PL185510B1 - Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL185510B1
PL185510B1 PL96321814A PL32181496A PL185510B1 PL 185510 B1 PL185510 B1 PL 185510B1 PL 96321814 A PL96321814 A PL 96321814A PL 32181496 A PL32181496 A PL 32181496A PL 185510 B1 PL185510 B1 PL 185510B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
fluoro
benzenesulfonamide
compound
solution
Prior art date
Application number
PL96321814A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321814A1 (en
Inventor
John J. Talley
Roland S. Rogers
David L. Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffery S. Carter
Richard M. Weier
Michael A. Stealey
Paul W. Collins
Karen Seibert
Matthew J. Graneto
Xiangdong Xu
Richard Partis
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27011981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185510(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/473,884 external-priority patent/US5633272A/en
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL321814A1 publication Critical patent/PL321814A1/xx
Publication of PL185510B1 publication Critical patent/PL185510B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Nowe związki wykazują przeciwzapalne działanie, w związku z powyższym znajdą zastosowanie w leczeniu zapalenia i chorób związanych z zapaleniem, takich jak zapalenie stawów.
185 510
Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesie zapalnym i hamowanie wytwarzania prostaglandyn, zwłaszcza wytwarzanie PGG2, PGH2 i PGE2 jest głównym celem w odkrywaniu leków przeciwzapalnych. Jednakże, znane niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), które są aktywne w zmniejszaniu wywołanego prostaglandynami bólu i obrzęków związanych z procesem zapalnym, są także aktywne w wywoływanych innych regulowanych przez prostaglandyny procesach nie związanych z procesem zapalnym. A więc zastosowanie wysokich dawek dobrze znanych NSAIDs może wywołać szereg skutków ubocznych, w tym zagrażających życiu wrzodów, które limitują ich terapeutyczny potencjał. Alternatywą dla NSAIDs jest zastosowanie kortykosteroidów, które mają nawet bardziej drastyczne skutki uboczne, zwłaszcza gdy prowadzi się długookresową terapię.
Poprzednio stwierdzono, że NSAIDs zapobiegają wytwarzaniu prostaglandyn przez hamowanie enzymów w ludzkiej ścieżce kwas arachidonowy/prostaglandyna, w tym enzymu cyklooksygenazy (COX). Obecne odkrycie dających się wzbudzać enzymów związanych z zapaleniem (nazywanych „cyklooksygenazą-2 (COX-2) lub „prostaglandyna G/H syntaza II”) zapewnia żywotny cel hamowania, który bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i wywołuje mniej drastyczne skutki uboczne.
Poniższe odnośniki, które ujawniają przeciwzapalną aktywność, ukazują nieprzerwaną aktywność w poszukiwaniu bezpiecznego i skutecznego środka przeciwzapalnego. Nowe, ujawnione w niniejszym opisie izoksazole są takimi bezpiecznymi, a także skutecznymi środkami przeciwzapalnymi zapewniającymi taką aktywność. Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują użyteczne, in vivo, działanie przeciwzapalne, z minimalnymi skutkami ubocznymi. Ujawnione tutaj, podstawione związki izoksazolowe korzystnie selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 w większym stopniu niż cyklooksygenazę-1.
Opisano różne zastosowania izoksazoli, w tym leczenie zapalenia. W niemieckim opisie patentowym nr DE-4314966, opublikowanym 10 listopada 1994 r. opisano 3-(2-hydroksyfenylo)-izoksazole przeznaczone do leczenia chorób zapalnych. Publikacja nr WO 92/05162, opublikowana 4 kwietnia 1992 r., przedstawia 5-piperazynylo-3,4-diarylo-izoksazole, które znajdują zastosowanie w medycynie.
Publikacja nr WO 92/19604, opublikowana 12 listopada 1992 r. opisuje 5-alkeno-3,4-diarylo-izoksazole wykazujące aktywność hamowania cyklooksygenazy. W europejskim opisie patentowym nr EP-26928, opublikowanym 15 kwietnia 1981 r., opisano kwas 3,4-diarylo-izoksazolo-5-octowy, wykazujący aktywność przeciwzapalną. W publikacji WO 95/00501, opublikowanej 5 stycznia 1995 r., ogólnie opisano 2,4-diarylo-izoksazole, które są inhibitorami cylkooksygenazy.
Stwierdzono, że związki izoksazolowe według wynalazku wykazują użyteczność in vivo jako środki przeciwzapalne, z minimalnymi działaniami ubocznymi.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej podstawionego izoksazolu o wzorze (III)
III w którym
R7 oznacza C,-C6-alkil, neopentyl, cykloheksylometyl, (4-chlorofenylo)metyl, difluorometyl, chlorometyl, metoksymetyl, 3-hydroksypropyl, 2-karboksyetyl, karboksymetyl,
185 510 hydroksymetyl, karboksyl, hydroksyl, 3-karboksy-2-metylopropyl, karboksymetoksymetyl, 3-karboksypropyl, atom chloru, trifluorometylosulfonyloksyl, metoksykarbonylofenoksymetyl, karboksyfenoksymetyl; i
R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, C,-C6_alkil, atom chlorowca i Cj-C6alkoksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R7 oznacza C,-C6-alkil.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy, 4-chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R7 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w któtym R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy, 4-chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R7 oznacza metyl, a R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy, 4-chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
4-[3~ś^,,^^<^^:nl^to^olf^i^n^lo)-^i^-im^t^ll^iizc^l<^^^^(^l--ł-iic^]t^^r^z^cr^c^sull'or^a^r^icl;
4-[3-(4-bromofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5idifluoromrtylo-3i(3-fluoroi4-metoksy0rnylo)-izoksazrl-4-ilo]bencenosul0onamid;
4-[5idifluotomrtylo-3-(4-metylo0rnylo)izoksazol-4iilo]brnzenosul0onamid;
4-[5idifluorometylOi3-(4-mrtoksyfenylo)izoksacol-4-llo]bencrnosul0onamid;
4i[3i(3-chlorofrnylo)i5-metyloicoksazoli4illo]brncrnosul0onamid;
4-[3i(3,4-difluoro0rnylo)-5imetyloizoksazol-4illo]bencrnosulfonamid;
4- [S-etylo^ ifrnyloizoksazol-4iilo]benzrnosul0rnamid;
4-[3ifrnylo-5iptopyloizoksazoli4iilo]brncrnosul0onamid;
4-[5-izopropylo-3ifenyloizoksazol-4-ilo]benzrnrsulfonamld;
4-[5-bu1ylOi3ifrnyloizoksazoli4-ilo]brnzrnosu.l0onamid;
4-[5-icobutylOi3-fenyloizoksazol-4-ilo]brnzenrsulfonamid;
4i[5inroprntylo-3-0rnyloizoksazoli4-ilo]brnzrnosulfonamld;
4-[5idlfluoromrtylo-3-0rnyloizoksazol-4-ilo]brnzenosul0onamid;
4-[5iChloromrtylo-3-0enylolzoksazol-4iilo]brnzrnosulfonamid;
4-[3i(4-chlotofenylo)-5-mrtyloizoksacol-4iilo]brncrnosul0onamid;
4-[3-(4-fluorofrnylo)-5-metylolzoksazol-4illo]brnzrnosul0onamid;
4-[3-(3-fluorr-4-mrtylofenylo)-5imetyloizoksacol-4iilo]brnzrnosul0onamid;
4- [3 -(3 iChloro-4-mrtylofenylo)-5 -metyloizoksazoli4iilo]benzrnosul0onamid;
4i[3-(3ifluorofrnylo)-5imrtylolzoksazoli4-ilo]brncenosulfonamid;
4i[5-metylOi3ifrnylolcoksazol-4-ilo]benzrnosulfonamld;
4i[3i(3-0-uorOi4-metoksy0rnylo)-5-metyloizoksazoli4-ilo]benzenosul0onamid.
185 510
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego znany nośnik i/lub substancje pomocznicze oraz substancję czynną, który według wynalazku, jako substancję czynną, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionego izoksazolu o wzorze (III), w którym R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
Związki o wzorze (III) będą użyteczne do leczenia zapalenia u osobnika oraz do leczenia innych związaniem z zapaleniem chorób, takich jak, środek przeciwbólowy w leczeniu bólu i bólu głowy lub środek przeciwgorączkowy do leczenia chorób przebiegających z gorączką. Przykładowo, związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zapalenia stawów, w tym, do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, dnowego zapalenia stawów, zapalenie kości i stawów, liszaja rumieniowatego układowego i młodzieńczego zapalenia stawów. Związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, skurczy miesiączkowych, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki i związanych ze skórą stanów, takich jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry. Związki według wynalazku będą także użyteczne do leczenia stanów żołądkowo jelitowych, takich jak choroby zapalne jelit, choroba Crohn'a, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalenie okrężnicy wrzodziejące, i do zapobiegania lub leczenia raka, takiego jak rak okrężnicy i odbytnicy. Związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe, migrenowy ból głowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkin'a, stwardnienie tkanki, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączenia nerwowo-mięśniowego, w tym osłabienie mięśni, choroby białokrwinkowe, takie jak stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespól nerczycowy, zespół Behcet'a, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęk występujący po urazie, niedokrwienie mięśnia sercowego, i tym podobne. Związki będą także użyteczne w leczeniu chorób ocznych, takich jak zapalenie siatkówki, retynopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie spojówek i ostrych urazów tkanki oka. Związki będą użyteczne w leczeniu zapalenia płuc, takiego jak związanego z zakażeniami wirusowymi i zwłóknienie torbielowate. Związki te będą także użyteczne w leczeniu pewnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takiego jak otępienie korowe, wliczając chorobę Alzheimera. Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwzapalne, takie jak do leczenia zapalenia stawów, i wykazują dodatkowe korzyści mając znacząco mniejsze szkodliwe działanie uboczne. Związki te będą także użyteczne w leczeniu uczuleniowego zapalenia siatkówki, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu spowodowanego szokiem endotoksycznym, uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego spowodowanego udarem, niedokrwienia i urazu.
Oprócz tego, że związki te będą użyteczne w leczeniu ludzi, związki te są użyteczne w weterynaryjnym leczeniu zwierząt, w tym zwierząt towarzyszących człowiekowi i zwierząt hodowlanych, takich jak, ale bez ograniczania się do nich, konie, psy, koty, krowy, owce i świnie.
Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w terapiach złożonych, częściowo lub całkowicie, w miejscu lub z innymi konwencjonalnymi środkami przeciwzapalnymi, takimi jak steroidy, NSAIDs, inhibitory 5-lipoksygenazy, antagoniści receptora LTB4 i inhibitory hydroksylazy LTA4.
Odpowiedni antagoniści receptora LTB4, między innymi obejmują środki o nazwach ebselen, Bayer Bay-x-1005, związek CGS-25019C Ciba Geigy, związek ETH-615 Leo Denmark, związek LY-293111 Lilly, związek ONO-4057 ONO, związek TMK-688 Terumo, związek LY-213024, 264086 i 292728 Lilly, związek ONO-LB457 ONO, związek SC-53228 Searle, kalcytriol, związki LY-210073, LY223982, LY233469 i LY255283 Lilly, związek ONO-LB-448 ONO, związki SC-41930, SC-50605 i SC-51146 Searle oraz związek SKF-104493 SK&F. Korzystnie, antagoniści receptora LTB4 są wybrani spośród środków o nazwie ebselen, Bayer Bay -x-1005, związek CGS-25019C Ciba Geigy, związek ETH-615 Leo Denmark, związek LY-293111 Lilly, związek ONO-4057 ONO oraz związek TMK-688 Terumo.
185 510
Odpowiednie inhibitory 5-LO obejmują, między innymi, środki o nazwie masoprokol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, chlorowodorek flezelastyny, fosforan enazadremu i bunaprolast.
Związki według wynalazku, korzystnie, obejmują związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 w większym stopniu niż cyklooksygenazę-1. Korzystnie, związki te wykazują IC50 cyklooksygenazy-2 mniejsze niż 0,5 μΜ, oraz mają stosunek selektywności hamowania cyklooksygenazy-2 do hamowania cyklooksygenazy-1 wynoszący co najmniej 50, a bardziej korzystnie co najmniej 100. Nawet więcej, korzystnie, związki wykazują IC50 dla cyklooksygenazy-1 większe niż 1 μΜ, a jeszcze korzystniej większe niż 20 μΜ. Taka korzystna selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszania częstości występowania wywołanych NSAID skutków ubocznych.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zapalenia lub związanych z zapaleniem chorób, który polega na podawaniu osobnikowi cierpiącemu na takie zapalenie lub chorobę, terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (III).
Związki o wzorze (H3) obejmują także farmarceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje sole zwykle stosowane do wytwarzania soli metali alkalicznych i do wytwarzania soli addycyjnych z wolnymi kwasami lub wolnymi zasadami. Charakter tych soli nie jest krytyczny, pod warunkiem że, są dopuszczalne farmaceutycznie. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (III) można wytwarzać z kwasów nieorganicznych lub z kwasów organicznych. Przykładami takich kwasów nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne mogą być wybrane z grupy obejmującej kwasy alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne, aryloalifatyczne, heterocykliczne, karboksylowe i sulfonowe przykładami takich kwasów są kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukuronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, mezoksalowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamoilowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, toluenosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, sulfanilowy, stearynowy, cykloheksyloaminosulfonowy, alginowy, P-hydroksymasłowy, galaktarowy i galakturonowy. Odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z zasadami związków o wzorze (III) obejmują metaliczne sole wytworzone z glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku lub soli organicznych wytworzonyh z N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy) i prokainy. Wszystkie te sole można wytwarzać zwykłymi środkami z odpowiednich związków o wzorze (III), poddając, na przykład, odpowiedni kwas lub zasadę reakcji ze związkami o wzorze (III).
Związki według wynalazku można syntezować zgodnie z następującymi ogólnymi procedurami przedstawionymi na schematach I-XVI, w których podstawniki mają następujące znaczenie w odniesieniu do wzoru (III): podstawnik R1 odpowiada znaczeniem podstawnikowi R7, podstawnik R2oznacza grupę -SO2NH2, podstawnik R3 oznacza atom wodoru, podstawnik X odpowiada znaczeniem podstawnikowi R8.
185 510
Schemat I
Schemat I ilustruje dwuetapową procedurę stosowaną do wytwarzania podstawionych pochodnych dezoksybenzoiny 3 w pierwszym etapie, kwas 4-metylotiofenylooctowy i przekształca się w odpowiedni chlorek kwasowy 2 za pomocą chlorku tionylu. Następnie acyluje się różne związki aromatyczne za pomocą związku 2 w obecności kwasy Lewisa, takiego jak chlorek glinowy i zapewnia się pożądaną dezoksybenzoinę 3 z dobrą wydajnością. Acylowame Friedel-Crafts'a można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak dichlorometan, chloroform, nitrobenzen, 1,2-dichloroetan, 1,2-dichlorobenzen i podobne rozpuszczalniki.
Schemat II
5
1) DPPA / Et3N
2) cerc-BuOH , stęż . HCl v
R3
185 510
Schemat syntezy II przedstawia czterostopniową procedurę, którą można stosować do wytwarzania podstawionych związków ketonowych 7 z aldehydu 4 i kwasu 5. W etapie pierwszym, aldehyd 4 i podstawiony kwas octowy 5 ogrzewa się razem w bezwodniku octowym i trietyloaminą i tworzą się 2,3-dipodstawione kwasy akrylowe 6 za pomocą kondensacji Perkin'a. W etapie drugim, dodatek wody wytwarza kwasy 6 wolne od jakichkolwiek mieszanych bezwodników octowo-akrylowych. Kwasy akrylowe 6 poddaje się reakcji z difenylofosforyloazydkiem (DPPA) i trietyloaminą w toluenie w około 0°C i następnie, w temperaturze pokojowej, tworzą się acyloazydki. Surowe acyloazydki ogrzewa się i wytwarza się winyloizocyjanian za pomocą przegrupowania Curtius'a. Winyloizocyjaniany wyłapuje się w alkoholu tert-butylowym i wytwarza się pochodne N-tert-butoksykarbonyloenaminy. Kwasowa hydroliza z zastosowaniem stężonego HCl, co zapewnia związki pośrednie, jakimi są podstawione ketony 7.
Schemat III
Schemat syntezy III ilustruje alternatywne podejście, które można stosować do wytwarzania podstawionych ketonów 7 za pomocą reakcji Claisen'a podstawionego fenyloacetonitrylu 8 i estru kwasu 9. W pierwszym etapie, mieszaninę podstawionego fenyloacetonitrylu 8 i estru kwasu 9 poddaje się działaniu zasady, takiej jak metoksylanu sodowego w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol i wytwarza się cyjanoketon 10. W etapie drugim, cyjanoketon 10 hydrolizuje się w wodnym roztworze kwasu, takim jak stężony HBr i jako wynik hydrolizy otrzymuje się nitryl i dekarboksylacja otrzymanego kwasu karboksylowego wytwarza podstawiony keton 7.
Inne syntetyczne podejścia mają możliwość wytworzenia pożądanych ketonów 7. Alternatywy te obejmują reakcję odpowiednich odczynników Grignard'a lub litu z amidami Weinreb'a z podstawionymi kwasami lub kwasem octowym. Metodologia Weinreb'a została opisana w publikacji Tetrahedron Letters, 4171 (1977).
185 510
Schemat IV
Schemat syntezy IV przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania pośredniego oksymu 12. Poddanie pośredniego ketonu 7 działaniu hydroksyloaminy, na ogół wytwarzonej z chlorowodorku hydroksyloaminy za pomocą octanu sodowego, zapewnia się pośredni oksym 12. W reakcji tej można stosować szeroką rozmaitość rozpuszczalników, w tym etanol, toluen i tetrahydrofuran.
Schemat V
R2
185 510
Schemat syntezy V przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania hydratowane pochodne izoksazolu 13. Podstawione oksymy 12 poddaje się działaniu dwóch równoważników zasady, takiej jak n-butylolit w heksanach i wytwarza się dianion, który następnie acyluje się. Odpowiednimi środkami acylującymi są bezwodniki, acyloimidazole, estry i tym podobne związki. Po ugaszeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu, hydratowane pochodne izoksazolu 13 można wyodrębniać drogą krystalizacji lub chromatografii.
Schemat VI
Schemat syntezy VI przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania analogów izoksazolu 14 za pomocą dehydratacji hydratowanych pochodnych izoksazolu 13. Podstawione hydratowane izoksazole 13 rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, taki jak toluen i następnie poddaje działaniu z katalilityczną do stechiometycznej ilości stężonego kwasu siarkowego i w wyniku dehydratacji wytwarza się pochodne izoksazolu 14. Można stosować inne kwasy do przeprowadzenia tego przekształcania, takie jak stężony HCl, stężony HBr i wiele innych kwasów.
Schemat VII
185 510
Schemat syntezy VII przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania podstawionych analogów 4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]izoksazolu 16 z odpowiednich 4-[4-(metylotio)fenylo]izoksazoli 15. Utlenianie metylotio-pochodnych aromatycznych 15 do odpowiednich aromatycznych związków metylosulfonylowych 16 można prowadzić w różny sposób, taki jak z dwoma równoważnikami kwasu meto-chloronadhydroksybenzoesowego (MCPBA), dwoma równoważnikami substancji o nazwie Oxone® (nadmonosulfonian potasowy) i wieloma innymi środkami utleniającymi.
Schemat VIII
1) CISO3H
2) NH4OH
Schemat syntezy VIII przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania podstawionych analogów 4-(4-amino-sulfonylo)fenyloizoksazolu 17 z odpowiednich 4-fenyloizoksazoli 14. Procedura ta jest dwuetapowym sposobem bezpośredniego wprowadzania ugrupowania sulfonamidowego do 4-fenyloizoksazoli 14 lub hydratowanych izoksazoli 13. W etapie pierwszym, izoksazol 14 lub hydratowany izoksazol 13 poddaje się działaniu, w około 0°C, dwóch lub trzech równoważników kwasu chlorosulfonowego i wytwarza się odpowiedni chlorek sulfonylu. W etapie drugim, tak otrzymany chlorek sulfonylu poddaje się działaniu stężonego amoniaku i otrzymuje się pochodne sulfonamidu 17.
Schemat IX
1) a-PrMgBr
2) JI-BU3B
3) NH2OSO3H
Schemat syntezy IX przedstawia trzyetapową procedurę stosowaną do wytwarzania przeciwzapalnych środków sulfonamidowych 17 z ich odpowiednich metylosulfonów 16. W etapie pierwszym, roztwór tetrahydrofuranu (THF) i metylosulfonami 16 poddaje się działaniu alkilolitu lub odczynnika alkilomagnezowego (Grignard) w -78°C, takie jak bromek
185 510 n-propylo-magnezowy. W etapie drugim, anion wytworzony w etapie pierwszym poddaje się działaniu związku organoboranów, takich jak tri-n-butylboran, w -78°C, a następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W etapie trzecim, dodaje się wodny roztwór kwasu hydroksyloaminoO-sulfonowego i otrzymuje się odpowiednie przeciwzapalne środki sulfonamidowe 17. Procedura ta jest istotnie według publikacji Huang i wsp., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994).
Schemat X
Schemat syntezy X przedstawia trzyetapową procedurę stosowaną do wytwarzania przeciwzapalnych środków sulfonamidowych 17 z ich odpowiednich analogów metylosulfinylowych 18. Metylosulfinylowe pochodne 18 są dostępne z odpowiednich metylotio-związków 15 za pomocą utleniania jednym równoważnikiem środka utleniającego, takiego jak MCPBA. W etapie pierwszym, metylosulfinylowe związki 18 poddaje się działaniu bezwodnika trifluorooctowego i zachodzi przegrupowanie Pummerer'a. W etapie drugim, surowy produkt przegrupowania Pummerefa rozpuszcza się w kwasie octowym i poddaje działaniu gazowego chloru co prowadzi do otrzymania chlorku sulfonylu. W etapie trzęcim, chlorek sulfonylu przekształca się w odpowiednie sulfonamidowe środki przeciwzapalne 17 za pomocą działania stężonym amoniakiem. Procedura ta została adaptowana z publikacji Kharash, J. Am. Chem. Soc., 73, 3240 (1951).
Schemat XI
1) SO2C1'2, DMF
... - , ,
2) NH4OH
185 510
Syntetyczny schemat XI przedstawia dwuetapową procedurę stosowana do wytwarzania sulfonamidowych środków przeciwzapalnych 17 z ich 4-fenyloizoksazolowych pochodnych 14. W temperaturze pokojowej, w jednym etapie, mieszaninę chlorku sulfurylu i dimetyloformamidu (DMF) poddano reakcji i następnie zmieszano z 4-fenyloizoksazolami 14 i ogrzano do około 100°C. Tak otrzymany chlorek sulfonylu następnie poddano działaniu nadmiarem stężonego amoniaku i otrzymano przeciwzapalne sulfonamidy 17.
Schemat XII
Syntetyczny schemat XII przedstawia trzyetapową procedurę zastosowaną do wytworzenia sulfonamidowych środków przeciwzapalnych 20 z 4-fenyloizoksazolu 19. W jednym etapie, 4-fenyloizoksazole 19 przekształca się w odpowiedni kwas sulfonowy przez poddanie działaniu kompleksu trójtlenku siarki i pirydyny w około 100°C. W etapie drugim, kwas sulfonowy przekształca się w chlorek sulfonylu przez poddanie działaniu tlenochlorku fosforu i w etapie trzecim chlorek sulfonylu poddano działaniu nadmiaru stężonego amoniaku i otrzymano przeciwzapalne sulfonamidy 20.
Schemat XIII
185 510
Schemat XIII ilustruje pięcioetapową procedurę wytwarzania podstawionych pochodnych izoksazolu. W etapie pierwszym podstawioną drzrksybrnzolnę 25 przekształca się w odpowiednią pochodną sulfonamidową 26 przez w pierwszej kolejności poddanie działaniu kwasem chlorosulfonowym, a następnie konwersję początkowego chlorku sulfonylu w sulfonamid przez poddanie działaniu z wodnym roztworem amoniaku. W drugim etapie sulfonamid 26 zabezpiecza się jako 2,5-dimetylopirolową pochodną przez poddanie działaniu z acetonyloacetonem w obecności kwasu solnego i etanolu. Tak utworzony 2,5-dimrtylopytol przekształca się w oksym 27 przez poddanie działaniu chlorowodorku hydroksyloaminy w obecności octanu sodowego w uwodnionym etanolu. Oksym 27 poddano działaniu niewiele więcej niż dwoma równoważnikami diizopropyloamidu litu (LDA) i następnie otrzymany dianion gasi się odpowiednim środkiem acylujacym takim jak bezwodnik; chlorek kwasowy, ester, acyloimldacol itp. i otrzymuje się hydratowany izoksazol. W ostatnim etapie, hydratowany izoksazol odwadnia się za pomocą kwasu i ujawnia się sulfonamid przez poddanie działaniu z gorącym wodnym roztworem kwasu trifluorooctowego (TFA) co prowadzi do otrzymania końcowej pochodnej sulfonamidu 20.
Schemat XIV
Syntetyczny schemat XIV przedstawia trzynapową procedurę prowadzoną w jednym naczyniu wytwarzania podstawionych pochodnych izoksazolu 20. W pierwszym etapie, sulfonamidowa pochodna dezoksybencoiny 26 zabezpiecza się jako cykliczną pochodną disililoaminy przez poddanie działaniu 1,2-bis-(chlorodimetylosililo)etanu w obecności trietyloaminy. W etapie drugim, zabezpieczony cykliczną disililoaminą sulfonamid poddano działaniu nadmiarem diizopropyloamidu litu, a następnie otrzymany dianion gasi się za pomocą estru i otrzymuje się odpo-w^^<^niią hydratowaną pochodną izoksazolu. W trzecim etapie, mieszaninę reakcyjną poddano działaniu wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego, co powoduje dehydratację hydratowanego izoksazolu i ujawnia się ugrupowanie sulfonamidowe i otrzymuje się pożądaną pochodną izoksazolu 20.
185 510
Schemat XV
Syntetyczny schemat XV ilustruje trzyetapową procedurę wytwarzania aromatycznych sulfonamidów z aromatycznych bromków. W etapie pierwszym, aromatyczny bromek transmetaluje się do odpowiedniej pochodnej litowej, którą natychmiast poddaje się działaniu gazowego dwutlenku siarki i tworzy się aromatyczny kwas sulfinowy. Kwas sulfinowy bezpośrednio przekształca się w sulfonamid przez poddanie działaniu wodnego roztworu kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego i octanu sodowego.
Podobnie, za pośrednictwem tej metody, wychodząc ze związków mających podstawnik 4-bromofenylowy w położeniu trzy izoksazolu, można wytworzyć izoksazol mający benzenosulfonamid w położeniu trzy.
Schemat XVI
1)TMSCN.Znlz
2) LOA, bronek benzylu
3) TFA. HCl -wd.
4} NaOH
Schemat syntezy XVI przedstawia czteroetapową procedurę prowadzoną w jednym naczyniu, wytwarzania wybranych pochodnych dezoksybenzoiny 30. W pierwszym etapie podstawiony aldehyd benzoesowy 29 przekształca się w odpowiednią trimetylosililocyjanohydrynę za pomocą kondensacji z cyjankiem trimetylosililu i katalityczną ilością jodku cynku. W etapie drugim trimetylosililocyjanohydrynę poddaje się działaniu diizopropyloamidu litu z wytworzeniem równoważnika acyloanionu, który alkiluje się za pomocą podstawionego bromku benzylu i otrzymuje się trimetylosililocyjanohydrynę dezoksybenzoiny. W trzecim i czwartym
185 510 etapie trimetylosililocyjanohydrynę najpierw hydrolizuje się za pomocą wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego i kwasu solnego z wytworzeniem odpowiedniej cyjanohydryny, którą przekształca się w związek 30 po poddaniu działaniu wodorotlenku sodowego. Następne przykłady zawierają szczegółowe opisy metod wytwarzania związków o wzorze (III). Wszystkie części podano w częściach wagowych, a temperatury, o ile nie wskazano inaczej, w stopniach Celsjusza. Wszystkie związki wykazywały widmo NMR zgodne z ich budową strukturalną.
Przykład 1
4-[5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie keto-oksymu dezoksybenzoiny Chlorowodorek hydroksyloaminy (9,21 g, 0,132 mola) i wodorotlenek potasowy (7,43 g, 0,132 mol) przeprowadzono w stan zawiesiny w absolutnym etanolu (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez trzydzieści minut. W jednej porcji dodano roztwór dezoksybenzoiny (20,0 g, 0,102 mola) w toluenie (200 ml) i żółtą zawiesinę utrzymywano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin pod płaszczem azotu przez 16 godzin. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do wody (200 ml). Układ wyekstrahowano octanem etylu (2x150 ml) i połączony organiczny roztwór przemyto solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surową substancję stałą. Substancję stałą przekrystalizwano z gorącego układu etanol/woda, przesączono i przemyto wodą otrzymując, po wysuszeniu, keto-oksym dezoksybenzorny w postaci białych kryształów (17,7 g, 82%): t.t. 87-90°C. Widmo masowe, M+H= 212.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C14HJ3NO: 211,0997.
Stwierdzono: 211,0949.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Roztwór keto-oksymu dezoksybenzoiny z etapu 1 (6,00 g; 28,40 mmola) bezwodnego tetrahydrofuranu (THF, 80 ml) ochłodzono do -20°C. Do tego zimnego roztworu dodano przez strzykawkę n-butylolit (1,6 N w heksanach, 44,4 ml) w ciągu 35 minut tak, że mieszanina reakcyjna utrzymywała temperaturę na lub poniżej -10°C. Ciemno czerwony roztwór mieszano w -10°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkową godzinę W jednej porcji dodano bezwodnik octowy (3,2 ml, 34,1 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano bez kontrolowania temperatury przez godziny. Dodano wodę (100 ml), roztwór wlano do 1 N HCl (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto kwasem solnym (1 N HCl, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy olej. Olej wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym i wyeluowano octanem etylu/heksanem (10-50% octanu etylu) i otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 5,0 g 3,4-difenylo-4hydrydo-5-hydroksy-5-metyloizoksazol. Substancję stałą ochłodzono do 0°C, następnie rozpuszczono w zimnym kwasie chlorosulfonowym (15 ml). Brązowy roztwór mieszano w 0°C przez 2 godziny, następnie kroplami dodano do poddawanej mieszaniu zawiesiny lodu (200 ml) i dichlorometanu (200 ml). Warstwy rozdzielono i fazę organiczną, w 0°C, bezpośrednio dodano do nasyconego roztworu wodorotlenku amonowego (100 ml). Ten dwufazowy roztwór energicznie mieszano w 0°C przez 2 godziny, warstwy rozdzielono i fazę wodną przemyto
185 510 dichlorometanem (50 ml). Połączony roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do, w przybliżeniu, połowy oryginalnej objętości. Utworzyły się kryształy. Poddawaną mieszaniu zawiesinę ochłodzono do 0°C i utrzymywano przez 30 minut. Kryształy przesączono, przemyto zimnym dichlorometanem, wysuszono i otrzymano 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid (2,7 g, 30%): t.t. 172-173°C.
Ή NMR (CD3CN/500 MHz) δ 7,86 (d, J=8,39 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,37 (d, J=8,39 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Widmo masowe, M+H = 315.
Postępując w podobny sposób, ale zastępując bezwodniki innymi odpowiednimi podstawionymi bezwodnikami i estrami otrzymano następujące związki:
la) 4-[5-etylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 140-141°C.
Ή NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,66, 2 H), 7,28-7,42 (m, 7 H), 4,81 (s, 2H), 2,83 (q, J = 7,65Hz, 2 H), 1,34 (t, J =7, 45, 3H). Widmo masowe M+H= 329.
Analiza obliczona dla C^H^N^S: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76.
Stwierdzono: C, 62,07; H, 4,88; N, 8,42; S, 9,61.
lb) 4-[5-propylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 147-148°C.
Ή NMR (CDC13) δ 7,92 (d, J = 8,46,2 H), 7,28-7,44 (m, 7 H), 4,83 (s, 2 H), 2,77 (t, J 7,25, 2 H), 1,71-1,85 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,45, 3 H).
Analiza obliczona dla C^H^N^S,: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36.
Stwierdzono: C, 63,19; H, 5,32; N, 8,23; S, 9,44.
Widmo masowe M+H 343.
lc) 4-[5-izopropylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 166-168°C.
>H NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27-7,40 (m, 7H), 4,80 (s, 2 H), 3,08-3,20 (m, 1 H), 1,36 (d, J = 6,58 Hz, 6 H). Widmo masowe M+H = 343.
ld) 4-[5-butylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 129-131°C.
Ή NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,46Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 2,79 (t, J= 7,45, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,30-1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J-7,25, 3 H).
Analiza obliczona dla C19H20N2C3S1 C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99.
Stwierdzono: C, 63,22; H, 5,52; N, 7,51; S, 8,67.
le) 4-[5-izobutylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 159-160°C.
’H NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,46, 2 H), 7,28-7,42 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,25 Hz, 22H 2,08-2,22 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6, 65 Hi, 6 H).
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C^H^N^S: 221,0841. Stwierdzono: 221, 0827.
Analiza obliczona dla C]9H20N2O3S,: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99.
Stwierdzono: C, 63,94; H, 5,65; N, 7,86; S, 8,90.
lf) 4-[5-cykloheksylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 191-193°C.
*H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, J= 8,46 Hz, 2 H), 7,27-7,41 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 2,62-2,85 (m, 1H), 1,67-1,95 (m, 7 H), 1,22-1,38 (m, 3 H). Widmo masowe M+H= 383.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C2 ^^^038: 383,1429. Stwierdzono: 383,1452.
g) 4-[5-neopentylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]bernienosulfonamid:
Ή NMR (CDCy δ 7,94 (d, J = 8,46, 2 H), 7,26-7,39 (m, 7 H), 4,82 (s, 2 H), 2,71 (s, 2 H),
0,94 (s, 9H). Widmo masowe M+H = 371.
lh) 4-[5-cykloheksylometylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 151-153°C. Ή NMR (CDCI33) δ 7,93 (d, J = 8,46, 2 H), 7,29-7,43 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 2,67 (d, J =
7,05 Hz, 2 HH) (,66-1,92 (m, 5 H/ 0,85-1,30 (m, 6 H^ Wiidno masowe M+H = 3397.
li) 4-[--(4-chlorofenyll))metylo-3-fenyloizo]fcsίszol-4-1lo]benzenosulfonamld: t.t. 107-108^. Ή NMR (CDCl3 i CD3OD) δ 7,91 (d, J = 8,46, 2 H), 7,26-7,42 (m, 9H), 7,14 (d, J =
8,46 Hz, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H). Widmo masowe M+H = 425. Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C22Hj7ClN2O3S: 425,0727. Stwierdzono: 425, 0736.
lj) 4-[5ldlfluorometylOl3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 172-175°©
185 510 *H NMR (CDCl3) δ 7,97 (d, J= 8,46, 2 H), 7,30-7,50 (m, 7H), 6,72 (t, J = 52,57 Hz, 1
H), 4,87 (s, 2H). 19F NMR (CHCL3) -116,45 (d, J=53,02 Hz). Widmo masowe M+H = 351.
lk) 4-[5-chlorometylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 131-133°C.
Ή NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, J= 8,46, 2 H), 7,34-7,46 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 4,61 (s, 2 H).
Widmo masowe M+H = 349.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości dla C16H13ClN2O3S: 348, 0335.
Stwierdzono: 348,0316.
ll) 4-[5-metoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 82-118°C.
’H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,31-7,45 (m, 7 H), 4,81 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H). Widmo masowe M+H = 345.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C^H^^O^: 344, 0831. Stwierdzono: 344, 0807.
lm) 4-[5-(3-hydroksypropylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid: t.t. 88-142°C. *H NMR (CDCl3 i CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,26-7,42 (m, 7H), 3,66 (t, J =
6,04 Hz, 2 H), 2,91 (t, J =7,45 Hz, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2H). Widmo masowe M+H = 349. Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C^H^N^S: 358, 0987. Stwierdzono: 358,0958.
Przykład 2
Kwas [4-[4-(aminosutfonylo)fenylo]-3-(3-fluor<o-4metolksyaiylo)izolksizol-5-ilo]propanowy Etap 1: Wytwarzanie 1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-1-onu.
W atmosferze suchego azotu, zawiesinę chlorku glinowego (9.4 g, 70,5 mmola) w roztworze 2-fluoroamzolu (6,6 ml, 8,8 mmola) i bezwodnego chloroformu (200 ml) ochłodzono do 0°C. Do energicznie mieszanej zawiesiny dodano roztwór chlorku fenyloacetylu (8,6 ml, 64,7 mmol) w bezwodnym chloroformie (50 ml) w ciągu 20 minut, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 5°C. Żółtawy roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, następnie wlano do lodu (200 ml) i mieszano bez kontrolowania temperatury przez 16 godzin. Warstwy rozdzielono, i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x100 ml). Połączony organiczny roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą przekrystalizowano z wrzącego heksanu i otrzymano, po przesączeniu i wysuszeniu, 12,9 g (90%) l-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-1-onu w postaci białych kryształów:
‘H NMR (CDCl3/3OO MHz) δ 7,82-7,72 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 6,98 (dd, J=8,46, 8,26 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). 19F NMR (CDCl/282,2 MHz) -134, 875 (m)
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 1-(3-fluoIΌ-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-9-onu Chlorowodorek hydroksyloaminy (3,7 g, 53,2 mmola) i wodorotlenek potasowy (2,98 g,
53,2 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w absolutnym etanolu (25 ml) i mieszano przez 30 minut.
185 510
Do tej zawiesiny dodano w jednej porcji zawiesinę l-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-1-onu z etapu 1 (10,0 g, 40,9 mmola) w toluenie (150 ml). Żółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, następnie zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (100 ml) i otrzymany roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową pozostałość. Pozostałość wykrystalizowano z wrzącego układu etanol/woda i otrzymano, po przesączeniu i wysuszeniu, oksym 1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-1-onu w postaci kryształów w kolorze kości słoniowej (10,0 g 94%):
Ή NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7,42 (dd, J = 12,69, 2,01, 1H), 7,36-7,19 (m, 6H), 6,89 (dd, J=8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3282,2MHz): 135, 517 (m).
Etap 3: Kwas [3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-fenyloizoksazol-5-ilo]propanowy
W atmosferze azotu, oksym 1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-l-onu z etapu 2 (2,00 g, 7,71 mmola) i bezwodny THF ochłodzono do -20°C i przez strzykawkę dodano n-butylolit (1,6 N, 12,0 ml) w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę reakcji -10°C. Ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w -20°C przez 1 godzinę, ogrzewano do temperatury pokojowej przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano bezwodnik bursztynowy (926 mg, 9,26 mmola) i żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin bez kontrolowania temperatury. Dodano kwas siarkowy (stężony, 2,1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 2 godzinach brązową mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (100 ml) i wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml).
Eterowy roztwór wyekstrahowano rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym (2 x 100 ml) i połączone ekstrakty zasadowe zakwaszono do pH 2 za pomocą kwasu solnego (stężony). Kwaśną fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Ten roztwór eterowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Pozostałość wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym (200 cm3) i wyeluowano (10% metanol w dichlorometanie) 1 otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, surową substancję stałą. Substancję stałą przekrystalizowano z gorącego etanolu i 0,1 N HCl, w wyniku czego otrzymano, po przesączeniu i wysuszeniu, kwas [3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-fenyloizoksazol-5-ilo]pro-panowy w postaci kryształów o kolorze kości słoniowej (367 mg, 14%): t.t. 129-131°C (rozkład). Widmo masowe: M+H = 342.
Ή NMR (CDCf/3OO MHz) δ 7,39 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,87 (t, J - 8,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 2,80 (t, J=8,05 Hz, 2H). 19F NMR (CDCL/282,2 MHz): -135,466 (m).
Etap 4. Wytwarzanie kwasu [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)izoksazol-5-ilo]propanowy:
Kwas [3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-fenyloizoks&zol-5-ilo]propanowy z etapu 3 (250 mg, 0,73 mmola) i kwas siarkowy (1 ml) rozpuszczono w absolutnym etanolu (10 ml). Bezbarwny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (20 ml). Wodny roztwór wyekstrahowano eterem (2 x 50 ml) i połączony roztwór eterowy przemyło rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym (30 ml). Organiczny roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano olej. Olej ochłodzono do 0°C 1 dodano kwas chlorosulfonowy (0°C, 12 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 0°C w atmosferze azotu przez 2 godziny i ostrożnie wlano do lodu. Lód wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml) i organiczny ekstrakt bezpośrednio dodano do mieszanego, 0°C, nasyconego roztworu NH4OH (40 ml). Dwufazową mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godziny. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometan (30 ml). Połączony organiczny roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową pianę. Pianę rozpuszczono w dioksanie (30 ml) i dodano wodny roztwór wodorotlenku
185 510 sodowego (10%, 0,9 ml), roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (20 ml). Wodny roztwór wyekstrahowano eterem (2 x 30 ml) i połączony roztwór eterowy wyekstrahowano rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym (5%, 2 x 30 ml). Fazy wodne połączono i zakwaszono kwasem solnym (stężony) do pH 2. Kwaśną fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Końcowy roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową substancję stałą. Substancję stałą przekrystalizowano z układu etanol/0,1 N HC11 otnymano, po przesączeniu i wysuszeniu, kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)izoksazol-5-ilo]propanowy w postaci kremowych kryształów (182 mg, 59%):
t.t. = 159-161°C (rozkład).
Ή NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7,91 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (dd, J - 11,88, 2,01 Hz), 7,02 (d, J=8,46 Hz), 6,87 (t, J=8,46 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (t, J-7,45 Hz, 2H), 2,74 (t, J-7,45 Hz, 2H). 19F NMR (CDCl3/282,2 MHz): -135, 020 (m).
Przykład 3
Kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]propanowy
Etap 1. Wytwarzanie kwasu [3,4-difenyloizoksazol-5-ilo]propanowego.
Kwas [3,4-difenyloizoksazol-5-ilo]propanowy wytworzono z 45% wydajnością z oksymu dezoksybenzoiny (przykład 1, etap 1) i bezwodnika bursztynowego zgodnie z procedurą opisanąw przykładzie 2, etap 3: t.t. 123-125°C (rozkład).
Analiza obliczona dla ClgH15NO3: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,78.
Stwierdzono: C, 73,78; H, 5,18; N, 4,72.
Etap 2. Wytwarzanie [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilolpropanianu etylu:
Roztwór kwasu [3,4-difenyloizoksazol-5-ilo]propanowego poddano działaniu etanolu w obecności katalitycznej ilości kwasu siarkowego z wytworzeniem odpowiedniego estru etylowego, który niezwłocznie poddano działaniu kwasu chlorosulfonowego, a następnie amoniaku zgodnie z procedurą z przykładu 2, etap 4. Surowy sulfonamid oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej eluując układem octan etylu/heksan (10-50% octan etylu) i otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]propanian etylu w postaci szklistej substancji stałej (248 mg, 60%): Widmo masowe: M+H = 401.
Ή NMR (CDCl3/3OO MHz) δ 7,93 (d, J=8,46 Hz, 2H); 7,41-7,30 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (q, J=7,04 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7,45 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H). Materiał ten zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
185 510
Etap 3. Wytwarzanie kwasu [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]propanowego
[4-[4-(ammosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]-propanian etylu z etapu 2 (198 mg, 0,495 mmola) i wodny roztwór wodorotlenku sodowego (10%, 0,30 ml) rozpuszczono w dioksanie (15 ml). Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (20 ml) i roztwór wyekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Połączony roztwór eterowy wyekstrahowano rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym (5%, 2 x 30 ml). Wszystkie fazy wodne połączono i zakwaszono kwasem solnym (stężony) do pH 2. Kwaśną fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Końcowy roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową substancję stałą. Roztarcie z dichlorometanem dało kryształy. Zawiesinę ochłodzono do 0°C, przesączono, przemyto heksanem, wysuszono i otrzymano kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenylo-izoksazol-5-ilo]propanowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej (135 mg, 73%): t.t. 207°C. Widmo masowe: M+H = 373.
Analiza obliczona dla C^H^^O^S: C, 8,06; H, 4,33; N, 7,52; S, 8,61.
Stwierdzono: C, 57,87; H, 4,35; N, 7,49; S, 8,54.
4-[3-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid Etap 1: Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4-metoksyfenylo]-5-metylo-4-fenyloizoksazolu Oksym 1-(3-fluoro-4-metoksy feny lo)-2-feny lo-etan-1-onu (z przykładu 2, etap 2) (2,50 g,
9,64 mmola) i bezwodny THF (100 ml) pod płaszczem azotu, ochłodzono do -20°C, i dodano, przez strzykawkę, n-butylolit (1,6 N, 15,0 ml) w ciągu 20 minut, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze -10°C. Ciemnoczerwoną zawiesinę mieszano w -20°C przez 1 godzinę, ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano bezwodnik octowy (1,1 ml, 11,6 mmola) i żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny bez kontrolowania temperatury. Mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu kwasu solnego (1 N, 100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto jeden raz wodnym roztworem kwasu solnego (1N, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy olej. Olej wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym (250 ml), wyeluowano układem octan etylu/heksan (10-40% octan etylu) i otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji 3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-hydrydo-5-hydroksy-4-fenylo-5-metyloizoksazol (986 mg). Ten związek pośredni rozpuszczono w tetrahydrofiranie (40 ml). Dodano kwas siarkowy (stężony, 0,9 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po jednej godzinie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (1 N, 50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy, ciemny olej.
185 510
Przemywanie oleju 50% dichlorometanem w heksanie rozpuściło związek ale nie rozpuściło ciemnych zanieczyszczeń. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 797 mg (29%) 3-(3-f'luoro-4-metoksy0enylo)-5-metylOi4-0enyloizok.sazol w postaci piany. Widmo masowe: M+H = 284.
Analiza obliczona dla C^H^NOjF: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94.
Stwierdzono: C, 72,13; H, 4,98; N, 4,92.
Etap 2: Wytwarzanie [3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-metyloizoksacol-4-ilo]brnzrnosulfonamid
Kwas chlorosulfonowy (8 ml) ochłodzono do 0°C. W jednej porcji dodano 3-(3-0CuotOi4imrtoksy0enylo)-5-metylo-4ifenyloizoksacol z etapu 1 (375 mg, 1,32 mmola). Brązowy roztwór mieszano w 0°C pod płaszczem azotu przez 2 godziny, następnie dodano kroplami do lodu (50 ml). Lód wyekstrahowano dichloitomrtanrm (2 x 30 ml) i organiczne ekstrakty bezpośrednio dodano do nasyconego, wodnego roztworu NH4OH o temperaturze 0°C. Dwufazową mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w 0°C przez 2 godziny, a następnie warstwy rozdzielono. Wodny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem, połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową substancję stałą. Substancję stałą przekrystalizowano z etanolu i wody i otrzymano, po przesączeniu i wysuszeniu, 4-[3-(3-fluorOi4-mri toksyfrnylo)-5imrtyloizoksazol-4-ilo)-brπzrnosulfonamid w postaci kryształów o kolorze kości słoniowej (275 mg, 55%): t.t. E75°C (rozkład). Widmo masowe: M+H = 363.
Analiza obliczona dla C17H,sN2O4FS: C, 56,47; H, 4,17; N, 7,73; S, 8,85.
Stwierdzono: C, 56,47; H,4,19; N, 7,66; S,8,81.
Postępując w podobny sposób ale zastępując dezoksybenzoinę innymi odpowiednio podstawionymi ketonami wytworzono następujące związki:
4a) 4i[3-(4-chlorofenylo)i5-metylOiizrksazoli4iilo]-benzenosulfonamid: t.t. 162-164°C. Ή NMR (CDCl3) 7,97 (d, 2H, J=8,46 Hz), 7,33-7,26 (m, 7H), 2,48 (s, 3H),
Analiza elementarna obliczona dla C16H,3N2O3SCl: C, 55,1; H, 3,76; N, 8,03.
Stwierdzono: C, 55,12; H, 3,78; N, 8,03.
4b) 4-[3i(4-0luorofenylo)-5-metylo-izoksazol-4iilo]-benzrnosulfonamid: t.t. 152-156°C. >H NMR (CDC13) 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 -7,40 (m, 4H), 7,94 (d, 2H, J = 8,4). Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C^H^FNjOjS: 333,0709.
Stwierdzono: 333, 0704.
4c) 4i[3i(3-0luoπo-4-metylofenylo}5-metyll:oizo0sszo]-c4-iioSbbnzenorulfooamid:-Łt. 146-150°C.
Ή NMR (CDCL,) 2,24 (s, 3H), (2,48 (s, 3H), 4,97 (bs, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 7,04 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,94 (d, 2H, J = 8,3).
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C17H15FN2O3S: 347, 0866.
Stwierdzono: 347,0865.
Analiza obliczona dla C17H15FN2O3S: C, 8,95; H, 4,37; N, 8,03.
Stwierdzono: C, 8,09; H, 4,47; N, 8,03.
4d) 4-[3-(3^chloro-4-mrtylofenylo)-5-metykrizok‘sαz0-4-iio]tb;tnzenosulfonamid: t.t 120-122°C.
Ή NMR (CD3OD) 2,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 4,84 (bs, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4).
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla (m, 1H), 7,33 -7,40 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J - 8,4) .
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C17H15FN2O3S: 363, 0570.
Stwierdzono: 363, 0584.
Analiza elementarna obliczona dla C^H^ClN^S: C, 56,28; H, 4,17; N, 7,72.
Stwierdzono: C, 56,02; H, 4,38; N, 7,54.
4e) 4i[3-(3-fluorofenylo)i5-metylo-izoksazoli4iilo]-benzenosulfonamid: t.t. 130-136°C (rozkład).
185 510
Ή NMR (CDCy 7,95 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,33 (d, 2H), 7,33-7,11 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). Widmo masowe M+H = 333.
Analiza obliczona dla C^H^NĄSF: C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43.
Stwierdzono:C, 57,42; H, 4,57; N, 7,50.
Przykład 5
co2h
Kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]octowy
Etap 1. Wytwarzanie 3,4-difenylo-5-metyloizoksazolu.
Roztwór keto-oksymu dezoksybenzoiny (przykład 1, etap 1) (6,00 g, 28,40 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml) ochłodzono do -20°C. Do tego roztworu, przez strzykawkę dodano n-butylolit (1,6 N w heksanach, 44,4 ml) w ciągu 35 minut, w ten sposób, że temperatura reakcji pozostawała na poziomie -10°C lub poniżej. Głębokoczerwony roztwór mieszano w -10°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkową godzinę. W jednej porcji dodano bezwodnik octowy (3,2 ml, 34,1 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano bez sprawdzania temperatury przez 2 godziny. Dodano wodę (100 ml), roztwór wlano do 1 N HCl (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto HCl (1 N HCl, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i przesączono. Otrzymany roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano surowy olej. Olej wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym i wueluowano układem octan etylu/heksan (10-50% octan etylu) i otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 5,0 g 3,4-difenylo-4hydrido-5-hydroksy-5-metyloizoksazolu. 3,4-difenyla4-hyckidi-5-hydrol<sy-5-metyloizoksazol (5,00 g, 19,74 mmol) dodano do 300 mg stężonego H2SO4 i 30 ml toluenu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i przemyto wodą. Roztwór toluenowy wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i pozostałość zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Wytwarzanie kwasu (3,4-difenyloizoksazol-5-ilo)octowego:
Kwas (3,4-difenyloizoksazol-5-ilo)octowy wytworzono z 53% wydajnością drogą karboksylowama 3,4-difenylo-5-metyloizoksazolu (Etap 1). W atmosferze suchego azotu, bezwodny THF (35 ml) dodano do 3,4-difenylo-5-metyloizoksazol (0,99 mmola) i roztwór ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu dodano przez strzykawkę n-butylolit (1,6 N w heksanie, 0,74 ml) w ciągu 3 minut, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze -75°C. Zawiesinę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Równocześnie, bezwodny tetrohydrofuran (80 ml) ochłodzono do -78°C i wysycono gazowym dwutlenkiem węgla. Mieszaninę reakcyjną ugaszono THF nasyconym dwutlenkiem węgla i ogrzewano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie rozcieńczono wodą (50 ml) i eterem (80 ml). Roztwór wyekstrahowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (5%, 2 x 50 ml) i połączone roztwory wodne zakwaszono do pH 2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego (stęż.). Kwaśny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem ( 2 x 50 ml).
185 510
Połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowej substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano Oxone® (2,13 g, 3,47 mmola) i wodę (3 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano przez 2 dodatkowe godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (35 ml) i wodny roztwór kwasu solnego (6N, lml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C, utrzymywano przez 30 minut, przesączono, przemyto zimną wodą i otrzymano, po wysuszeniu, kwas (3,4-difenyloizoksazol-5-ilo)octowy: Widmo masowe: M+H = 280.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczono dla Cj7H14NO3 (M+H) : 280,0894.
Stwierdzono: 280, 0897.
Analiza obliczona dla ^7^^3: C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01,
Stwierdzono: C, 72,91; H, 4,73; N, 4,97.
Etap 3. Wytwarzanie kwasu [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]octowego
Kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]octowy wytworzono z 60% wydajnością drogą chlorosulfonowania, a następnie amonolizy kwasu 1-(3,4-difenyloizoksazol-5-ilo)octowego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2, etap 4: t.t. 61°C. Widmo masowe: M+H =359.
Przykład 6
4-[5-Hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid 4-[5-Metylo-3-fenylo-4-ilo]benzenosulfonamid (przykład 1) (20,965 g, 66,69 mmola) i THF (1,4 1) ochłodzono do -78°C (łaźnia suchy lód/aceton) i dodano odmierzoną objętość n-BuLi (167 ml, 266,76 mmola), powodując, że roztwór reakcyjny stał się jasno czerwony. Po 15 minutach łaźnię suchy lód/aceton zastąpiono łaźnią NaCl/lód/woda, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do -5°C w ciągu 15 minut i utrzymywano w -5°C przez dalsze 30 minut. Łaźnię NaCI/lód/H2O zastąpiono łaźnią lód/aceton i mieszaninę reakcyjną przechłodzono do -71°C. Tlen dodano przez dwa 14 iglicowe urządzenia (około 2,76x102 hPa)) wyposażone w podobny wylot. W ciągu 10 minut mieszanina reakcyjna, która początkowo była czerwoną zawiesiną stała się zawiesiną ochrowo-żółtą. Dodawanie dodatkowego tlenu kontynuowano przez dalsze 30 minut. Przewód doprowadzający tlen i odpowietrznik usunięto i przez strzykawkę dodano fosforyn trimetylowy (67 ml, 566,97 mmola). Po 15 minutach, dodano w jednej porcji roztwór HOAc (125 ml) i H2O (125 ml) powodując, że roztwór stał się mgliście jasnozółty, temperatura reakcji podniosła się do -50°C. Łaźnię suchego lodu usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej. Dodano solankę (700 ml) i 1 N HCl (134 ml) i mieszano przez 15 minut. Dodano octan etylu (700 ml) i rozdzielono warstwy. Fazę wodną przemyto octanem etylu (150 ml), a warstwy organiczne połączono. Warstwę organiczną przemyto wodą, NaHCO3 (5 x 100 ml) i solanką wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i przesączono. Otrzymaną fazę organiczną rozcieńczono toluenem (125 ml) i zatężono pod próżnią trzy razy i otrzymano brązowy lepki olej. Surowy produkt oczyszczono metodą
185 510 chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, kolumna 10x18 cm, heksan/octan etylu (1/2) przy gradiencie stężeń do heksan/octan etylu (1/2)) i otrzymano żółtą substancję stałą (11,25 g). Produkt rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i acetonie (60 ml). Częściowe zatężenie tego roztworu i dodanie heksanu dało żółtą substancję stałą, którą zebrano przez przesączanie pod próżnią. Tę substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości acetonu i dodano do gorącej H2O (800 ml at 70°C) i otrzymano pożądany produkt w postaci bardzo drobnych żółtych kryształów (7,89 g, 36%); t.t. 188-189°C.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,81 (d, J - 8,26 Hz, 2 H), 7,26-7,55 (m, 9 H), 5,77 (t, J = 4,84, 1 H), 4,54 (d, J = 4,84,2 H).
Analiza obliczona dla C,6H14N2O4S: C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48.
Stwierdzono: C, 58,22; H, 4,31; N, 8,50. Widmo masowe: M+H = 331,
Przykład 7
Kwas [4- [4-(aminosulfonylo)fenylo] -3 -fenyloizoksazol-5 -ilo]karboksy Iowy Do roztworu 4-[5-Hydroksymetylo-3-fenylo-4-ilo)benzenosulfonamidu (przykład 10) (0,64 g, 1,94 mmol) w acetonie w -78°C (łaźnia suchy lód-aceton) ostrożnie dodano reagent Jones’a (0,7 ml 2,44 M CrO3 w wodnym roztworze H?SO4). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C i dodano dodatkowo 0,7 ml (2,44 M CrO3 w wodnym roztworze H^SC^). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez całą noc. Dodano izopropanol (2 ml) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto ^O, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono przez Celite®, zatężono pod próżnią i otrzymano substancję stałą. Rekrystalizacja tej substancji stałej z toluenu dała pożądany produkt (0,075 g, 11%) w postaci brązowej substancji stałej: t.t. 300°C.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,08-7,50 (m, 9H).
Przykład 8
4-[5-Hydroksy-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
185 510
Etap 1. Wytwarzanie 3,4-difenyloizoksazclin-5-onu
W atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu roztworu oksymu deoksybenzoiny (50,59 g, 239 mmol) w bezwodnym THF (11) i przechłodzonego do -78°C (łaźnia suchy lód/aceton ) dodano przez kaniulę n-BuLi (375 ml 1,6 M w heksanach, 599 mmoli) w ciągu 15 minut. Po dwunastu minutach w -78°C, tę łaźnię suchy lód/aceton zastąpiono łaźnią NaCl/lód/H2O i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C w ciągu 1 godziny. Łaźnię NaCl/lód/H2O zastąpiono suchy lód/aceton. Gdy osiągnięto -78°C, mieszaninę reakcyjną przeniesiono do 1500 cm3 sproszkowanego suchego lodu i otrzymaną żółtą mieszaninę pozostawiono na całą noc w temperaturze pokojowej. Jasnosłomkowy roztwór zmieszano z 700 ml 3 N HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką (500 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną dichlorometan/octan etylu (2/1) (400 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto solanką (200 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując brązową substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono ponownie w gorącym THF i dodano heksany otrzymując puszystą, prawie białą stałą susbtancję krystaliczną (30,4 g, 54%). Otrzymano drugi zbiór (12,66 g, 22%): t.t. 162-163°C (rozkł.). Materiał ten był odpowiedni do stosowania bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-hydroksy-3-fenylo-4-ilo]-benzenosulfonamidu.
Do przechłodzonego w łaźni NaCl/lód CłSO3H (160 ml) ostrożnie dodano 3,4-difenylcizoksazolin-5-on z etapu 1 (15,6 g, 65,75 mmol). Po 2 godzinach, surową mieszaninę reakcyjną ostrożnie wlano do lodu, otrzymując surowy chlorek sulfonylu w postaci osadu, który zebrano przez przesączanie pod próżnia. Substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie otrzymując dwie fazy, które rozdzielono, i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Klarowny, jasnożółty roztwór powoli dodano do przechłodzonego (0°C) nasyconego roztworu NH3 w dichlorometanie. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono CH3OH i przemyto KHSO4 (0,25 M). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brązową substancję stałą, którą zebrano przez przesączanie pod próżnią. Tę substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości 1 N rowtworu NaOH, przesączono i przemyto dichlorometanem. Warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl otrzymując prawie białą substancję stałą (3,70 g, 18%): t.t. 207°C (rozkł.).
*H NMR (D2O z NaOD) δ 7,48 (d, J - 8,46 Hz, 2 H), 7,38-7,20 (m, 5 H), 7,14, (d, J = 8,26, 2 H). Z fazy metanolowo/wodny roztwór KHSO4 z przemywania, po częściowym odparowaniu otrzymano produkt w postaci brązowej substancji stałej (8,94 g, 43%) .
Przykład 9
Kwas [4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoks:ozol-5-iio]-3-metylobutan-1 -owy Etap 1. Wytwarzanie 2-[4-aminosulfonylcfenylo]-1ifenylOietan-1-onu.
Kwas chlcrosulfcncwy (1781 g, 1018 ml, 15,29 mola) porcjami poddano działaniu deoksybenzoiny (4,00 g, 2,04 mola) z taka szybkością, że wewnętrzna temperatura utrzymywała się między 5 i 15°C. Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej i utrzymywano
185 510 w tej temperaturze przez dodatkowe 14 godzin. Mieszaninę ostrożnie wlano do lodowatej wody. Surowy chlorek sulfonylu przesączono i dodano porcjami do roztworu acetonu (600 ml) i stężonego NH4OH (551 ml, 8,15 mola), otrzymano jasnożółtą zawiesinę. Surowy osad zebrano przez próżniowe przesączenie i roztarto z wrzącym acetonem (1,5 1). Po przesączeniu otrzymano 2-[4-aminosulfonylofenylo]-9-fenylo-etan-1-on (162 g, 29%) w postaci prawie białego proszku.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H),
7,65 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,54, (t, J = 7,85 Hz, 2H), 7,44, (d, J = 8,26, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4, 52 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 2,5-dimetylo-1-[[4-[2-okso-2-fenyloetylo)fenylo]sulfonylo]-1H-pirol.
Do etanolu (54,0 ml) dodano kroplami chlorek tionylu (25 ml, 0,34, mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 mmut i ochłodzono. Roztwór poddano działaniu 2-[4-aminosulfonylofenylo)-1-fenylo-etan-1-onu z etapu 1 (20,0 g, 72,64 mmola) i acetonyloacetonu (12,8 ml, 108,96 mmola) ogrzewano ponownie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór szybko wlano do poddawanego mieszaniu wodnego nasyconego roztworu Na2CO3 i lodu (1500 ml). Fazę wodna wyekstrahowano octanem etylu (2 x 700 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brązowy olej. Olej rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i heksanem (2000 ml), wysuszono MgSO4, grawitacyjnie przesączono, a nastęnie oczyszczono przez cienką warstwę żelu krzemionkowego w kolumnie stosując, jako eluent, heksan i octan etylu (1:1). Materiał zatężono pod próżnią i wykrystalizowano z układu heksan/octan etylu. Substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie, wysuszono powietrzem i otrzymano 2,5-dimetylo-1-[[4-(2-okso-2-fenyloetylo)-fenylo]sulfonylo]-1H-pirol (12,2 g, 49%) w postaci brązowej substancji stałej: t.t. 94,6-98,8°C.
Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H),
7,65 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,30 ( br s, 2H), 4,52 (s, 2H). Widmo masowe: M+H ciemny przy m/z = 354.
Etap 3. Wytwarzanie oksym 2-[4-[N-[2,5-dimetylopirolo]-sulfonylo]fenylol-1-fenylo-etan-1-on.
2,5-Dimetylo-1-[[4-(2-okso-2-fenyloetylo) fenylo]sulfonylo]-1H-pirol z etapu 2 (15,87 g, 46,48 mmola), chlorowodorek hydroksyloaminy (6,46 g, 92,96 mmola) i octan sodowy (7,63 g, 92,96 mmol) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin. Ogrzewanie przerwano i roztwór grawitacyjnie przesączono gdy był jeszcze gorący. Przesącz rozcieńczono wodą (10 ml) i materiał ten wykrystalizowano. Oksym wyodrębniono przez przesączenie i otrzymano oksym 2-[4-[N-[2,5-dimetylopirolo]-sulfonylo]fenylo]-l-fenylo-etan-l-on, w postaci puszystej substancji stałej (13,65 g, 80%): t.t. 123,2-125,7°C.
Ή NMR (CDCl3/300 MHz 7,73 (br s, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 7,39-7,32 (m, 5H), 5,84 (s, 2H), 4,23 (s, 2 H), 2,36 (s, 6H).
Analiza obliczona dla C2f)H2f)N2O3S 3,66% H2O: C, 62,81; H, 5,68; N, 7,32.
Stwierdzono: C, 62,78; H, 5,25; N, 7,25.
Etap 4. Wytwarzanie kwasu [4-[4-[N-[2, 5-dimetylopirolo]-sulfonylo]fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo] -3 -metylobutan-1 -owego
Poddawany mieszaniu, przechłodzony (0°C) roztwór diizopropyloaminy (4,64 ml,
35,42 mmola) w THF (20 ml) poddano działaniu n-butylolitu (6,20 ml, 10,0 M w heksanach,
35,42 mmola) przez strzykawkę w ciągu 5 minut. Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut, otrzymując około 1,8 M roztwór LDA w THF i heksanach. Przechłodzony (-78 °C) roztwór oksymu 2-[4-[N-[2,5-dimetylopirolo]-sulfonylo]fenylo]-1-fenylo-etan-1-onu z etapu 3 (3,97 g, 10,77 mmola) w THF (40 ml) poddano działaniu roztworu przygotowanego lDa (15,0 ml, 27,0 mmola) przez strzykawkę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 20 minut, ogrzano do -5°C, a nastęnie ponownie przechłodzono do -78°C. Do tego ciemnego roztworu dodano bezwodnik 3-metylo-glutarowy (2,07 g, 16,16 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto
185 510 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Dodano nasycony roztwór NH4Cl i stężony HCl aż do otrzymania pH 2. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto roztworem KHSO4 (0,25 M) i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu (1:1) z 2% kwasem octowym), otrzymując kwas [4-[4-[N-[2,5-dimetylopirolo]-sulfonylo]fenylo]]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]-3-metylobutan-l-owy w postaci brązowej piany (2,40 g), którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 5. Wytwarzanie kwasu [4-[4-(ammosulfonylo)fenylo]-3-fenylolzoksazrl-5-ilo]-3-metylobutan-1 -owego
Kwas [4-[4-[N-[2,5-dimetylopirolo]sulfonylr]fenylo]]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]-3-metylobutan-1-owy z etapu 4 rozpuszczono w kwasie trifiuorooctowym (20 ml) i wodzie (7 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod wysoką próżnią, rozcieńczono etanolem i zatężono pod próżnią, otrzymując czarny olej. Surowy materiał rozpuszczono w roztworze NaHCO3 (pH doprowadzono do 12 za pomocą 1N roztworu NaOH) i przemyto eterem. Otrzymaną fazę wodną zakwaszono do pH 2 za pomocą stężonego HC1, wyekstrahowano układem dichlorometan/octan etylu (1:1). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując ciemnobrązowy olej. Ten surowy materiał częściowo oczyszczono przez przepuszczenie przez warstwę żelu krzemionkowego, jako eluent stosując heksan/octan etylu (1:1) z 2% kwasem octowym i otrzymano jasny olej. Roztarcie oleju z dichlorometanem dało, po zebraniu drogą próżniowego przesączania, kwas [4-[^-(ί^Imi^<os^^łl^^^I^;ylo):feI^;yl(r]^;^^-fe^3/l<^li:^^<^0^:^^^<^l^:5^iil^l--3-r^<^ttyll^l^^^tc^ln-l-owy (0,219 g, 5%) jako prawie białą substancję stałą: t.t. 147,9-149,0°C.
Ή NMR (CDCLj z DMSO-d6/300 MHz) δ 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,14 (m, 9H), 6,35 (s, 2H), 2,88-2,55, (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 0,90 (d, J= 6,85 Hz, 3H). Widmo masowe M+H niejasne przy m/z 401.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone: 401, 1171.
Stwierdzono: 401, 1174.
Przykład 10
•co2h
Kwas [[4- [4-(aminosulfonylo)fenylo] -3-fenyloizoksazol- 5-ilo]-metoksy]octowy
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 5-[4-[4-[N-[2, 5-dimetylopirolo]sulfonyło]fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]]-metoksyoctowego.
Roztwór 2,5-dimet;ylo-1 - [[4-(2-izonitrozo-2-fenyloetylo)fenylo] sulfonylo] -1 H-pirolu (przykład 9, etap 3) (5,19 g, 14,09 mmola) w tetrahydrofuranie (90 ml) przechłodzono do -78°C i poddano działaniu, przez strzykawkę, LDA (22,0 ml, 30,99 mmola w THF). Po mieszaniu przez 30 minut, łaźnię z suchego lodu usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C przez 40 minut. Roztwór przechłodzono do -78°C i dodano, przez strzykawkę, bezwodnik kwasu diglikolowego (1,80 g, 15,50 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Reakcję ugaszono nasyconym
185 510 roztworem NH4Cl i dodano stężony HCl do pH 1. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując ciemno brązowy olej. Olej ten oczyszczono metodą, chromatografii rzutowej, jako eluent stosując heksan/octan etylu (1:1) (z 2% kwasem octowym), otrzymano brązową pianę (3,035 g, 45%). Brązową pianę rozpuszczono w THF (50 ml) i poddano działaniu stężonego H2SO4 (2 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do lodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto roztworem KHSO4 (0,25 M), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatęzono, otrzymując kwas 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetyloirolo]sulfonylo]fenylo]-3-fenyloizoksazol5-ilo]]-metoksyctowy w postaci brązowej piany (2,28 g, 35%).
Ή NMR (CDCL/300 MHz) 7,66 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,47-7,35 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2 H), 2,39 (s, 6h). Widmo masowe M+H niejasne przy m/z 467.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone: 467,1277.
Stwierdzono: 468,1268.
Analiza obliczona dla: 024^2^0^: C, 61,79; H, 4,75; N, 6,00.
Stwierdzono: C, 62,32; H, 5,07; N, 5,82.
Etap 2. Wytwarzanie kwasu [4-[4-(a:mii^<^^i^l:foi^n^^o):fei^}^llo]^-^^:fei^;y^<^ii^<^ł^^iazol-^-5^iio]^(^0metyloglikolowego
Kwas 5-[4i[4-[Ni[2,5-dimetylopirolo]sulfonylo]fenylo]-3-fenyloizoksazoli5iilo]]-metoksyoctowy z etapu 1 (1,097 g, 2,35 mmola) rozpuszczono w mieszaninie TFA (12 ml) i wody (4 ml) i ogrzewano do 60°C przez 6 godzin. Jasnobrazowy roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod wysoką próżnią, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpu-zczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem KHSO4 (0,25 M), solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, odbarwiono węglem i łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono pod próżnią, otrzymując brązową substa^icję stałą. Tę subtancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości wodnego roztworu NaHCO3 i przemyto octanem etylu. Otrzymany wodny roztwór zakwaszono stężonym HCl do pH 2, powodując utworzenie się osądu. Osad ten zebrano przez próżniowe przesączanie, otrzymując kwas 5i[[4-[4-(;ummosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoks:az^l-5-ilo]metoksy]octowy (0,94 g, 100%) w postaci brązowawego proszku: t.t. 186,7-191,5°C.
Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13,5-12,0 (br s, 1H), 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 8,50 8,33 (m 9 H), 4,68 (s, 2H), 4,13 (s, 2H). Widmo masowe (M+H niejasne przy m/z 389).
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone: 388, 0729.
Stwierdzono: 388,0722.
Analiza obliczona dla: C^H^^O^S . 0,94% H2O: C, 55,14; H, 4,22; N, 8,14.
Stwierdzono: C, 55,16; H, 4,06; N, 6,83.
Przykład 11
CO2H
185 510
Kwas 4I[4I[4-(aminosulfonylo)fenylo]]-3IfenyloizoksazolI5Iilo]butanowy
Etap 1. Wytwarzanie 4I[4I[4I[NI[2,5Idimetylopirolo]ISulfonylo]fenylo]]-3IfenyloizoI R^zol^^^ła^-owego
Roztwór 2,5Idimetylo-lI[[4-(2Iizonitozo-2-fenyloetylo)fenylθ]sulfonylo]-1H-pirolu (przykład 9, etap 3) (6,21 g, 16,85 mmola) w THF (100 ml) przechłodzono (-78°C) i przez strzykawkę poddano działaniu n-butylolitu (23,17 ml, 38,08 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C, ponownie ochłodzono do -40°C i poddano działaniu roztworu jednego równoważnika bezwodnika glutarowego w THF (5 ml). Roztwór ogrzewano do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Surową reakcję ugaszono nasyconym roztworem NH4O i dodano stężony HCl aż do pH 2. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Roztwór brązowego oleju (3,10 g) w THF (50 ml) poddano działaniu stężonego H2SO4 (2 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono solanką i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i fazy organiczne połączono. Połączone fazy organiczne przemyto wodą aż przemywki miały pH 5 lub wyższe. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując heksan/octan etylu (3:1) (z 22% kwasem octowym) i otrzymano kwas 4-[4I[4I[NI[2,5-dimetylopirolo]sulfonylo]fenylo]]-3-fenyloizoksazol·5Illo]butan-1-owy (1,327 g, 17% w przeliczeniu na oksym) w postaci brązowawej piany, którą odpowiednio użyto bez dalszego oczyszczania.
‘H NMR (CDCL/300 MHz) 8,65 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,43-7,25 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,48-2,37 (m, 8 H), 2,18-2,02 (m, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 4-[4I[4I(aminosulfonylo)fenylo]]I3Ifenyloizoksazol-5-llo]butanowego.
Kwas 4-[4-[4-[NI[2,5Idimetyloplrolo)sulfonylo]fenylo]]-3-fenyloizoksazolI5Iilo]butanI -1-owy z etapu 1 (1,27 g, 2,734 mmola) rozpuszczono w TFA (20 ml) i wodzie 6,7 ml) i ogrzewano do 72°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod wysoką próżnią stosując toluen do usunięcia śladu TFA. Surowy produkt rozpuszczono w minimalnej ilości wodnego roztworu NaHCO3 i przemyto eterem. Otrzymaną fazę wodną zakwaszono stężonym HCl, i otrzymany osad wyodrębniono przez przesączenie i otrzymano kwas 4I[4-[4I(aminoI sulfonylo)Ifenylo]]-3-fenyloizoksazol-5Iilo]butan-1-owy (0,756 g, 72%) w. postaci proszku: t.t. 203,8-206,9°C.
'H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,13 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50-7,25 (m, 9 H), 2,82 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H).
Analiza obliczona dla C‘9H,gN2O5S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25.
Stwierdzono: C, 59,10; H, 4,78; N, 7,18.
Przykład 12
185 510
4i[5iChlorOi3ifenyloizoksazol-4-ilo]brnzenosulfonamid Do mieszaniny 4i[5ihydroi ksy-3-fenyloizoksazol-5iilo]ibrnzrnosulfonamidu (przykład 8)(1,117 g, 3,53 mmola) i trietyloaminy (0,73 ml, 0,53 g, 5,30 mmola) dodano tlenochlorek fosforu (15 ml) i ogrzewano do 70°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Dodano toluen i otrzymany roztwór zatężono pod próżnią, otrzymując brązowy olej. Olej rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto 1 N roztworem HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 4i[5ichlotri 3ifrnyloizoksazol-4iilo]benzrnosulfonamid w postaci brązowej substancji stałej (0,943 g, 84%): t.t. 186,1-187,4°C.
'H NMR (CDCl3 z CD3CN) 7,85 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H). Widmo masowe M+H niejasne przy m/z 335.
Widmo masowe wysokie rozdzielczości obliczone dla C15H12ClN2O3S (M+H): 335, 0274.
Stwierdzono: 335, 0271.
Przykład 13
4i(5iTrifluoromrtanosulfonyloksy-3ifrnyloizoksazol-4iilo]brnzenosulfonamid Zawiesinę 4i[5ihydroksyi3-frnyloizoksazol-4iilo]brnzrnosulfonamldu (przykład 8) (0,275 g, 0,869 mmola), pirydyny (0,077 ml, 0,076 g, 0,956 mmol) i DMAP (0,011 g, 0,087 mmola) w dichlorometanie przechłodzno do -78°C i przez strzykawkę poddano działaniu bezwodnika tπfluorometanosulfonowrgo (0,160 ml, 0,270 g, 0,956 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -78°C i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przemyto roztworem NaHCO3, i wodnym roztworem KHSO4, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnia, otrzymując brązowawa substancję. Materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, otrzymując 4i[5ittifluoromri tanosulfrnoksyi3-fenyloizoksazol-4-ilo]brnzrnosulfonamid (0,123 g, 32%) w postaci białej substancji krystalicznej: t.t. 129,9-135,3°C *H NMR (DMSO-d6) 7,70 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65-7,35 (m, 7 H), 7,31 (br s, 2H).
19f NMR (DMSO-ds) 74,19. Widmo masowe M+H niejasny przy m/z 449.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone dla C16H12F3N2O6S2 (M+H): 449,0089. Stwierdzono: 449,0084.
Przykład 14
F
185 510
4l[3l(3,5-Difluorofenylo)-5-metyloizoksszoll4-llo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie ll(3,5-dllΊιlorofenylo)-2-fenylo-ettsn-l-onu.
W atmosferze azotu, aldehyd 3,5-difluorobenzoesowy (10,0 g, 70 mmoli), dichlorometan (100 ml) i jodek cynku (5 mg) mieszano w 0°C. Kroplami dodano trimetylosililocyjanek (7,64 g, 77 mmoli), wystąpiła nieznaczna egzotermika. Reakcja przebiegała przez 16 godzin, a nastęnie kroplami dodano wodę (5 ml). Mieszaninę przemyto solanką (2 x 30 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod wysoką próżnią. W atmosferze azotu, otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (150 ml) i ochłodzono do -78°C. Kroplami dodano diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/tetrahydrofuran/etylobenzen,
38.5 ml, 77 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Roztwór mieszano przez 0,5 godziny i dodano bromek benzylu (13,17 g, 77 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano aż temperatura osiągnęła -15°C, wówczas mieszaninę wlano do poddawanego mieszaniu roztworu 1N kwasu solnego (150 ml) i kwasu trifluorooctowego (10 ml). Po mieszaniu przez jedną godzinę, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (2 x 50 ml) i zatężono. Otrzymaną ciemną oleistą pozostałość poddano działaniu 2,5 N roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono, pozostałość wykrystalizowano z układu eter/heksan i otrzymano żółtą substancję stałą (15,0 g, 92%). Materiał ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub scharakteryzowania.
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 1l(3,--0ifluorofenylo)-2-fenylo-etan-1-oou
1l(3,--Dll'luorofenylo)-2-fenylOletan-1lOn z etapu 1 (5,00 g, 21,6 mmola), etanol (110 ml), wodę (30 ml), chlorowodorek hydroksyloaminy (3,00 g, 43,1 mmola) i octan sodowy (5,87 g,
43,1 mmola) {połączono i ogrzewano do 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do wody (100 ml) i materiał ten rozdzielono i wyodrębniono przez przesączanie i otrzymano żółtą substancję stałą (2,1 g, 39%). Materiał ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania i scharakteryzowania.
Etap 3. Wytwarzanie 3-(3,5-difluorofenylOl4lfenylo--lmetyloizoksαzolu
W atmosferze azotu, oksym 1l(3,5ldlfluorofenylo)-2-fenylo-etan-1lOnu z etapu 2 (1,9 g,
7,7 mmoiaa i (ttrahhddoifiran ((10 ml) miesszno w (778© Krr^p^lar^i dooano dnzoprooyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie hsrtαo/tetrαhyOrofuran/etylobsozen, 9,5 ml, 19 mmoli) utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Roztwór ogrzano do -20°C, dodano N-acetyloimidal zol (1,06 g, 9,6 mmol) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -20°C przez dodatkową godzinę. Roztwór wlano do 1 N kwasu solnego (50 ml), wyekstrahowano octanem etylu (100 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (2 x 50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej eluując układem octan etdlu:hsksao (1:4). Po zatężeniu odrowisdoich frakcji, materiał ten rozpuszczono w metanolu i dodano kwas p-tolueoosulfooowy (10 mg). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono nad MgSO4, zatężono i otrzymano jasoobrązowy olej (1,3 g, 62%). Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania i scharakteryzowania.
Etap 4. Wytwarzanie 4-[5-metdlOl3l(3,--difluorofenylo)-izoksazol-4-ilo]beozsoosulfooamlO
Kwas chlorasulfooowd (40 ml) ochłodzono do -78°C i wkaoplooo 3l(3,-ldifluorofsoylo-4-fsodlOl5lmetdlolzoksnzol z etapu 3 razruszczpoo w mioimalosj ilości dichlorometanu (6 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaoioę mieszano przez 6 godzin, po czym mieszaninę wkOplono do lodowatej wody (500 ml). Dodano wodorotlenek amorowy (100 ml) i octan etylu (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczna przemyto solanką i wodą, wysuszono rad MgSO4 i zatężono.
185 510
Produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej eluujac układem octan etylu:heksan (1:1). Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano żółty olej, który wykrystalizował podczas stania (0,3 g, 21%): t.t. 58,9-62,2°C.
Ή NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 9, 3 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,8 (s, 3H).
Analiza obliczona dla Cj6Hj2F2N2O3S: C 53,80; H, 3,60; N, 7,84.
Stwierdzono: C, 53,86; H, 3,72; N, 7,56.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości obliczone (M+H): 351, 0615.
Stwierdzono: 351, 0626. 7,56.
Obliczone widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H): 351, 0615.
Stwierdzono: 351, 0626.
Przykład 15
4i[3-(4iBrcmofenylo)-5-metylOiizoksazoli4-ilo]benzenosulfonamid
Kwas chlorosulfonowy (25 ml) ochłodzono do -78°C, a następnie poddano działaniu
4i[5imetylCi4ifenyloizoksazoli3-ilo]bromobenzen (1,5 g, 4,8 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 4 godziny, następnie dodano kroplami do lodowatej wody (500 ml). Dodano wodorotlenek amonowy (100 ml) i octan etylu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto solanką i wodą wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Produkt wykrystalizowano z układu etanol/woda i otrzymano białą substancję stałą (0,6 g, 32%); t.t. 151,9-ł53,2°C.
‘H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,3 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C16Hj3BrN2O3S: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12.
Stwierdzono: C, 48,90; H, 3,37; N, 7,04.
Obliczone widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H): 392, 9909.
Stwierdzono: 392, 9887 Przykład 16
/ h2n
4-[5-Difluorometylo-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid Etap 1. Wytwarzanie 1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-l-onu.
Chlorek aluminium (42,17 g, 316 mmoli) i dichlorometan (350 ml) ochłodzono do 2°C i dodano chlorek fenyloacetylu (40,50 g, 262 mmoli) w dichlorometanie (30 ml). Dodano
2-fluoroanizol (32,77 g, 260 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do stężonego HCl (150 ml),
185 510 przesączono przez ziemię okrzemkową, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO4 zatężono. Drogą krystalizacji z układu dichlorometan/heksan otrzymano białą substancję stałą (29,2 g, 46%); t.t. 105-106°C.
Etap 2. Wytwarzanie 1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-(4-iamnosulfonylofenylo)-efcan-1-onu
Kwas chlorosulfonowy (75 ml) ochłodzono do 0°C i porcjami poddano działaniu 1((3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-etan-1-onu z etapu 1 (15,24 g, 62,4 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i kroplami dodano do lodowatej wody (500 ml). Dodano wodorotlenek amonowy (250 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Białą substancję stałą zebrano przez przesączanie (8,1 g, 40%). Materiał ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania i scharakteryzowania.
Etap 3. Wytwarzanie oksymu 1((3-fluorO'(4-metoks;yί'enylo)-2-(4-aminosulfonylofenylO(eta.n(1(onu
1-(3-FluorO(4-metoksyfenylo)-2((4(aminosulfonylo)fenylo-etan-1(On z etapu 2 (3,0 g, 9,3 mmola), etanol (100 ml), wodę (10 ml), chlorowodorek hydroksyloaminy (1,29 g,
18,6 mmola), i octan sodowy (1,53 g, 18,6 mmola) połączono i ogrzewano do 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do wody (100 ml) oksym wyodrębniono przez przesączanie i otrzymano białą substancję stałą (2,8 g, 89%): t.t. 183,9-186,0°C.
Ή NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (s, 1H), 7,8 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,1 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C15H15FN2O4S: C, 53,25; H, 4,47; N, 8,28.
Stwierdzono: C, 53,01; H, 4,51; N, 8,12.
Etap 4. Wytwarzanie 4-[5-difluotometylo-3i(3-fhloro-4-metoksyfenylo)izoksazol-4(ilo]benze( nosulfonamidu
Oksym 1- (3-fluoro-4(metoksyfenylo)(2((4-aminosulfonylo-fenylo-etan-1(Onu z etapu 3 (2,0 g, 5,9 mmola) i trietylo-aminę (0,60 g, 5,9 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml) i poddano działaniu bis(1,2(chlorodimetylosililo)(etanu (1,27 g, 5,9 mmola) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i kroplami dodano diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/tetrahydrofuran/etylobehzen, 7,75 ml, 19,5 mmola). Roztwór ogrzano do -15°C i dodano difluorooctan etylu (0,89 g, 6,5 mmola). Po mieszaniu przez 0,5 godziny dodano kwas trifiuorooctowy (40 ml) i wodę (10 ml). Otrzymaną ciemną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto solanką, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Ciemną oleistą substancję stałą wykrystalizowano z układu 0 0 octan etylu/heksan i otrzymano białą substancję stalą (0,3 g, 13%): t.t. 188,2-190,0°C.
Ή NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (t,J = 51,9 Hz,lH), 6,7 (bs, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C17H13F3N2O4S: C, 51,26; H, 3,29; N, 7,03.
Stwierdzono: C, 51,35; H, 3,33; N, 6,89.
Przykład 17
h2n
185 510
4-[5-Difluorometylo-3-(4-metoksyfenylo)izoksazol-4-ilo]-benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie lI(4-metoksyfenylo)I2Ifenylo-etan-1-onu.
W atmosferze azotu, aldehyd p-anyżowy (7,35 g, 54 mmoli), dichlorometan (100 ml) i jodek cynku (10 mg) mieszano w 0°C i kroplami poddano działaniu trimetylosililocyjanku (5,95 g, 60 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, a następnie kroplami dodano wodę (5 ml). Mieszaninę przemyto solanką (2 x 30 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod wysoką próżnią. W atmosferze azotu, otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (150 ml) i ochłodzono do -78°C. Kroplami dodano diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/tetrahydrofuran/etylobenzen, 30 ml, 60 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym poddano działaniu chlorku benzylu (10,26 g, 60 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano aż temperatura osiągnęła -10°C. Roztwór wlano do poddawanego mieszaniu roztworu 1N kwasu solnego (150 ml) i kwasu trifluorooctowego (10 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (2 x 50 ml) i zatężono. Dodano wodorotlenek sodowy (2,5 N) aż osiągnięto zasadowy kolor papierka odczynnikowego pH. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, wyekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Po przekrystalizowaniu z układu eter/heksan, otrzymano brązowawą substancję stałą, którą zebrano przez przesączanie (4,2 g, 34%): t.t. 76,7-77,7°C.
Ή NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C^H^O^ C, 79,62; H, 6,24.
Stwierdzono: C, 79,39; H, 6,25.
Etap 2. Wytwarzanie lI(4Imetoksyfenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo)-etan-1-onu.
Kwas chlorosulfonowy (30 ml) ochłodzono do -78°C i poddano działaniu 1-(4ImetOI ksyfenylo^-fenylo-etan-ł-onu z etapu 1 (4,0 g, 18 mmola). Mieszaninę ogrzano do 0°C i mieszano przez 2 godziny, następnie kroplami dodano do lodowatej wody (500 ml). Dodano wodorotlenek amonowy (100 ml) i octan etylu (100 ml) i roztwór mieszano przez 16 godzin. Lepką białą substancję stałą wyodrębniono przez przesączanie, rozpuszczono we wrzącym układzie aceton/woda i pozostawiono na całą noc. Białą substancję stałą wyodrębniono przez przesączanie (2,4 g, 44%); t.t. 253,7-257,7°C.
Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,18 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 7,0 (d, J = 7, 8 IIz, 2H), 4,4 (s, 2IH, 3,,8 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C^H^BrN^S: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12.
Stwierdzono: C, 48,77; H, 3,21; N, 6,99.
Etap 3. Wytwarzanie oksymu lI(4Imetoksyfenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo-etan-lIonu.
1-(4-Metoksyfenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo)-etan-1-on z etapu 2 (1,8 g, 5,9 mmola), etanol (100 ml), wodę (10 ml), chlorowodorek hydroksyloaminy (0,82 g, 11,8 mmola) i octan sodowy (0,97 g, 11,8 mmola) połączono i ogrzewano do 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do wody (100 ml) i utworzyła się biała substancja stała, którą wyodrębniono przez przesączanie (1,3 g, 69%): t.t. 142,5-144,3 °C.
*H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,5 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,7 (d, Hz, 2H), 775 ((, J=8,4 D 2IH J,8 (d, J = 9,0 2ΗΧ J,5 ((s, 2ΗΧ 4,3 ((, JH)) J,8 (s, 3H) .
Etap 4. Wytwarzanie 4-[5IdifluorometyloI3I(4-metoksyfenylo)lzoksazolI4-ilo]benzenosulfonamidu
Oksym 1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo-etan-1-on z etapu 3 (1,2 g,
3,7 mmola), tetrahydrofuran (100 ml) i trietyloaminę (0,37 g, 3,7 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej i poddano działaniu bis(1,2-chlorodimetylosililo) etanu (0,80 g, 3,7 mmola). W atmosferze azotu, roztwór ochłodzono do -78°C. Diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/tetrahydrofuran/etylobenzen, 6,1 ml, 12,2 mmola) dodano kroplami i łaźnię chłodzącą usunięto. Gdy temperatura osiągnie -15°C, dodano difiuorooctan etylu (0,51 g, 4,1 mmola). Po mieszaniu przez 0,5 godziny, dodano kwas trifluorooctowy (30 ml) i wodę (10ml).
185 510
Otrzymaną ciemną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto solanką, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Ciemną oleistą substancję stałą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, eluując układem octan rtylu:heksan (1:1). Odpowiednie frakcje zatężono i wykrystalizowano z układu octan etylu/heksan i otrzymano biała substancję stałą (0,21 g, 15%); t.t. 181,6-182,6°C.
'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H).
Analiza obliczona dla C^H^^^S: C, 53,68; H, 3,71; N, 7,36.
Stwierdzono: C, 53,71; H, 3,74; N, 7,27.
Przykład 18
4i(5iDifluorometylr-3-(4imetylofrnylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamld Etap 1. Wytwarzanie 1-(4-mrtylofrnylo)-2-fenylo-etan-i1-onιl.
W atmosferze azotu, aldehyd p-toluilowy (12,01 g, 100 mmoli), dichlorometan (200 ml) jodek cynku (10 mg) mieszano w 0°C i poddano działaniu trimetylosililocyjanku (10,91 g, 110 mmoli). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 4 godziny, po czym kroplami dodano wodę (5 ml). Mieszaninę przemyto solanką (2 x 50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod wysoką próżnią. W atmosferze azotu, otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszczono w tetrahydtofutanie (200 ml) i ochłodzono do -78°C. Kroplami dodano diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/trtrahydrofutan/rtylobenzen, 55 ml, 110 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano bromek benzylu (18,8 g, 110 mmoli). Mieszaninę ogrzano do -10°C, po czym roztwór wlano do poddawanego mieszaniu roztworu 1N kwasu solnego (150 ml) i kwasu trifluorooctowego (10 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (2 x 50 ml) i zatężono. Dodano wodorotlenek sodowy (2,5 N, 75 ml) i utworzyła się żółta substancja stała, którą wyodrębniono przez przesączanie. Żółtą substancję stałą rozpuszczono we wrzącym układzie aceton/etanol i wykrystalizowano przez dodanie kroplami wody. Jasno żółtą substancję stałą zabrano przez przesączanie (16,7 g, 79%); t.t. 109,6-112,0°C.
Ή NMR (aceton-d6300 MHz) 8,0 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,3 (m, 7H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Analiza obliczona dla C^H^O: C,85,68; H, 6,71.
Stwierdzono: C, 85,77; H, 6,70,
2. Wytwarzanie 1 -^-metylofenylo^-^-aminosulfonylofenyloj-ehan-1 -onu.
Kwas chlorosulfonowy (30 ml) ochłodzono do -78°C i dodano 1-(4-metylofenylo)i2ifrnylo-rtan-1-on z etapu 1 (4,0 g, 18 mmoli). Mieszaninę ogrzano do 0°C i mieszano przez godziny, a następnie dodano kroplami do lodowatej wody (500 ml). Dodano wodorotlenek amonowy (100 ml) i octan etylu (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Utworzyła się biała substancja stała, którą wyodrębniono przez przesączanie. Surowy keton rozpuszczono we wrzącym układzie aceton/etanol/woda pozostawiono na całą noc, po czym utworzoną białą substancję stałą zebrano przez przesączanie (4,2 g, 31%): t.t. 250,4-255,2°C.
185 510
Ή NMR (DMS0-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
Obliczone widmo masowe wysokiej rozdzielczości dla C15H,5NO3S: 290, 0851.
Stwierdzono: 290, 0834.
Etap 3. Wytwarzanie oksym 1-(4-metylofenylr)-2-(4-ammosulfonylofenylo)-etan-1-onu.
1-(4-Metylofenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo)-etan-1-rn z etapu 2 (3,5 g, 12 mmole), etanol (100 ml), wodę (10 ml), chlorowodorek hydroksyloaminy (1,67 g, 24 mmole) i octan sodowy (1,97 g, 24 mmole) połączono i ogrzewano do 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do wody (100 ml), i materiał ten wyodrębniono przez przesączanie i otrzymano białą substancję stałą (2,1 g, 57%): t.t. 163,4-165,8°C.
Etap 4. Wytwarzanie 4-[5-difluorometylo-3-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu
Oksym 1-(4-metylofenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo-etan-1-onu z etapu 3 (2,0 g, 6,6 mmola), tetrahydrofuran (100 ml) i trietyloaminę (0,67 g, 6,6 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej i poddano działaniu bis(l, 2-chlrrodimetylosililo)-etanu (1,42 g, 6,6 mmola). W atmosferze azotu, roztwór ochłodzono do -78°C. Kroplami dodano diizopropyloamid litu (2,0 M roztwór w układzie heptan/tetrahydrofuran/etylobenzen, 10,9 ml, 21,8 mmola) i usunięto łaźnię chłodzącą. Gdy temperatura osiągnęła -15°C, w jednej porcji dodano difluorooctan etylu (0,82 g, 6,6 mmola). Po mieszaniu przez 0,5 godziny dodano kwas trifluorooctowy (30 ml) i wodę (10 ml). Otrzymaną ciemną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto solanką, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Ciemną stałą substancję oleistą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej eluując układem octan etylu:heksan (1:1). Odpowiednie frakcje zatężono, wykrystalizowano z układu octan etylu/heksan i otrzymano biała substancję stałą (0,23 g, 10%); t.t. 169,0-172,3°C.
Ή NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = ,1 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 2,4 (s, 3H).
Obliczone widmo masowe wysokiej rozdzielczości dla: C17H15F2N2O3S (M+H): 365, 0771.
Stwierdzono: 365, 0779.
Przykład 19
4-[3-(3-Chlorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 1-(3-chlorofenylo)-2-fenyIo-etan-1-onu.
W atmosferze azotu, w 10°C, do poddawanej mieszaniu mieszaniny aldehydu 3-chlorobenzoesowego (15,0 g, 108,3 mmola) i jodku cynku (0,75 g) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano cyjanotrimetylosilan (13,36 ml, 105,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut i wlano do wodnego roztworu wodorwęglanu sodowego (200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (200 ml), wysuszono, zatężono i otrzymano cyjanohydrynę. Roztwór tetrahydrofuranu (100 ml) i heksametylodisililoamidu litu (96,4 ml, 1 N,
96.4 mmola) ochłodzono do -78°C. Do powyższej mieszaniny powoli dodano cyjanohydrynę w tetrahydrofuranie (50 ml). Po 15 minutach, w -78°C, dodano bromek benzylu (15,11 g
88.4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wlano do kwasu trifluororctowegr (200 ml) zawierającego 10% wody
185 510 i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zobojętniono stałym Na2CO3, wyekstrahowano octanem etylu (300 ml), przemyto solanką (200 ml), wysuszono i zatężono. Pozostałość mieszano z wodnym roztworem NaOH (2 N, 200 ml). Utworzoną substancję stałą przesączono, przemyto wodą, wysuszono, przekrystalizowano z heksanu i otrzymano pożądany keton (19,5 g, 78%):
t.t. 153-156°C.
Ή NMR (CDCy 7,99-7,82 (m, 4H), 7,51-7,19 (m, 5H), 4,03 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-etan-1-onu.
Mieszaninę 1i(3-chlorofenylo)-2-fenylo-etan-1iCnu z etapu 1 (9,3 g, 40,4 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (7,29 g, 105,0 mmola), octanu sodowego (20,6 g, 251 mmola), etanolu (90 ml) i wody (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, rozcieńczono wodą (200 ml) i ochłodzono. Utworzony osad przesączono, wysuszono, przekrystalizowano z układu heksan/octan etylu i otrzymano pożądany oksym (8/2 g, 83%); t.t. 120-121°C.
Ή NMR (CDCl3) 7,62-7,21 (m, 9H), 4,20 (s, 2H) .
Etap 3. Wytwarzanie 4-[5-metylo-3-(3-chlorofenylo)-izoksazcł-4-ilo]benzenosulfonamidu. W -78°C, butylolit (11,8 ml, 1,6 N, 18,9 mmola) dodano do roztworu oksymu HS-chlorofenylo)-2-fenylOietan-l-onu z etapu 2 (2,11 g, 8,60 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (45 ml) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -78 C, ogrzano do 0°C, a następnie ochłodzono ponownie do -78°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (0,832 g, 9,45 mmola) i ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję ugaszono nasyconym NH4O, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Chromatograficzne oczyszczanie pozostałości (żel krzemionkowy, chromatografia rzutowa, heksan:octan etylu (2:1)) dało pożądany hydrat. Hydrat dodano do kwasu chlorosulfonowego (10 ml) w 0°C i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (25 ml), a następnie ostrożnie wlano do mieszaniny lód-woda. Ugaszoną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Warstwę organiczną dodano do wodorotlenku amonowego (200 ml) i mieszano przez 18 godzin. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (1:1 octan etylu, heksan) pozostałości dała pożądany produkt w postaci materiału krystalicznego (0,40 g): t.t. 72-83°C.
Ή NMR (CDCl3) 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46-7,13 (m, 6H), 5,4 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). FABMS obliczony dla C]6H13ClN2O3S: 348 (M+).
Stwierdzono = 348.
Przykład 20
4-[3-(3,4iDifluorofenylo)i5imetyloizoksazoli4iilc]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 1-(3,4-difluorofenylo)-2-fenylo-etan-1iCn.
W atmosferze azotu i 10°C, do poddawanej mieszaniu mieszaniny aldehydu 3,4-difluorobenzoesowego (15,0 g, 105,6 mmola) i jodku cynku (0,90 g) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano cyjanotrimetylcsilan (13,36 ml, 105,6 mmola). Mieszaninę
185 510 mieszano przez 90 minut i wlano do wodnego roztworu NaHCO3 (200 ml). Warstwę organiczna przemyło solanką (200 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano cyjanohydrynę. Roztwór tetrahydrofuranu (100 ml) i heksametylodisililoamidu litu (118,0 ml, 1N, 118,0 mmoli) ochłodzono do -78°C. Do powyższej mieszaniny powoli dodano cyanohydrynę w tetrahydrofuranie (50 ml). Po 15 minutach, w -78°C, dodano bromek benzylu (18,06 g 106,67 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wlano do kwasu trifluorooctowego (90%), mieszano przez 2 godziny, i zobojętniono stałym Na2COy Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (300 ml), przemyto solanką (200 ml), wysuszono i zatężono. Pozostałość zmieszano z wodnym NaOH (2 N, 200 ml). Utworzoną substancję stałą przesączono, przemyto wodą, wysuszono i przekrystalizowano z heksanu i otrzymano pożądany keton (13,55 g, 55%); t.t. 116-121°C.
Ή NMR (CDO3) 7,86-75 (m, 2H), 7,37-7,18 (m, 7H), 4,23 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 1-(3,4-difluorofenylo)-2-fenylo-etan-1-onu.
Mieszaninę 1-(3,4-difluorofenylo)-2-fenylo-etan-1-onu z etapu 1 (12,5 g, 53,88 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (9,4 g, 135,4 mmola) i octanu sodowego (268,5 mmola) w układzie etanol/woda (1:1, 250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po dodaniu wody (200 ml) utworzył się osad. Osad przesączono, wysuszono, przekrystalizowano z heksanu i otrzymano pożądany oksym (10 g, 75%); t.t. 81-82°C.
Ή NMR (CDCl3) 7,5-7,06 (m, 9H), 4,18 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[5-metylo-3-(3,4-difluorofenylo)-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
W -78°C, do roztworu oksymu 1-(3,4-difluorofenylo)-2-fenylo-ettan-1-onu z etapu 2 (5,505 g, 20,5 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) dodano butylolit (18,1 ml,
1,6 N, 45 mmoli). Mieszaninę reiOkcyjną mieszano przez 30 minut w -78°C, podgrzano do 0°C, a następnie ochłodzono do -78°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (1,801 g, 20,45 mmola) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję ugaszono nasyconym roztworem chlorku amonowego, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pożądany hydrat otrzymano przez oczyszczanie pozostałości (żel krzemionkowy, chromatografia rzutowa, heksan:octan etylu (2:1)). Hydrat dodano do kwasu chlorosulfonowego (10 ml) w 0°C i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (25 ml), a następnie ostrożnie wlano do mieszaniny. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (200 ml) i warstwę organiczną dodano do wodorotlenku amonowego (200 ml) mieszano przez 18 godzin. Warstwę organiczną wyodrębnioną, przemyło solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4 1 zatężono pod próżnią. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (1:1 octan etylu/heksan) pozostałości dała pożądany produkt w postaci materiału krystalicznego (0,360 g): t.t. 149-153°C.
Ή NMR (CDC13) 7,88 (d, 2H, J = 7,85 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,04-7,19 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). FABMS obliczone dla C^H^^C^S: 350 (M+).
Stwierdzono = 350.
Przykład 21
185 510
4([[4-[4-(ammosulfonylo)fenylo](3(fenyloizoksazol-5-ilo]metoksy]benzoesan metylu W temperaturze pokojowej, 4-hydroksybenzoesan metylu (152,0 mg, 1,00 mmol),
4-[5(Chlotom.etylO(3(fenyloizoksazol(4(ilo]-benzenosulf'onamid [przykład 1 (k) 300,0 mg, 0,86 mola] i węglan potasowy (200 mg, 1,44 mmola) zmieszano razem w dimetyloformamidzie (5,0 ml) przez 168 godzin. Roztwór wlano do octanu etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 50 ml) i solanką (2 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym, eluując heksanami i octanem etylu. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i otrzymano 4([[4-[4-(aminosulfonylo)feny( lo^d-fenyloizoksazol^-i^metoksy^enzoesan metylu w postaci białej piany (149 mg, 37%).
Ή NMR (CDCy 3,90 (s, 3H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,44 (m, 7H), 7,91 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz).
Widmo masowe obliczone dla C24H20N2O6S: 464.
Stwierdzono: 465 (M+H).
Przykład 22
Kwas 4([[4-[4((aminosulfonylo) fenylo^-fenyloizoksazol-S-ilolmetoksyjbenzoesowy 4([[4([4-(Ammosulfonylo)fenylo]-3(fenyloizoksazol-5-ilo]metoksy]benzoesan metylu (przykład 21) (65,0 mg, 0,14 mmola) rozpuszczono w układzie tetrahydrofuran/metanol/woda (5,0 ml 7:2:1) i dodano wodorotlenek litowy (10 mg, 0,250 mmola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej cieczowej chromatografii ciśnieniowej stosując Clg kolumnę z odwróconą fazą. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i otrzymano surowy kwas 4-[[4([4(aminosulfonylo)fenylo]-3-fenyloizoksazol-5-ilo]metoksy]benzoesowy w postaci białego materiału krystalicznego (38 mg, 60%): t.t. 206,4-207,9°C.
1H NMR CD3OD 5,29 (S, 2H) 7,01 (d, 8,4 Hz), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,84-7,97 (m, 4H). Widmo masowe obliczone dla C23H18N2O6S: 450.
Stwierdzono: 451 (M+H).
Niżej przedstawiono ocenę biologiczną nowych związków.
Test karageninowy obrzęku poduszki łapy szczura Test karageninowy obrzęku poduszki łapy szczura przeprowadzono stosując zasadniczo takie same materiały, odczynniki i procedury jak zostały opisane przez Wintera i wsp. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce szczurów szczepu Sprągue-Dawley wyselekcjonowano w ten sposób, że średni ciężar ciała w każdej grupie był możliwie jak najbardziej zbliżony. Szczury głodzono ze swobodnym dostępem do wody przez okres dłuŻszy niż szesnaście godzin bezpośrednio przez testem. Szczurom podano doustnie (1 ml) związek w stanie zawiesiny w nośniku, zawierający 0,5% metylocelulozy i 0,025% środka powierzchniowo czynnego, lub sam tylko nośnik. Jedną godzinę później wstrzyknięto podskórnie
185 510 w podeszwę 0,1 ml mieszaniny 1% roztwór karageniny 0,9% jałową solanką i mierzono objętość nastrzykniętej stopy za pomocą pletyzmometru podłączonego do przetwornika ciśnieniowego z wskaźnikiem cyfrowym. W trzy godziny po wstrzyknięciu karageniny ponownie mierzono objętość stopy. Średni obrzęk stopy w grupie zwierząt, którym podano lek porównywano z grupą zwierząt, której podano placebo (Ottemess and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, w Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lambardino, wyd. 1985)). Hamowanie w % wyrażono jako % zmniejszania objętości łapy kontrolnej oznaczonej w tym postępowaniu i dane dla wybranych związków według wynalazku podsumowano w tabeli I.
Test wywołanego karageniną znieczulenia szczura Test wywołanego karageniną znieczulenia szczura przeprowadzono stosując zasadniczo takie same materiały, odczynniki i procedury jak zostały opisane przez Hargreaves i wsp., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley poddano działaniu w sposób podobny do wyżej opisanego testu karageninowego obrzęku podeszwy łapy szczura. Trzy godziny po wstrzyknięciu karageniny, szczury umieszczono w specjalnej pleksiglasowej klatce z przeźroczystą podłogą wyposażoną w lampę o wysokim natężeniu światła jako źródła promienia cieplnego, która nadaje się do umieszczenia pod podłogą. Po dwudziestominutowym okresie początkowym, rozpoczęto pobudzanie termiczne albo na nastrzykniętą stopę lub na przeciwstronną nie nastrzykniętą stopę. Fotokomórka wyłączała wyłącznik czasowy lampy gdy światło zostało przerwane przez cofnięcie stopy. Mierzono czas, w którym szczur wycofywał swoją stopę. Czas utajenia spowodowany cofańęciem w sekundach mierzono dla grupy kontrolnej i grupy której podano lek, i w ten sposób określano czas hamowania przeczulicy bólowej stopy. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
Obrzęk łapy szczura Znieczulenie
% hamowania przy 10 mg/kg ciężaru ciała % hamowania przy 10 mg/kg ciężaru ciała
Przykład
1 29 33
1() 37 28
6 57 74
Ocena aktywności in vitro COX-1 i COX-2
Związki według wynalazku wykazują hamowanie in vitro COX-2. Zilustrowane w przykładach hamowanie aktywności COX-2 dla związków według wynalazku wykonano następującymi metodami.
a. Wytwarzanie rekombinantowych baculowirusów COX
Rekombinantowe COX-1 i COX-2 wytworzono w sposób opisany przez Gierse’a i wsp. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Fragment 2,0 kb zawierający rejon kodujący ludzki lub mysi COX-1, względnie ludzki lub mysi COX-2 klonowano w miejscu BamHl baculowirusa wektora przenoszenia pVL1393 (Invitrogen) w celu wytworzenia wektorów przenoszenia baculowirusa dla COX-1 i COX-2, w sposób podobny do metody opisanej przez D.R.O’Reilly i wsp. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantowe baculowirusy wyodrębniono przez transfekcję 4 pm DNA wektora przenoszenia baculowirusów do owadzich komórek SF9 (2 x 10 ) razem z 200 mg linearyzowanego plazmidu DNA baculowirusa, za pomocą metody fosforanu wapnia. Patrz M.D. Summers i G.E. Smith, A manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantowe wirusy oczyszczono przez trzykrotne oczyszczanie łysinkowe i wytworzono zbiór wirusów o wysokim mianie (107 _ 108 jednostek łysinkowych/ml). W przypadku produkcji na dużą skalę komórki owadzie zakażono w 10 l kadziach fermentacyjnych (0,5 x 106ml) rekombinantowym zbiorem baculowiusów, których różnorodność zakażenia wynosiła 0,1. Po 72 godzinach komórki odwirowano i granulkę
185 510 komórek homogenizowano w pożywce Tris/sacharoza (50 mM: 25%, pH 8,0) zawierającej 1% 3i[(3-cholamidopropylo)dimetyloamonio]-1-ptopanosulfonianu (CHAPS). Homogenat odwirowano przy 10000xG przez 30 minut i otrzymany supernatant zmagazynowano w -80°C przed poddaniu próbie oznaczenia aktywności COX.
b. Oznaczanie aktywności COX-1 i COX-2.
Aktywność COX oznaczono jako tworzenie się PGE2/pg białka/czas stosowany w teście ELISA dla wykrycia uwalniania się prostaglandyny. CHAPS - rozpuszczające membrany komórek owadzich zawierających odpowiednie enzymy COX inkubowano w buforze fosforanu potasowego (50 mM, pH 8,0) zawierającym epinefrynę, fenol i hem z dodatkiem kwasu arachidonowego (10 pm). Związki inkubowano wstępnie z enzymem przez 10 -20 minut przed dodaniem kwasu arachidonowego. Jakakolwiek reakcja między kwasem arachidonowym i enzymem była zatrzymywana po dziesięciu minutach w 37°C/temperatura pokojowa przez przeniesienie 40 pl mieszaniny reakcyjnej do 160 pl buforu ELISA i 25 pm indometacyny. Utworzoną PGE2 zmierzono za pomocą standardowej technologii ELISA (Cayman Chemical). Wyniki przedstawiono w tabeli II.
Tabela II
Przykład COX-2 IDs0 pM COX-1 ID^pM
1 2 3
1 0,1 100
la 0,1 17,4
1b 0,1 13,2
1c 0,1 6,2
1d 0,1 25,8
1e 0,1 37,7
1f 0,2 54
1g 0,1 100
1h 0,1 4,7
1i 0,1 .8,6
1j 0,1 100
1k 0,1 50,7
11 0,1 100
1m 0,1 100
2 0,9 17,4
3 2,6 0,6
4 3 100
4a 0,1 90,5
4b 0,1 100
4c 0,1 66,5
4d 0,1 44
5 1,4 100
6 0,2 100
7 35
185 510 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
8 2,5 >100
9 3,5 >100
10 5,1 >100
11 1,5 >100
12 <0,1 >100
13 0,9 >100
14 22,5 >100
15 0,6 >100
16 1,7 >100
17 <0,1 16
18 0,5 100
19 0,3 93
20 1,0 >100
21 <0,1 >100
22 19 >100
Biologiczne paraOdgmntd testowania hamującej aktywności tych związków znajdują się w publikacji WO 95/13076, opublikowanej 18 maja 1995 r.
Niniejszy wynalazek obejmuje klasę środków farmaceutycznych zawierających związki aktywne w tej złożonej terapii w połączeniu z jednym lub wieloma nietoksdczodmi, farmaceutdczois dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami i/lub środkami pomocniczymi (ogólois, w tym opisie, onzdwaodmi materiałami „nośnikowymi”) i, w razie potrzeby, innymi składnikami aktywnymi. Związki aktywne według wynalazku możoa podawać w jakikolwiek odpowiedni sposób, korzystnie w postaci środka farmaceutycznego dostosowanego do tego sposobu podawania i w skutecznej dawce Ola zamierzonego leczenia. Związki aktywne i środkl farmaceutyczne, na przykład, możoa podawać doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, poOskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci, oa przykład, tabletki, kapsułki, zawiesiny lub płyou. Środek farmaceutyczny, korzystnie, sporządza się w postaci jednostki dawkowej zawierającej określoną ilość składnika aktywnego. Składnik aktywny możoa również podawać przez wstrzyknięcie, w postaci kompozycji, w której możoa stosować odpowiedni nośnik, oa przykład, solankę lub wodę.
Ilość podawanych związków terapeutycznie aktywnych i reżim dawkowania w leczeniu stanu chorobowego zależy od wielu czynników, w tym wieku, wagi, płci i stanu medycznego poddawanego leczeniu osobnika, ostrości stanu chorobowego, sposobu i częstości podawania oraz konkretnego związku stosowanego, a więc może być bardzo szeroka. Środki farmaceutyczoe mogą zawierać składniki aktywne w zakresie od 0,1 do 2000 mg, korzystnie w zakresie 0, 5 do 500 mg, a najkorzystniej między 1 i 100 mg. Odpowiednia dawka dzienna może wynosić 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie między 0,5 i 20 mg/kg ciężaru ciała, a rajkorzystniej między 0,1 do 10 mg/kg ciężaru ciała. Ta dawka Ozisoon może być podawana w jednej do czterech dawek dziennie.
W przypadku łuszczycy i innych starów skórnych, może on być podawany w postaci preparatu związków według wynalazku do podawania miejscowego, na powierzchnię dotkniętą chorobą, dwa do czterech razy OzIsooIs.
185 510
W przypadku zapaleń oka lub innych zewnętrznych tkanek, np. ust i skóry, środki farmaceutyczne korzystnie podaje się w postaci maści lub kremu do podawania miejscowego, względnie w postaci czopka, zawierającego składniki aktywne w całkowitej ilości środka, na przykład, 0,075-30% wagowo/wagowych, korzystnie 0,2-20% wagowo/wagowych, a najkorzystniej 0,4-15% wagowo/wagowych. W przypadku sporządzania maści, składniki aktywne można przygotowywać w postaci kremu z parafinowym lub mieszającym się z wodą podłożem maści. Alternatywnie, składniki aktywne można sporządzać w postaci laremu z podłożem kremu typu olej w wodzie. W razie potrzeby, faza wodna podłoża kremu może obejmować, na przykład, co najmniej 30% wagowo/wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy, butano-1,3-diol, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy i mieszaniny takich związków. Środek do podawania miejscowego może korzystnie zawierać związek, który poprawia absorpcję lub przenikanie składnika czynnego przez skórę lub inną dotkniętą chorobą powierzchnię. Przykłady takich środków poprawiających dermatologiczne przenikanie obejmują dimetylosulfotlenek i pokrewne analogi. Związki według wynalazku można podawać za pomocą urządzenia do podawania przeskórnego. Korzystnie podawanie miejscowe można przeprowadzać stosując albo plaster ze zbiornikiem i porowate membraną lub stałą matrycę. W każdym przypadku substancja aktywna uwalnia się ze zbiornika przez membranę w sposób ciągły lub w postaci mikrokapsułek, do przylepnego składnika aktywnego, który styka się ze skórą lub śluzówką odbiorcy. Jeśli składnik aktywny absorbowany jest przez skórę, odbiorcy podaje się kontrolowany i ustalony przepływ składnika aktywnego. W przypadku mikrokapsułek, środek kapsułkujący można spełniać funkcję membrany.
Fazę olejową w emulsjach według wynalazku można sporządzać ze znanych składników w znany sposób. Podczas gdy faza może zawierać jedynie środek emulgujący, to może on zawierać mieszaninę co najmniej jeden środek emulgujący z tłuszczem lub olejem albo zarówno z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydrofitowy środek emulgujący jest ujęty razem z lipofilowym środkiem emulgującym, który działa jako stabilizator. Korzystnym jest stosowanie zarówno oleju jak i tłuszczu. Środek (-ki) emulgujący (-e), razem lub bez stabilizatora (-ów) uzupełnia, tak zwany, emulgowany wosk i wosk razem z olejem i tłuszczem tworzy tak zwaną emulgowaną podstawę maści, która tworzy dyspergowaną fazę olejową preparatów w postaci kremu. Odpowiednie środki emulgujące lub stabilizatory emulsji do stosowania w środkach według wynalazku obejmują, między innymi, środki o nazwie Tween 60, Span 80, alkohol cetostearynowy, alkohol mirystynowy, monostearynian gliceryny i laurylosiarczan sodowy.
Wybór odpowiednich olei lub tłuszczów do sporządzania preparatów opiera się na osiągnięciu pożądanych właściwości kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność związku w wielu olejach, które prawdopodobnie będą użyte w farmaceutycznych środkach emulsyjnych, jest bardzo mała. A więc, krem powinien być niemazistym, nieplamiącym i dającym się sprać produktem, o odpowiedniej konsystencji w celu uniknięcia przeciekania z tubek lub innych pojemników. Można stosować mono- lub dwuzasadowe estry alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak di-izoadypinian, stearynian izocetylowy, diester kwasów tłuszczowych pochodzących z oleju kokosowego i glikolu propylenowego, mirystynian izopropylowy, oleinian decylowy, palmitynian izopropylowy, stearynian butylowy, palmitynian 2-etyloheksylowy lub mieszanki estrów o rozgałęzionych łańcuchach. W zależności od wymaganych właściwości, można je stosować pojedynczo lub w postaci mieszanek. Alternatywnie, można stosować lipidy o wysokich temperaturach topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina, względnie inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oka obejmują krople do oczu, w których składniki aktywne rozpuszcza się lub zawiesza w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w wodnym rozpuszczalniku dla składników aktywnych. Przeciwzapalne składniki aktywne, korzystnie, są obecne w preparatach w stężeniu 0,5 - 20%, korzystnie 0,5 - 10%, a zwłaszcza około 1,5% wagowo/wagowych.
185 510
Dla celów terapeutycznych, związki aktywne w środkach według wynalazku są zazwyczaj łączone z jednym lub wieloma środkami pomocniczymi odpowiednimi do wskazanego sposobu podawania. W przypadku podawania doustnego, związki można mieszać z laktozą, sacharozą, proszkiem skrobiowym, estrami celulozy z kwasami alifatycznymi, alkilowymi estrami celulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezowym, tlenkiem magnezowym, solami sodowymi lub wapniowymi kwasu fosforowego i kwasu siarkowego, żelatyną, gumą arabską, alginianem sodowym, poliwinylcpirolidonem i/lub polialkoholem winylowym i następnie tabletkuje się lub kapsułkuje w celu zapewnienia dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać środki służące do kontrolowanego uwalniania, jakie można zapewnić w dyspersjach związku aktywnego hydroksypropylometyloceluloza. Środki do podawania pozajelitowego mogą być w postaci wodnych lub niewodnych izotonicznych, jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Roztwory te i zawiesiny można sporządzać z jałowych proszków lub granulek mających jeden lub wiele nośników lub rozcieńczalników wymienionych przy omawianiu środków do podawania doustnego. Związki można rozpuszczać w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z nasion bawełny, oleju z orzeszków ziemnych, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodowym i/lub różnych buforach. W technice farmaceutycznej dobrze i szeroko znane są inne środki pomocnicze i sposoby podawania.
Poniższy przykład ilustruje typowy sposób wytwarzania dawki jednostkowej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, odpowiedniej do podawania ogólnoustrojowego.
Stosowane określenie substancja czynna (S.C.) dotyczy związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Przykład 53. Tabletki powlekane
Mieszaninę 100 g S.C., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie, dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Następnie, do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Do mieszaniny tej dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do otrzymanej mieszaniny dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims (12)

1. Nowa pochodna podstawionego izoksazolu o wzorze (III)
III w którym
R7 oznacza CrC6-alkil, neopentyl, cykloheksylometyl, (4-chlorofenylo)metyl, difluorometyl, chlorometyl, metoksymetyl, 3-hydroksypropyl, 2-karboksyetyl, karboksymetyl, hydroksymetyl, karboksyl, hydroksyl, 3-karboksy-2-metylopropyl, karboksymetoksymetyl,
3- karboksypropyl, atom chloru, trifluorometylosulfonyloksyl, metoksykarbonylofenoksymetyl, karboksyfenoksymetyl; i
R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, CrC6-alkil, atom chlorowca i CrC()alkoksyl;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R7 oznacza C,-C6-alkil.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
4. Związek według zastrz. 2, w którym R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy,
4- chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R7 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl.
6. Związek według zastrz. 5, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
7. Związek według zastrz. 5, w którym R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy, 4-chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R7 oznacza metyl.
9. Związek według zastrz. 8, w którym R8 oznacza atom wodoru, 3-fluoro i 4-metoksy, 4-chloro, 4-fluoro, 3-fluoro i 4-metylo, 3-chloro i 4-metylo, 3-fluoro, 3,5-difluoro, atom bromu, 4-metoksy, 4-metylo, 3-chloro, 3,4-difluoro.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, metoksyl.
11. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:
4-[3-(3,5-difluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(4-bromofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
185 510
4-[5-difluorometylo-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-difluorometyio-3-(4-metyiofenylo)izoksazol-4-iio]benzenosulfonamid;
4-[5-difluorometylo-3-(4-metoksyfenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(3-chlorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(3,4-difluorofenyio)-5-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosuifonamid;
4-[5-etylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-fenylo-5-propyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-izopropylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-butylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4- [5 -izobutylo-3 -fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-neopentylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-difluorometylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-chlorometylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(4-chlorofenylo)-5-metylo-izoksazoi-4-ilo]benzenosulfbnamid;
4-[3-(4-fluorofenylo)-5-metylo-izoksazoi-4-iio]benzenosuifonamid;
4-[3-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-metylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(3-chioro-4-metyiofenylo)-5-metyio-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-metylo-3-fenyio-izoksazol-4-iio]benzenosuifonamid;
4-[3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-metylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid.
12. Środek farmaceutyczny zawierający znany nośnik i/lub substancje pomocznicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionego izoksazolu o wzorze (III) w którym
R7 oznacza Cj-Cg-alkil, neopentyl, cykloheksylometyl, (4-chlorofenylo)metyl, difluorometyl, chlorometyl, metoksymetyl, 3-hydroksypropyl, 2-karboksyetyl, karboksymetyl, hydroksymetyl, karboksyl, hydroksyl, 3-karboksy-2-metylopropyl, karboksymetoksymetyl, 3-karboksypropyl, atom chloru, trifluorometylosulfonyloksyl, metoksykarbonylofenoksymetyl, karboksyfenoksymetyl; i
R8 oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, Cj-Cgalkil, atom chlorowca i Cj-Cgalkoksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna izoksazolu i środek farmaceutyczny zawierający tę pochodną.
PL96321814A 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny PL185510B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
PCT/US1996/001869 WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-02-12 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321814A1 PL321814A1 (en) 1997-12-22
PL185510B1 true PL185510B1 (pl) 2003-05-30

Family

ID=27011981

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96351239A PL185544B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
PL96321814A PL185510B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96351239A PL185544B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5859257A (pl)
EP (1) EP0809636B1 (pl)
JP (2) JP3267300B2 (pl)
CN (2) CN1107058C (pl)
AT (1) ATE223390T1 (pl)
AU (1) AU699593B2 (pl)
BR (1) BR9607035A (pl)
CA (1) CA2212836C (pl)
CZ (1) CZ293211B6 (pl)
DE (3) DE10399017I2 (pl)
DK (1) DK0809636T3 (pl)
ES (1) ES2183935T3 (pl)
FI (1) FI120736B (pl)
HK (1) HK1058004A1 (pl)
LU (1) LU91024I2 (pl)
NL (1) NL300128I2 (pl)
NO (2) NO312066B1 (pl)
NZ (2) NZ302586A (pl)
PL (2) PL185544B1 (pl)
PT (1) PT809636E (pl)
RO (1) RO119946B1 (pl)
RU (1) RU2200158C2 (pl)
WO (1) WO1996025405A1 (pl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
CA2246265A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
EP0979077A1 (en) * 1997-04-18 2000-02-16 G.D. Searle &amp; Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO1999002507A1 (fr) * 1997-07-09 1999-01-21 Nippon Soda Co., Ltd. Composes d'isoxazole, procede de preparation desdits composes, ainsi qu'insecticides et acaricides
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
WO2000007996A2 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Pyrazoles as estrogen receptor modulators
AU5467699A (en) 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
AU1930301A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Pharmacia Corporation Valdecoxib compositions
KR100793668B1 (ko) * 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
EP1239857B1 (en) * 1999-12-22 2006-04-19 Pharmacia Corporation Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
EP1296971A2 (en) * 2000-04-25 2003-04-02 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AU2001275004A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-11 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
CN100488500C (zh) 2000-07-20 2009-05-20 劳拉斯有限公司 Cox-2抑制剂预防免疫缺陷的用途
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (pl) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005509608A (ja) * 2001-10-02 2005-04-14 ファルマシア コーポレイション ベンゼンスルホニル化合物の製造方法
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
JPWO2003068239A1 (ja) * 2002-02-12 2005-06-02 住友製薬株式会社 新規外用剤
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004000284A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
AU2003221322A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-16 Sds Biotech K.K. Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri- and horticultural fungicide
WO2003087062A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Cadila Healthcare Limited 4-(heterocyclyl)-benzenesulfoximine compounds for the treatment of inflammation
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004007024A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004087683A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
PT2266585E (pt) * 2003-05-07 2013-07-09 Osteologix As Sais de estrôncio hidrossolúveis para uso no tratamento de afeções cartilagíneas e/ou ósseas
ATE342722T1 (de) 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
HUP0302219A2 (hu) * 2003-07-16 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP5100126B2 (ja) 2004-12-28 2012-12-19 あすか製薬株式会社 ピリミジニルイソオキサゾール誘導体
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US8207203B2 (en) 2006-06-28 2012-06-26 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivatives
CN101478989A (zh) * 2006-06-28 2009-07-08 Aska制药株式会社 炎性肠病的处置剂
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
AU2008215659B2 (en) 2007-02-16 2012-11-01 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
TWI365071B (en) * 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009132172A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline compounds and their use to suppress inflammation or treat inflammatory disease
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ592603A (en) * 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
CN104193694B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN109970673B (zh) * 2017-12-28 2021-02-19 北京康派森医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
CN108129411A (zh) * 2017-12-28 2018-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法
RU2684322C1 (ru) * 2017-12-29 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN110357824A (zh) * 2019-06-10 2019-10-22 中山大学 [3,5-二取代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物及制备方法和应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
US5399577A (en) * 1991-05-01 1995-03-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivatives and salts thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
WO1994017059A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
WO1994020475A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
NL300128I1 (nl) 2003-07-01
PT809636E (pt) 2002-12-31
US5859257A (en) 1999-01-12
CN1442139A (zh) 2003-09-17
HK1058004A1 (en) 2004-04-30
AU699593B2 (en) 1998-12-10
DE10399017I2 (de) 2006-04-27
JP3267300B2 (ja) 2002-03-18
EP0809636A1 (en) 1997-12-03
PL185544B1 (pl) 2003-05-30
JPH11503722A (ja) 1999-03-30
EP0809636B1 (en) 2002-09-04
NO973711D0 (no) 1997-08-12
CZ293211B6 (cs) 2004-03-17
AU4867196A (en) 1996-09-04
CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
FI973292A0 (fi) 1997-08-11
CN1214790C (zh) 2005-08-17
CA2212836C (en) 2003-08-12
NO312066B1 (no) 2002-03-11
LU91024I2 (fr) 2003-08-04
CN1107058C (zh) 2003-04-30
FI973292A (fi) 1997-10-10
CN1181075A (zh) 1998-05-06
DE10399017I1 (de) 2012-05-16
NZ302586A (en) 1999-08-30
DE69623444D1 (de) 2002-10-10
RO119946B1 (ro) 2005-06-30
NL300128I2 (nl) 2003-09-01
RU2200158C2 (ru) 2003-03-10
NZ336369A (en) 2005-04-29
DK0809636T3 (da) 2003-01-06
NO973711L (no) 1997-10-06
WO1996025405A1 (en) 1996-08-22
US5985902A (en) 1999-11-16
ES2183935T3 (es) 2003-04-01
CA2212836A1 (en) 1996-08-22
PL321814A1 (en) 1997-12-22
BR9607035A (pt) 1997-11-04
FI120736B (fi) 2010-02-15
JP2002179656A (ja) 2002-06-26
DE69623444T2 (de) 2003-06-05
NO2003005I2 (no) 2007-12-11
ATE223390T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185510B1 (pl) Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
KR100340771B1 (ko) 염증치료용 치환 이소옥사졸
ES2289139T3 (es) Profarmacos de inhibidores de la cox-2.
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
ES2208964T3 (es) Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
JPH11509835A (ja) 炎症を治療するための置換オキサゾール
KR0133550B1 (ko) 3-벤질리덴-1-카르바모일-2-피롤리돈 유사체
ES2311571T3 (es) Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
PT808305E (pt) Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao
US20030087902A1 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
JPH10504542A (ja) 炎症処置用の置換チアゾール化合物
PT808304E (pt) Piridinas 2,3-substituidas para o tratamento da inflamacao
EA003754B1 (ru) 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид
US6090834A (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
TW449587B (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120212