラネト，マシュー
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Richard Partis
パーティス，リチャード
Roland S Rogers
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 炎症の治療のための置換イソオキサゾール化
合物。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表わされる置換イソキサ
ゾール化合物、及び関節炎、疼痛又は発熱などの炎症関
連疾患治療に使用するための前記化合物を含有する薬剤
組成物。例えば、下記例１０に示す化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の分野）本発明は、抗炎症性薬剤の
分野に属し、具体的には炎症、および関節炎のような炎
症関連疾患を治療するための化合物、組成物および方法
に関する。発明の背景プロスタグランジン類は、炎症過
程において主要な役割を果たし、プロスタグランジン産
生の阻害、特にＰＧＧ2、ＰＧＨ2およびＰＧＥ2の産生
の阻害は抗炎症薬発見の共通の標的であった。しかし、
プロスタグランジン誘発性の疼痛および炎症過程に伴う
腫脹を低下させる一般的な非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ
ＳＡＩＤ）はまた、炎症過程に関連しない他のプロスタ
グランジン調節性過程にも影響を及ぼす。すなわち、最
も一般的なＮＳＡＩＤの高用量の使用は、生命を脅かす
潰瘍を含む重篤な副作用を起こすことがあり、このこと
が、これらの治療可能性を限定している。ＮＳＡＩＤの
代わるものとしては、コルチコステロイド類の使用があ
るが、これらは、特に長期治療が行われる場合には、さ
らに強烈な副作用を有する。
【０００２】前記ＮＳＡＩＤは、酵素のシクロオキシゲ
ナーゼ（ＣＯＸ）を含む、ヒトのアラキドン酸／プロス
タグランジン経路における酵素を阻害することにより、
プロスタグランジンの産生を防止することが見い出され
た。炎症に関連する誘導性酵素（「シクロオキシゲナー
ゼ−２（ＣＯＸ−２）」または「プロスタグランジンＧ
／ＨシンターゼII」と命名された）の最近の発見によ
り、より有効に炎症を低下させ、強烈な副作用をより少
なく小さくする実行可能な阻害の標的が得られた。抗炎
症活性を開示する以下の引用文献は、安全で有効な抗炎
症剤を発見するための絶え間ない努力を示している。本
明細書に開示される新規なイソオキサゾールは、このよ
うな努力をさらに推し進める安全でまた有効な抗炎症剤
である。本発明の化合物は、副作用が非常に小さく、イ
ンビボで抗炎症剤として有用性を示すことが見い出され
ている。本明細書に開示される置換イソオキサゾール化
合物は、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシ
クロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。
【０００３】イソオキサゾールは、炎症の治療を含む、
種々の用途に関して報告されている。１９９４年１１月
１０日に公開されたＤＥ４，３１４，９６６号は、炎症
性疾患の治療のための３−（２−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾールを記載している。１９９２年４月４日
に公開されたＷＯ９２／０５１６２号は、医学的用途を
有するものとして５−ピペラジニル−３，４−ジアリー
ル−イソオキサゾールを記載している。１９９２年１１
月１２日に公開されたＷＯ９２／１９６０４号は、シク
ロオキシゲナーゼ阻害活性を有するものとして５−アル
ケン−３，４−ジアリール−イソオキサゾールを記載し
ている。１９８１年４月１５日に公開されたＥＰ２６９
２８号は、抗炎症活性を有するものとして３，４−ジア
リール−イソオキサゾール−５−酢酸を記載している。
１９９５年１月５日に公開されたＷＯ９５／００５０１
号は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として３，４−ジア
リール−イソオキサゾールを記載している。
【０００４】本発明のイソオキサゾリル化合物は、副作
用が非常に小さく、インビボで抗炎症剤として有用性を
示すことが見い出されている。
【０００５】（発明の説明）炎症関連疾患を治療するの
に有用な置換イソオキサゾリル化合物のクラスは、式
（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は、アルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニ
ルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキ
シル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコ
キシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアルコキ
シ、アルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキル
チオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキ
ル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ア
ラルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリ
ールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキ
シル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
ロ、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロ、アルキ
ルアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラ
ルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル
−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シ
クロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキルオキ
シアルキル、アリール（ヒドロキシアルキル）、ハロア
ルキルスルホニルオキシ、アリールカルボニルオキシア
ルキル、アリールカルボニルチオアルキル、アルコキシ
カルボニルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアル
キル、カルボキシアリールオキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアリールオキシアルキル、アルキルアミノカ
ルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオア
ルキル、およびアルキルアミノカルボニルチオアルキル
から選択され；
【０００６】Ｒ2は、アルキルスルホニル、ヒドロキシ
スルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そ
してＲ3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールおよびヘテロシクロから選択され、Ｒ3は、場合に
より、置換可能な位置で、アルキル、シアノ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキ
シル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニ
トロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキ
シおよびアルキルチオから独立に選択される、１つまた
はそれ以上の基で置換されていてもよい（但し、Ｒ2−
置換フェニル基がイソオキサゾールの３位にあるとき、
Ｒ2は、アミノスルホニルである）］、または薬剤学的
に許容しうるその塩により定義される。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、被検体の炎症の治
療、および他の炎症関連疾患の治療（例えば、疼痛およ
び頭痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の治療
のための解熱剤として）に有用であるが、これらに限定
されるわけではない。例えば、本発明の化合物は、慢性
関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節
症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む
が、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用で
ある。本発明のこのような化合物は、喘息、気管支炎、
月経痛、腱炎、滑液包炎、並びに乾癬、湿疹、火傷およ
び皮膚炎のような皮膚関連症状の治療において有用であ
る。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン
病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎のよう
な胃腸症状を治療するために、および結腸直腸癌のよう
な癌の予防または治療のために有用である。本発明の化
合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺
炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ
熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾
患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、
ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、歯
肉炎、腎炎、過敏症、損傷後発生する腫脹、心筋虚血な
どにおける炎症を治療するのに有用である。本化合物は
また、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、結膜炎のような眼
性疾患、および眼組織への急性損傷の治療においても有
用である。本化合物はまた、ウイルス感染および嚢胞性
線維症に関連するような、肺炎症の治療にも有用であ
る。本化合物はまた、アルツハイマー病を含む皮質痴呆
のようなある種の中枢神経系疾患の治療にも有用であ
る。本発明の化合物は、関節炎の治療用のような抗炎症
薬として有用であり、さらに有害な副作用が有意に低い
という利点を有する。これらの化合物はまた、アレルギ
ー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症
候群、アテローム動脈硬化、並びに脳卒中、虚血および
外傷から生じる中枢神経系の損傷の治療においても有用
である。
【０００８】ヒトの治療に有用である他に、これらの化
合物はまた、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブ
タのような、ペット（companion animals)および家畜を
含むが、これらに限定されない、哺乳動物の獣医学的治
療にも有用である。本化合物はまた、ステロイド、ＮＳ
ＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4受容体
アンタゴニストおよびＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤のよ
うな、他の通常の抗炎症薬のに代わりに、部分的にまた
は完全に、併用療法において使用することができる。
【０００９】適切なＬＴＢ4受容体アンタゴニストは、
特に、エブセレン（ebselen)、バイエル（Bayer)のＢａ
ｙ−ｘ−１００５、チバガイギー（Ciba Geigy）化合物
のＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオデンマーク（Leo Denmar
k)化合物のＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly)化合物のＬ
Ｙ−２９３１１１、オノ（Ono)化合物のＯＮＯ−４０５
７、テルモ（Terumo）化合物のＴＭＫ−６８８、リリー
化合物のＬＹ−２１３０２４、２６４０８６および２９
２７２８、オノ化合物のＯＮＯ−ＬＢ４５７、サール
（Searle）化合物のＳＣ−５３２２８、カルシトロール
（calcitrol)、リリー化合物のＬＹ−２１００７３、Ｌ
Ｙ２２３９８２、ＬＹ２３３４６９、およびＬＹ２５５
２８３、オノ化合物のＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サール化
合物のＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ
−５１１４６、並びにエスケーエフ（SK&F）化合物のＳ
ＫＦ−１０４４９３を含む。好ましくは、ＬＴＢ4受容
体アンタゴニストは、エブセレン、バイエルのＢａｙ−
ｘ−１００５、チバガイギー化合物のＣＧＳ−２５０１
９Ｃ、レオデンマーク化合物のＥＴＨ−６１５、リリー
化合物のＬＹ−２９３１１１、オノ化合物のＯＮＯ−４
０５７、およびテルモ化合物のＴＭＫ−６８８から選択
される。
【００１０】適切な５−ＬＯ阻害剤は、特に、マソプロ
コール（masoprocol）、テニダップ（tenidap)、ジレウ
トン（zileuton）、プランルカスト（pranlukast）、テ
ポキサリン（tepoxalin)、リロピロックス（rilopiro
x)、塩酸フレゼラスチン（flezelastine hydrochlorid
e）、リン酸エナザドレム(enazadrem phosphate）、お
よびブナプロラスト（bunaprolast ）を含む。
【００１１】本発明は、好ましくはシクロオキシゲナー
ゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害
する化合物を含む。好ましくは、本化合物は、約．５μ
M 未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ50を有し、ま
た、少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００の、
シクロオキシゲナーゼ−２阻害対シクロオキシゲナーゼ
−１阻害の選択比を有する。さらに好ましくは、本化合
物は、約１μM を超える、さらに好ましくは２０μM を
超えるシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ50を有する。こ
のような好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘導性
副作用の発生率を低下させる能力を示しうる。
【００１２】好ましいクラスの化合物は、Ｒ1が、ヒド
ロキシル、アミノ、低級アルキル、低級カルボキシアル
キル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
カルボキシル、シアノ、低級アミノカルボニルアルキ
ル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキ
シ、低級ハロアルコキシ、低級アラルコキシ、低級ヘテ
ロアラルコキシ、低級シクロアルキルアルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アラルキルチオ、低級ヘテロアラル
キルチオ、低級シクロアルキルアルキルチオ、低級アル
コキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキ
ル、低級アラルコキシアルキル、低級アルキルチオアル
キル、低級アラルキルチオアルキル、低級アルキルアミ
ノアルキル、低級アリールオキシアルキル、低級アリー
ルチオアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロア
ルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアル
キル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヘテロシクロ
アルキル、低級アラルキル、ハロ、低級ハロアルキルス
ルホニルオキシ、低級アリール（ヒドロキシアルキ
ル）、低級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、低
級Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、低級ヘテロア
ラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラル
キルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルア
ルキルアミノ、低級アリールカルボニルオキシアルキ
ル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級ア
ルキルアミノカルボニルオキシアルキル、低級カルボキ
シアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシ
アルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシア
ルキル、低級アルコキシカルボニルチオアルキル、およ
び低級アルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択
され；Ｒ 2が、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシル
スルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そ
してＲ3が、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ
ル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ
3は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低
級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキ
シル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低
級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、低
級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、および低級
アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以
上の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；ま
たは薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。
【００１３】さらに好ましいクラスの化合物は、Ｒ
1が、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハ
ロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニ
ルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキ
ル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラ
ルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキ
ルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ア
リール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアル
コキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキ
ル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキ
ル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアルキルアル
キルから選択され；Ｒ2が、メチルスルホニル、ヒドロ
キシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択さ
れ；そしてＲ3が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリ
ールから選択され、Ｒ3は、場合により、置換可能な位
置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シア
ノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハ
ロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、
低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低
級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハ
ロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級ア
ルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上
の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；また
は薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。
【００１４】特に重要なクラスの化合物は、Ｒ1が、ヒ
ドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、
カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシ
ペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボ
ニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメ
チル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、
ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチ
ル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキ
シルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシルエチル、カルボキシメトキシメチル、
（４−カルボキシフェニル）オキシメチル、（４−メト
キシカルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロ
ブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチル
プロピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選
択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合
により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていて
もよい）から選択され；Ｒ2が、メチルスルホニル、ヒ
ドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択
され；そしてＲ3が、フェニル、ピリジル、チエニル、
チアゾリル、オキサゾリルおよびフリルから選択され、
Ｒ3は、場合により、置換可能な位置で、トリフルオロ
メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ
−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェ
ニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボキシル、メト
キシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、
トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフル
オロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジ
フルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピ
ル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニト
ロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキ
シルオキシ、メチレンジオキシ、アミノスルホニル、メ
チルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチ
オから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置
換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；または薬剤学
的に許容しうるその塩よりなる。
【００１５】式（Ｉ）の中に、式（II）： ［式中、Ｒ4は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボ
キシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキ
シカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキ
シアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、
低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハ
ロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシルアルキ
ル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カル
ボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオ
キシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキ
シアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアル
キルアルキルから選択され；Ｒ5は、メチル、ヒドロキ
シ、およびアミノから選択され；そしてＲ6は、アリー
ルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ
6は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低
級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキ
シル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低
級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、ア
ミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選
択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていても
よい］により表される非常に重要な化合物、または薬剤
学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。
【００１６】特に重要なクラスの化合物は、Ｒ4が、ヒ
ドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、
カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシ
ペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボ
ニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメ
チル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、
ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチ
ル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキ
シルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル、（４−カルボキシフェニル）オキ
シメチル、カルボキシメトキシメチル、（４−メトキシ
カルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチ
ルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチルプロ
ピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択さ
れる低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合によ
り、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよ
い）から選択され；Ｒ6が、フェニルおよび３−ピリジ
ルから選択され、Ｒ6は、場合により、置換可能な位置
で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メ
チル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボ
キシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチ
ル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフル
オロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジ
クロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ア
ミノ、アミノメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキ
シルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の
基で置換されていてもよい、式（II）の化合物；または
薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。
【００１７】式（Ｉ）の中に、式（III)： ［式中、Ｒ7は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボ
キシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキ
シカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級
カルボキシアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低
級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアル
キル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カ
ルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカル
ボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、および低級アラルキルか
ら選択され；そしてＲ8は、ヒドリド、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低
級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキ
シル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低
級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、ア
ミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選
択される、１つまたはそれ以上の基である］により表さ
れる非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容しうる
その塩のサブクラスがある。
【００１８】式（Ｉ）の中に、式（IV）： ［式中、Ｒ9は、低級アルキル、低級カルボキシアルキ
ル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキ
シアルキルオキシアルキル、低級ヒドロキシルアルキ
ル、および低級アラルキルから選択され；Ｒ10は、ヒド
リド、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、および
低級アルコキシから独立に選択される、１つまたはそれ
以上の基であり、そしてＲ11は、メチルおよびアミノか
ら選択される］により表される非常に重要な化合物、ま
たは薬剤学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。
【００１９】特に重要なクラスの化合物は、Ｒ9が、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピル、カルボ
キシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カ
ルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキ
シカルボニルエチル、メトキシエチルオキシメチル、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチ
ル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択され
る低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合によ
り、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよ
い）から選択され；Ｒ10が、ヒドリド、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、
ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロ
エチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロ
ロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキ
シ、およびメチレンジオキシから独立に選択される、１
つまたはそれ以上の基である、式（IV）の化合物；また
は薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。
【００２０】式（Ｉ）の中に、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ12は、ヒドリド、ハロ、低級ハロアルキル、
低級アルコキシおよび低級アルキルから独立に選択され
る、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ13は、低級アル
キル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボ
ニルアルキルおよび低級アラルキルから選択され；そし
てＲ14は、メチルおよびアミノから選択される］により
表される非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容し
うるその塩のサブクラスがある。
【００２１】特に重要なクラスの化合物は、Ｒ12が、ヒ
ドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフル
オロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチ
ル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロ
エチル、ジクロロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ペントキシ、およびメチレンジオキシから独立
に選択される、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ
13が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピ
ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ
ブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチ
ル、メトキシカルボニルエチル、並びにベンジルおよび
フェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここ
で、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメト
キシで置換されていてもよい）から選択される、式
（Ｖ）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よ
りなる。
【００２２】式（Ｉ）の中で特に重要な具体的な化合物
のファミリーは、以下の化合物および薬剤学的に許容し
うるその塩よりなる：［４−［４−（アミノスルホニ
ル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−
イル］−３−メチルブタン−１−酸；［［４−［４−
（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオ
キサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸；４−
［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−
フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸；４−
［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロ−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［３−フェニル−５−トリフルオロメタ
ンスルホンオキシ−イソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオロ
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド；
【００２３】４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−
メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロ
メチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジ
フルオロメチル−３−（４−メチルフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−ジ
フルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−フェニルイソオキサゾール；４−［３−（３
−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，４
−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［［４−
［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル
イソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチ
ル；４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メト
キシ］安息香酸；４−［３−エチル−５−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェ
ニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メ
チルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００２４】４−［５−（４−クロロフェニル）−３−
メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−４−フェニルイソオキサゾール；４−［３−メチ
ル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（３−クロ
ロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フ
ェニル−イソオキサゾール−３−酢酸；３−メチル−４
−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイ
ソオキサゾール；４−［３−［２−（４−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−エ
チル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フ
ェニルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−（４
−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−
フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−メ
チルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−フルオ
ロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；
【００２５】４−［３−エチル−５−（２−メチルフェ
ニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−３−エチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エトキシエ
チルオキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−
５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
−イソブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−５
−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−
５−フェニル−イソオキサゾール−３−プロパン酸；４
−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−
イソオキサゾール−３−ブタン酸；４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール
−３−ペンタン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニ
ル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３−ヘキサン
酸；４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール
−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−（４−アミ
ノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾ
ール−３−プロパン酸；５−（４−アミノスルホニルフ
ェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−ブタ
ン酸；
【００２６】５−（４−アミノスルホニルフェニル）−
４−フェニル−イソオキサゾール−３−ペンタン酸；５
−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−
イソオキサゾール−３−ヘキサン酸；４−［３−エチル
−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−イソプロピル−４−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［３−イソブチル−４−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
ベンジル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］
ベンゼンスルホンアミド；４−［３−プロピル−４−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［４−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；４−［３−メチル−４−（４−メチルフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−メチルフェ
ニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［３−エチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；［３−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
イソオキサゾール−５−イル］酢酸；［３−（３−クロ
ロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢
酸；
【００２７】５−メチル−４−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサゾール；３
−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキ
サゾール；３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）
−５−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］イソオキサゾール；３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−５−エチル−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３，４−
ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３，
４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３
−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５
−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
イソオキサゾール；３−（４−メトキシフェニル）−５
−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
イソオキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−５−
メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イ
ソオキサゾール；３−（４−フルオロフェニル）−５−
メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イ
ソオキサゾール；３−（４−メチルフェニル）−５−メ
チル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソ
オキサゾール；４−［５−エチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソプロピ
ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［５−ブチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００２８】４−［５−イソブチル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ネ
オペンチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシ
ルメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェ
ニル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−トリフルオロ
メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−
３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；４−［５−クロロメチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−プロピル
−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホン酸；４−［５−メトキシメチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；
【００２９】４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−アミノスルホ
ニル−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイ
ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−（３−ピリジル）イソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−
メチル−３−（４−ピリジル）イソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フル
オロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；［４−［４−（アミノスルホニ
ル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−
イル］カルボン酸；４−［５−ヒドロキシ−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチ
ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メト
キシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジ
フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；
【００３０】４−［３−（３，５−ジクロロ−４−メト
キシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メチル
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（４
−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル
−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
−（４−シアノフェニル）−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−メチルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［３−（４−メチルチオフェニル）−５−メチルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［５−エチル−３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［５−ベンジル−３−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシイソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−
フェノキシメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［５−ベンジルオキシメチル−
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−
メトキシメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；
【００３１】４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−５−メチルチオメチルイソオキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（３−チエニ
ル）メチルチオイソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−５−メトキシカルボニルメチルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［５−（アミノカルボニルメチル）−３−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−（メチルチオ）イソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５
−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−メチルアミ
ノ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸；［４
−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミド；［４
−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］酢酸メチル；［４−
［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル
イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；［４−［４
−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソ
オキサゾール−５−イル］プロパン酸エチル；および
［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾ
ール−５−イル］プロパン酸。
【００３２】式（Ｉ）の中で特に重要な具体的な化合物
の第２のファミリーは、以下の化合物および薬剤学的に
許容しうるその塩よりなる：［４−［４−（アミノスル
ホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−
５−イル］−３−メチルブタン−１−酸；［［４−［４
−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソ
オキサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸；４−
［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−
フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸；４−
［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロ−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［３−フェニル−５−（トリフルオロメ
タンスルホンオキシ）イソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−ブロモ
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル
−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチル
フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド；５−ジフルオロメチル−４−（４−メチル
スルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾー
ル；４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイ
ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−メトキシ］安息
香酸メチル；
【００３３】４−［４−［４−（アミノスルホニル）フ
ェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−メトキ
シ］安息香酸；４−［３−エチル−５−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニ
ル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メチ
ルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５
−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−メチル−
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル
イソオキサゾール；４−［３−メチル−４−フェニルイ
ソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−ア
ミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサ
ゾール−３−酢酸；３−メチル−４−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；
【００３４】４−［３−［２−（４−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−エチル
−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニ
ルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−（４−フ
ルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フル
オロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−メチル
フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−フルオロフ
ェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサ
ゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５
−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−プ
ロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソブチル−
３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド；４−［５−シクロヘキシル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００３５】４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フ
ェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド；４−［５−トリフルオロメチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチ
ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホン酸；４−［５−プロピル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−
［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３
−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−
フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
［３−（３−アミノスルホニル−４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；４−［３−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−
（３−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド；
【００３６】４−［５−メチル−３−（４−ピリジル）
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［４
−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸；４−［５
−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−
フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾ
ール−５−イル］酢酸；５−メチル−４−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾ
ール；３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５
−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
イソオキサゾール；［４−［４−（アミノスルホニル）
フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イ
ル］酢酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロ
パン酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン
酸エチル；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；および［３−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５
−イル］酢酸。
【００３７】「ヒドリド」という用語は、単一の水素原
子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素
原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよいし、ま
た、２個のヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン
（−ＣＨ2−）基を形成してもよい。単独、または「ハ
ロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシ
アルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の
用語中に使用されるとき、「アルキル」という用語は、
１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基を包含する。
さらに好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子
を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいアル
キル基は、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル
基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ア
ミル、ヘキシルなどを含む。「シクロアルキル」という
用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を
包含する。さらに好ましいシクロアルキル基は、３〜約
８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基であ
る。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「シ
クロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子
を有する部分飽和炭素環基を包含する。さらに好ましい
シクロアルケニル基は、３〜約８個の炭素原子を有する
「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例
は、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘ
キセニルを含む。「ハロ」という用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任
意の１つまたはそれ以上が、上記と同義のハロで置換さ
れている基を包含する。具体的には、モノハロアルキ
ル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含す
る。一例として、モノハロアルキル基は、基の中にヨー
ド、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有
する。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つまたは
それ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを
有する。
【００３８】「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素
原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例は、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジ
フルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル
およびジクロロプロピルを含む。「ヒドロキシアルキ
ル」および「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１
〜約１０個の炭素原子を有し、その内の任意の１個が、
１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されてい
る、直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。さらに好
ましい「ヒドロキシアルキル」基は、１〜６個の炭素原
子および１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する
「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の
例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシ
ルを含む。「アルコキシ」および「アルコキシアルキ
ル」という用語は、各々１〜約１０個の炭素原子のアル
キル部分を有する、直鎖または分岐鎖オキシ含有基を包
含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭
素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このよう
な基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「アルコキシアル
キル」という用語は、アルキル基に結合した１つまたは
それ以上のアルコキシ基を有するアルキル基（すなわ
ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキ
ル基を形成する）を包含する。「アルコキシ」基は、フ
ルオロ、クロロまたはブロモのような、１つまたはそれ
以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基
を与えてもよい。さらに好ましいハロアルコキシ基は、
１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のハロ基
を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような
基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエト
キシおよびフルオロプロポキシを含む。「シクロアルキ
ルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基に結合し
た、上記と同義のシクロアルキル基を有する基を包含す
る。さらに好ましい「シクロアルキルアルコキシ」基
は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基に結合した、３
〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を有する「低級シ
クロアルキルアルコキシ」基である。
【００３９】このような基の例は、シクロヘキシルメト
キシを含む。「アリール」という用語は、単独または組
合せで、１個、２個または３個の環を含有する（ここ
で、このような環は、ペンダント式に共に結合していて
もよいし、または縮合していてもよい）芳香族炭素環系
を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナ
フチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェ
ニルのような芳香族基を包含する。「複素環」および
「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分飽和および
不飽和の複素原子含有環の形の基を包含し、ここで、複
素原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される。飽和
複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３
〜６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の
酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜
６員複素単環基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２
個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和
３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリジニルなど）を
含む。部分飽和複素環基の例は、ジヒドロチオフェン、
ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾ
ールを含む。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和
複素環基を包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ばれ
る不飽和複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有す
る不飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例え
ば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルな
ど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリルなど）など）；１〜５個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など）；１個の酸素
原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピ
ラニル、フリルなど）；１個の硫黄原子を含有する不飽
和３〜６員複素単環基（例えば、チエニルなど）；１〜
２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不
飽和３〜６員複素単環基（例えば、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリルなど）など）；１〜２個
の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和
縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオ
キサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜
３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基
（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など）；１〜２
個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリルなど）などを含む。この用語はまた、複素
環基がアリール基に縮合している基を包含する。
【００４０】このような縮合二環基の例は、ベンゾフラ
ン、ベンゾチオフェンなどを含む。該「複素環基」は、
低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級
アルキルアミノのような、１〜３個の置換基を有しても
よい。「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子
に結合した１〜約１０個の炭素原子の、直鎖または分岐
鎖アルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましい
アルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を
有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級
アルキル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキ
ルチオアルキル」という用語は、二価の硫黄原子を介し
て１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアル
キルチオ基を含有する基を包含する。さらに好ましいア
ルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキ
ル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。
このような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチル
チオメチルを含む。「シクロアルキルアルキルチオ」と
いう用語は、アルキルチオ基に結合した、上記と同義の
シクロアルキル基を有する基を包含する。さらに好まし
いシクロアルキルチオ基は、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキルチ
オ」基である。「アルキルスルフィニル」という用語
は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、１〜１０個の
炭素原子の、直鎖または分岐鎖アルキル基を含有する基
を包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニル基
は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級ア
ルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキ
ルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスル
フィニルを含む。単独で、またはアルキルスルホニルの
ように他の用語と組合せて使用される「スルホニル」と
いう用語は、各二価の基−ＳＯ2−を意味する。「アル
キルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル
基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を包含す
る。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個
の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基であ
る。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホ
ニルを含む。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、
クロロまたはブロモのような、１つまたはそれ以上のハ
ロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基
を与えてもよい。「スルファミル」「アミノスルホニ
ル」および「スルホンアミジル」という用語は、Ｈ2Ｎ
Ｏ2Ｓ−を意味する。「ヒドロキシスルホニル」という
用語は、ＨＯ（Ｏ2)Ｓ−を意味する。単独で、または
「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用さ
れる「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語
は、−ＣＯ2Ｈを意味する。「カルボキシアルキル」と
いう用語は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を包
含する。さらに好ましい基は、上記と同義の低級アルキ
ル基を包含する「低級カルボキシアルキル」である。こ
のような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシ
メチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよび
カルボキシブチルを含む。単独で、または「アルコキシ
カルボニル」のように他の用語と共に使用される「カル
ボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００４１】「アルコキシカルボニル」という用語は、
酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記と同義
のアルコキシ基を含有する基を意味する。このような
「アルコキシカルボニル」エステル基の例は、置換また
は未置換の、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよび
ヘキシルオキシカルボニルを含む。「アルコキシカルボ
ニルアルキル」という用語は、アルキル基に結合した、
上記と同義のアルコキシカルボニル基を含有する基を意
味する。このような「アルコキシカルボニルアルキル」
エステル基の例は、置換または未置換の、メトキシカル
ボニルメチル、ブトキシカルボニルメチルおよびヘキシ
ルオキシカルボニルエチルを含む。「アルキルカルボニ
ル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカル
ボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル基
に結合した、上記と同義の、アルキル、アリールおよび
アラルキル基を有する基を含む。このような基の例は、
置換または未置換の、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを
含む。「アラルキル」という用語は、アリール置換のア
ルキル基を包含する。さらに好ましいアラルキル基は、
アリール置換の上記と同義の低級アルキル基を有する
「低級アラルキル」基である。例としては、ベンジル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチ
ル、およびジフェニルエチルを含む。該アラルキル中の
アリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキ
ルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよ
い。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、相互
に交換可能である。「ヘテロシクロアルキル」という用
語は、ヘテロシクロ置換アルキル基（例えば、ピロリジ
ニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチ
ル、フラニルエチル、テトラヒドロフリルエチル）およ
びヘテロアラルキル基を包含する。「ヘテロアラルキ
ル」という用語は、ヘテロアリール置換アルキル基（例
えば、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチ
ル、フリルエチル、およびキノリルエチル）を包含す
る。該ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、
アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコ
キシでさらに置換されていてもよい。「シクロアルキル
アルキル」という用語は、アルキル基に結合した、上記
と同義のシクロアルキル基を有する基を包含する。さら
に好ましい「シクロアルキルアルキル」基は、１〜６個
の炭素原子のアルキル基に結合した３〜６個の炭素原子
のシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアル
キル」基である。「シクロアルキルアルキル」という用
語は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、および
シクロブチルプロピルのような、シクロアルキル置換ア
ルキル基を包含する。「アラルコキシ」という用語は、
酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を包含
する。「アラルコキシアルキル」という用語は、酸素原
子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を包含
する。「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結
合した、アラルキル基を包含する。「アラルキルチオア
ルキル」という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に
結合した、アラルキルチオ基を包含する。「ヘテロアラ
ルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結
合した、ヘテロアラルキル基を包含する。「ヘテロアラ
ルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して他の基に
結合した、ヘテロアラルキル基を包含する。「アミノア
ルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル
基を包含する。「アルキルアミノ」という用語は、１個
または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味す
る。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、
Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノなどのような、モノまたはジアルキルア
ミノである。「シクロアルキルアミノ」という用語は、
１個または２個の上記と同義のシクロアルキル基で置換
されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」という
用語は、Ｎ−フェニルアミノのような、１個または２個
のアリール基で置換されたアミノ基を意味する。
【００４２】「アリールアミノ」基は、基のアリール環
部分でさらに置換されていてもよい。「アラルキルアミ
ノ」という用語は、窒素原子を介して他の基にに結合し
た、アラルキル基を包含する。「ヘテロアラルキルアミ
ノ」という用語は、窒素原子を介して他の基に結合し
た、上記と同義のヘテロアラルキル基を包含する。「ア
ミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2
のアミド基を意味する。「アルキルカルボニルアミノア
ルキル」という用語は、さらにアミノアルキル基に結合
したカルボニル基に結合した、１つまたはそれ以上のア
ルキル基を有する基を包含する。「アルキルアミノアル
キル」という用語は、アミノアルキル基に結合した、１
つまたはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。
「アリールオキシアルキル」という用語は、二価の酸素
原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する
基を包含する。「アリールチオアルキル」という用語
は、二価の硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリ
ール基を有する基を包含する。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ア
ラルキルアミノ」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラル
キルアミノ」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアル
キルアルキルアミノ」という用語は、１個のアルキル
基、および各々アラルキル、ヘテロアラルキルまたはシ
クロアルキルアルキル基で置換された、アミノ基を包含
する。「アルコキシアルキルオキシアルキル」または
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、上記
と同義のアルコキシアルキル基に結合したアルコキシ基
を有する基を意味する。「アリール（ヒドロキシルアル
キル）」という用語は、ヒドロキシアルキル基に結合し
たアリール基を有する基を意味する。このアリール部分
は、場合により、アルキル、ハロ、アルコキシなどでさ
らに置換されていてもよい。「ハロアルキルスルホニル
オキシ」という用語は、二価の酸素原子を介して他の基
に結合している、ハロアルキル置換スルホニル基を有す
る基を意味する。ハロアルキルスルホニルオキシ基の例
は、「トリフルオロスルホニルオキシ」である。「アリ
ールカルボニルオキシアルキル」、「アルキルアミノカ
ルボニルオキシアルキル」、および「アルコキシカルボ
ニルオキシアルキル」という用語は、各々アリール、ア
ルキルアミノ、およびアルコキシ基で置換された−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味する。「アルコキシカル
ボニルチオアルキル」、「アリールカルボニルチオアル
キル」、および「アルキルアミノカルボニルチオアルキ
ル」という用語は、各々アルコキシ、アリールおよびア
ルキルアミノ基で置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−アルキル
基を意味する。「カルボキシアルコキシアルキル」とい
う用語は、カルボキシ置換の、上記と同義のアルコキシ
アルキル基を意味する。「カルボキシアリールオキシア
ルキル」という用語は、カルボキシ置換の、上記と同義
のアリールオキシアルキル基を意味する。「アルコキシ
カルボニルアリールオキシアルキル」という用語は、ア
ルコキシカルボニル置換の、上記と同義のアルコキシア
ルキル基を意味する。
【００４３】Ｒ3が、窒素含有ヘテロアリール基であ
る、式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ
−６、ＩＬ−８のようなサイトカインを阻害することも
できる。このため、本化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６、およびＩＬ−８のようなサイトカインにより媒
介される疾患の予防または治療のための、医薬の製造に
おいて、または治療法において使用することができる。
本発明は、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担
体、補助剤または希釈剤と合わせた、治療的に有効量の
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を含んでなる薬剤組成物を含
む。
【００４４】本発明はまた、被検体における炎症または
炎症関連疾患を治療する方法であって、そのような炎症
または疾患を有する被検体を治療的に有効量の式（Ｉ）
〜（Ｖ）の化合物で治療することを含んでなる方法を含
む。また、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物のファミリーに
は、薬剤学的に許容しうるその塩も含まれる。「薬剤学
的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形
成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形
成するために通常使用される塩を包含する。塩の性質
は、それが薬剤学的に許容しうるであるならば、決定的
に重要ではない。適切な式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の薬
剤学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸または有機酸か
ら調製することができる。このような無機酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およ
びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳
香族、芳香脂肪族（araliphatic)、複素環式の、カルボ
ン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することがで
き、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン
酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル
酸（mesylic)、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic)（パ
モイル酸（pamoic））、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルフ
ァニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホ
ン酸、アルギン酸（algenic)、β−ヒドロキシ酪酸、ガ
ラクタール酸およびガラクツロン酸がある。式（Ｉ）〜
（IV）の化合物の薬剤学的に許容しうる適切な塩基付加
塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ
ウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金
属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）お
よびプロカインから作られる有機塩を含む。これら全て
の塩は、対応する式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物から、例え
ば、適切な酸または塩基を式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物と
反応させることにより、従来法により調製することがで
きる。
【００４５】一般合成法 本発明の化合物は、以下の反応工程図Ｉ〜XVII（ここ
で、Ｒ1〜Ｒ4置換基は、他に記載されている場合を除
き、上記式（Ｉ）〜（Ｖ）と同義である）の方法により
合成することができる。 反応工程図Ｉは、置換デスオキシベンゾイン誘導体３を
調製するのに使用される２工程法を示している。工程１
において、４−メチルチオフェニル酢酸１は、塩化チオ
ニルにより対応する酸塩化物２に変換される。次に種々
の芳香族化合物が、塩化アルミニウムのようなルイス酸
の存在下で２によりアシル化されて、高収率で目的のデ
スオキシベンゾイン３が得られる。このフリーデルクラ
フツアシル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、ニト
ロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロ
ロベンゼンのような不活性溶媒および同様な溶媒中で行
うことができる。
【００４６】合成反応工程図IIは、アルデヒド４と酸５
から置換ケトン化合物７を調製するのに使用することが
できる４工程法を示している。工程１において、アルデ
ヒド４と置換酢酸５は、無水酢酸およびトリエチルアミ
ン中で一緒に加熱して、パーキン縮合により２，３−ジ
置換アクリル酸６を形成する。工程２において、水の添
加により、酢酸−アクリル酸混合無水物を含まない酸６
が生成する。アクリル酸６は、トルエン中で約０℃で、
次に室温で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
およびトリエチルアミンと反応させて、アシルアジドを
形成する。粗生成物のアシルアジドは、加熱して、クル
チウス転位によりイソシアン酸ビニルを形成する。イソ
シアン酸ビニルは、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールにより
トラップして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエナ
ミン誘導体を生成する。濃ＨＣｌを使用して酸加水分解
により、置換ケトン７中間体が得られる。
【００４７】合成反応工程図III は、置換フェニルアセ
トニトリル８と酸エステル９とのクライゼン反応によ
り、置換ケトン中間体７を調製するのに使用することが
できる代替法を示している。最初の工程において、置換
フェニルアセトニトリル８と酸エステル９との混合物
は、メタノールのようなプロトン溶媒中でナトリウムメ
トキシドのような塩基で処理して、シアノケトン１０が
得られる。工程２において、シアノケトン１０は、濃Ｈ
Ｂｒのような酸水溶液中で加水分解して、ニトリルの加
水分解および最初のカルボン酸の脱カルボキシル化を行
って、置換ケトン中間体７が生成する。目的のケトン７
を形成するために他の合成法が可能である。これらの代
替法は、適切なグリニャール試薬またはリチウム試薬
の、置換酸または酢酸のワインレブ（Weinreb)アミドと
の反応を含む。ワインレブ法は、Tetrahedron Letters,
４１７１（１９７７）に報告されている。 合成反応工程図IVは、オキシム中間体１２の調製に使用
することができる方法を示している。一般にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩から酢酸ナトリウムにより調製される、
ヒドロキシルアミンによりケトン中間体７を処理する
と、オキシム中間体１２が得られる。この反応には、エ
タノール、トルエンおよびテトラヒドロフランを含む種
々の溶媒を使用することができる。
【００４８】 合成反応工程図Ｖは、水和イソオキサゾール誘導体１３
の調製に使用することができる方法を示している。置換
オキシム１２は、ヘキサン中で２当量のｎ−ブチルリチ
ウムのような塩基で処理して、ジアニオンが生成し、続
いてこれをアシル化する。適切なアシル化剤は、無水
物、アシルイミダゾール、エステルなどである。反応混
合物を希薄酸水溶液で失活させた後、結晶化またはクロ
マトグラフィーにより水和イソオキサゾール誘導体１３
を単離することができる。 合成反応工程図VIは、水和イソオキサゾール誘導体１３
の脱水による、イソオキサゾール類似体１４の調製に使
用することができる方法を示している。置換水和イソオ
キサゾール１３は、トルエンのような適切な溶媒に溶解
して、次に触媒量〜化学量論量の濃硫酸で処理して脱水
し、こうしてイソオキサゾール誘導体１４を生成する。
この変換を行うために、濃ＨＣｌ、濃ＨＢｒや他の多く
の酸も利用することができる。
【００４９】 合成反応工程図VII は、対応する４−［４−（メチルチ
オ）フェニル］イソオキサゾール１５からの置換４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾー
ル類似体１６の調製に使用することができる方法を示し
ている。対応する芳香族メチルスルホニル化合物１６へ
の芳香族メチルチオ誘導体１５の酸化は、２当量のメタ
−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、２当量の
オキソン（Oxone)（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カ
リウム）および他の多くの酸化剤によるような種々の方
法で行うことができる。
【００５０】 合成反応工程図VIIIは、対応する４−フェニルイソオキ
サゾール１４からの置換４−（４−アミノスルホニル）
フェニルイソオキサゾール類似体１７の調製に使用する
ことができる方法を示している。本方法は、４−フェニ
ルイソオキサゾール１４または水和イソオキサゾール１
３へのスルホンアミド残基の直接導入のための２工程法
である。工程１において、イソオキサゾール１４または
水和イソオキサゾール１３は、約０℃で２または３当量
のクロロスルホン酸で処理して、対応する塩化スルホニ
ルを形成する。工程２において、こうして形成された塩
化スルホニルは、濃アンモニアで処理して、スルホンア
ミド誘導体１７が得られる。
【００５１】 合成反応工程図IXは、その対応するメチルスルホン１６
からスルホンアミド抗炎症剤１７を調製するために使用
される３工程法を示している。工程１において、メチル
スルホン１６のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ）は、
−７８℃で、臭化ｎ−プロピルマグネシウムのような、
アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウム（グリニ
ャール）試薬で処理される。工程２において、工程１で
生成したアニオンは、−７８℃でトリ−ｎ−ブチルボラ
ンのような有機ボランで処理し、次に室温に加温し、次
いで加熱し還流する。工程３において、ヒドロキシルア
ミン−ｏ−スルホン酸の水溶液を添加して、対応するス
ルホンアミド抗炎症剤１７を得る。この方法は、基本的
にフアン（Huang)ら，Tetrahedron Letters,３５，７２
０４（１９９４）の方法である。
【００５２】 合成反応工程図Ｘは、その対応するメチルスルフィニル
類似体１８からスルホンアミド抗炎症剤１７を調製する
のに使用される３工程法を示している。メチルスルフィ
ニル誘導体１８は、対応するメチルチオ化合物１５か
ら、ＭＣＰＢＡのような１当量の酸化剤で酸化すること
により入手可能である。工程１において、メチルスルフ
ィニル化合物１８は、トリフルオロ酢酸無水物で処理し
て、ピューメラー（Pummerer）転位を行う。工程２にお
いて、酢酸に溶解した粗生成物のピューメラー転位生成
物を塩素ガスで処理して、塩化スルホニルが生成する。
工程３において、塩化スルホニルは、濃アンモニアで処
理して、対応するスルホンアミド抗炎症剤１７に変換す
る。この方法は、カラシュ（Kharash)，J. Am. Chem.So
c.，７３，３２４０（１９５１）から改変した。
【００５３】 合成反応工程図XIは、その対応する４−フェニルイソオ
キサゾール誘導体１４からスルホンアミド抗炎症剤１７
を調製するのに使用される２工程法を示している。工程
１において、塩化スルフリルとジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）との混合物は、室温で反応させて、次に４−
フェニルイソオキサゾール１４と混合し、約１００℃ま
で加熱する。こうして形成された塩化スルホニルは次
に、過剰の濃アンモニアで処理して、抗炎症スルホンア
ミド１７が得られる。
【００５４】 合成反応工程図XII は、４−フェニルイソオキサゾール
１９からスルホンアミド抗炎症剤２０を調製するのに使
用された３工程法を示している。工程１において、４−
フェニルイソオキサゾール１９は、約１００℃で三酸化
硫黄ピリジン錯塩で処理して、対応するスルホン酸に変
換される。工程２において、このスルホン酸は、オキシ
塩化リンの作用により塩化スルホニルに変換し、工程３
において、この塩化スルホニルは、過剰の濃アンモニア
で処理して、抗炎症スルホンアミド２０が得られる。
【００５５】 合成反応工程図XIIIは、１，２−ジフェニルブテノン２
１から４，５−ジフェニルイソオキサゾール抗炎症剤２
４を調製するために使用される３工程法を示している。
工程１において、１，２−ジフェニルケトン２１は、反
応工程図IVに示されるのと同様な方法でヒドロキシルア
ミンで処理して、対応するオキシム２２に変換される。
工程２において、オキシム２２は、２工程で４，５−ジ
フェニルイソオキサゾール２３に変換される。オキシム
２２は、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でヨウ
化カリウムおよびヨウ素と反応させて、加熱してハロ中
間体を形成する。重亜硫酸ナトリウムを添加して、イソ
オキサゾール２３を形成する。イソオキサゾール２３
は、反応工程図VIII、XIまたはXII のいずれかの方法に
よりスルホンアミドに変換される。
【００５６】 反応工程図XIV は、置換イソオキサゾール誘導体の調製
のための５工程法を示している。工程１において、置換
デスオキシベンゾイン２５は、最初にクロロスルホン酸
で処理し、続いてアンモニア水で処理して始めの塩化ス
ルホニルのスルホンアミドに変換し、対応するスルホン
アミド誘導体２６に変換する。第２工程において、２６
のスルホンアミドは、塩酸およびエタノールの存在下で
アセトニルアセトンで処理して２，５−ジメチルピロー
ルとして保護される。こうして形成された２，５−ジメ
チルピロールは、水性エタノール中の酢酸ナトリウムの
存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、オキシ
ム２７に変換される。オキシム２７は、２当量より僅か
に多い量のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で
処理し、次に生じたジアニオンは、無水物、酸塩化物、
エステル、アシルイミダゾールなどの適切なアシル化剤
により失活させて、水和イソオキサゾールが得られる。
最後の工程において、水和イソオキサゾールは、酸によ
り脱水し、スルホンアミドを温トリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）水溶液で処理して脱保護して、最終のスルホンアミ
ド誘導体２０を形成する。
【００５７】 合成反応工程図XVは、置換イソオキサゾール誘導体２０
の調製のための３工程ワンポット法を示している。最初
の工程において、デスオキシベンゾインスルホンアミド
誘導体２６は、トリエチルアミンの存在下で１，２−ビ
ス−（クロロジメチルシリル）エタンで処理して、環状
ジシリルアミン誘導体として保護される。工程２におい
て、環状ジシリルアミン保護スルホンアミドは、過剰の
リチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いて生じた
ジアニオンをエステルで失活させて、対応する水和イソ
オキサゾール誘導体が得られる。第３工程において、反
応混合物は、トリフルオロ酢酸水溶液で処理することに
より、水和イソオキサゾールを脱水し、スルホンアミド
残基を脱保護して、目的のイソオキサゾール誘導体２０
が得られる。
【００５８】 合成反応工程図XVI は、芳香族臭化物からの芳香族スル
ホンアミドの調製のための３工程法を示している。工程
１において、芳香族臭化物は、金属交換反応により、対
応するリチウム誘導体にして、これを直ちに二酸化硫黄
で処理して、芳香族スルフィン酸を形成する。このスル
フィン酸は、水性ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
および酢酸ナトリウムで処理することにより、直接スル
ホンアミドに変換される。同様に、イソオキサゾールの
３位に（４−ブロモフェニル）置換基を有する化合物か
ら出発して、この方法により３位にベンゼンスルホンア
ミドを有するイソオキサゾールを調製することができ
る。
【００５９】 合成反応工程図XVIIは、選択されたデスオキシベンゾイ
ン誘導体３０の調製のための４工程ワンポット法を示し
ている。最初の工程において、置換ベンズアルデヒド２
９は、シアン化トリメチルシリルおよび触媒量のヨウ化
亜鉛で縮合して、対応するトリメチルシリルシアノヒド
リンに変換される。工程２において、トリメチルシリル
シアノヒドリンは、リチウムジイソプロピルアミドで処
理して、アシルアニオン等価体を形成し、これを置換臭
化ベンジルによりアルキル化して、デスオキシベンゾイ
ン３０のトリメチルシリルシアノヒドリンが得られる。
工程３および４において、トリメチルシリルシアノヒド
リンは、最初に水性トリフルオロ酢酸および塩酸で加水
分解すると、対応するシアノヒドリンが生成し、これを
水酸化ナトリウムで処理して３０に変換する。
【００６０】下記の例は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の
調製方法の詳細な説明を含む。これら詳細な説明は、本
発明の一部を形成する上述の一般合成法の範囲内にあ
り、これを例示するものである。これらの詳細な説明
は、例示目的のみに与えられるものであり、本発明の範
囲を制限することを意図するものではない。他に記載が
なければ、全ての部は重量部であり、温度は摂氏度であ
る。全ての化合物は、その割り当てられる構造に一致す
るＮＭＲスペクトルを示した。
【００６１】 ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．デスオキシベンゾインケト−オキシムの調製 ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２１ｇ、０．１３２mo
l)および水酸化カリウム（７．４３ｇ、０．１３２mol)
を無水エタノール（５０mL）に懸濁して、室温で３０分
間撹拌した。トルエン（２００mL）中のデスオキシベン
ゾイン（２０．０ｇ、０．１０２mol)の溶液を一度に添
加して、この黄色の懸濁液を窒素ガスシール下で１６時
間還流させた。懸濁液を室温に冷却して、水（２００m
L）に注ぎ入れた。この系を酢酸エチル（２×１５０m
L）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（２００mL）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。減
圧下で溶媒を留去して、粗生成物の固体を得た。固体
は、熱エタノール／水から再結晶し、濾過し、水で洗浄
して、乾燥後、デスオキシベンゾインケト−オキシムを
白色結晶（１７．７ｇ、８２％）として得た：融点８７
〜９０℃。質量スペクトル、ＭＨ＋＝２１２。高分解能
質量スペクトル、Ｃ14Ｈ13ＮＯの計算値：２１１．０９
９７。実測値：２１１．０９４９。
【００６２】工程２．４−［５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
の調製 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０mL）中の工程１
からのデスオキシベンゾインケト−オキシム（６．００
ｇ；２８．４０mmol）の溶液を−２０℃に冷却した。こ
の冷溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｎ、４４．４mL）を、シリンジにより３５分かけて、反
応温度が−１０℃以下を保つように添加した。この深紅
色の溶液を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、
次に室温でさらに１時間撹拌した。無水酢酸（３．２m
L、３４．１mmol）を一度に添加し、生じた懸濁液を温
度制御することなく２時間撹拌した。水（１００mL）を
添加し、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）に注ぎ入れ
て、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた
有機溶液は、塩酸（１Ｎ ＨＣｌ、１００mL）および食
塩水（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過した。得られた溶液から溶媒を減圧下で留去し
て、粗油状物を得た。この油状物をシリカゲルのカラム
に適用して、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％酢酸
エチル）で溶出して、適切な画分の濃縮後、５．０ｇの
３，４−ジフェニル−４−ヒドリド−５−ヒドロキシ−
５−メチルイソオキサゾールを得た。この固体を０℃に
冷却し、次に冷クロロスルホン酸（１５mL）に溶解し
た。褐色の溶液を０℃で２時間撹拌し、次に氷（２００
mL）とジクロロメタン（２００mL）の撹拌懸濁液に滴下
により添加した。層を分離し、有機相を０℃で飽和水酸
化アンモニウム溶液（１００mL）に直接添加した。この
二相溶液を０℃で２時間激しく撹拌し、層を分離し、水
相をジクロロメタン（５０mL）で洗浄した。合わせた有
機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、元の容
量の約半分になるまで減圧下で溶媒を留去した。結晶が
生成した。撹拌懸濁液を０℃に冷却して３０分間維持し
た。結晶を濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し
て、４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（２．７ｇ、３０
％）を得た：融点１７２〜１７３℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＣＮ／５００MHz)δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３９H
z，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４
Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３９Hz，２Ｈ）、５．７
０（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクト
ル、ＭＨ＋＝３１５。
【００６３】無水物を他の適切な置換無水物およびエス
テルに置き換えた以外は同様の方法で進めて、以下の化
合物を調製した： １ａ） ４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１４０
〜１４１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．９３
（ｄ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ）、７．２８〜７．４２
（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｑ，
Ｊ＝７．６５Hz，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４
５，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３２９。元素分
析：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，
４．９１；Ｎ，８．５３；Ｓ，９．７６。実測値：Ｃ，
６２．０７；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．４２；Ｓ，９．６
１。 １ｂ） ４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１４
７〜１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９２
（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２８〜７．４４
（ｍ，７Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，
Ｊ＝７．２５，２Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ，２
Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４５，３Ｈ）。元素分
析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ 1の計算値：Ｃ，６３．１４；
Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８；Ｓ，９．３６。実測値：
Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．２３；Ｓ，
９．４４。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３４３。 １ｃ） ４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点
１６６〜１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９
３（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．２７〜７．４０
（ｍ，７Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．０８〜３．
２０（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５８Hz，６
Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３４３。 １ｄ） ４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１２９
〜１３１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．９３
（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．３０〜７．４０
（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，
Ｊ＝７．４５，２Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ，２
Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９１
（ｔ，Ｊ＝７．２５，３Ｈ）。元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2
Ｏ3Ｓ1の計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，
７．８６；Ｓ，８．９９。実測値：Ｃ，６３．２２；
Ｈ，５．５２；Ｎ，７．５１；Ｓ，８．６７。
【００６４】１ｅ） ４−［５−イソブチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド：融点１５９〜１６０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２
８〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、
２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、２．０８〜
２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６５H
z，６Ｈ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3
Ｓの計算値：２２１．０８４１。実測値：２２１．０８
２７。元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ1の計算値：Ｃ，６
４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６；Ｓ，８．９
９。実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．
８６；Ｓ，８．９０。 １ｆ） ４−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド：融
点１９１〜１９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ
７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．２７〜
７．４１（ｍ，７Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６
２〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．９５（ｍ，
７Ｈ）、１．２２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）。質量スペク
トル、Ｍ+Ｈ３８３。高分解能質量スペクトル、Ｃ21Ｈ
22Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：３８３．１４２９。実測値：３８
３．１４５２。 １ｇ） ４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４
６，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、０．９４
（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３７１。１
ｈ） ４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド：融点１５１〜１５３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２９〜
７．４３（ｍ，７Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６
７（ｄ，Ｊ＝７．０５Hz，２Ｈ）、１．６０〜１．９２
（ｍ，５Ｈ）、０．８５〜１．３０（ｍ，６Ｈ）。質量
スペクトル、Ｍ+Ｈ ３９７。
【００６５】１ｉ） ４−［５−（４−クロロフェニ
ル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド：融点１０７〜１０８℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＯＤ）δ ７．９
１（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２６〜７．４２
（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２
Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ４２５。高分解能質量スペク
トル、Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの計算値：４２５．０７２
７。実測値：４２５．０７３６。 １ｊ） ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：
融点１７２〜１７５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．３０〜７．
５０（ｍ，７Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝５２．５７Hz，
１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（ＣＨＣ
ｌ3）−１１６．４５（ｄ，Ｊ＝５３．０２Hz）。質量
スペクトル、Ｍ+Ｈ ３５１。 １ｋ） ４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点
１３１〜１３３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９
８（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．３４〜７．４６
（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，
２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３４９。高分解能質
量スペクトル、Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの計算値：３４
８．０３３５。実測値：３４８．０３１６。 １ｌ） ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホン酸：融点２６０〜２
６９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ９．０３（ｓ，
＞１Ｈ ｅｘｃｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０６Hz，
２Ｈ）、８．１２〜８．２８（ｍ，５Ｈ）、７．９７
（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ
３１６。 １ｍ） ４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＯＤ）δ ７．９５〜７．７８
（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、２．
６５〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８０
（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．９９（ｍ，３Ｈ）。質量
スペクトル、Ｍ+Ｈ ３４４。 １ｎ） ４−［５−メトキシメチル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融
点８２〜１１８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ７．９
３（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．３１〜７．４５
（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，
２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+
Ｈ ３４５。高分解能質量スペクトル、Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4
Ｓの計算値：３４４．０８３１。実測値：３４４．０８
０７。 １ｏ） ４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド：融点８８〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3およびＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６６
Hz，２Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、３．６
６（ｔ，Ｊ＝６．０４Hz，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝
７．４５Hz，２Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，２
Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３４９。高分解能質量
スペクトル、Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：３５８．０９
８７。実測値：３５８．０９５８。
【００６６】 ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾ
ール−５−イル］プロパン酸工程１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−フェニル−エタン−１−オンの調製 ２−フルオロアニソール（６．６mL、５８．８mmol）と
無水クロロホルム（２００mL）の溶液中の塩化アルミニ
ウム（９．４ｇ、７０．５mmol）の懸濁液を乾燥窒素の
ガスシール下で０℃に冷却した。無水クロロホルム（５
０mL）中の塩化フェニルアセチル（８．６mL、６４．７
mmol）の溶液を、反応温度を＜５℃に維持しながら２０
分かけて、激しく撹拌される懸濁液に添加した。黄色っ
ぽい溶液を０℃で１時間撹拌し、次に氷（２００mL）に
注ぎ入れて、温度制御することなく１６時間撹拌した。
層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００mL）で
抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。生じた固体を沸
騰ヘキサンから再結晶して、濾過および乾燥後、１２．
９ｇ（９０％）の１−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンを白色の結
晶として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）
δ ７．８２〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．
２４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，
８．２６Hz，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９４
（ｓ，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８２．２M
Hz)−１３４．８７５（ｍ）。
【００６７】工程２：１−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシ
ムの調製 ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、５３．２mmol）
および水酸化カリウム（２．９８ｇ、５３．２mmol）を
無水エタノール（２５mL）に懸濁して、３０分間撹拌し
た。ここに、トルエン（１５０mL）中の工程１からの１
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェ
ニル−エタン−１−オン（１０．０ｇ、４０．９mmol）
の懸濁液を一度に添加した。黄色の懸濁液を還流するま
で１６時間加温し、次に懸濁液を室温まで冷却した。水
（１００mL）を添加し、生じた溶液を酢酸エチル（２×
１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１
００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し
た。生じた溶液から減圧下で溶媒を留去して、粗生成物
の残渣を得た。残渣を沸騰エタノール／水から結晶化さ
せて、濾過および乾燥後、１−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオ
キシムをアイボリー色の結晶（１０．０ｇ、９４％）と
して得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ
７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，２．０１，１Ｈ）、
７．３６〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ
＝８．６６，８．４６Hz，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２
Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3／２８２．２MHz)：１３５．５１７（ｍ）。
【００６８】工程３：［３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−
イル］プロパン酸： 窒素ガスシール下の工程２からの１−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−
オンオキシム（２．００ｇ、７．７１mmol）および無水
ＴＨＦ（８０mL）を−２０℃に冷却して、反応温度を＜
−１０℃に維持しながら２０分かけてシリンジによりｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｎ、１２．０mL）を添加し
た。深紅色の懸濁液を−２０℃で１時間撹拌し、室温に
加温して、室温で１時間撹拌した。無水コハク酸（９２
６mg、９．２６mmol）を一度に添加し、温度制御するこ
となく黄色の反応物を１６時間撹拌した。硫酸（濃硫
酸、２．１mL）を添加し、反応物を加熱して還流した。
２時間後、褐色の混合物を室温に冷却し、水（１００m
L）で希釈して、エーテル（２×１００mL）で抽出し
た。エーテル溶液を希水酸化ナトリウム（２×１００m
L）で抽出し、合わせた塩基性抽出物を塩酸（濃塩酸）
でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性水相をエーテル
（２×１００mL）で抽出した。このエーテル溶液から減
圧下で溶媒を留去して残渣を得た。残渣をシリカゲル
（２００cc）のカラムに適用し、溶出（ジクロロメタン
中１０％メタノール）して、適切な画分の濃縮後、粗生
成物固体を得た。この固体を熱エタノールおよび０．１
Ｎ ＨＣｌから再結晶して、濾過および乾燥後、［３−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸をアイボリ
ー色の結晶（３６７mg、１４％）として得た：融点１２
９〜１３１℃（分解）。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３４
２。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ ７．３９
（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．
８７（ｔ，Ｊ＝８．４６Hz，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０５Hz，２Ｈ）、２．８
０（ｔ，Ｊ＝８．０５Hz，２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3／２８２．２MHz)：−１３５．４６６（ｍ）。
【００６９】工程４：［４−［４−（アミノスルホニ
ル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸の調
製： 工程３からの［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プ
ロパン酸（２５０mg、０．７３mmol）および硫酸（１m
L）を無水エタノール（１０mL）に溶解した。この無色
の溶液を加熱して還流して１６時間維持した。溶液を室
温に冷却して、水（２０mL）で希釈した。この水溶液を
エーテル（２×５０mL）で抽出し、合わせたエーテル溶
液を希釈水酸化ナトリウム溶液（３０mL）で洗浄した。
有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧
下で溶媒を留去して、油状物を得た。油状物を０℃に冷
却し、クロロスルホン酸（０℃、１２mL）を添加した。
反応物を窒素ガスシール下で０℃で２時間維持し、氷に
注意深く注ぎ入れた。この氷をジクロロメタン（２×２
０mL）で抽出し、有機抽出物を、０℃の撹拌飽和ＮＨ4
ＯＨ溶液（４０mL）に直接添加した。二相反応物を０℃
で３時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン
（３０mL）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、
粗生成物の泡状物を得た。泡状物をジオキサン（３０m
L）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、０．
９mL）を添加して、溶液を１時間加熱して還流した。溶
液を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈した。この水溶
液をエーテル（２×３０mL）で抽出し、合わせたエーテ
ル溶液を希水酸化ナトリウム溶液（５％、２×３０mL）
で抽出した。水相を合わせて、塩酸（濃塩酸）でｐＨ＜
２まで酸性にした。酸性の水相をエーテル（２×３０mL
)で抽出した。最終エーテル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗固体を
得た。固体をエタノール／０．１Ｎ ＨＣｌから再結晶
して、濾過および乾燥後、［４−［４−（アミノスルホ
ニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸を
クリーム色の結晶（１８２mg、５９％）として得た：融
点＝１５９〜１６１℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3／３００MHz ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６６H
z，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、
７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８８，２．０１Hz）、７．
０２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．
４６Hz，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０５
（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝
７．４５Hz，２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８
２．２MHz ）：−１３５．０２０（ｍ）。
【００７０】 ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸工程１．［３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−
イル］プロパン酸の調製 ［３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル］プ
ロパン酸は、デスオキシベンゾインオキシム（例１、工
程１）および無水コハク酸から、例２、工程３に略述さ
れる方法により、収率４５％で調製した：融点１２３〜
１２５℃（分解）。元素分析：Ｃ18Ｈ15ＮＯ3の計算
値：Ｃ，７３．７１；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７８。実
測値：Ｃ，７３．７８；Ｈ，５．１８；Ｎ，４．７２。工程２．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン
酸エチルの調製 ［３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル］プ
ロパン酸の溶液を、触媒量の硫酸の存在下でエタノール
で処理して、対応するエチルエステルを調製し、例２、
工程４の方法により、これを直ちにクロロスルホン酸、
続いてアンモニアで処理した。この粗生成物のスルホン
アミドを、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％酢酸エ
チル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、適切な画分の濃縮後、［４−［４−（アミノ
スルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾー
ル−５−イル］プロパン酸エチルをガラス状の固体（２
４８mg、６０％）として得た：質量スペクトル：ＭＨ＋
＝４０１。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ
７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４１〜
７．３０（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１
４（ｑ，Ｊ＝７．０４Hz，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝
７．４５Hz，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，
２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０４Hz，３Ｈ）。この
物質は、さらに精製することなく次の工程で直接使用し
た。
【００７１】工程３．［４−［４−（アミノスルホニ
ル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−
イル］プロパン酸の調製 工程２からの［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロ
パン酸エチル（１９８mg、０．４９５mmol）および水酸
化ナトリウム水溶液（１０％、０．３０mL）をジオキサ
ン（１５mL）に溶解した。この溶液を加熱して還流し、
１６時間維持した。室温に冷却後、水（２０mL）を添加
し、溶液をエーテル（２×３０mL）で抽出した。合わせ
たエーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液（５％、２×
３０mL）で抽出した。全ての水相を合わせて、塩酸（濃
塩酸）でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性の水相をエ
ーテル（２×３０mL）で抽出した。最終エーテル溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を
留去して、粗生成物の固体を得た。ジクロロメタンで粉
砕して、結晶を得た。この懸濁液を０℃に冷却し、濾過
し、ヘキサンで洗浄して、乾燥し、［４−［４−（アミ
ノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル］プロパン酸を白色の結晶性固体（１３
５mg、７３％）として得た：融点２０７℃。質量スペク
トル：ＭＨ＋＝３７３。元素分析：Ｃ 18Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓの
計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．５
２；Ｓ，８．６１。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，４．
３５；Ｎ，７．４９；Ｓ，８．５４。
【００７２】 ４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド工程１：３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］
−５−メチル−４−フェニルイソオキサゾールの調製 窒素ガスシール下の１−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシム
（例２、工程２から）（２．５０ｇ、９．６４mmol）お
よび無水ＴＨＦ（１００mL）を−２０℃に冷却し、反応
温度を＜１０℃に維持しながら、シリンジにより２０分
かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ、１５．０mL）を
添加した。深紅色の懸濁液を−２０℃で１時間撹拌し、
室温に加温して、室温で１時間撹拌した。無水酢酸
（１．１mL、１１．６mmol）を一度に添加して、黄色の
反応物を温度制御することなく２時間撹拌した。反応物
を塩酸水溶液（１Ｎ、１００mL）に注ぎ入れて、酢酸エ
チル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液を
塩酸水溶液（１Ｎ、１００mL）および食塩水（１００m
L)で各１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て、減圧下で溶媒を留去して、粗油状物を得た。この油
状物をシリカゲル（２５０mL）のカラムに適用して、酢
酸エチル／ヘキサン（１０〜４０％酢酸エチル）で溶出
して、適切な画分の濃縮後、３−（３−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−４−ヒドリド−５−ヒドロキシ−
４−フェニル−５−メチルイソオキサゾール（９８６m
g）を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（４０m
L）に溶解した。硫酸（濃硫酸、０．９mL）を添加し、
反応物を加熱して還流した。１時間後、溶液を室温に冷
却し、水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（２×５０
mL）で抽出した。合わせた有機溶液を塩酸水溶液（１
Ｎ、５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０
mL）および食塩水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、粗生成
物の暗色の油状物を得た。ヘキサン中の５０％ジクロロ
メタンで油状物を洗浄すると、化合物は溶解したが、暗
色の不純物は溶解しなかった。生じた溶液から減圧下で
溶媒を留去して、７９７mg（２９％）の３−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−フェ
ニルイソオキサゾールを泡状物として得た。質量スペク
トル：ＭＨ＋＝２８４。元素分析：Ｃ17Ｈ14ＮＯ2Ｆの
計算値：Ｃ，７２．０７；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９
４。実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．
９２。
【００７３】工程２：［３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミドの調製： クロロスルホン酸（８mL）を０℃に冷却した。工程１か
らの３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５
−メチル−４−フェニルイソオキサゾール（３７５mg、
１．３２mmol）を一度に添加した。褐色の溶液を窒素ガ
スシール下で０℃で２時間撹拌し、次に氷（５０mL）に
滴下により添加した。この氷をジクロロメタン（２×３
０mL）で抽出し、有機抽出物を、０℃の飽和ＮＨ4ＯＨ
水溶液に直接添加した。二相反応物を０℃で２時間激し
く撹拌し、次に層を分離した。水溶液をジクロロメタン
で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の固
体を得た。固体をエタノールおよび水から再結晶して、
濾過および乾燥後、４−［３−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミドをアイボリー色の結晶
（２７５mg、５５％）として得た：融点１７５℃（分
解）。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３６３。元素分析：Ｃ
17Ｈ15Ｎ2Ｏ4ＦＳの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．
１７；Ｎ，７．７３；Ｓ，８．８５。実測値：Ｃ，５
６．４７；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．６６；Ｓ，８．８
１。デスオキシベンゾインを他の適切に置換されたケト
ンに置き換えた以外は同様の方法で進めて、以下の化合
物を調製した： ４ａ） ４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド：融点１６２〜１６４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３
３〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。元
素分析：Ｃ16Ｈ13Ｎ2Ｏ3ＳＣｌの計算値：Ｃ，５５．
１；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３。実測値：Ｃ，５５．
１２；Ｈ，３．７８；Ｎ，８．０３。 ４ｂ） ４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド：融点１５２〜１５６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｂｓ，２
Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）、７．３３
〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４）。高分解能質量スペクトル、Ｃ16Ｈ13ＦＮ2Ｏ3
Ｓの計算値：３３３．０７０９。実測値：３３３．０７
０４。 ４ｃ） ４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニ
ル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド：融点１４６〜１５０℃。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４８
（ｓ，３Ｈ）、４．９７（ｂｓ，２Ｈ）、６．９３
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Hz）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、
７．２６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３）。高分解能質量スペクトル、Ｃ17Ｈ15
ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算値：３４７．０８６６。実測値：３４
７．０８６５。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算
値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．３７；Ｎ，８．０３。実
測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．０３。 ４ｄ） ４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド：融点１２０〜１２２℃。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４８
（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｂｓ，２Ｈ）、７．１１
（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．
９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）。高分解能質量スペクト
ル、Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算値：３６３．０５７０。
実測値：３６３．０５８４。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ
2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，４．１７；Ｎ，
７．７２。実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，４．３８；
Ｎ，７．５４。
【００７４】４ｅ） ４−［５−メチル−３−（３−ピ
リジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド：融点１１０〜１１５℃（分解）。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４
７（ｓ，１Ｈ）、７．８８、７．２４（ＡＢ四重項，４
Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４３
（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３１６。 ４ｆ） ４−［５−メチル−３−（４−ピリジル）−イ
ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：
融点１０８〜１１０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）８．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Hz）、７．９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３０〜７．２６
（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，
３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ ３１６。元素分析：
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５４．０５；
Ｈ，４．５４；Ｎ，１２．６２。実測値：Ｃ，５３．６
５；Ｈ，４．０８；Ｎ，１２．４２。 ４ｇ） ４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メ
チル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド：融点１３０〜１３６℃（分解）。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、
７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．１１（ｍ，４
Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ+Ｈ
３３３。元素分析：Ｃ16Ｈ13Ｎ2Ｏ3ＳＦの計算値：
Ｃ，５７．８２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３。実測
値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．５０。
【００７５】 ５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−フェニルイソオキサゾール工程１．１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］−エタン−１−オンの調製 このケトンは、塩化アルミニウムの存在下での塩化４−
メチルチオフェニルアセチルによるベンゼンのフリーデ
ルクラフツアシル化から調製した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3／３００MHz ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６６H
z，２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．２
４（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。工程２．１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］−エタン−１−オンオキシムの調製 このオキシムは、１−フェニル−２−［４−（メチルチ
オ）フェニル］−エタン−１−オン（工程１）およびヒ
ドロキシルアミンから、例１、工程１に略述された方法
により収率８０％で調製した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
／３００MHz)δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２
Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、４．１９
（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。工程３．５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］−３−フェニルイソオキサゾールの調製： ５−メチ
ル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニ
ルイソオキサゾールは、１−フェニル−２−［４−（メ
チルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシム（工
程２）および無水酢酸から、例４、工程１に略述された
方法により収率４８％で調製した：質量スペクトル：Ｍ
Ｈ＋＝２８２。高分解能質量スペクトル、Ｃ17Ｈ15ＦＮ
ＯＳの計算値：２８１．０８７４。実測値：２８１．０
８７５。元素分析：計算値：Ｃ，７２．５７；Ｈ，５．
３７；Ｎ，４．９８；Ｓ，１１．３９。実測値：Ｃ，７
２．５６；Ｈ，５．４１；Ｎ，５．００；Ｓ，１１．３
４。
【００７６】工程４．５−メチル−４−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾー
ルの調製：工程３からの５−メチル−４−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール
（１００mg、０．３５５mmol）をメタノール（２０mL）
に溶解した。オキソン（Oxone)（登録商標）（０．７６
５ｇ、１．２４mmol）および水（２mL）を添加し、この
懸濁液を室温で２時間撹拌した。水を添加（３０mL）し
て、生じた懸濁液を０℃に冷却し、３０分間維持する
と、生成物が結晶化した。生成物を濾過により単離し、
水で洗浄して、乾燥し、５−メチル−４−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾ
ール（３２mg、２９％）を得た：融点５４〜５６℃。質
量スペクトル：ＭＬｉ＋＝３２０。高分解能質量スペク
トル、Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｓの計算値：３１３．０７７。実
測値：３１３．０７８。
【００７７】 ［３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］−４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾー
ル−５−イル］酢酸工程１．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−
オンの調製 １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−
［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オン
は、塩化アルミニウムの存在下での塩化４−（メチルチ
オ）フェニルアセチルによる２−フルオロアニソールの
フリーデルクラフツアシル化により調製した：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ ７．８０〜７．７
０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、
６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２６Hz）、４．１７（ｓ，２
Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８２．２MHz)：−１３
４．８０４（ｍ）。工程２．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−
オンオキシムの調製 １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−
［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオ
キシムは、ヒドロキシルアミンによる工程１からの１−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−
（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンの処理に
より、収率９１％で調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
／３００MHz ）δ ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，
２．２２Hz，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，
１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．８８
（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，８．４６Hz，１Ｈ）、４．１０
（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，
３Ｈ）
【００７８】工程３．３−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルチオ）
フェニル］イソオキサゾールの調製：３−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−
（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾールは、工程２
からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オ
ンオキシムおよび無水酢酸から、例４、工程１に記載さ
れた方法により収率３０％で調製し、直接次の工程に使
用した。工程４．［３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソ
オキサゾール−５−イル］酢酸の調製 無水ＴＨＦ（３５mL）を３−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルチ
オ）フェニル］イソオキサゾール（３２６mg、０．９９
mmol）に添加して、この溶液を乾燥窒素ガスシール下で
−７８℃に冷却した。この溶液に、反応温度＜−７５℃
を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｎ；０．７４mL）を、シリンジにより約３分かけて添
加した。深紅色の懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。
同時に、無水テトラヒドロフラン（８０mL）を−７８℃
に冷却して、二酸化炭素ガスで飽和した。この赤色の反
応溶液を、二酸化炭素で飽和したＴＨＦ中に入れて失活
させた。黄色の反応物を２時間かけて室温に加温し、次
に水（５０mL）およびエーテル（８０mL）で希釈した。
この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５％、２×５０m
L）で抽出し、合わせた水溶液を塩酸水溶液（濃塩酸）
でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性溶液をジクロロメ
タン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留
去して粗生成物の固体を得た。この固体をメタノール
（２０mL）に溶解して、オキソン（Oxone)（登録商標）
（２．１３ｇ、３．４７mmol）および水（３mL）を添加
した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、加熱して還流しさ
らに２時間維持した。室温に冷却後、水（３５mL）およ
び塩酸水溶液（６Ｎ、１mL）を添加した。生じた懸濁液
を０℃に冷却し、３０分間維持し、濾過して冷水で洗浄
して、乾燥後、［３−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
イソオキサゾール−５−イル］酢酸を白色の結晶（１７
３mg、４３％）として得た：融点８９℃。質量スペクト
ル：ＭＨ＋＝４０６。元素分析：Ｃ19Ｈ16ＮＯ6ＦＳの
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，３．９８；Ｎ，３．４
６；Ｓ，７．９１。実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．
００；Ｎ，３．４４；Ｓ，７．８５。
【００７９】 ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−４−［４−メチルスルホニルフェニル］イソオキサ
ゾール工程１．３−クロロ−４−メトキシアセトフェノンの調
製 無水塩化アルミニウム（２８１ｇ、２．１０４mol)およ
び１Ｌのエタノールを含まないクロロホルムを氷浴で０
℃に維持しながら、３００mLのクロロホルム中の塩化ア
セチル（１６２ｇ、２．２８mol)の溶液を添加ロートか
ら２５分かけて添加した。この溶液に、２５０mLのクロ
ロホルム中の２−クロロアニソール（２５０ｇ、１．７
５mol)を１時間かけて添加した。溶液を室温で１６時間
撹拌し、氷と水との混合物中に注ぎ入れた。相を分離し
て、水相をジクロロメタンで抽出し、元の有機相と合わ
せて、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮
し、固体を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから
結晶化して、３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン
（２４６ｇ、７６％）を得て、これをさらに精製するこ
となく次の工程に直接使用した。
【００８０】工程２．３−クロロ−４−メトキシフェニ
ル酢酸の調製 ２０mLのメタノール中の工程１からの３−クロロ−４−
メトキシアセトフェノン（１０．０ｇ、５４．２mmol）
と三フッ化ホウ素エーテル錯体（２６．６mL、０．２１
６mol)の混合物を、５０mLのトルエン中の四酢酸鉛（２
４ｇ、５４．２mmol）の懸濁液に添加した。この混合物
を室温で１６時間撹拌し、５０mLの水で処理した。相を
分離して、水相をトルエンで洗浄した。トルエン溶液を
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、
油状物を得て、これを４０mLのジオキサンに溶解し、過
剰の２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。溶液を
室温で２時間撹拌して真空下で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタンで抽出して、水相を濃ＨＣｌで酸性にした。こ
の酸性溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮して、純粋な３−クロロ−４−メトキシフェニル酢
酸（９．１１ｇ、８４％）を得て、これを次の工程に直
接使用した。工程３．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−プロペン酸
の調製 工程２からの３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸
（４．５０ｇ、２２．４mmol）、４−メチルチオベンズ
アルデヒド（２．７０ｇ、２０．４mmol）およびトリエ
チルアミン（２．８mL、２０．４mmol）の混合物を４０
mLの無水酢酸に溶解して、３時間加熱して還流した。こ
の溶液を１１０℃に冷却し、７０mLの水で注意して処理
し、室温に冷却し、２−（３−クロロ−４−メトキシフ
ェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−
プロペン酸の結晶が形成し、これを濾過により単離し
て、空気乾燥して、５．６８ｇ（７５％）の純粋な化合
物を得て、これを次の工程に直接使用した。工程４．１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オ
ンの調製 ５０mLのトルエン中の工程３からの２−（３−クロロ−
４−メトキシフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］−２−プロペン酸（５．００ｇ、１４．９mmo
l）およびトリエチルアミン（２．２０ｇ、１５．７mmo
l）の溶液を０℃に冷却して、ジフェニルホスホリルア
ジド（３．２０ｇ、１４．９mmol）でシリンジにより処
理した。溶液を０℃で３０分間維持し、次に水で希釈し
た。相を分離して、水相をエーテルで洗浄した。元のト
ルエン溶液をエーテル抽出物と合わせて、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥し、濾過して濃縮しエーテルを除去した。残り
のトルエン溶液を１１５℃に９０分間加熱し、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール（１．５０ｇ、１６．４mmol）で処
理して、この温度でさらに３０分間維持した。溶液を９
０℃に冷却し、１．４mLの濃ＨＣｌで処理して室温に冷
却した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および食
塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮
し、１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−
［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンを
固体として得て、これを次の工程に直接使用した：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ ７．９０
（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．２９〜７．２４
（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．２
１Hz，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，１
Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、
２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】工程５．１−（３−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エ
タン−１−オンオキシムの調製 １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４
−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシ
ムは、工程４からの１−（３−クロロ−４−メトキシフ
ェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタ
ン−１−オンのヒドロキシルアミンとの反応から、例
１、工程１に略述された方法により、収率４１％で調製
した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz ）δ ７．
６９（ｄ，Ｊ＝２．２２Hz，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，
Ｊ＝８．６６，２．２２Hz，１Ｈ）、７．２１〜７．１
６（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，１
Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、
２．４４（ｓ，３Ｈ）。工程６．３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
４−［４−メチルスルホニルフェニル］−５−メチルイ
ソオキサゾールの調製 ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾ
ールは、工程５からの１−（３−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エ
タン−１−オンオキシムおよび無水酢酸から、例４、工
程１に記載された方法により、収率２６％で調製し、次
に例５、工程４に記載された方法により、オキソン（Ox
one)（登録商標）で３−（３−クロロ−４−メトキシフ
ェニル）−５−メチル−４−［４−メチルスルホニルフ
ェニル］イソオキサゾールに酸化した：質量スペクト
ル：ＭＬｉ＋＝３８４。高分解能質量スペクトル、Ｃ18
Ｈ17ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７８．０５６
７。実測値：３７８．０５７３。
【００８２】 ［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸工程１．［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−
フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調製 ［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル
イソオキサゾール−５−イル］酢酸は、例６、工程４に
詳述された方法により、［４−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール
［例５、工程３］をカルボキシル化して、収率３５％で
調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝３２６。高分解能
質量スペクトル、Ｃ18Ｈ15ＮＯ3Ｓの計算値：３２５．
０７７３。実測値：３２５．０７７６。工程２．［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調
製 ［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸は、［４−
［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオ
キサゾール−５−イル］酢酸から、例５、工程４に詳述
された方法により、オキソン（Oxone)（登録商標）で酸
化して、収率８０％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ
＋＝３２６。高分解能質量スペクトル、Ｃ18Ｈ16ＮＯ5
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５８．０７４９。実測値：３
５８．０７６９。
【００８３】 ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸工程１．３，４−ジフェニル−５−メチルイソオキサゾ
ールの調製 無水テトラヒドロフラン（８０mL）中のデスオキシベン
ゾインケト−オキシム（例１、工程１）（６．００ｇ、
２８．４０mmol）の溶液を−２０℃に冷却した。この溶
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、４
４．４mL）をシリンジにより３５分かけて、反応温度が
−１０℃以下を保つように、添加した。深紅色の溶液を
−１０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、次に室温で
さらに１時間撹拌した。無水酢酸（３．２mL、３４．１
mmol）を一度に添加して、生じた懸濁液を温度制御する
ことなく２時間撹拌した。水（１００mL）を添加し、溶
液を１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル
（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機溶液をＨＣ
ｌ（１Ｎ ＨＣｌ、１００mL）および食塩水（１００mL
)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。生じ
た溶液を真空下で濃縮して粗油状物を得た。この油状物
をシリカゲルのカラムに適用して、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１０〜５０％酢酸エチル）で溶出して、適切な画分
の濃縮後、５．０ｇの３，４−ジフェニル−４−ヒドリ
ド−５−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールを得
た。この３，４−ジフェニル−４−ヒドリド−５−ヒド
ロキシ−５−メチルイソオキサゾール（５．００ｇ、１
９．７４mmol）を３００mgの濃Ｈ 2ＳＯ4および３０mLの
トルエンに添加した。溶液を１時間加熱し還流して水で
洗浄した。トルエン溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮して、この残渣は、さらに精製する
ことなく次の工程に直接使用した。
【００８４】工程２．（３，４−ジフェニルイソオキサ
ゾール−５−イル）酢酸の調製：（３，４−ジフェニル
イソオキサゾール−５−イル）酢酸は、例６、工程４に
略述された方法により、３，４−ジフェニル−５−メチ
ル−イソオキサゾール（工程１）をカルボキシル化し
て、収率５３％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝
２８０。高分解能質量スペクトル、Ｃ17Ｈ14ＮＯ3（Ｍ
＋Ｈ）の計算値：２８０．０８９４。実測値：２８０．
０８９７。元素分析：Ｃ17Ｈ14ＮＯ3の計算値：Ｃ，７
３．１１；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．０１。実測値：Ｃ，
７２．９１；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．９７。工程３．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調
製： ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３
−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸は、例
２、工程４に略述された方法により、１−（３，４−ジ
フェニルイソオキサゾール−５−イル）酢酸をクロロス
ルホン化、続いてアンモノリシスして、収率６０％で調
製した：融点６１℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３５
９。
【００８５】 ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−［５−メチル−３−フェニル−４−イル］ベンゼン
スルホンアミド（例１）（２０．９６５ｇ、６６．６９
mmol）およびＴＨＦ（１．４Ｌ）を−７８℃に冷却（ド
ライアイス／アセトン浴）し、前もって測定した容量の
ｎ−ＢｕＬｉ（１６７mL、２６６．７６mmol）を添加す
ると、反応溶液が鮮紅色となった。１５分後、ドライア
イス／アセトン浴をＮａＣｌ／氷／水浴に置き換えて、
反応物を１５分かけて−５℃まで加温し、−５℃でさら
に３０分間維持した。ＮａＣｌ／氷／水浴をドライアイ
ス／アセトン浴で置き換えて、反応物を−７１℃に冷却
した。酸素を２本の１４ゲージの針（約４psi)により添
加して、同様な出口を取り付けた。１０分以内に、前に
は赤色の懸濁液であった反応物が、黄土色の懸濁液にな
った。酸素添加をさらに３０分間続けた。酸素のライン
と出入り口を取り去り、亜リン酸トリメチル（６７mL、
５６６．９７mmol）をシリンジにより添加した。１５分
後、ＨＯＡｃ（１２５mL）とＨ2Ｏ（１２５mL）の溶液
を一度に添加すると、溶液が濁った明るい黄色になり、
反応温度が−５０℃まで上昇した。ドライアイス浴を取
り去り、反応物を室温まで加温した。食塩水（７００m
L）および１Ｎ ＨＣｌ（１３４mL）を添加して１５分
間撹拌した。酢酸エチル（７００mL）を添加して、層を
分離した。水相を酢酸エチル（１５０mL）で洗浄し、有
機層を合わせた。有機層を水、ＮａＨＣＯ3（５×１０
０mL）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
て、濾過した。得られた有機相をトルエン（１２５mL）
で希釈して、真空下で３回濃縮して、褐色の粘性油を得
た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０×１８cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル
（１／２）からヘキサン／酢酸エチル（１／２）への段
階的勾配）により精製した。生成物を酢酸エチル（５０
０mL）およびアセトン（６０mL）に溶解した。この溶液
を部分濃縮し、ヘキサンを添加して、黄色の固体を得
て、これを真空濾過により回収した。この固体を極く少
量のアセトンに溶解して、熱Ｈ2Ｏ（７０℃で８００m
L）に添加して、目的生成物を非常に微細な結晶性の黄
色の生成物（７．８９ｇ、３６％）として得た：融点１
８８〜１８９℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．
８１（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．２６〜７．５
５（ｍ，９Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝４．８４，１
Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．８４，２Ｈ）。元素分
析：Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，
４．２７；Ｎ，８．４８。実測値：Ｃ，５８．２２；
Ｈ，４．３１；Ｎ，８．５０。質量スペクトル：Ｍ＋
Ｈ：３３１。
【００８６】 ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸 アセトン中の４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１０）
（０．６４ｇ、１．９４mmol）の溶液に−７８℃（ドラ
イアイス−アセトン浴）で、ジョーンズ（Jones)試薬
（Ｈ2ＳＯ4水溶液中の０．７mLの２．４４Ｍ Ｃｒ
Ｏ3）を注意深く添加した。反応物を０℃に加温して、
さらに０．７mL（Ｈ2ＳＯ4水溶液中の２．４４Ｍ Ｃｒ
Ｏ3）を添加した。反応物を室温まで加温して一晩撹拌
した。イソプロパノール（２mL）を添加して２時間撹拌
した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、セライト（登録商標）で濾過
し、真空下で濃縮して固体を得た。この固体をトルエン
から再結晶して、目的生成物（０．０７５ｇ、１１％）
を黄褐色の固体として得た：融点＞３００℃。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４
６Hz，２Ｈ）、７．０８〜７．５０（ｍ，９Ｈ）。
【００８７】 ４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール
−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３，４−ジフェニルイソオキサゾリン−５−オ
ンの調製 −７８℃に冷却（ドライアイス／アセトン浴）した、窒
素雰囲気下の無水ＴＨＦ（１Ｌ）中のデオキシベンゾイ
ンオキシム（５０．５９ｇ、２３９mmol）の撹拌溶液
に、ｎ−ＢｕＬｉ（３７５mLのヘキサン中１．６Ｍ溶
液、５９９mmol）を１５分かけてカニューレにより添加
した。−７８℃で２０分後、ドライアイス／アセトン浴
をＮａＣｌ／氷／Ｈ2Ｏに置き換えて、反応物を１時間
かけて０℃に加温した。ＮａＣｌ／氷／Ｈ2Ｏ浴をドラ
イアイス／アセトン浴に置き換えた。−７８℃に達した
ら、反応物を１５００ccの粉砕したドライアイスに移し
て、生じた黄色の混合物を室温で一晩静置した。この清
澄な麦わら色の溶液を、７００mLの３Ｎ ＨＣｌと混合
した。反応物を１時間加熱し還流して、室温に冷却し
た。反応物を食塩水（５００mL）で希釈して、層を分離
した。水層をジクロロメタン／酢酸エチル（２／１）
（４００mL）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水
（２００mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を温ＴＨＦに
再度溶解し、ヘキサンを添加して、綿毛状のオフホワイ
トの結晶性固体（３０．４ｇ、５４％）を得た。２番目
の回収物を得た（１２．６６ｇ、２２％）：融点１６２
〜１６３℃（分解）。この物質は、さらに精製すること
なく使用するのに適していた。工程２．４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程１からの３，４−ジフェニルイソオキサゾリン−５
−オン（１５．６ｇ、６５．７５mmol）を、ＮａＣｌ／
氷浴中で冷却したＣｌＳＯ3Ｈ（１６０mL）に注意深く
添加した。２時間後、粗生成反応混合物を氷に注意深く
注ぎ入れて、粗生成物の塩化スルホニルを沈殿物として
得て、これを真空濾過により回収した。この固体をジク
ロロメタンに溶解して、２相にして、分離し、有機相を
無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。この清澄な淡黄色の溶液
を、冷却（０℃）したジクロロメタン中のＮＨ3の飽和
溶液にゆっくり添加した。生じた懸濁液をＣＨ3ＯＨで
希釈して、ＫＨＳＯ4（０．２５Ｍ）で洗浄した。有機
層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮
して、黄褐色の固体を得て、これを真空濾過により回収
した。この固体を極く少量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶解
し、濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃Ｈ
Ｃｌで酸性にして、オフホワイトの固体（３．７０ｇ、
１８％）を得た：融点２０７℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ
（ＮａＯＤを含むＤ2Ｏ）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．
４６Hz，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、
７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）。メタノール／Ｋ
ＨＳＯ4洗浄相から、部分的留去後、追加の目的生成物
を黄褐色の固体（８．９４ｇ、４３％）として得た。
【００８８】 ４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１，２−ジフェニル−１−ブテン−３−オンオ
キシムの調製 ＥｔＯＨ（１５mL）中の１，２−ジフェニル−１−ブテ
ン−３−オン（１．５ｇ、７mmol）の溶液を、水（７m
L）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５００mg、７mmo
l）およびＮａＨＣＯ3（１ｇ）の溶液に添加した。混合
物を５時間加熱し還流したが、このとき薄層クロマトグ
ラフィーにより反応が不完全であることが示された。さ
らにヒドロキシルアミン塩酸塩（５００mg、７mmol）を
添加して、還流しながら加熱を一晩続けた。反応物を冷
却し、水（１００mL）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て、瀘液を真空下で濃縮した。粗生成物を、トルエン中
の５％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーに付して、４５０mg（３０％）の目
的のオキシムを結晶性固体として得た：融点１３８〜１
４１℃。元素分析：Ｃ 16Ｈ15ＮＯの計算値：Ｃ，８０．
９８；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．９０。実測値：Ｃ，８
０．７９；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．０９。工程２．３，４−ジフェニル−５−メチルイソオキサゾ
ールの調製 アルミニウム箔で包んだ容器中の、テトラヒドロフラン
（６mL）と水（６mL）中の工程１からのオキシム（４５
０mg、１．９mmol）と重炭酸ナトリウム（６５０mg、
７．７mmol）の溶液に、水（４mL）中のヨウ化カリウム
（１．１ｇ、６．６mmol）とヨウ素（５２５mg、２mmo
l）の溶液を添加した。反応物を７時間加熱し還流し
て、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（５mL）を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、粗生
成物を、濾過と瀘液の濃縮後に単離した。トルエンを溶
離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに
より、２９０mg（５７％）のイソオキサゾールを油状物
として得て、これを静置して結晶化した：融点９２〜９
４℃。元素分析：Ｃ16Ｈ13ＮＯの計算値：Ｃ，８１．３
１；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５。実測値：Ｃ，８１．
３１；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１８。工程３．４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 クロロスルホン酸（１mL）中の工程１からのイソオキサ
ゾール（２５０mg、１．１mmol）の溶液を、０℃で３時
間撹拌した。反応物を、冷却した（０℃）濃水酸化アン
モニウム液（６mL）に注意深く添加した。生じた反応混
合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水で注意深く希
釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、瀘液を真空下で濃縮して、
粗生成物を得た。この物質を、トルエン中の２５％酢酸
エチルを溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付して、目的のスルホンアミドを結晶性固体
（１１０mg、４０％）として得た：融点１８５〜１８７
℃。元素分析：Ｃ16Ｈ14Ｎ 2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６１．
１３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。
実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．５
５；Ｓ，１０．４０。
【００８９】 ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オン
の調製 臭化水素（酢酸中３０％、３０mL）を、酢酸（１００m
L）中の１−フェニル−２−ブタノン（１４．８ｇ、
０．１０mol)とベンズアルデヒド（１０．６ｇ、０．１
０mol)の溶液に０℃で添加（１５分）して、室温で２０
時間撹拌した。赤色がかった混合物を７５０mLの冷水に
注ぎ入れて、１５分間撹拌した。この物質を酢酸エチル
中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５×１
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、ケトンを油状物として得て、これを次の工程に直接
使用した。工程２．１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オン
オキシムの調製 水酸化カリウム（０．７７ｇ、０．０１４mol)を、水
（４mL）中のヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．９５ｇ、
０．０１４mol)の溶液に添加した。エチルアルコール
（４０mL）を添加して、白色の固体を濾過した。瀘液
を、エチルアルコール（１０mL）中の１，２−ジフェニ
ル−１−ペンテン−３−オン（工程１）（２．７ｇ、
０．０１１mol)の溶液に添加した。７５℃に３．５時間
加熱後、溶液を油状の固体になるまで濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再
結晶して、オキシムを白色の固体として得た。元素分
析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ（２５１．３３）の計算値：Ｃ，８
１．２４；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，
８１．３７；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．５０。工程３．４，５−ジフェニル−３−エチルイソオキサゾ
ールの調製 水（１３mL）中のＮａＨＣＯ3（１．３４ｇ、０．０１
６mol)の溶液を、ＴＨＦ（１４mL）中の１，２−ジフェ
ニル−１−ペンテン−３−オンオキシム（工程２）
（１．０ｇ、０．００４mol)の溶液に添加した。反応容
器をアルミニウム箔で覆った。水（８．５mL）中のヨウ
化カリウム（２．３１ｇ、０．０１４mol)とヨウ素
（１．１１ｇ、０．００４４mol)の溶液を５分かけて滴
下により添加し、生じた溶液を５時間加熱し還流した。
室温に冷却後、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０m
L）を添加した。水（５０mL）を添加して、混合物を酢
酸エチル（１００mL）中に抽出した。酢酸エチル溶液を
ＮａＳＯ4で乾燥し、濾過して油状物になるまで濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、イ
ソオキサゾールを得た。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＮＯ（２４
９．３２）の計算値：Ｃ，８１．９０；Ｈ，６．０６；
Ｎ，５．６２。実測値：Ｃ，８２．０８；Ｈ，５．８
３；Ｎ，５．６２。工程４．４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾ
リル］ベンゼンスルホンアミドの調製 クロロスルホン酸（１５mL）中のイソオキサゾール（工
程３）（１４ｇ、０．０４３mol)の溶液を０℃で４時間
撹拌した。この冷溶液を、水酸化アンモニウム（１００
mL）に非常にゆっくり滴下により添加した。１時間撹拌
後、水（１００mL）を添加して、混合物を酢酸エチル
（２×２５０mL）中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、固体を得
た。この粗生成物の固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、スルホンアミドを固体として得た：
融点１６７℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ
の計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５
３。実測値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．
４８。
【００９０】 ４−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例１４の方法により、１−フェニル−２−ブタノンの代
わりに３−メチル−１−フェニル−２−ブタノンを使用
することにより、標題生成物を得た：融点２０５℃（Ｄ
ＳＣ）。元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６
３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，
６２．８０；Ｈ，５．３７；Ｎ，７．８９。
【００９１】 ４−［５−フェニル−３−プロピルイソオキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例１４の方法において、１−フェニル−２−ブタノンの
代わりに１−フェニル−２−ペンタノンを使用すること
により、標題生成物を得た：融点１６７℃（ＤＳＣ）。
元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６３．１
４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，６２．
９５；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．０１。
【００９２】 ４−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例１４の方法により、ベンズアルデヒドの代わりにパラ
−トルアルデヒドを使用して、標題物質を調製した：融
点１９１℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓの
計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１
８。実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．２６；Ｎ，８．
１０。
【００９３】 ４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−フェニル−２−ヘキサノンの調製 臭化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２００m
L、０．４mol)を、６００mLのＴＨＦ中の酢酸メチルフ
ェニル（９．８ｇ、０．０６５mol)とＮ，Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（７ｇ、０．０７２mol)の撹
拌冷（−５℃）スラリーに１．５時間かけて滴下により
添加した。室温で２０時間撹拌後、１ＮＨＣｌ（１００
mL）を滴下により添加した。１．５時間後、水（１００
mL）を添加して、層を分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過して、油状物になるまで濃縮した。このヘ
キサノンをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。工程２．４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 例１４の方法において、１−フェニル−２−ブタノンの
代わりに１−フェニル−２−ヘキサノンを使用すること
により、標題生成物を得た：融点１５０℃（ＤＳＣ）。
元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６４．０
２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，６３．
７０；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．７５。
【００９４】 ４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（４−メチルフェニル）−３−フェニル−
３−ブテン−２−オンの調製 ベンゼン（３０mL）中のフェニルアセトン（５ｇ、３７
mmol）、ｐ−トルアルデヒド（４．５ｇ、３７mmol）お
よびピペリジン（１２５mg）の溶液を２４時間加熱し還
流した。混合物を濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルと
ヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーに付して、３ｇの目的のケトンを油
状物として得た。この物質は、さらに精製することなく
使用するのに適していた。工程２．４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミドの調製 例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペン
テン−３−オンの代わりに４−（４−メチルフェニル）
−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）を使
用することにより、標題生成物を得た：融点１９１〜１
９３℃。元素分析：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（３２８．３９）
の計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５
３；Ｓ，９．７６。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．
９５；Ｎ，８．３６；Ｓ，９．４０。
【００９５】 ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−
３−ブテン−２−オンの調製 上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン
（７．９ｇ、５８mmol）を、ベンゼン（４０mL）中のピ
ペリジン（１２５mg）の存在下でｐ−クロロベンズアル
デヒド（８．１５ｇ、５８mmol）と反応させた。粗生成
物をエタノールからの再結晶により精製して、５．５ｇ
（４５％）の目的のケトンを結晶性固体として得た：融
点１２６〜１２７℃。元素分析：Ｃ16Ｈ13ＯＣｌ（２５
６．７３）の計算値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，５．１０；
Ｃｌ，１３．８１。実測値：Ｃ，７４．７５；Ｈ，５．
０１；Ｃｌ，１３．６１。工程２．４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ドの調製 例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペン
テン−３−オンの代わりに４−（４−クロロフェニル）
−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）を使
用することにより、標題生成物（９５０mg、３１％）を
得た：融点１９４〜１９７℃。元素分析：Ｃ16Ｈ13Ｎ2
Ｏ3ＣｌＳ（３４８．８１）の計算値：Ｃ，５５．１
０；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３；Ｓ，９．１９。実測
値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．８７；Ｎ，７．７２；
Ｓ，９．３３。
【００９６】 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル
−３−ブテン−２−オンの調製 上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン
（６．７５ｇ、５０mmol)を、ベンゼン（４０mL）中の
ピペリジン（１２５mg）の存在下で４−フルオロベンズ
アルデヒド（６．２５ｇ、５０mmol）と反応させた。粗
生成物をヘキサンから再結晶して、７．９ｇ（６６％）
の目的物質を結晶性固体として得た：融点８８〜８９
℃。元素分析：Ｃ16Ｈ13ＦＯ（２４０．２８）の計算
値：Ｃ，７９．９８；Ｈ，５．４５。実測値：Ｃ，７
９．６６；Ｈ，５．５０。工程２．４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミドの調製 例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペン
テン−３−オンの代わりに４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）
を使用することにより、標題生成物（２２５mg、４０
％）を得た：融点１７４〜１７５℃。元素分析：Ｃ16Ｈ
13Ｎ2ＦＯ3Ｓ（３３２．３６）の計算値：Ｃ，５７．８
２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３；Ｓ，９．６５。実測
値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．２２；
Ｓ，９．７８。
【００９７】 ３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−
４−フェニルイソオキサゾール工程１．４−（４−メチ
ルチオフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オ
ンの調製 上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン
（５ｇ、３５mmol）を、ベンゼン（４０mL）中のピペリ
ジン（１２５mg）の存在下で４−メチルチオベンズアル
デヒド（５．２５ｇ、３５mmol）と反応させた。粗生成
物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、ケトン
（３ｇ、３２％）を得た：融点６７〜６８℃。元素分
析：Ｃ17Ｈ16ＯＳ（２６８．３８）の計算値：Ｃ，７
６．０８；Ｈ，６．０１；Ｓ，１１．９５。実測値：
Ｃ，７５．８０；Ｈ，５．９１；Ｓ，１１．８９。工程２．４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニ
ル−３−ブテン−２−オンオキシムの調製 エタノール（３０mL）および水（３mL）中の、工程１か
らのケトン（３ｇ、１１mmol）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（７６５mg、１１mmol）および酢酸ナトリウム（９
０５mg、１１mmol）の溶液を９０分間加熱還流した。反
応物を冷却し、水（２５mL）を添加して粗生成物オキシ
ムを濾過した。エタノールと水から再結晶して、純粋な
オキシム（２．６５ｇ、８５％）を得た：融点１５１〜
１５２℃。元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯＳ（２８３．３９）
の計算値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９
４；Ｓ，１１．３１。実測値：Ｃ，７１．９６；Ｈ，
６．１０；Ｎ，４．７１；Ｓ，１１．４５。工程３．５−（４−メチルチオフェニル）−４−フェニ
ル−３−メチルイソオキサゾールの調製 例１３の工程２の方法により、工程２からのオキシム
（５００mg、１．７mmol)を、テトラヒドロフラン（１
０mL）および水（１０mL）中の重炭酸ナトリウム（６０
０mg、７mmol）の存在下でヨウ素（４５０mg、１．７mm
ol）およびヨウ化カリウム（１ｇ、６mmol）と反応させ
た。粗生成物を、トルエンを溶離液として使用してシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。単離した物質を
酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、目的のイソオキ
サゾール（４６０mg、９６％）を得た：融点８８〜９０
℃。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＮＯＳ（２８１．３８）の計算
値：Ｃ，７２．５７；Ｈ，５．３７；Ｎ，４．９８；
Ｓ，１１．４０。実測値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，５．４
９；Ｎ，４．６６；Ｓ，１１．７９。工程４．３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−４−フェニルイソオキサゾールの調製 テトラヒドロフラン（６mL）およびメタノール（１２m
L）中の工程３からのイソオキサゾール（４５０mg、
１．６mmol）の溶液に、水（６mL）中のオキソン（Oxon
e)（登録商標）（１．６ｇ）の溶液を室温で滴下により
添加した。反応物を２時間撹拌し、水で希釈して濾過し
た。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、
純粋なスルホン（４７５mg、９５％）を得た：融点１８
３〜１８５℃。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ（３１３．
３８）の計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．８２；Ｎ，
４．４７；Ｓ，１０．２３。実測値：Ｃ，６５．０６；
Ｈ，４．９３；Ｎ，４．３１；Ｓ，１０．３７。
【００９８】 ４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３−（４−トリメチルシリルエチルスルホニル
フェニル）−４−フェニル−５−メチルイソオキサゾー
ルの調製 リチウムジイソプロピルアミドは、−７０℃でアルゴン
下で、テトラヒドロフラン（１５mL）中でジイソプロピ
ルアミン（８５０mg、８．４mmol）およびｎ−ブチルリ
チウム（ＴＨＦ中１．８４Ｍを４．２mL、７．７mmol）
から調製した。テトラヒドロフラン（１５mL）中の例２
２からの５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−
フェニル−３−メチルイソオキサゾール（２．０ｇ、
６．４mmol )の溶液を−７０℃で１０分かけて添加し
て、さらに４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１
０mL）中のトリメチルシリルヨードメタン（２．０ｇ、
９．６mmol）の溶液を冷却しながら１０分かけて添加
し、１５分間撹拌して、２５℃に加温した。２４時間撹
拌後、水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃
縮後、粗生成物のシリルエーテルを、酢酸エチルとトル
エンの混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、２．０ｇの目的化合物を得た。この物
質はさらに精製することなく使用した。工程２．４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 テトラヒドロフラン（１６mL）中の工程１からのシリル
エーテル（２．０ｇ、５mmol）およびフッ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍを１
５mL、１５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で２時間
加熱して還流した。室温に冷却後、水（１０mL）中の酢
酸ナトリウム（１．８５ｇ、２２．５mmol）の溶液を添
加し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（２．８５ｇ、２５mmol）を添加した。反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し
て、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥した溶液を濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を、
酢酸エチルとトルエンの混合物を溶離液として使用して
クロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーに付
した生成物を、酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、
目的のスルホンアミド（１．０ｇ、６４％）を得た：融
点１８７〜１８８℃。元素分析：Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ（３
１４．３６）の計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．４
９；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。実測値：Ｃ，６
１．１９；Ｈ，４．５７；Ｎ，８．８２；Ｓ，１０．２
３。
【００９９】 ４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−
３−ブテン−２−オンの調製 例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン（５
ｇ、３７mmol）を、ベンゼン（３０mL）中のピペリジン
（１２５mg）の存在下で３−クロロベンズアルデヒド
（５．２５ｇ、３７mmol）と反応させた。粗生成物のケ
トンを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、目的
のケトン（５．５ｇ、５７％）を得た：融点９１〜９２
℃。元素分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＯ（２５６．７３）の計算
値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，５．１０。実測値：Ｃ，７
４．６７；Ｈ，５．１９。工程２．４−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−
３−ブテン−２−オンオキシムの調製 例２２、工程２の方法により、エタノールと水中の、工
程１からのケトン（５．５ｇ、２０mmol）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２０mmol）および酢酸ナト
リウム（１．７ｇ、２０mmol）の溶液を加熱して還流し
た。この粗生成物のオキシムをエタノールと水から再結
晶して、純粋なオキシム（５ｇ、８９％）を得た：融点
１６１〜１６３℃。元素分析：Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯ（２７
１．７５）の計算値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，５．１９；
Ｎ，５．１５。実測値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，５．２
５；Ｎ，５．０９。工程３．５−（３−クロロフェニル）−４−フェニル−
３−メチルイソオキサゾールの調製 例１３の工程２の方法により、工程２からのオキシム
（５ｇ、１８mmol）を、テトラヒドロフラン（１００m
L）および水（８０mL）中の重炭酸ナトリウム（６．３
ｇ、７４mmol）の存在下でヨウ素（４．７ｇ、１８mmo
l）およびヨウ化カリウム（１０．６ｇ、６３mmol）と
反応させた。粗生成物のイソオキサゾールを、酢酸エチ
ルとヘキサンから再結晶して、純粋なイソオキサゾール
（４．８ｇ、９５％）を得た：融点１０１〜１０３℃。
元素分析：Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ（２６９．７３）の計算
値：Ｃ，７１．２５；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．１９。実
測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，４．２８；Ｎ，５．００。工程４．４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミドの調製 例１４、工程４の方法により、工程３からのイソオキサ
ゾール（２ｇ、７．４mmol）をクロロスルホン酸（８m
L）と反応させて、水酸化アンモニウムで失活させた。
粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、純粋なスルホン
アミド（２２０mg）を得た：融点１７６〜１７８℃。元
素分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（３４８．８１）の計算
値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３；
Ｓ，９．１９。実測値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，３．６
３；Ｎ，７．７７；Ｓ，９．２１。
【０１００】 ４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−［３−メチル−
５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（例１３）（５００mg、１．６mmol）およ
びテトラメチルエチレンジアミン（５６０mg、４．８mm
ol）の冷（−７０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ
−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．８４Ｍを２．
６mL、４．８mmol）を添加した。この混合物を−３０℃
に５分間加温して、−７０℃に再冷却した。テトラヒド
ロフラン（５mL）中の（１Ｒ）−（−）−（１０−ショ
ウノウスルホニル）オキサジリジン（１ｇ、４．５mmo
l)の溶液を添加した。−７０℃で１０分間攪拌後、反応
物を室温に加温した。反応物を水に注ぎ入れて、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過して濃縮した。粗生成物を、アセトンとヘキサ
ンの混合物を使用してシリカゲルのクロマトグラフィー
に付した。クロマトグラフィーに付した生成物を酢酸エ
チルとヘキサンから再結晶して、９０mgの目的のアルコ
ールを得た：融点１９８〜２００℃。元素分析：Ｃ16Ｈ
14Ｎ2Ｏ4Ｓ（３３０．３６）の計算値：Ｃ，５８．１
７；Ｈ，４．２７；Ｎ，８．４８；Ｓ，９．７１。実測
値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，４．５１；Ｎ，８．１４；
Ｓ，９．５８。
【０１０１】 ４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル
−イソオキサゾール−３−酢酸 テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−［３−メチル−
５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（例１３）（５００mg、１．６mmol）およ
びテトラメチルエチレンジアミン（５mL）の冷（−７０
℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム
の溶液（ヘキサン中１．８４Ｍを２．６mL、４．８mmo
l）を５分かけて添加した。反応物を−３０℃に５分間
加温して、−７０℃に再冷却した。二酸化炭素を混合物
に１０分間バブリングして、温度を２５℃に加温した。
反応物を１Ｍ塩酸に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮
した。粗生成物を、１％酢酸を含有する酢酸エチルとト
ルエンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、４５mgの目的のカルボン酸
をガラス質として得た。元素分析：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｓ
（３５８．３７）の計算値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，３．
９４；Ｎ，７．８２；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，５
６．６５；Ｈ，４．０９；Ｎ，７．６１；Ｓ，９．１
１。
【０１０２】 ３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
５−フェニルイソオキサゾール工程１．４−フェニル−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ブテン−２−オンの調製 ４−メチルチオフェニルアセトンは、米国特許第４，５
１７，１９２号（１９８３年１月３１日）に記載されて
いるジー・ワイ・レッシャー（G.Y. Lesher)の方法によ
り合成した。例１９（工程１）の方法により、４−メチ
ルチオフェニルアセトン（１１．２ｇ、６２mmol）を、
ベンゼン（７５mL）中のピペリジン（１５０mg）の存在
下でベンズアルデヒド（６．６ｇ、６２mmol）と反応さ
せた。粗生成物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶
離液として使用してクロマトグラフィーに付して、目的
のケトンを結晶性固体（１４ｇ、８２％）として得た：
融点９１〜９３℃。元素分析：Ｃ17Ｈ16ＯＳ（２６８．
３８）の計算値：Ｃ，７６．０８；Ｈ，６．０１；Ｓ，
１１．９５。実測値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，６．０８；
Ｓ，１１．７９。工程２．３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製 例２２の方法において、４−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの代わりに
４−フェニル−３−（４−メチルチオフェニル）−３−
ブテン−２−オンを使用することにより、標題生成物を
得た（２５０mg、７９％）：融点１４４〜１４５℃。元
素分析：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ（３１３．３８）の計算値：
Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．８２；Ｎ，４．４７；Ｓ，１
０．２３。実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，４．７８；
Ｎ，３．９９；Ｓ，１０．２２。
【０１０３】 ４−［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］−５−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフラン（５mL）中の４−［３−メチル−５
−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド（例１３）（２５０mg、０．８mmol)および
テトラメチルエチレンジアミン（２７７mg、２．４mmo
l）の冷（−７０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．８４Ｍを１．３mL、
２．４mmol）を添加した。この溶液を−４０℃に１５分
間加温して、−７０℃に再冷却し、テトラヒドロフラン
（３mL）中の４−クロロベンズアルデヒド（３３７mg、
２．４mmol）の溶液を添加した。混合物を３０分かけて
室温に加温し、水（２５mL）に注ぎ入れて、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗
生成物を、アセトンとヘキサンの混合物を溶離液として
使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１
６５mgの目的生成物を結晶性固体として得た：融点１６
５〜１６７℃。元素分析：Ｃ23Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ（４５
４．９３）の計算値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，４．２１；
Ｎ，６．１６；Ｓ，７．０５。実測値：Ｃ，６０．３
３；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．８７；Ｓ，６．７４。
【０１０４】 ３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
５−フェニルイソオキサゾール工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチ
オ）ベンゼンスルホンアミドの調製 塩化メチレン（２００mL）中の４−（メチルチオ）フェ
ニル酢酸（１８．３ｇ、０．１００mol)の溶液に、１，
１’−カルボニルジイミダゾール（１６．３ｇ、０．１
００mol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で２０分間
撹拌して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（９．８ｇ、０．１００mol)を添加した。反応混合物を
一晩室温で撹拌し、エーテル（５００mL）で希釈して、
順に１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、瀘液を真空下で濃縮して、２０．９ｇのＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスル
ホンアミドを清澄な油状物として得た（９３％）。工程２．１−（４−メチルチオフェニル）−２−ブタノ
ンの調製 臭化エチルマグネシウムの溶液（２９mLの１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液、０．０２９mol)に、１０mLの無水
テトラヒドロフラン中の工程１からのＮ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
（２．１５ｇ、９．５mmol）の溶液を−１０℃で迅速に
添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次
に１時間かけて室温に加温した。反応物を、１００mLの
５％重亜硫酸カリウムで失活させて、塩化メチレンで抽
出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過した。瀘液を濃縮して、ブタノン
（１．４ｇ、７６％）を無色の油状物として得て、これ
を静置して結晶化した：融点３９〜４１℃。元素分析：
Ｃ11Ｈ14ＯＳの計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．２
６；Ｓ，１６．５０。実測値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，
７．３８；Ｓ，１６．２７。
【０１０５】工程３．２−（４−メチルチオフェニル）
−１−フェニル−１−ペンテン−３−オンの調製 トルエン（２００mL）中の工程２からの１−（４−メチ
ルチオフェニル）−２−ブタノン（９．７４ｇ、５０mm
ol）、ベンズアルデヒド（５．８５ｇ、５５mmol）およ
びピペリジン（０．５mL）の混合物をデーン−シュター
ク（Dean−Stark)トラップで１６時間加熱し還流した。
混合物を冷却して、溶媒を真空下で除去した。残渣をジ
クロロメタンと水に分配した。有機層を順に飽和塩化ア
ンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過した。粗生成物のペンテノンを酢
酸エチルとヘキサンから再結晶して、８．６４ｇの２−
（４−メチルチオフェニル）−１−フェニル−１−ペン
テン−３−オン（６０％）を明黄色の結晶として得た：
融点９８〜９９℃。元素分析：Ｃ18Ｈ18ＯＳの計算値：
Ｃ，７６．５６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．３５。実測
値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．３５。工程４．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニ
ル−１−ペンテン−３−オンオキシムの調製 １００mLのエタノール中の工程３からのペンテノン
（８．６ｇ、０．０３１mol)の懸濁液に、１０mLの水中
の酢酸ナトリウム（２．５ｇ、０．０３１mol)の溶液、
続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、０．０３
１mol)を添加した。この混合物を４時間加熱し還流し
た。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過した。瀘液を濃縮して、粗生成物を酢酸エチルとヘ
キサンから再結晶して、２．２８ｇのオキシム（２５
％）を黄色の結晶として得た：融点（ＤＳＣ）１７４〜
１７７℃。元素分析：Ｃ18Ｈ19ＮＯＳの計算値：Ｃ，７
２．６９；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．７１；Ｓ，１０．７
８。実測値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．
５８；Ｓ，１０．６３。
【０１０６】工程５．３−エチル−４−（４−メチルチ
オフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製 ２５mLのテトラヒドロフラン中の工程４からのオキシム
（２．２１ｇ、０．００７４mol)の溶液に、２０mLの水
中の重炭酸ナトリウム（２．６２ｇ、０．０３１mol)の
溶液、続いて３０mLの水中のヨウ化カリウム（４．５６
ｇ、０．０２８mol)およびヨウ素（２．０７ｇ、０．０
０８２mol)の溶液を添加した。反応混合物を３時間加熱
し還流した。冷却後、混合物を１００mLの飽和重亜硫酸
カリウム水溶液で処理して酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
した。瀘液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精
製して、２．１ｇ（９６％）のイソオキサゾールを褐色
がかった固体として得た：融点（ＤＳＣ）８５〜８７
℃。元素分析：Ｃ18Ｈ17ＮＯＳの計算値：Ｃ，７３．１
９；Ｈ，５．８０；Ｎ，４．７４；Ｓ，１０．８５。実
測値：Ｃ，７３．０３；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．５５；
Ｓ，１０．８６。工程６．３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製 ５０mLのメタノール中の工程５からのイソオキサゾール
（１．８８ｇ、６．４mmol）の溶液に、３５mLの水中の
オキソン（OXONE)（登録商標）（７．８２ｇ、０．０１
２７mol)の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間
撹拌し、次に５００mLの水で希釈した。沈殿物を濾過し
て、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ア
セトン、１：１）により精製して、１．７３ｇ（８３
％）の３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−５−フェニルイソオキサゾールを白色の固体とし
て得た：融点（ＤＳＣ）１３０〜１３１℃。元素分析：
Ｃ18Ｈ17ＮＯ3Ｓの計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．
２３；Ｎ，４．２８；Ｓ，９．７９。実測値：Ｃ，６
６．０７；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．２８；Ｓ，９．８
５。
【０１０７】 ４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−
４−フェニルイソオキサゾールの調製 例２９（工程３〜５）の方法において、ベンズアルデヒ
ドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを、そして
１−（４−メチルチオフェニル）−２−ブタノンの代わ
りに１−フェニル−２−ブタノンを使用することによ
り、本イソオキサゾールを黄色の固体（９．５ｇ、９５
％）として得た：融点６１〜６３℃。元素分析：Ｃ17Ｈ
14ＦＮＯの計算値：Ｃ，７６．３９；Ｈ，５．２８；
Ｎ，５．２４。実測値：Ｃ，７５．７５；Ｈ，４．９
８；Ｎ，５．０６。工程２．４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミドの調製 工程１からのイソオキサゾール（４．８３ｇ、０．０１
８mol)に、クロロスルホン酸（２０mL）を０℃でゆっく
り添加した。混合物をこの温度で３０分間、および室温
で３時間撹拌した。反応混合物を、冷却した水酸化アン
モニウムの水溶液に４０分かけて注意深く添加した。１
５分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過した。瀘液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）により
精製して、スルホンアミドを白色の固体（３．５ｇ、５
６％）として得た：融点（ＤＳＣ）１７１〜１７２℃。
元素分析：Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５８．９
５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２６。実測
値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，４．４３；Ｎ，７．９９；
Ｓ，９．４２。
【０１０８】 ４−［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）イソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒド
の代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用するこ
とにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（０．９７
ｇ、３４％）として得た：融点（ＤＳＣ）１５２〜１５
４℃。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５
８．９５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２
６。実測値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．
８８；Ｓ，９．２７。
【０１０９】 ４−［３−エチル−５−（３−メチルフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒド
の代わりに３−メチルベンズアルデヒドを使用すること
により、本イソオキサゾールを黄色の固体（２．４５
ｇ、３８％）として得た：融点（ＤＳＣ）８０〜８３
℃。元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６３．
１４：Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８；Ｓ，９．３６。実
測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．１６；
Ｓ，９．５６。
【０１１０】 ４−［３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）イソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド 例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒド
の代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用するこ
とにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（１．２５
ｇ、３４％）として得た：融点（ＤＳＣ）１５０〜１５
１℃。元素分析：Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５
８．９５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２
６。実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．
０１；Ｓ，９．５２。
【０１１１】 ［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタ
ン−１−酸工程１．２−［４−アミノスルホニルフェニル］−１−
フェニル−エタン−１−オンの調製 クロロスルホン酸（１７８１ｇ、１０１８mL、１５．２
９mol)を、デオキシベンゾイン（４００ｇ、２．０４mo
l)で内部温度が５〜１５℃を維持するような速度で少量
ずつ処理した。混合物を室温に加温してこの温度でさら
に１４時間維持した。混合物を氷水中に注意深く注ぎ入
れた。粗生成物の塩化スルホニルを濾過して、アセトン
（６００mL）と濃ＮＨ4ＯＨ（５５１mL、８．１５mol)
の溶液に少量ずつ添加して、淡黄色の懸濁液を得た。粗
生成物の沈殿物を真空濾過により回収して、沸騰アセト
ン（１．５Ｌ）で粉砕した。濾過により２−［４−アミ
ノスルホニルフェニル］−１−フェニル−エタン−１−
オン（１６２ｇ、２９％）をオフホワイトの粉末として
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００MHz)８．０
５（ｄ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝
８．２６Hz，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，
１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，２Ｈ）、７．
４４（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）、７．３０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】工程２．２，５−ジメチル−１−［［４−
（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホ
ニル］−１Ｈ−ピロールの調製 塩化チオニル（２５mL、０．３４mol)を滴下によりエタ
ノール（５４０mL）に添加した。反応物を１５分間加熱
し還流して冷却した。この溶液を工程１からの２−［４
−アミノスルホニルフェニル］−１−フェニル−エタン
−１−オン（２０．０ｇ、７２．６４mmol）およびアセ
トニルアセトン（１２．８mL、１０８．９６mmol）で処
理して、３０分間再加熱し還流した。室温に冷却後、溶
液を、迅速に撹拌している飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および
氷（１５００mL）中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル
（２×７００mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮
し、褐色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２
００mL）およびヘキサン（２０００mL）で希釈し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、重力濾過し、次にヘキサンと酢酸エチ
ル（１：１）を溶離液として短いシリカゲルカラムによ
り精製した。この物質を真空下で濃縮して、ヘキサン／
酢酸エチルから結晶化させた。固体を濾過して単離し、
空気乾燥して、２，５−ジメチル−１−［［４−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］
−１Ｈ−ピロール（１２．２ｇ、４９％）を褐色の固体
として得た：融点９４．６〜９８．８℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)８．０５（ｄ，Ｊ＝７．
２５Hz，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２
Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，１Ｈ）、７．５
４（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝
８．２６Hz，２Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、
４．５２（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ ｍ／
ｚ＝３５４で観察。工程３．２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロー
ル］スルホニル］フェニル］−１−フェニル−エタン−
１−オンオキシムの調製 工程２からの２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オ
キソ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−
１Ｈ−ピロール（１５．８７ｇ、４６．４８mmol）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（６．４６ｇ、９２．９６mmo
l）および酢酸ナトリウム（７．６３ｇ、９２．９６mmo
l）を混合して、１４時間加熱し還流した。加熱をやめ
て、まだ熱いうちに溶液を重力濾過した。瀘液を水（１
０mL）で希釈して物質を結晶化させた。オキシムを濾過
して単離して、２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピ
ロール］スルホニル］フェニル］−１−フェニル−エタ
ン−１−オンオキシムを綿毛状の黄褐色の固体（１３．
６５ｇ、８０％）として得た：融点１２３．２〜１２
５．７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz)７．７
３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５０（ｍ，４
Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．８４
（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，
６Ｈ）。元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ・３．６６％Ｈ2
Ｏの計算値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．
３２。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．２５；Ｎ，
７．２５。
【０１１３】工程４．［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジ
メチルピロール］スルホニル］フェニル］］−３−フェ
ニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン
−１−酸の調製 ＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（４．６４
mL、３５．４２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液を、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中１０．０Ｍを６．２０mL、
３５．４２mmol）でシリンジにより５分かけて処理し
た。溶液を０℃で１５分間撹拌して、ＴＨＦおよびヘキ
サン中のＬＤＡの約１．８Ｍ溶液を得た。ＴＨＦ（４０
mL）中の工程３からの２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメ
チルピロール］スルホニル］フェニル］−１−フェニル
−エタン−１−オンオキシム（３．９７ｇ、１０．７７
mmol）の冷却（−７８℃）溶液を、ＬＤＡ保存溶液（１
５．０mL、２７．０mmol）でシリンジにより処理した。
反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、−５℃に加温し、
次に再度−７８℃に冷却した。この暗色の溶液に３−メ
チルグルタル酸無水物（２．０７ｇ、１６．１６mmol）
を添加した。冷却浴を取り去り、反応物を室温に２時間
加温した。ｐＨ＜２が得られるまで、飽和ＮＨ 4Ｃｌお
よび濃ＨＣｌを添加した。反応物を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相をＫＨＳＯ4溶液（０．２５Ｍ）お
よび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２
％酢酸を含むヘキサン／酢酸エチル（１：１））により
精製して、［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロ
ール］スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオ
キサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸を
褐色の泡状物（２．４０ｇ）として得て、これをさらに
精製することなく使用した。工程５．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メ
チルブタン−１−酸の調製 工程４からの［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピ
ロール］スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソ
オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸
をトリフルオロ酢酸（２０mL）および水（７mL）に溶解
して、６時間加熱し還流した。反応物を室温に冷却し、
高真空下で濃縮し、エタノールで希釈して真空下で濃縮
して、黒色の油状物を得た。この粗生成物をＮａＨＣＯ
3溶液（１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを１２に調整した）
に溶解してエーテルで洗浄した。生じた水相を濃ＨＣｌ
でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン／酢酸エチル
（１：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を
得た。この粗生成物を、２％酢酸を含むヘキサン／酢酸
エチル（１：１）を溶離液として使用してシリカゲルの
栓を通して部分精製して、清澄な油状物を得た。ジクロ
ロメタンでこの油状物を摩砕して、真空濾過により回収
後、［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３
−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチル
ブタン−１−酸（０．２１９ｇ、５％）をオフホワイト
の固体として得た：融点１４７．９〜１４９．０℃。1
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6を含むＣＤＣｌ3／３００MHz)
δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．３０
〜７．１４（ｍ，９Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、２．
８８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２０
（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．
９０（ｄ，Ｊ＝６．８５Hz，３Ｈ）。質量スペクトル、
Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ＝４０１で観察。高分解能質量スペクト
ル、計算値：４０１．１１７１。実測値：４０１．１１
７４。
【０１１４】 ［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−
フェニルイソオキサゾール−５−イル］−メトキシ］酢
酸工程１．５−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピ
ロール］−スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソ
オキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ酢酸の調製 テトラヒドロフラン（９０mL）中の２，５−ジメチル−
１−［［４−（２−オキシイミノ−２−フェニルエチ
ル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３
４、工程３）（５．１９ｇ、１４．０９mmol）の溶液を
−７８℃に冷却して、ＬＤＡ（２２．０mL、ＴＨＦ中３
０．９９mmol）でシリンジにより処理した。３０分間撹
拌後、ドライアイス浴を取り去り、反応物を４０分かけ
て０℃に加温した。溶液を−７８℃に冷却して、ＴＨＦ
（１０mL）中のジグリコール酸無水物（１．８０ｇ、１
５．５０mmol）をシリンジにより添加した。反応物を室
温に加温して２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ
溶液で失活させて、濃ＨＣｌをｐＨ１になるまで添加し
た。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮し、暗褐色の油状物を得た。
この油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）（２％
酢酸を含む）を溶離液として使用してフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、褐色の泡状物（３．０３
５ｇ、４５％）を得た。この褐色の泡状物をＴＨＦ（５
０mL）に溶解して濃Ｈ2ＳＯ4（２mL）で処理した。溶液
を１時間加熱し還流して、室温に冷却し、氷に注ぎ入れ
て、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＫＨ
ＳＯ4溶液（０．２５Ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して濃縮し、５−［４−［４−［Ｎ−［２，５
−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ
酢酸を褐色の泡状物（２．２８ｇ、３５％）として得
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz)７．６６
（ｄ，Ｊ＝８．５７Hz，２Ｈ）、７．４７〜７．３５
（ｍ，７Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，
２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，６
Ｈ）。質量スペクトル Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ４６７で観察。
高分解能質量スペクトル：計算値：４６７．１２７７。
実測値：４６７．１２６８。元素分析：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ6
Ｓの計算値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．
００。実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，５．０７；Ｎ，
５．８２。工程２．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−Ｏ−メ
チルグリコール酸の調製 工程１からの５−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチ
ルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイ
ソオキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ酢酸
（１．０９７ｇ、２．３５mmol）を、ＴＦＡ（１２mL）
と水（４mL）の混合物に溶解して、６０℃まで６時間加
熱した。清澄な褐色の溶液を室温に冷却して、高真空下
で濃縮して、固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解
し、ＫＨＳＯ 4溶液（０．２５Ｍ）、および食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、炭素で脱色し、そ
して穏やかに加熱し還流した。この懸濁液を室温に冷却
し、珪藻土で濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を
得た。この固体を極く少量のＮａＨＣＯ3水溶液に溶解
して、酢酸エチルで洗浄した。生じた水溶液を濃ＨＣｌ
でｐＨ２まで酸性にして、沈殿物を形成させた。この沈
殿物を真空濾過により回収して、５−［［４−［４−
（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオ
キサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸（０．９
４ｇ、１００％）を黄褐色の粉末として得た：融点１８
６．７〜１９１．５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／
３００MHz)１３．５〜１２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、
７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．５０〜
７．３３（ｍ，９Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１
３（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ３８
９で観察）。高分解能質量スペクトル、計算値：３８
８．０７２９。実測値：３８８．０７２２。元素分析：
Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓ・０．９４％Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５
５．１４；Ｈ，４．２２；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，
５５．１６；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．８３。
【０１１５】 ４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸工程１．４−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピ
ロール］−スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイ
ソオキサゾール−５−イル］ブタン−１−酸の調製 ＴＨＦ（１００mL）中の２，５−ジメチル−１−［［４
−（２−オキシイミノ−２−フェニルエチル）フェニ
ル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３４、工程３）
（６．２１ｇ、１６．８５mmol）の溶液を冷却（−７８
℃）して、ｎ−ブチルリチウム（２３．１７mL、３７．
０８mmol）でシリンジにより処理した。反応物を０℃に
加温し、−４０℃に冷却して戻し、そしてＴＨＦ（５m
L）中のグルタル酸無水物の１当量溶液で処理した。溶
液を室温に加温して、この温度で２時間維持した。粗反
応物を飽和ＮＨ4Ｃｌで失活させて、ｐＨが２になるま
で濃ＨＣｌを添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽
出して、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、褐色の油状物を得
た。ＴＨＦ（５０mL）中の褐色油状物（３．１０ｇ）の
溶液を濃Ｈ2ＳＯ4（２mL）で処理して２時間加熱し還流
した。反応物を室温に冷却し、食塩水で希釈して層を分
離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ
た。合わせた相を、ｐＨ５以上になるまで水で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、ヘキサン
／酢酸エチル（３：１）（２２％酢酸を含む）を使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−
［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］−ス
ルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾー
ル−５−イル］ブタン−１−酸（１．３２７ｇ、オキシ
ムに基づき１７％）を黄褐色の泡状物として得たが、こ
れは、さらに精製することなく使用するのに適してい
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００MHz)７．６５
（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．４３〜７．２５
（ｍ，７Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，
Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、２．４８〜２．３７（ｍ，８
Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）。工程２．４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブ
タン酸の調製 工程１からの４−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチ
ルピロール］−スルホニル］フェニル］］−３−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］ブタン−１−酸（１．
２７ｇ、２．７３４mmol）をＴＦＡ（２０mL）および水
（６．７mL）に溶解し、７２℃で７時間加熱した。微量
ＴＦＡを追い出すためにトルエンを使用して、反応物を
高真空下で濃縮した。粗生成物を極く少量のＮａＨＣＯ
3水溶液に溶解してエーテルで洗浄した。生じた水相を
濃ＨＣｌで酸性にして、沈殿物を得て、これを濾過して
単離して、４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェ
ニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］
ブタン−１−酸（０．７５６ｇ、７２％）を粉末として
得た：融点２０３．８〜２０６．９℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)１２．１３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．
５０〜７．２５（ｍ，９Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．
４５Hz，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２５Hz，２
Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。元素分析：Ｃ
19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．７
０；Ｎ，７．２５。実測値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．
７８；Ｎ，７．１８。
【０１１６】 ４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロー
ル］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサ
ゾール−５−イル］カルボン酸の調製 ＴＨＦ（１００mL）中の２，５−ジメチル−１−［［４
−（２−オキシイミノ−２−フェニルエチル）フェニ
ル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３４、工程３）
（６．４１ｇ、１７．４０mmol）の冷却（−７８℃）撹
拌溶液に、新たに調製したＴＨＦ／ヘキサン中のＬＤＡ
［ｎ−ブチルリチウム（３．８mL、ヘキサン中の１０．
０Ｍ溶液）およびＴＨＦ（２５mL）中のジイソプロピル
アミン（５．０２mL、３８．２７mmol）から製造した］
を添加した。生じた暗色の溶液を−７８℃で３０分間撹
拌し、４０分かけて０℃に加温して約−２５℃に冷却し
た。ＴＨＦ（５mL）中のシュウ酸ジメチル（２．８８
ｇ、２４．３６mmol）をシリンジにより添加した。生じ
た溶液を室温に加温して２時間撹拌した。反応物を飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液で失活させ、続いて十分量の濃ＨＣｌの
添加によりｐＨを２に調整した。層を分離して、水相を
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ＫＨＳＯ4
（０．２５Ｍ水溶液）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生じた粗生成
物を、酢酸エチルを溶離液として使用いしてシリカの栓
を通して精製した。真空下で濃縮後、［４−［４−［Ｎ
−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン
酸を褐色の泡状物（６．０２１ｇ）として得たが、これ
は、さらに精製することなく使用するのに十分な純度で
あった。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ４２３で観
察。元素分析：Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ・０．５５％Ｈ2Ｏの
計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．５
９。実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，４．７８；Ｎ，６．
３２。工程２．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロー
ル］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサ
ゾール−５−イル］カルボン酸メチルの調製 工程１からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロ
ール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキ
サゾール−５−イル］カルボン酸（４．９９ｇ）をＴＦ
Ａ（７５mL）および水（２５mL）に溶解して、５０℃で
１１時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、高真空
下で濃縮して、褐色の固体を得た。少量の固体（３．７
５ｇ）を、新たに調製したメタノール（２５０mL）中の
ＳＯＣｌ 2（１３mL）の溶液に添加した。反応物を２時
間加熱し還流して、室温に冷却して真空下で濃縮し、黒
色の固体を得た。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１〜１：１比への勾配）を使用してフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、［４−［４−［Ｎ
−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］
−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン
酸メチル（１．３０ｇ、２５％）を緑色の油状物として
得たが、これは、さらに精製することなく使用するのに
十分に純粋であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００
MHz)７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４２
（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，３ｈ）、７．３８〜７．２６
（ｍ，４Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，
３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】工程３．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメ
チルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニル
イソオキサゾール−５−イル］カルボキサミドの調製 アンモニアガスを、ＴＨＦ（５mL）およびＥｔＯＨ（１
０mL）中の工程２からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジ
メチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニ
ルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸メチル
（１．２５ｇ、２．８６mmol）の溶液に５℃で２０分間
添加した。容器を密閉して、室温で６０時間撹拌した
（圧力は２３psi であった）。反応物を注意深く外に出
して真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／イソオク
タンから結晶化させて真空濾過により回収し、［４−
［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］
フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イ
ル］カルボキサミド（９６mg、８０％）を黄褐色の粉末
として得た：融点１９６℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)８．４４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ
＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４６H
z，２Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３
７（ｔ，Ｊ＝７．６５Hz，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝
８．４６，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、２．３０
（ｓ，６Ｈ）。工程４．［４−［４−アミノスルホニル］フェニル］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサ
ミドの調製 工程３からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロ
ール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキ
サゾール−５−イル］カルボキサミド（０．６９２ｇ、
１．６４mmol）をＴＦＡ（１５mL）および水（５mL）に
溶解して、この溶液を８１℃まで６時間加熱した。溶液
を室温に冷却して、高真空下で濃縮して、褐色の固体を
得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、固体を真空濾過
により回収して、［４−［４−アミノスルホニル］フェ
ニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カ
ルボキサミド（０．３８８ｇ、６９％）を灰色の粉末と
して得た：融点２６３．７〜２７８．６℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)８．４０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．２６Hz，２Ｈ）、７．４５〜７．２８（ｍ，９
Ｈ）。工程５．４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 ＰＯＣｌ3（５mL）中の工程４からの［４−［４−アミ
ノスルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル］カルボキサミドの撹拌懸濁液を１０５
℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、高真
空下で濃縮した。トルエンを添加して、混合物を再濃縮
した。生じた固体を、酢酸エチルを溶離液として使用し
てシリカ栓を通した。溶出液をＮａＨＣＯ3溶液、ＫＨ
ＳＯ4溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮し、４−［５−シアノ−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミドを黄褐色の粉末（０．２０４ｇ、７０％）とし
て得た：融点２１８．０〜２１９．４℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)７．９３（ｄ，Ｊ＝８．
２６，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）、
７．５７〜７．４０（ｍ，７Ｈ）。元素分析：Ｃ16Ｈ11
Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，３．４１；
Ｎ，１２．９２。実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，３．６
５；Ｎ，１２．４４。
【０１１８】 ４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド オキシ塩化リン（１５mL）を、４−［５−ヒドロキシ−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（例１２）（１．１１７ｇ、３．５３mmo
l）とトリエチルアミン（０．７３mL、０．５３ｇ、
５．３０mmol）の混合物に添加して、７０℃まで５時間
加熱した。室温に冷却後、反応物を真空下で濃縮した。
トルエンを添加して生じた溶液を真空下で濃縮して、褐
色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（５０mL）
に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、４−
［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミドを褐色の固体（０．９４３
ｇ、８４％）として得た：融点１８６．１〜１８７．４
℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮを含むＣＤＣｌ3）７．８
５（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４０〜７．２５
（ｍ，９Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ３３５
で観察。高分解能質量スペクトル、Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ2Ｏ3
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．０２７４。実測値：３
３５．０２７１。
【０１１９】 ４−［５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−３−フ
ェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド ジクロロメタン中の、４−［５−ヒドロキシ−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド（例１２）（０．２７５ｇ、０．８６９mmol）、ピ
リジン（０．０７７mL、０．０７６ｇ、０．９５６mmo
l）、およびＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０８７mmo
l）の懸濁液を−７８℃に冷却し、シリンジによりトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６０mL、０．
２７０ｇ、０．９５６mmol）で処理した。反応物を−７
８℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。生じた混
合物をＮａＨＣＯ3溶液、およびＫＨＳＯ4水溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、黄
褐色の半固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、４−［５−トリフルオロメタ
ンスルホンオキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１２３ｇ、３２
％）を白色の結晶性固体として得た：融点１２９．９〜
１３５．３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７．７０
（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．６５〜７．３５
（ｍ，７Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。19Ｆ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７４．１９。質量スペクトル
ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ４４９で観察。高分解能質量スペクト
ル、Ｃ16Ｈ12Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４
９．００８９。実測値：４４９．００８４。
【０１２０】 ［５−メチル−３−（４−メチルチオフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル］−４−ピリジン工程１．１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−
ピリジル）−エタン−１−オンの調製 ４−（メチルチオ）安息香酸メチル（８．７７ｇ、４８
mmol）、４−ピコリン（４．４７ｇ、４８mmol）、およ
びジメトキシエチルエーテル（１５０mL）を室温で撹拌
し、水素化ナトリウム（グリセリン中６０％）（５．７
６ｇ、１４４mmol）を添加した。この混合物を７２時間
加熱し還流して、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×
１００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０
mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。黄色の固体が沈
殿するまでヘキサンをゆっくり添加して、これを濾過に
より回収した（４．１ｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)８．５（ｄ，Ｊ＝４．４Hz，
２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４
（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝４．４
Hz，２Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３
Ｈ）。工程２．１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−
ピリジル）−エタン−１−オン−オキシムの調製 工程１からの１−（４−チオメチルフェニル）−２−
（４−ピリジル）−エタン−１−オン（３．０ｇ、１２
mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９ｇ、１
３mmol）をエタノール（１５０mL）に溶解して、一晩加
熱し還流した。混合物を冷却し、水を添加して、溶液を
酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出
物を水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
て、濃縮した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して、黄色の固体（３．１ｇ）を得、これはさらに
精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程３．４−［５−メチル−５−ヒドロキシ−４−（４
−ピリジル）イソオキサゾリン−３−イル］チオアニソ
ールの調製 工程２からの１−（４−チオメチルフェニル）−２−
（４−ピリジル）−エタン−１−オン−オキシム（３．
０ｇ、１２mmol）をテトラヒドロフラン（１５０mL）に
溶解して窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソ
プロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチ
ルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、１３．２mL、２６．４mm
ol）を、温度を−６５℃未満に維持しながら滴下により
添加した。０．５時間撹拌後、無水酢酸（３．６８ｇ、
３６mmol）を添加した。反応混合物をゆっくり−３０℃
に加温して、氷水に注ぎ入れた。生じた水溶液を酢酸エ
チル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩
水および水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生じた
粗生成物をさらに精製または性状解析することなく次の
工程に使用した。工程４．４−［５−メチル−４−（４−ピリジル）イソ
オキサゾール−３−イル］チオアニソールの調製 硫酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工程３からの４
−［５−メチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ピリジ
ル）イソオキサゾリン−３−イル］チオアニソール
（３．２ｇ、１１mmol）を添加した。冷却浴を取り去
り、混合物を１時間撹拌して、氷水に注ぎ入れた。混合
物をジクロロメタン（５０mL）で希釈して、混合物がｐ
Ｈ試験紙で中性になるまで、固体ＮａＨＣＯ3で処理し
た。この溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し
た。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
て濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して、黄色の固体（０．４ｇ、７．５％）
を得た：融点１２０．６〜１２５．５℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3／３００MHz)８．６（ｄ，Ｊ＝５．４Hz，
２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．２
（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝６．０
Hz，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。高分解能質量スペク
トル、Ｃ16Ｈ15Ｎ2ＳＯ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８３．
０９０５。実測値：２８３．０８６１。
【０１２１】 ４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３
−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−
エタン−１−オンの調製 ４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４mmo
l）、ジクロロメタン（１００mL）、およびヨウ化亜鉛
（５mg）を０℃で窒素下で撹拌して、シアン化トリメチ
ルシリル（５．９５ｇ、６０mmol）を滴下して処理し
た。反応物を１６時間撹拌し、次に水（５mL）を滴下に
より添加した。混合物を食塩水（２×３０mL）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、高真空下で濃縮した。生じ
た油状残渣をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し
て、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロ
ピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベ
ンゼン中の２．０Ｍ溶液、３０mL、６０mmol）を、温度
を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。こ
の溶液を０．５時間撹拌して、次に臭化ベンジル（１
０．２６ｇ、６０mmol）で処理した。溶液を−１５℃に
加温して、１Ｎ塩酸（１５０mL）とトリフルオロ酢酸
（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、
混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせ
た抽出物を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。
生じた暗色の油状残渣を２．５Ｎ水酸化ナトリウムで処
理し、濾過して、アセトン／エタノール／水から再結晶
して、明褐色の固体（１１．５ｇ、７７％）を得た：融
点１１１．４〜１１１．５。工程２．１−（４ーブロモフェニル）−２−フェニル−
エタン−１−オンオキシムの調製 工程１からの１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニ
ル−エタン−１−オン（１０．１６ｇ、３７mmol）、エ
タノール（１００mL）、水（５０mL) 、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（５．１４ｇ、７４mmol) 、および酢酸ナト
リウム（１０．０７ｇ、７４mmol) を合わせて、７５℃
に２時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加し
て、沈殿したオキシムを濾過して単離して、黄色の固体
（７．０７ｇ、６６％）を得た：融点１３６．５〜１３
６．９℃。
【０１２２】工程３．４−［５−メチル−４−フェニル
イソオキサゾール−３−イル］ブロモベンゼンの調製 工程２からの１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニ
ル−エタン−１−オンオキシム（５．８ｇ、２０mmol）
およびテトラヒドロフラン（１５０mL）を窒素下で−７
８℃で攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプ
タン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０
Ｍ溶液、２２mL、２２mmol）を、温度を−５０℃未満に
維持しながら滴下により添加した。溶液を−３０℃まで
加温して、Ｎ−アセチルイミダゾール（２．４２ｇ、２
２mmol）で処理した。温度が０℃に達するまで混合物を
撹拌した。次に溶液を１Ｎ塩酸（５０mL）中に注ぎ入れ
て、酢酸エチル（１００mL）で抽出して層を分離した。
有機層を食塩水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥して濃縮した。生じた混合物を、フラッシュカラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：
４）で溶出して精製した。適切な画分を濃縮した後、こ
の物質をメタノールに溶解して、ｐ−トルエンスルホン
酸の結晶を添加した。１６時間加熱還流後、混合物を濃
縮して、エタノール／水から再結晶した。濾過により白
色の固体を回収した（３．８ｇ、６０％）：融点１０
８．１〜１０８．７℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／
３００MHz)７．６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．４
（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３
Ｈ）。元素分析：Ｃ16Ｈ12ＢｒＮＯの計算値：Ｃ，６
１．１７；Ｈ，３．８５；Ｎ，４．４６。実測値：Ｃ，
６１．０７；Ｈ，３．８８；Ｎ，４．４５。工程４．４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾ
ール−３−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程３からの４−［５−メチル−４−フェニルイソオキ
サゾール−３−イル］ブロモベンゼン（１．７３ｇ、
５．５mmol）およびテトラヒドロフラン（１００mL）を
窒素下で−７８℃で撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．６Ｍ、４．１mL、６．６mmol）を、温度を−６
０℃未満に維持しながら滴下により添加した。−７８℃
で０．５時間撹拌後、二酸化硫黄ガスをステンレスの針
により溶液の表面上を通した。１分後、溶液の色が橙色
から透明に変化し、１０分後にｐＨ試験紙は酸性反応を
示した。ガスの添加をやめて冷却浴を取り去った。１時
間後、混合物を２５mLまで濃縮して、ヘキサン（１００
mL）を添加した。白色の沈殿が形成され、これを濾過し
て単離した。この固体を水（５０mL）に溶解して、酢酸
ナトリウム（４．５ｇ、５５mmol）およびヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（０．７５ｇ、６．６mmol）を
添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチ
ル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。白色の固
体をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した（０．８
ｇ、４６％）：融点１５０．９〜１５２．３℃。1Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００MHz)７．９（ｄ，Ｊ＝
９．７Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝９．７Hz，２
Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、６．
７（ｂｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ
16Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．４
９；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．
５２；Ｎ，８．８５。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋
Ｈ）の計算値：３１５．０８０３。実測値：３１５．０
７９３。
【０１２３】 ４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド工程１．１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フ
ェニル−エタン−１−オンの調製 ３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７
０mmol）、ジクロロメタン（１００mL）、およびヨウ化
亜鉛（５mg）を０℃で窒素下で撹拌した。シアン化トリ
メチルシリル（７．６４ｇ、７７mmol）を滴下により添
加した（僅かに発熱を伴う）。反応を１６時間進めて、
次に水（５mL）を滴下により添加した。混合物を食塩水
（２×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、高真
空下で濃縮した。生じた油状残渣をテトラヒドロフラン
（１５０mL）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却し
た。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラ
ヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、３
８．５mL、７７mmol）を、温度を−６０℃未満に維持し
ながら滴下により添加した。この溶液を０．５時間撹拌
して、次に臭化ベンジル（１３．１７ｇ、７７mmol）を
添加した。冷却浴を取り去り、温度が−１５℃に達する
まで混合物を撹拌して、次に混合物を１Ｎ塩酸（１５０
mL）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ
入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×５０
mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０m
L）で洗浄して濃縮した。生じた暗色の油状残渣を２．
５Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、エーテル（３×５０
mL）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄してＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。溶液を濃縮して、残渣をエーテル／ヘ
キサンから再結晶して、黄色の固体（１５．０ｇ、９２
％）を得た。この物質をさらに精製または性状解析する
ことなく次の工程に使用した。
【０１２４】工程２．１−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製 工程１からの１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２
−フェニル−エタン−１−オン（５．００ｇ、２１．６
mmol）、エタノール（１１０mL）、水（３０mL）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（３．００ｇ、４３．１mmol）、
および酢酸ナトリウム（５．８７ｇ、４３．１mmol）を
合わせて、７５℃に２時間加熱した。混合物を水（１０
０mL）に添加すると、物質が分離され、これを濾過して
単離して、黄色の固体（２．１ｇ、３９％）を得た。こ
の物質はさらに精製または性状解析することなく次の工
程に使用した。工程３．３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フ
ェニル−５−メチルイソオキサゾールの調製 工程２からの１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２
−フェニル−エタン−１−オンオキシム（１．９ｇ、
７．７mmol）およびテトラヒドロフラン（１００mL）を
窒素下で−７８℃で撹拌した。リチウムジイソプロピル
アミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼ
ン中の２．０Ｍ溶液、９．５mL、１９mmol)を、温度を
−５０℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液
を−２０℃まで加温して、Ｎ−アセチルイミダゾール
（１．０６ｇ、９．６mmol）を添加して、反応物を−２
０℃でさらに１時間維持した。溶液を１Ｎ塩酸（５０m
L）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００mL）で抽出し
て層を分離した。有機層を食塩水（２×５０mL）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。生じた混合物
を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チル：ヘキサン（１：４）で溶出して、精製した。適切
な画分を濃縮後、物質をメタノールに溶解して、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（１０mg）を添加した。溶液を１６時
間加熱し還流して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮し、明褐色の油状物
（１．３ｇ、６２％）を得た。この物質は、さらに精製
または性状解析することなく使用した。工程４．４−［５−メチル−３−（３，５−ジフルオロ
フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミドの調製 クロロスルホン酸（４０mL）を−７８℃に冷却して、極
く少量のジクロロメタン（６mL）に溶解した工程３から
の３−（３，５−ジフルオロフェニル−４−フェニル−
５−メチルイソオキサゾールで滴下により処理した。冷
却浴を取り去り、混合物を６時間撹拌して、次に混合物
を氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アン
モニウム（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）を
添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。層を分離
して、有機層を食塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥して、濃縮した。生成物は、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
で溶出して精製した。適切な画分を濃縮して、黄色の油
状物を得て、これを静置して結晶化させた（０．３ｇ、
２１％）：融点５８．９〜６２．２℃。1Ｈ ＮＭＲ
（アセトン−ｄ6／３００MHz)８．０（ｄ，Ｊ＝９．３H
z，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，２Ｈ）、７．
２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｂｓ，
２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ16Ｈ12Ｆ2
Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，３．６０；
Ｎ，７．８４。実測値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，３．７
２；Ｎ，７．５６。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋
Ｈ）の計算値：３５１．０６１５。実測値：３５１．０
６２６。
【０１２５】 ４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド クロロスルホン酸（２５mL）を−７８℃に冷却して、次
に４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−
３−イル］ブロモベンゼン（例４１、工程３）（１．５
ｇ、４．８mmol）で処理した。冷却浴を取り去り、混合
物を４時間撹拌し、次に氷水（５００mL）に滴下により
添加した。水酸化アンモニウム（１００mL）および酢酸
エチル（１００mL）を添加して、混合物を室温で１６時
間撹拌した。層を分離して、有機層を食塩水および水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。生成物をエ
タノール／水から結晶化して、白色の固体（０．６ｇ、
３２％）を得た：融点１５１．９〜１５３．２℃。1Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００MHz)７．９（ｄ，Ｊ
＝８．３Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２
Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．３
（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、
２．５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ16Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ
の計算値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．３３；Ｎ，７．１
２。実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，３．３７；Ｎ，７．
０４。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）の計算値：
３９２．９９０９。実測値：３９２．９８８７。
【０１２６】 ４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４
−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド工程１．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−フェニル−エタン−１−オンの調製 塩化アルミニウム（４２．１７ｇ、３１６mmol）および
ジクロロメタン（３５０mL）を２℃に冷却して、ジクロ
ロメタン（３０mL）中の塩化フェニルアセチル（４０．
５０ｇ、２６２mmol）を添加した。ジクロロメタン（３
０mL）中の２−フルオロアニソール（３２．７７ｇ、２
６０mmol）を添加した。冷却浴を取り去り、混合物を１
時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（１５０mL）中に
注ぎ入れて、珪藻土により濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。ジク
ロロメタン／ヘキサンからの結晶化により白色の固体を
得た（２９．２ｇ、４６％）：融点１０５〜１０６℃。工程２．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１
−オンの調製 クロロスルホン酸（７５mL）を０℃に冷却して、工程１
からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
２−フェニル−エタン−１−オン（１５．２４ｇ、６
２．４mmol）で少量ずつ処理した。冷却浴を取り去り、
混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロ
メタン（１００mL）で希釈して、氷水（５００mL）に滴
下により添加した。水酸化アンモニウム（２５０mL）を
添加して、混合物を１６時間撹拌した。濾過により白色
の固体を回収した（８．１ｇ、４０％）。この物質は、
さらに精製または性状解析することなく次の工程に使用
した。
【０１２７】工程３．１−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）
−エタン−１−オンオキシムの調製 工程２からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン
−１−オン（３．０ｇ、９．３mmol）、エタノール（１
００mL）、水（１０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（１．２９ｇ、１８．６mmol）を合わせて、７５℃で２
時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加して、濾
過によりオキシムを単離して、白色の固体（２．８ｇ、
８９％）を得た：融点１８３．９〜１８６．０℃。1Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００MHz)１０．７（ｓ，
１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，２Ｈ）、７．５
（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝９．８Hz，２Ｈ）、
６．５（ｂｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．９
（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ4Ｓの計算
値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．２８。実
測値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，４．５１；Ｎ，８．１２。工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程３からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン
−１−オンオキシム（２．０ｇ、５．９mmol）、および
トリエチルアミン（０．６０ｇ、５．９mmol）をテトラ
ヒドロフラン（１００mL）に溶解して、ビス（１，２−
クロロジメチルシリル）エタン（１．２７ｇ、５．９mm
ol）で室温で処理した。１５分後、溶液を−７８℃に冷
却して、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テ
トラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、
７．７５mL、１９．５mmol）を滴下により添加した。こ
の溶液を−１５℃まで加温して、ジフルオロ酢酸エチル
（０．８９ｇ、６．５mmol）を添加した。０．５時間撹
拌後、トリフルオロ酢酸（４０mL）および水（１０mL）
を添加した。生じた暗色の混合物を２０時間加熱し還流
して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に溶解し、食塩
水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体は、酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色の固体（０．
３ｇ、１３％）を得た：融点１８８．２〜１９０．０
℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００MHz)８．０
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．７
Hz，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝５
１．９Hz，１Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９
（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ17Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓの計算
値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．０３。実
測値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，３．３３；Ｎ，６．８９。
【０１２８】 ４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド工程１．１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
−エタン−１−オンの調製 ４−アニスアルデヒド（７．３５ｇ、５４mmol）、ジク
ロロメタン（１００mL）、およびヨウ化亜鉛（１０mg）
を０℃に窒素下で撹拌して、シアン化トリメチルシリル
（５．９５ｇ、６０mmol）で滴下により処理した。反応
物を４時間撹拌して、次に水（５mL）を滴下により添加
した。混合物を食塩水（２×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣を
テトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解して、窒素下で
−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド
（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の
２．０Ｍ溶液、３０mL、６０mmol）を、温度を−６０℃
未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を１時間
撹拌し、次に臭化ベンジル（１０．２６ｇ、６０mmol)
で処理した。冷却浴を取り去り、温度が−１０℃に達す
るまで混合物を撹拌した。溶液を、１Ｎ塩酸（１５０m
L）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ
入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×５０
mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０m
L）で洗浄して濃縮した。ｐＨ試験紙で塩基性になるま
で水酸化ナトリウム（２．５Ｎ）を添加した。この混合
物を２時間撹拌して、エーテル（２×５０mL）で抽出し
た。合わせた抽出物を食塩水および水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して、濃縮した。エーテル／ヘキサンから再
結晶後、黄褐色の固体を濾過により回収した（４．２
ｇ、３４％）：融点７６．７〜７７．７℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ６／３００MHz)８．０（ｄ，Ｊ＝８．
７Hz，２Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝
９．３Hz，３Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｓ，
３Ｈ）。元素分析：Ｃ15Ｈ14Ｏ2の計算値：Ｃ，７９．
６２；Ｈ，６．２４。実測値：Ｃ，７９．３９；Ｈ，
６．２５。工程２．１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ア
ミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンの調製 クロロスルホン酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工
程１からの１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニ
ル−エタン−１−オン（４．０ｇ、１８mmol）で処理し
た。混合物を０℃に加温して、２時間撹拌し、次に氷水
（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウ
ム（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）を添加し
て、溶液を１６時間撹拌した。濾過して単離した粘着性
の白色の固体を沸騰アセトン／水に溶解して、一晩静置
した。濾過により白色の固体を単離した（２．４ｇ、４
４％）：融点２５３．７〜２５７．７℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz)８．０（ｄ，Ｊ＝８．１H
z，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ）、７．
４（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、７．２（ｂｓ，２
Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、４．４
（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ16Ｈ
13ＢｒＮ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．３
３；Ｎ，７．１２。実測値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，３．
２１；Ｎ，６．９９。 工程３．１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ア
ミノスルホニルフェニル−エタン−１−オンオキシムの
調製 工程２からの１−（４−メトキシフェニル）−２−（４
−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オン
（１．８ｇ、５．９mmol）、エタノール（１００mL）、
水（１０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２
ｇ、１１．８mmol）、および酢酸ナトリウム（０．９７
ｇ、１１．８mmol）を合わせて、７５℃で２時間加熱し
た。混合物を水（１００mL）に添加すると、白色の固体
が形成され、これを濾過して単離した（１．３ｇ、６９
％）：融点１４２．５〜１４４．３℃。 1Ｈ ＮＭＲ
（アセトン−ｄ6／３００MHz)１０．５（ｓ，１Ｈ）、
７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝
８．７Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２
Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ）、６．５（ｂ
ｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３
Ｈ）。
【０１２９】工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３
−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程３からの１−（４−メトキシフェニル）−２−（４
−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキ
シム（１．２ｇ、３．７mmol）、テトラヒドロフラン
（１００mL）、およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、
３．７mmol）を室温で撹拌して、ビス（１，２−クロロ
ジメチルシリル）エタン（０．８０ｇ、３．７mmol）で
処理した。溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。リチウ
ムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラ
ン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、６．１mL、１
２．２mmol）を滴下により添加し、冷却浴を取り去っ
た。温度が−１５℃に達したときに、ジフルオロ酢酸エ
チル（０．５１ｇ、４．１mmol）を添加した。０．５時
間撹拌後、トリフルオロ酢酸（３０mL）および水（１０
mL）を添加した。生じた暗色の混合物を２０時間加熱し
還流して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に溶解し、
食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、および水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１）で溶出して、精製した。適切な画分を濃
縮して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色
の固体（０．２１ｇ、１５％）を得た：融点１８１．６
〜１８２．６℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００
MHz)８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，
Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２
Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ）、７．１
（ｔ，Ｊ＝５１．９Hz，１Ｈ）、６．７（ｂｓ，２
Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ17Ｈ14Ｆ2Ｎ2
Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５３．６８；Ｈ，３．７１；Ｎ，
７．３６。実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．７４；
Ｎ，７．２７。
【０１３０】 ４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド工程１．１−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−
エタン−１−オンの調製 ４−トルアルデヒド（１２．０１ｇ、１００mmol）、ジ
クロロメタン（２００mL）およびヨウ化亜鉛（１０mg）
を０℃で窒素下で撹拌して、シアン下トリメチルシリル
（１０．９１ｇ、１１０mmol）で処理した。反応物を４
時間撹拌して、そして水（５mL）を滴下により添加し
た。混合物を食塩水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥して、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣を
テトラヒドロフラン（２００mL）に溶解して、窒素下で
−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド
（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の
２．０Ｍ溶液、５５mL、１１０mmol）を、温度を−６０
℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を１時
間撹拌し、次に臭化ベンジル（１８．８ｇ、１１０mmo
l)を添加した。混合物を−１０℃に加温して、次に溶液
を１Ｎ塩酸（１５０mL）とトリフルオロ酢酸（１０mL）
の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、混合物を酢
酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物
を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。水酸化ナ
トリウム（２．５Ｎ、７５mL）を添加すると、黄色の固
体が形成され、これを濾過して単離した。この黄色の固
体を沸騰アセトン／エタノールに溶解して、水の滴下に
より結晶化させた。明黄色の固体を濾過して回収した
（１６．７ｇ、７９％）：融点１０９．６〜１１２．０
℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6／３００MHz)８．０
（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３（ｍ，７Ｈ）、
４．３（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：
Ｃ 15Ｈ14Ｏの計算値：Ｃ，８５．６８；Ｈ，６．７１。
実測値：Ｃ，８５．７７；Ｈ，６．７０。工程２．１−（４−メチルフェニル）−２−（４−アミ
ノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンの調製 クロロスルホン酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工
程１からの１−（４−メチルフェニル）−２−フェニル
−エタン−１−オン（４．０ｇ、１８mmol）を添加し
た。混合物を０℃に加温して、２時間撹拌し、次に氷水
（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウ
ム（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）を添加し
て、溶液を１６時間撹拌した。白色の固体が形成され、
これを濾過して単離した。粗生成物のケトンをを沸騰ア
セトン／エタノール／水に溶解して、一晩静置すると、
白色の固体が形成され、これを濾過して単離した（４．
２ｇ、３１％）：融点２５０．４〜２５５．２℃。1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz ）８．０（ｄ，
Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２
Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３
（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、７．２（ｂｓ，２Ｈ）、
４．５（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。高分解能質
量スペクトル、Ｃ15Ｈ15ＮＯ3Ｓの計算値：２９０．０
８５１。実測値：２９０．０８３４。
【０１３１】工程３．１−（４−メチルフェニル）−２
−（４−アミノスルホニルフェニル−エタン−１−オン
オキシムの調製 工程２からの１−（４−メチルフェニル）−２−（４−
アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オン（３．
５ｇ、１２mmol）、エタノール（１００mL）、水（１０
mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６７ｇ、２４mm
ol）、および酢酸ナトリウム（１．９７ｇ、２４mmol）
を合わせて、７５℃まで２時間加熱した。混合物を水
（１００mL）に添加して、この物質を濾過して単離して
白色の固体を得た（２．１ｇ、５７％）：融点１６３．
４〜１６５．８℃。工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチ
ルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミドの調製 工程３からの１−（４−メチルフェニル）−２−（４−
アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキシ
ム（２．０ｇ、６．６mmol）、テトラヒドロフラン（１
００mL）、およびトリエチルアミン（０．６７ｇ、６．
６mmol）を室温で撹拌して、ビス（１，２−クロロジメ
チルシリル）エタン（１．４２ｇ、６．６mmol）で処理
した。溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジ
イソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／
エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、１０．９mL、２１．
８mmol）を滴下により添加し、冷却浴を取り去った。温
度が−１５℃に達したときに、ジフルオロ酢酸エチル
（０．８２ｇ、６．６mmol）を全部一度に添加した。
０．５時間撹拌後、トリフルオロ酢酸（３０mL）および
水（１０mL）を添加した。生じた暗色の混合物を２０時
間加熱し還流して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に
溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、および水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体
を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１）で溶出して、精製した。適切
な画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化さ
せて、白色の固体（０．２３ｇ、１０％）を得た：融点
１６９．０〜１７２．３℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−
ｄ6／３００MHz ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２
Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３
（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．１
Hz，２Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝５１．９Hz，１Ｈ）、
６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。高分解能
質量スペクトル、Ｃ17Ｈ15Ｆ2Ｎ2Ｏ 3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計
算値：３６５．０７７１。実測値：３６５．０７７９。
【０１３２】 ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−３−フェニルイソオキサゾール工程１．２−フェニルプロペン酸の調製 フェニル酢酸（４５．４６ｇ、３３４mmol）、４−（メ
チルチオ）ベンズアルデヒド（５０．３５ｇ、３３１mm
ol）、トリエチルアミン（３４．５４ｇ、３４１mmol）
および無水酢酸（２００mL）を０．９時間加熱し還流し
た。反応物を９０℃に冷却して、水（２００mL）をゆっ
くり添加した。黄色の沈殿物が形成され、室温に冷却
後、固体を濾過して回収し、トルエンから再結晶して、
ジアリールプロペン酸を黄色の針状物（４８．０４ｇ、
６１％）として得た：融点１６４〜１６８℃。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（アセトン−ｄ6）３００MHz ７．８２（ｓ，１
Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、
７．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。工程２．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニ
ルエタノンの調製 工程１からのジアリールプロペン酸（５４．１０ｇ、２
００mmol）およびトリエチルアミン（２２．９２ｇ、２
２６mmol）をトルエン（２６０mL）に溶解し、０℃に冷
却して、ジフェニルホスホリルアジド（５５．３５ｇ、
２０１mmol）で処理した。反応物を室温で４．４時間撹
拌し、水に注ぎ入れて、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4
で乾燥して、真空下で濃縮した。溶液を加熱し還流する
と、激しいガスの発生が起こった。１．６７時間後、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール（１０mL、１２０mmol）を反
応物に添加した。さらに１．０時間後、濃塩酸（１６．
５mL）を添加して、反応物を７５℃で一晩（１４時間）
加熱した。冷却後、白色の沈殿物が生成した。沈殿物を
濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥してケトン
を得た。瀘液を水、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、真空下で濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、追加のケトンを黄色の粉末として得た
（総量：３３．５８ｇ、６９％）：融点１２３〜１２７
℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）３００MHz ８．０６
（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．５１〜７．６２
（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｓ，
２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】工程３．２−（４−メチルチオフェニル）
−１−フェニルエタノンオキシムの調製 ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７６ｇ、１４０mmol）
をエタノール（４０mL)に溶解して、室温で水酸化カリ
ウム（７．９８ｇ、１４２mmol）と共に０．６７時間撹
拌した。トルエン（２００mL）および工程２からのケト
ン（３３．５８ｇ、１３９mmol）を添加して、反応物を
４．０時間加熱し還流した。反応混合物を熱いうちに濾
過し、室温に冷却すると、白色の沈殿物が得られ、これ
を濾過して、乾燥して、オキシムを白色の粉末（２０．
１９ｇ、５７％）として得た：融点１２２〜１２３．５
℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）３００MHz １０．６
１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３１
（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、
７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、４．２１（ｓ，
２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。工程４．５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルチオ
フェニル）−３−フェニルイソオキサゾールの調製 工程３からのオキシム（１４．１３ｇ、５４．９mmol）
をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し、−７８℃
に冷却して、２．１当量のｎ−ブチルリチウムで処理し
た。反応物を１．９時間かけて１０℃に加温し、ジフル
オロ酢酸エチル（７．０３ｇ、５６．７mmol）で処理し
て、室温で３．２時間撹拌した。反応物を水で失活さ
せ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、および食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮
し、褐色の油状物（１２．１７ｇ）を得た。油状物を、
トリエチルアミン（８．０２ｇ、７９．２mmol）、ジメ
チルアミノピリジン（１．１３ｇ、９．２mmol）、およ
び塩化トルエンスルホニル（７．７２ｇ、４０．５mmo
l）と共に、テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解し
た。溶液を１．８時間加熱し還流して、酢酸エチルを添
加して、反応混合物を３ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、
および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空下
で濃縮した。この物質を精製（シリカゲル、２５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出）して、イソオキサゾールを褐
色の油状物（６．１２ｇ、３５％）として得た： 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）３００MHz ７．３２〜７．４５
（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、
７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、６．６３（ｔ，
Ｊ＝５２．４Hz，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。19Ｆ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）２８２MHz −１１６．２６
（ｄ）。質量スペクトル：Ｍ＋＝３１７。工程５．５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾールの調
製 工程４からのイソオキサゾール（６．２９ｇ、１９．８
mmol）を、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の
混合物（１：１：１、６０mL）に溶解した。反応物をオ
キソン（OXONE)（登録商標）（２４．４３ｇ、３９．７
mmol）で処理し、室温で１．２５時間撹拌し、濾過し
て、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽
和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルのカラムを通して
５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、スルホンを白
色の固体（４．７４ｇ、６８％）として得た：融点１２
６〜１２８℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）３００MH
z ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．６４
（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４２〜７．４６
（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝５２．０Hz，１
Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。19ＦＮＭＲ（アセトン−
ｄ6）２８２MHz −１１８．３６（ｄ）。高分解能質量
スペクトル、Ｃ17Ｈ14Ｆ2ＮＯ3Ｓの計算値：３５０．０
６６２。実測値：３５０．０６６４。
【０１３４】 ４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイソオ
キサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−
エタン−１−オンの調製 シアノトリメチルシラン（１３．３６mL、１０５．６mm
ol）を、無水ジクロロメタン（１００mL）中の３−クロ
ロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１０８．３mmol）と
ヨウ化亜鉛（０７５ｇ）の撹拌混合物に、窒素下で１０
℃で添加した。反応混合物を９０分間撹拌して、重炭酸
ナトリウム水溶液（２００mL）に注ぎ入れた。有機層を
食塩水（２００mL）で洗浄し、乾燥して濃縮し、シアノ
ヒドリンを得た。テトラヒドロフラン（１００mL）とリ
チウムヘキサメチルジシリルアミド（９６．４mL、１
Ｎ、９６．４mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。この
テトラヒドロフラン（５０mL）中のシアノヒドリンを上
記混合物にゆっくり添加した。−７８℃で１５分後、臭
化ベンジル（１５．１１ｇ、８８．４mmol）を添加し
た。反応混合物を１時間撹拌して、室温まで加温した。
混合物を、１０％の水を含有するトリフルオロ酢酸（２
００mL）中に注ぎ入れて、２時間撹拌した。混合物を固
体Ｎａ2ＣＯ3で中和し、酢酸エチル（３００mL）で抽出
し、食塩水（２００mL）で洗浄し、乾燥して濃縮した。
残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２００mL）と共に撹拌し
た。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、ヘ
キサンから再結晶して、目的のケトン（１９．５ｇ、７
８％）を得た：融点１５３〜１５６℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）７．９９〜７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．
５１〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）。工程２．１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−
エタン−１−オンオキシムの調製 工程１からの１−（３−クロロフェニル）−２−フェニ
ル−エタン−１−オン（９．３ｇ、４０．４mmol）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（７．２９ｇ、１０５．０mmo
l）、酢酸ナトリウム（２０．６ｇ、２５１mmol）、エ
タノール（９０mL）および水（９０mL）の混合物を４時
間加熱し還流して、水（２００mL）で希釈して冷却し
た。生成した沈殿物を濾過し、乾燥して、ヘキサン／酢
酸エチルから再結晶して、目的のオキシム（８．２ｇ、
８３％）を得た：融点１２０〜１２１℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）７．６２〜７．２１（ｍ，９Ｈ）、４．
２０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３５】工程３．４−［５−メチル−３−（３−ク
ロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
スルホンアミドの調製 ブチルリチウム（１１．８mL、１．６Ｎ、１８．９mmo
l）を、無水テトラヒドロフラン（４５mL）中の工程２
からの１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−エ
タン−１−オンオキシム（２．１１ｇ、８．６０mmol）
の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で
３０分間撹拌し、０℃に加温し、次に再度−７８℃に冷
却した。酢酸エチル（０．８３２ｇ、９．４５mmol）を
反応混合物に添加して、室温に加温した。反応混合物を
飽和ＮＨ4Ｃｌで失活させ、酢酸エチルで抽出し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィーにより精製（シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））
して、目的の水和物を得た。この水和物を０℃でクロロ
スルホン酸（１０mL）に添加して３時間撹拌した。反応
物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、次に氷水混合
物に注意深く注ぎ入れた。失活させた反応混合物をジク
ロロメタン（２００mL）で抽出した。有機層を、水酸化
アンモニウム（２００mL）に添加して、１８時間撹拌し
た。有機層を分離し、食塩水（１００mL）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣をシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル、ヘキ
サン）に付して、目的生成物を結晶性物質（０．４０
ｇ）として得た：融点７２〜８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．
４６〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、
２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル：Ｃ16Ｈ
13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの計算値：３４８（Ｍ＋）。実測値＝３
４８。
【０１３６】 ４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フ
ェニル−エタン−１−オンの調製 シアノトリメチルシラン（１３．３６mL、１０５．６mm
ol）を、無水ジクロロメタン（１００mL）中の３，４−
ジフルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１０５．６
mmol）とヨウ化亜鉛（０．９０ｇ）の撹拌混合物に、窒
素下で１０℃で添加した。混合物を９０分間撹拌して、
ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）中に注ぎ入れた。有機
層を食塩水（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して濃縮し、シアノヒドリンを得た。テトラヒ
ドロフラン（１００mL）とリチウムヘキサメチルジシリ
ルアミド（１１８．０mL、１Ｎ、１１８．０mmol）の溶
液を−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０m
L）中のシアノヒドリンを上記混合物にゆっくり添加し
た。−７８℃で１５分後、臭化ベンジル（１８．０６
ｇ、１０６．６７mmol）を添加した。混合物を１時間撹
拌し、室温まで加温した。混合物をトリフルオロ酢酸
（９０％）に注ぎ入れて、２時間撹拌し、固体Ｎａ2Ｃ
Ｏ3で中和した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽
出し、食塩水（２００mL )で洗浄し、乾燥して、濃縮し
た。残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２００mL）と共に撹
拌した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
て、ヘキサンから再結晶して、目的のケトン（１３．５
５ｇ、５５％）を得た：融点１１６〜１２１℃。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．８６〜７５（ｍ，２Ｈ）、
７．３７〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、４．２３（ｓ，２
Ｈ）。工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フ
ェニル−エタン−１−オンオキシムの調製 エタノール／水（１：１、２５０mL）中の、工程１から
の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル
−エタン−１−オン（１２．５ｇ、５３．８８mmol）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４９ｇ、１３５．４mm
ol）、および酢酸ナトリウム（２６８．５mmol）の混合
物を４時間加熱し還流した。水（２００mL）の添加によ
り沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、乾燥して、ヘキ
サンから再結晶して、目的のオキシム（１０ｇ、７５
％）を得た：融点８１〜８２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）７．５〜７．０６（ｍ，９Ｈ）、４．１８（ｓ，
２Ｈ）。工程３．４−［５−メチル−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミドの調製 ブチルリチウム（１８．１mL、１．６Ｎ、４５mmol）
を、無水テトラヒドロフラン（２００mL）中の工程２か
らの１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニ
ル−エタン−１−オンオキシム（５．５０５ｇ、２０．
５mmol）の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−
７８℃で３０分間撹拌し、０℃に加温し、次に−７８℃
に冷却した。酢酸エチル（１．８０１ｇ、２０．４５mm
ol）を反応混合物に添加して、混合物を室温まで加温し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で失活さ
せ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣を精製（シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））する
ことにより、目的の水和物を得た。この水和物を０℃で
クロロスルホン酸（１０mL）に添加して３時間撹拌し
た。反応物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、次に
氷水混合物に注意深く注ぎ入れた。混合物をジクロロメ
タン（２００mL）で抽出し、有機層を、水酸化アンモニ
ウム（２００mL）に添加して、１８時間撹拌した。有機
層を分離し、食塩水（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン）に付して、目的生成物を結晶性物質（０．３６０
ｇ）として得た：融点１４９〜１５３℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８５H
z）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Hz）、７．０
４〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、
２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル：Ｃ16Ｈ
12Ｆ2Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：３５０（Ｍ＋）。実測値＝３
５０。
【０１３７】 ４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］
安息香酸メチル ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５２．０mg、１．０
０mmol）、４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド［例
１（ｋ）、３００．０mg、０．８６mol]、および炭酸カ
リウム（２００mg、１．４４mmol）をジメチルホルムア
ミド（５．０mL）中で室温で１６８時間一緒に混合し
た。この溶液を酢酸エチル（１００mL）に注ぎ入れて、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０mL）および食塩水
（２×５０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンと酢
酸エチルで溶出して、精製した。適切な画分を合わせ
て、濃縮し、４−［［４−［４−（アミノスルホニル）
フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イ
ル］メトキシ］安息香酸メチルを白色の泡状物（１４９
mg、３７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｂｓ，２Ｈ）、５．
１７（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７H
z）、７．３５〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．９１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９．１Hz）。質量スペクトル：Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓの計
算値：４６４。実測値：４６５（ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】 ４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］
安息香酸 ４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］
安息香酸メチル（例５０）（６５．０mg、０．１４mmo
l）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（５．０m
L、７：２：１）に溶解して、水酸化リチウム（１０m
g、０．２５０mmol）を添加した。この溶液を４時間加
熱し還流して、室温に冷却した。真空下で溶媒を留去し
て、粗生成物を、Ｃ１８逆相カラムを使用して分取用高
圧液体クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分
を合わせて、濃縮し、純粋な４−［［４−［４−（アミ
ノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル］メトキシ］安息香酸を白色の結晶性物
質（３８mg、６０％）として得た：融点２０６．４〜２
０７．９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）５．２９（ｓ，
２Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，８．４Hz）、７．２５〜
７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．８４〜７．９７（ｍ，４
Ｈ）。質量スペクトル、Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓの計算値：４
５０。実測値：４５１（ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】 ４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ
−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］
ベンゼンスルホンアミド工程１：［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］−カルバ
ミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製 ジクロロメタン（１００mL）中の４−［５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスル
ホンアミド（例１）（１０．４２ｇ、３３．１mmol）の
撹拌懸濁液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（７．５９ｇ、３４．８０mmol）、ジメチルアミノピリ
ジン（０．２０２ｇ、１．６６mmol）およびトリエチル
アミン（５．０７mL、３．６８ｇ、３６．４mmol）を添
加した。生じた均質な溶液を一晩撹拌した。反応物を酢
酸エチルおよびジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ4溶
液（０．２５Ｍ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮して、白色の粉末を得た。こ
の粉末を熱酢酸エチルに溶解して、イソオクタンで希釈
して、［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］−カルバミ
ン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを微細な白色の
粉末（９．９４ｇ、７２％）として得た：融点１６７．
６〜１７０．５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．０１
（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１
Ｈ）、７．４６〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、２．５０
（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲ質量スペク
トル Ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ４１５で観察。元素分析：Ｃ21Ｈ
22Ｎ2Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．３５；
Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．４
０；Ｎ，６．７５。工程２．［［４−［３−フェニル−５−（３，３，３−
トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール
−４−イル］フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、
１，１−ジメチルエチルエステルの調製 ＴＨＦ（５０mL）中の工程１からの［［４−（５−メチ
ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニ
ル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエ
チルエステル（２．３４４ｇ、５．６５５mmol）の冷却
（−７８℃）撹拌溶液を、ｎ−ブチルリチウム（７．８
mLのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１２．４４mmol）で処理
した。生じた赤色の溶液を０℃に加温し、−２４℃に冷
却し、トリフルオロ酢酸エチル（０．３４mL、０．４０
ｇ、２．８３mmol）で処理し、室温まで加温した。反応
物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で失活させて、１Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
［［４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフル
オロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イ
ル］フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−
ジメチルエチルエステル（１．３８ｇ、４８％）を、さ
らに合成するのに適した純度の粘性油状物として得た。
【０１４０】工程３．４−［３−フェニル−５−（３，
３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキ
サゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程２からの［［４−［３−フェニル−５−（３，３，
３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾ
ール−４−イル］フェニル］スルホニル］−カルバミン
酸、１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢
酸（２５mL）および水（２mL）に溶解した。４時間後、
反応物を高真空下で濃縮し、トルエンを添加して、混合
物を再濃縮して、痕跡量のトリフルオロ酢酸を除去し
た。生じた白色の半固体を熱酢酸エチルに溶解し、イソ
オクタンを添加して、混合物を部分濃縮して、結晶性固
体を得た。この懸濁液を真空濾過して、４−［３−フェ
ニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプ
ロピル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミドを白色の粉末（０．３０２ｇ、２９％）として
得た：融点１３２．１〜１３８．７℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）８．０１〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、
７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４６，１Ｈ）、７．５０〜７．
３０（ｍ，６Ｈ）、６．０２（ｓ，０．４Ｈ）、３．３
７（ｓ，１Ｈ）。ＬＲ質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ
４１１で観察、および（Ｍ−Ｈ2Ｏ）＋Ｈ、ｍ／ｚ４２
９で観察。元素分析：Ｃ18Ｈ13Ｎ2Ｏ4ＳＦ・０．５Ｈ2
Ｏの計算値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，３．４５；Ｎ，６．
６４。実測値：Ｃ，５１．２８；Ｈ，３．４５；Ｎ，
６．６４。
【０１４１】生物学的評価 ラットカラゲニン足蹠浮腫試験 カラゲニン足蹠浮腫試験は、本質的にウィンター（Wint
er）ら（Proc. Soc.Exp. Biol. Med．，１１１，５４４
（１９６２））に記載された、材料、試薬および方法に
より行った。各群でオスのスプレーグ・ドーリー（Spra
gue-Dawley）ラットを選択した。試験前１６時間ラット
を水は自由に摂らせながら絶食させた。ラットに、０．
５％メチルセルロースと０．０２５％界面活性剤を含む
担体中に懸濁した化合物、または担体単独を経口投与
（１mL）した。１時間後、０．１mLのカラゲニンの１％
溶液／滅菌０．９％生理食塩水を足底下に注射で投与し
て、注射した足の体積を、デジタル表示器付きの圧力変
換器に連結した置換肢体容積計で測定した。カラゲニン
の注射の３時間後、足の体積を再度測定した。薬剤処理
ラット群の平均の足膨張を、プラセボ処理ラット群のも
のと比較して、浮腫の阻害百分率を測定した（「非ステ
ロイド性抗炎症薬（Non-steroidal Anti-Inflammatory
Drugs）」（ジェイ・ロンバルディーノ（J. Lombardin
o)編（１９８５））中のオッターネス（Otterness)とブ
リベン（Bliven），「ＮＳＡＩＤを試験するための実験
室モデル（Laboratory Models for Testing NSAID
s）」）。阻害％は、本方法において測定した対照の足
蹠体積からの低下％を示しており、本発明において選択
した化合物に関するデータは、表Ｉに要約されている。
【０１４２】ラットのカラゲニン誘導性痛覚脱失試験 ラットのカラゲニン誘導性痛覚脱失試験は、本質的にハ
ーグリーブス（Hargreaves）ら（Pain，３２，７７（１
９８８））により記載された、材料、試薬および方法に
より行った。オスのスプレーグ・ドーリー（Sprague-Da
wley）ラットを、カラゲニン足蹠浮腫試験で前述したと
おり処理した。カラゲニンの注射の３時間後、底部の下
に位置の設定が可能な放射熱源として高輝度ランプを取
り付けた透明な底部を有する特殊なプレキシガラス容器
にラットを入れた。最初の２０分が経過後、注射した足
または注射していない反対側の足のいずれかに熱刺激を
開始した。足蹠を引っ込めることにより光が遮られる
と、光電池がランプとタイマーを止めた。そしてラット
が足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照と薬剤処
理群について引っ込めまでの待ち時間を秒で測定し、痛
覚過敏の足の引っ込めの阻害百分率を決定した。結果を
表Ｉに示す。
【０１４３】 表Ｉ． ラット足蹠浮腫 痛覚脱失 阻害％ 阻害％ ＠１０mg/kg 体重 ＠１０mg/kg 体重 例 １ 29 33 １（ｊ） 37 28 １４ 27* １０ 57 74 ４７ 24 *＠３０mg/kg
【０１４４】インビトロのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２
活性の評価 本発明の化合物は、ＣＯＸ−２のインビトロの阻害を示
した。例に例示した本発明の化合物のＣＯＸ−２阻害活
性は、以下の方法により測定した。ａ．組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製 ギアース（Gierse）ら［J. Biochem．，３０５，４７９
−８４（１９９５）］により記載されたように組換えＣ
ＯＸ−１およびＣＯＸ−２を調製した。ヒトまたはマウ
スＣＯＸ−１あるいはヒトまたはマウスＣＯＸ−２のい
ずれかのコード領域を含有する２．０kb断片をバキュロ
ウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３（イン
ビトロジェン（Invitrogen））のＢａｍＨ１部位にクロ
ーン化して、ディー・アール・オレイリー（D. R. O'Re
illy) ら（バキュロウイルス発現ベクター：実験室マニ
ュアル（Baculovirus Expression Vectors: A Laborato
ryManual）（１９９２））の方法と同様の方法で、ＣＯ
Ｘ−１およびＣＯＸ−２のバキュロウイルストランスフ
ァーベクターを作成した。リン酸カルシウム法により、
４μg のバキュロウイルストランスファーベクターＤＮ
Ａを、ＳＦ９昆虫細胞（２×１０8）中に線状化した２
００ngのバキュロウイルスプラスミドＤＮＡと共にトラ
ンスフェクションすることにより、組換えバキュロウイ
ルスを単離した。エム・ディー・サマーズ（M.D. Summe
rs）およびジー・イー・スミス（G. E.Smith)の、「バ
キュロウイルスベクターのための方法および昆虫細胞培
養法のマニュアル（A Manual of Methods for Baculovi
rus Vectors and Insect CellCulture Procedure
s）」、Texas Agric. Exp. Station Bull．１５５５
（１９８７）を参照のこと。３回のプラーク精製により
組換えウイルスを精製して、ウイルスの高力価（１０7
〜１０8pfu/ml）ストックを調製した。大規模生産のた
めに、ＳＦ９昆虫細胞（０．５×１０6/ml)を１０リッ
トル発酵槽中で、組換えバキュロウイルスストックによ
り感染の多重度が０．１であるように感染させた。７２
時間後、細胞を遠心分離して、細胞ペレットを１％の３
−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−
１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有するト
リス／ショ糖（５０mM：２５％、ｐＨ８．０）中にホモ
ジナイズした。このホモジネートを１０，０００×Ｇで
３０分間遠心分離して、生じた上澄液をＣＯＸ活性を測
定するまで−８０℃で保存した。ｂ．ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２活性の測定 ＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ2／μg 蛋白
／時間としてＣＯＸ活性を測定して、放出されるプロス
タグランジンを検出した。適切なＣＯＸ酵素を含有する
ＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノ
ール、およびヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（５
０mM、ｐＨ８．０）中で、アラキドン酸（１０μM ）を
添加してインキュベートした。化合物を酵素と共に１０
〜２０分間プレインキュベートしてからアラキドン酸を
添加した。４０μl の反応混合物を１６０μl ＥＬＩＳ
Ａ緩衝液および２５μM インドメタシン中に移すことに
より、１０分後３７℃／室温でアラキドン酸と酵素の間
の全ての反応が停止させた。生成したＰＧＥ2を標準的
ＥＬＩＳＡ法（ケイマン化学（Cayman Chemical)）によ
り測定した。結果を表IIに示す。
【０１４５】
【０１４６】
【０１４７】
【０１４８】これらの化合物のサイトカイン阻害活性の
試験に関する生物学的方法は、１９９５年５月１８日に
公開されたＷＯ９５／１３０６７に見い出される。本発
明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容
しうる担体および／または希釈剤および／または補助剤
（集合的に本明細書では「担体」物質と呼ぶ）と一緒に
した、そして必要であれば、他の活性成分と一緒にし
た、組合せ療法の活性化合物を含む薬剤組成物の群も含
まれる。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によ
り、好ましくはこのような経路に適する薬剤組成物の形
で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与することが
できる。本活性化合物と組成物は、例えば、経口、血管
内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与することが
できる。
【０１４９】経口投与のために、本薬剤組成物は、例え
ば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形にするこ
とができる。本薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性
成分を含有する投薬単位の形に製造される。このような
投薬単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。本活性
成分はまた、適切な担体として例えば生理食塩水、ブド
ウ糖または水が使用される組成物として、注射により投
与してもよい。投与される治療活性のある化合物の量、
および本発明の化合物および／または組成物により疾患
症状を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性
別および健康状態、疾患の重篤度、投与の経路と頻度、
および使用される特定の化合物を含む種々の因子に依存
し、従って広く変化しうる。本薬剤組成物は、約０．１
〜２０００mgの範囲で、好ましくは０．５〜５００mgの
範囲で、そして最も好ましくは約１と１００mgの間で活
性成分を含有してよい。１日用量は、約０．０１〜１０
０mg/kg 体重、好ましくは０．５と約２０mg/kg 体重の
間、そして最も好ましくは約０．１〜１０mg/kg 体重が
適切であろう。この１日用量は、１日に１〜４回の投薬
で投与することができる。乾癬および他の皮膚症状の場
合には、患部に本発明の化合物の局所用製剤を１日に２
〜４回適用するのが好ましい。
【０１５０】眼または他の外部組織（例えば、口および
皮膚）の炎症には、総量の、例えば０．０７５〜３０％
ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、そして最も
好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの活性成分を含有す
る、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤、ある
いは坐剤のような製剤が適用される。軟膏剤に処方され
るとき、本活性成分は、パラフィン性または水混和性軟
膏基剤と共に使用することができる。あるいは、本活性
成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に処方
することができる。必要であれば、クリーム基剤の水相
は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール
（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジ
オール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、
ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物）を含ん
でよい。局所用製剤は、皮膚または他の患部領域を通る
活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むこと
が望ましい。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチ
ルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合
物はまた、経皮装置により投与することができる。好ま
しくは局所投与は、リザーバーと多孔膜型、または固体
マトリックス型のいずれかのパッチを使用して行われ
る。いずれの場合にも、活性物質は、リザーバーまたは
マイクロカプセルから膜を通って、患者の皮膚または粘
膜に接触している活性物質透過性接着剤中に連続的に送
達される。活性物質が皮膚を通って吸収されるならば、
制御され前もって決められた流れの活性物質が患者に投
与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤
は膜としても機能する。
【０１５１】本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既
知の方法で構成することができる。この相は１つの乳化
剤のみからなってもよいが、一方少なくとも１つの乳化
剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪と油の両方
との混合物からなってもよい。好ましくは、親水性乳化
剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含
まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。
同時に、安定化剤を伴うかまたは伴わない乳化剤は、い
わゆる乳化ワックスを作るが、油と脂肪と一緒のこのワ
ックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を作り、これはクリー
ム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤に使用す
るのに適した乳化剤および乳剤安定化剤は、特に、ツイ
ン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリ
スチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およ
びラウリル硫酸ナトリウムを含む。薬剤の乳剤処方に使
用される可能性のある多くの油への本活性化合物の溶解
度が非常に低いため、製剤用の適切な油または脂肪の選
択は、目的の化粧品的性質の達成に基づく。すなわち、
クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出を回
避するための適切な粘稠度を持つ、好ましくはべとべと
せず、色がつかず、洗浄可能な製品であるとよい。直鎖
または分岐鎖のモノ−またはジ塩基性アルキルエステル
（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イ
ソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエ
ステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシ
ル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、
パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖の混合
物）を使用することができる。これらは、必要な性質に
応じて、単独または組合せで使用することができる。あ
るいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィ
ンまたは他の鉱物油のような高融点脂質を使用すること
ができる。
【０１５２】眼への局所投与に適した製剤は、活性成分
が、適切な担体特に活性成分用の水性溶媒に溶解または
懸濁されている、点眼薬も含む。この抗炎症性活性成分
は、好ましくはこのような製剤中に、０．５〜２０％、
有利には０．５〜１０％、そして特に約１．５％ｗ／ｗ
の濃度で存在する。治療目的のために、本発明の化合物
は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の
補助剤と組合わせられる。経口投与される場合本化合物
は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロ
ースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシ
ウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニル
アルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化
またはカプセル化される。このようなカプセル剤または
錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース中に分散して提供するなど、放出制御処方を含有し
てもよい。非経口投与のための処方は、水性または非水
性の等張性無菌注射液または懸濁剤の形であってよい。
これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の処方におけ
る使用について言及した１つまたはそれ以上の担体また
は希釈剤を含む無菌粉末または顆粒から調製することが
できる。この化合物は水、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿
実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナ
トリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解することが
できる。他の補助剤や投与の様式は、製薬分野で周知で
ある。本発明を具体的な実施態様に関して記載したが、
これらの実施態様の詳細は本発明を限定するものと解釈
してはならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/00 7/00 7/06 7/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 21/04 21/04 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 261/10 Ｃ０７Ｄ 261/10 261/12 261/12 261/18 261/18 413/04 413/04 (72)発明者 ブラウン，デビッド エル. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，ツインゲイト 15504 (72)発明者 ナガラジャン，スリニバサン アメリカ合衆国 63005 ミズーリ州チェ スターフィールド，フォレスト メドウズ ドライブ 16209 (72)発明者 カーター，ジェフリー エス. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，グラントレイ ドライ ブ 15321 (72)発明者 ウィアー，リチャード エム. アメリカ合衆国 60044 イリノイ州レイ ク ブラッフ，ヒッコリー クレッセント 240 (72)発明者 スティーレイ，マイクル エイ. アメリカ合衆国 60048 イリノイ州リバ ティービル，ジュニパー パークウェイ 502 (72)発明者 コリンズ，ポール ダブリュ. アメリカ合衆国 60015 イリノイ州ディ アーフィールド，ホーソーン プレイス 1557 (72)発明者 シーバート，カレン アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州セン ト ルイス，グリーンウォーク ドライブ 11930 (72)発明者 グラネト，マシュー ジェイ. アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州セン ト ルイス，ボルテイアー ドライブ 1510 (72)発明者 ザウ，ザイアンドン アメリカ合衆国 60202 イリノイ州エバ ンストン，ヒンマン アベニュー 855, アパートメント 715 (72)発明者 パーティス，リチャード アメリカ合衆国 60201 イリノイ州エバ ンストン，ノイス ストリート 221 (72)発明者 ロジャーズ，ローランド エス．（故人) アメリカ合衆国 63021 ミズ−リ州ボ− ルウイン，トラゴ クリ−ク ドライブ 755 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA12 FA17 FB04 FB16 4C063 AA01 BB01 CC51 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 GA08 MA01 NA14 ZA02 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZC35

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は、アルキル、カルボキシアルキル、アル
    コキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニ
    ルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキ
    シル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコ
    キシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアルコキ
    シ、アルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキル
    チオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキ
    ル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ア
    ラルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキ
    シル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
    ロ、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロ、アルキ
    ルアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラ
    ルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル
    −Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シ
    クロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキルオキ
    シアルキル、アリール（ヒドロキシアルキル）、ハロア
    ルキルスルホニルオキシ、アリールカルボニルオキシア
    ルキル、アリールカルボニルチオアルキル、アルコキシ
    カルボニルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアル
    キル、カルボキシアリールオキシアルキル、アルコキシ
    カルボニルアリールオキシアルキル、アルキルアミノカ
    ルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオア
    ルキル、およびアルキルアミノカルボニルチオアルキル
    から選択され；Ｒ2は、アルキルスルホニル、ヒドロキ
    シスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；
    そしてＲ3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア
    リールおよびヘテロシクロから選択され、Ｒ3は、場合
    により、置換可能な位置で、アルキル、シアノ、カルボ
    キシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロ
    キシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキ
    ル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、ア
    ルコキシおよびアルキルチオから独立に選択される、１
    つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい（但し、
    Ｒ2−置換フェニル基がイソオキサゾールの３位にある
    とき、Ｒ2は、アミノスルホニルである）］の化合物、
    または薬剤学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、ヒドロキシル、アミノ、低級ア
    ルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、シアノ、低
    級アミノカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニ
    ルアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低
    級アラルコキシ、低級ヘテロアラルコキシ、低級シクロ
    アルキルアルコキシ、低級アルキルチオ、低級アラルキ
    ルチオ、低級ヘテロアラルキルチオ、低級シクロアルキ
    ルアルキルチオ、低級アルコキシアルキル、低級アルコ
    キシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキ
    ル、低級アルキルチオアルキル、低級アラルキルチオア
    ルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アリールオ
    キシアルキル、低級アリールチオアルキル、低級ヒドロ
    キシアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキ
    ル、低級シクロアルキルアルキル、５員または６員ヘテ
    ロシクロ、低級ヘテロシクロアルキル、低級アラルキ
    ル、ハロ、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ア
    リール（ヒドロキシアルキル）、低級アルキルアミノ、
    低級アラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アラル
    キルアミノ、低級ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−ア
    ルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキ
    ル−Ｎ−シクロアルキルアルキルアミノ、低級アリール
    カルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニル
    オキシアルキル、低級アルキルアミノカルボニルオキシ
    アルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カ
    ルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカル
    ボニルアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボ
    ニルチオアルキル、および低級アルキルアミノカルボニ
    ルチオアルキルから選択され；Ｒ2が、低級アルキルス
    ルホニル、ヒドロキシルスルホニル、およびアミノスル
    ホニルから選択され；そしてＲ3が、低級シクロアルキ
    ル、低級シクロアルケニル、アリール、およびヘテロア
    リールから選択され、Ｒ3は、場合により、置換可能な
    位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シ
    アノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級
    ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキ
    ル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニト
    ロ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、
    アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に
    選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていて
    もよい、請求の範囲第１項記載の化合物；または薬剤学
    的に許容しうるその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、ヒドロキシル、低級アルキル、
    カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級ア
    ルコキシカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級ア
    ルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアル
    キル、低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、
    低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシア
    ルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級
    カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリー
    ルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリール
    オキシアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロ
    アルキルアルキルから選択され；Ｒ2が、メチルスルホ
    ニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニル
    から選択され；そしてＲ3が、フェニルおよび５〜６員
    ヘテロアリールから選択され、Ｒ3は、場合により、置
    換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アル
    キル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
    ル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシ
    アルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキル
    アミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニ
    トロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、およ
    び低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたは
    それ以上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第２
    項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、ヒドロキシル、メチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
    ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
    ル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロ
    ピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキ
    シブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメ
    チル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メ
    トキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フ
    ェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
    チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
    ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
    フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピ
    ル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル
    メチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、
    トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシルエチル、カルボキシメ
    トキシメチル、（４−カルボキシフェニル）オキシメチ
    ル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチ
    ル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、
    シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
    ルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチ
    ル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフ
    ェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、
    フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシ
    で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ2が、メチ
    ルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノス
    ルホニルから選択され；そしてＲ3が、フェニル、ピリ
    ジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびフリ
    ルから選択され、Ｒ3は、場合により、置換可能な位置
    で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
    −ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロ
    ピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
    ルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
    アミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メ
    チル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
    ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボ
    キシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフル
    オロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジク
    ロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチ
    ル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフル
    オロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジ
    クロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ア
    ミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メ
    トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペント
    キシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキシ、アミノスル
    ホニル、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、および
    ヘキシルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以
    上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第３項記載
    の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。
  5. 【請求項５】 式（II）： ［式中、Ｒ4は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボ
    キシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキ
    シカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキ
    シアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、
    低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハ
    ロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシルアルキ
    ル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カル
    ボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオ
    キシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキ
    シアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアル
    キルアルキルから選択され；Ｒ5は、メチル、ヒドロキ
    シ、およびアミノから選択され；そしてＲ6は、アリー
    ルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ
    6は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルス
    ルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低
    級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキ
    シル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、
    アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低
    級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、ア
    ミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選
    択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていても
    よい］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、ヒドロキシル、メチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
    ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
    ル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロ
    ピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキ
    シブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメ
    チル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メ
    トキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フ
    ェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
    チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
    ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
    フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピ
    ル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル
    メチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、
    トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、（４−カルボキ
    シフェニル）オキシメチル、カルボキシメトキシメチ
    ル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチ
    ル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、
    シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
    ルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチ
    ル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフ
    ェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、
    フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシ
    で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ6が、フェ
    ニルおよび３−ピリジルから選択され、Ｒ6は、場合に
    より、置換可能な位置で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−
    メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルア
    ミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、
    Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−
    メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチルスルフィニル、エ
    チルスルフィニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブ
    チル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
    シル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、フ
    ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
    ル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
    ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
    フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピ
    ル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシ
    ル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、ニト
    ロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エ
    トキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキ
    シルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、エチルチ
    オ、ブチルチオ、およびヘキシルチオから独立に選択さ
    れる、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよ
    い、請求の範囲第５項記載の化合物；または薬剤学的に
    許容しうるその塩。
  7. 【請求項７】 以下の群よりなる化合物および薬剤学的
    に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第６項記
    載の化合物：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニ
    ル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３
    −メチルブタン−１−酸；［［４−［４−（アミノスル
    ホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−
    ５−イル］メトキシ］酢酸；４−［４−［４−（アミノ
    スルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾ
    ール−５−イル］ブタン酸；４−［５−シアノ−３−フ
    ェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
    アミド；４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾ
    ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    フェニル−５−（トリフルオロメタンスルホンオキシ）
    イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−
    メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
    アミド；４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチ
    ルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ
    −４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメ
    チル−３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−
    ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフル
    オロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサ
    ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−ジフ
    ルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）
    −３−フェニルイソオキサゾール；４−［３−（３−ク
    ロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，４−ジ
    フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４
    −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［［４−［４−
    （アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオ
    キサゾール−５−メトキシ］安息香酸メチル；４−
    ［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−
    フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息
    香酸；４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾー
    ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フ
    ェニル−５−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；４−［５−イソプロピル−３−
    フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
    ンアミド；４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサ
    ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５
    −イソブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシ
    ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；４−［５−ネオペンチル−３−フェ
    ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
    ミド；４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニル
    イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３−フ
    ェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
    アミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイ
    ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾー
    ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メ
    チル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベン
    ゼンスルホン酸；４−［３−フェニル−５−プロピルイ
    ソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−
    ［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール
    −４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３
    −ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾー
    ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    （４−クロロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾー
    ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    （４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾ
    ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    （３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−
    イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−
    ５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンス
    ルホンアミド；４−［５−メチル−３−（３−ピリジ
    ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
    ミド；４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチ
    ル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
    ミド；４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソ
    オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
    −［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニ
    ルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸；４−［５
    −ヒドロキシ−３−フェニル−４−イソオキサゾリル］
    ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェ
    ニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
    アミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
    ニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；５−メチル−４−［４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサ
    ゾール；４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリ
    フルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４
    −イル］ベンゼンスルホンアミド；［３−（３−クロロ
    −４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−
    （メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；
    ［４−［４−アミノスルホニル）フェニル］−３−フェ
    ニル−イソオキサゾール−５−イル］酢酸；［４−［４
    −アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソ
    オキサゾール−５−イル］プロパン酸；［４−［４−ア
    ミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキ
    サゾール−５−イル］プロパン酸エチル；［３−（３−
    フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イ
    ル］酢酸；および［４−［４−（アミノスルホニル）フ
    ェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
    ル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸。
  8. 【請求項８】 ４−［５−メチル−３−フェニル−イソ
    オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドであ
    る、請求の範囲第６項記載の化合物；または薬剤学的に
    許容しうるその塩。
  9. 【請求項９】 ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェ
    ニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
    ミドである、請求の範囲第６項記載の化合物；または薬
    剤学的に許容しうるその塩。
  10. 【請求項１０】 式（III)： ［式中、Ｒ7は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボ
    キシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキ
    シカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級
    カルボキシアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低
    級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアル
    キル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カ
    ルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカル
    ボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキル、
    低級シクロアルキルアルキル、および低級アラルキルか
    ら選択され；そしてＲ8は、ヒドリド、低級アルキルス
    ルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低
    級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキ
    シル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、
    アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低
    級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、ア
    ミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選
    択される、１つまたはそれ以上の基である］の化合物、
    または薬剤学的に許容しうるその塩。
  11. 【請求項１１】 式（IV）： ［式中、Ｒ9は、低級アルキル、低級カルボキシアルキ
    ル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキ
    シアルキルオキシアルキル、低級ヒドロキシルアルキ
    ル、および低級アラルキルから選択され；Ｒ10は、ヒド
    リド、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、および
    低級アルコキシから独立に選択される、１つまたはそれ
    以上の基であり、そしてＲ11は、メチルおよびアミノか
    ら選択される］の化合物、または薬剤学的に許容しうる
    その塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ9が、メチル、エチル、プロピル、
    イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチ
    ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
    ル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキ
    シエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メ
    トキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、
    メトキシエチルオキシメチル、ヒドロキシルメチル、ヒ
    ドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、並びにベン
    ジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキ
    ル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位
    置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、お
    よびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；
    Ｒ10が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブ
    チル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
    シル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
    ロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロ
    メチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピ
    ル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプ
    ロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プ
    ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチレン
    ジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の
    基である、請求の範囲第１１項記載の化合物；または薬
    剤学的に許容しうるその塩。
  13. 【請求項１３】 以下の群よりなる化合物および薬剤学
    的に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第１２
    項記載の化合物：４−［３−エチル−５−フェニルイソ
    オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
    −［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール
    −４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェ
    ニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベン
    ゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メ
    チルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼン
    スルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソ
    オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４
    −［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−
    イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５
    −（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロ
    フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］
    ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフ
    ェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（３−
    クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；４−［３−ヒドロキシメチル−５−
    フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
    ンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５
    −フェニル−イソオキサゾール−３−酢酸；３−メチル
    −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニ
    ルイソオキサゾール；４−［３−［２−（４−クロロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソ
    オキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３
    −エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５
    −フェニルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−
    （４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−
    （３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−
    （３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］
    ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２
    −フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−
    メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；４−［５−（３−クロロ−４−メト
    キシフェニル）−３−エチルイソオキサゾール−４−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−
    （３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾ
    ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    エトキシエチルオキシメチル−５−フェニルイソオキサ
    ゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
    −エチル−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）
    イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［３−イソブチル−５−フェニルイソオキサゾ
    ール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−
    ベンジル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］
    ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニル
    フェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３−プ
    ロパン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５
    −フェニル−イソオキサゾール−３−ブタン酸；４−
    （４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イ
    ソオキサゾール−３−ペンタン酸；および４−（４−ア
    ミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサ
    ゾール−３−ヘキサン酸。
  14. 【請求項１４】 式（Ｖ）： ［式中、Ｒ12は、ヒドリド、ハロ、低級ハロアルキル、
    低級アルコキシおよび低級アルキルから独立に選択され
    る、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ13は、低級アル
    キル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボ
    ニルアルキルおよび低級アラルキルから選択され；そし
    てＲ14は、メチルおよびアミノから選択される］の化合
    物、または薬剤学的に許容しうるその塩
  15. 【請求項１５】 Ｒ12が、ヒドリド、メチル、エチル、
    イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチ
    ル、ペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ト
    リフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ト
    リクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオ
    ロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフ
    ルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキ
    シ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメ
    チレンジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ
    以上の基であり；Ｒ13が、メチル、エチル、プロピル、
    イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチ
    ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
    ル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキ
    シエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メ
    トキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、
    並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低
    級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置
    換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
    メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から
    選択される、請求の範囲第１４項記載の化合物；または
    薬剤学的に許容しうるその塩。
  16. 【請求項１６】 以下の群よりなる化合物および薬剤学
    的に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第１５
    項記載の化合物：４−［４−（４−クロロフェニル）−
    ３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスル
    ホンアミド；４−［４−（４−フルオロフェニル）−３
    −メチルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
    ンアミド；３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）−４−フェニルイソオキサゾール；４−［３−
    メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；５−（４−アミノスルホニルフ
    ェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３−プロ
    パン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−
    フェニル−イソオキサゾール−３−ブタン酸；５−（４
    −アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオ
    キサゾール−３−ペンタン酸；５−（４−アミノスルホ
    ニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール−３
    −ヘキサン酸；４−［３−エチル−４−フェニルイソオ
    キサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−
    ［３−イソプロピル−４−フェニルイソオキサゾール−
    ５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソブ
    チル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベン
    ゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−４−フェニ
    ルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−［３−プロピル−４−フェニルイソオキサゾー
    ル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メ
    チル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−
    ５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル
    −４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサ
    ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３
    −エチル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾー
    ル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エ
    チル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオ
    キサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；およ
    び４−［３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イ
    ソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。
  17. 【請求項１７】 請求の範囲第１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、または１６項記載の化合物のファミリーから選択さ
    れる化合物、あるいは薬剤学的に許容しうるその塩の治
    療的に有効量からなる薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 炎症の治療に使用するための、請求の
    範囲第１７項記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 炎症関連疾患の治療に使用するため
    の、請求の範囲第１７項記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 炎症関連疾患は関節炎である、請求の
    範囲第１９項記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 炎症関連疾患は疼痛である、請求の範
    囲第１９項記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 炎症関連疾患は発熱である、請求の範
    囲第１９項記載の組成物。
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