DE4314966A1 - 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole mit hemmenden Eigen­ schaften auf die Lipoxygenase und/oder weitere Enzyme der Arachidonsäure- Kaskade sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale sowie von entzündlichen und allergischen Erkrankun­ gen im weitesten Sinne.

Die Verwendung von Isoxazol-Derivaten im o.g. Therapiebereich ist unter anderem für N-substituierte 4-Carboxamid-2-methyl-isoxazole (DE 25 24 959 und DE 2 65 009, G. Heubach u. a.) und für isoxazol-5-yl-substituierte Essigsäuren (EP 26928, R.G. Micetich u. a.) beschrieben; 5-(2-hydroxystyryl)-substituierte Isoxazole (EP 5186, Thieme, P.C. u. a.) bzw. davon durch Substitution an der phenolischen Hydroxygruppe abgeleitete Derivate (DE 30 06 809, R. Schlecker u. a.) weisen jedoch ein anderes Wirkungsspektrum (Herzrhythmusstörungen, Hypertonie) auf.

Es ist bekannt, daß die durch die Enzymfamilie der Lipoxygenasen gebildeten Oxyge­ nierungsprodukte der Arachidonsäure und anderer Polyenfettsäuren maßgeblich am Symptomenkomplex einer Vielzahl entzündlicher und allergischer Erkrankungen sowie anderer Störungen beteiligt sind (vgl. Samuelsson, B. u. a., Science 237, (1987), 1171; Parker, C.W., Ann. Rev. Immunol. 5, (1987), 65; Drazen, J.M., Austen, K.P., Am. Rev. Respir. Dis. 136, (1987), 985; Hagemann, W., Keppler, D., The Liver, Biology and Pathobiology, 2nd Ed. (Arias, I.M. et al., eds) Raven Press, New York, 1988, S. 793 ff.; Malle et al., Int. J. Biochem 19 (1987), 1013; Feuerstein, G., Hallenbeck, S.M., FASEB J. 1 (1987), 186. Daraus leitet sich ab, daß durch Hemmung der Lipoxyge­ nasereaktion günstige therapeutische Effekte bei der medikamentösen Behandlung der entsprechenden Erkrankungen erzielt werden können. Seit längerer Zeit bekannte Lipoxygenasehemmer, wie Nordihydroguajaretsäure, 3-Amino-1 -(3-trifluormethylphe­ nyl)-pyrazolin und 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure, zeigen entweder keine hinreichenden therapeutischen Wirkungen in vivo oder sind zu toxisch. Auch neuere Entwicklungen von Lipoxygenasehemmern brachten aus gleichen Gründen keinen Durchbruch. Ande­ rerseits ergibt sich aus dem gegenwärtigen Stand der Forschungen auf dem Gebiet des Arachidonsäurestoffwechsels, daß Lipoxygenasehemmer größere Chancen für eine Arzneimittelentwicklung bieten als die hoch spezifisch wirkenden Rezeptoranta­ gonisten für Lipoxygenaseprodukte, da letztere immer nur eine einzige Gruppe von Entzündungsmediatoren ausschalten, wohingegen ein Lipoxygenasehemmer gleich­ zeitig die Biosynthese mehrerer dieser Mediatoren (Leukotrien B4, Peptidoleukotriene, Lipoxine, verschiedene Hydroxyeikosatetraensäuren u. a.) unterdrückt. Der Lipoxygenasereaktion nachgeordnet ist die Bildung von Leukotrien B₄ (LTB₄) sowie der Peptidoleukotriene LTC₄, LTD₄, und LTE₄. LTB₄ ist einer der wirksamsten proinflammatorischen Mediatoren (vgl. McIntyre, T. u. a., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, (1986), 2204; Ford-Hutchinson, A.W. u. a., Nature 286, (1980), 264). Schlüsselen­ zym der Bildung des LTB₄ ist das Enzym LTA₄-Hydrolase. Daraus ergibt sich, daß Hemmer der LTA₄-Hydrolase selektive therapeutische Effekte bei inflammatorischen Prozessen, z. B. in Zusammenhang mit der Psoriasis, besitzen können.

Es ist deshalb überraschend, daß die von ihrer Struktur her einfach gebauten 2-hydroxy-phenylsubstituierten Isoxazole der allgemeinen Formeln I und II

worin
R Alkyl, Phenyl, Napthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenen­ falls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituen­ ten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl sub­ stituiert sein können, darstellt und
X Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Sub­ stituenten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluorme­ thyl, sein können,
deutlich die Lipoxygenase und/oder weitere Enzyme der Arachidonsäure-Kaskade hemmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Teil bereits aus der Literatur be­ kannt. Für die Herstellung von Isoxazolen sind bisher vielfältige Synthesevarianten in der Literatur beschrieben, wobei die Synthese von Verbindungen der erfindungs­ gemäßen Struktur durch die in 2-Stellung befindliche Hydroxygruppe im Phenylsub­ stituenten aufgrund einer Vielzahl möglicher Nebenreaktionen erschwert wird. Eine Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der Tabelle 1 dargestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II lassen sich am besten nach A. Krishna Murthy et al. (J. Indian Chem. Soc 50 (1973), 213) aus 1,2-Dibrompro­ pan-3-onen (Chalkondibromide) und Hydroxylaminhydrochlorid oder nach B. J. Ghiya et al. (Indian J. Chem. 26B, (1987), 873; J. Indian Chem. Soc. 63, (1986), 851) aus β-Diketonen (Dibenzoylmethane) und Hydroxylaminhydrochlorid herstellen.

Tabelle 1

Auswahl typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II

Andere Herstellungsverfahren gehen von substituierten Chromenonen (Flavonen) (W. Basinski, Z. Jerzmanowska, Rocz. Chem 50 (1976), 1067; Z. Witczak, M. Krolikowska, Pol. J. Chem 55 (1981), 763) oder von Aryl-Phenylethynylketonen (H. Garcia et al., Heterocycles 32, (1991), 1745) aus, wobei wiederum deren Umset­ zung mit Hydroxylaminhydrochlorid erfolgt. Bekannt ist auch die Cyclisierung von Chalkonen oder von Monooximen der β-Diketone zu den entsprechenden Isoxa­ zolidinen und deren Oxidation zu den Isoxazolen (Z. Witczak, M. Krolikowska Pol. J. Chem 55 (1981), 89, 763) sowie die von Hydroxamsäurechloriden ausgehende Synthese (I. Thomsen, K.B.G. Torssell, Acta Chem. Scan. B42, (1988), 303). Die Werte für die Hemmung der Sojabohnen-Lipoxygenase durch einige erfindungs­ gemäße Verbindungen sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Prüfung auf Lipoxygenasehemmung erfolgte nach der von P. Nuhn und Mitarbeiter (T. Köhler, J. Landgraf, P. Nuhn, Pharmazie 43, (1988), 178) beschriebenen Methode, die in Kurzfassung folgendes beinhaltet: Mittels Sauerstoffelektrode wird der Zeitverlauf des Sauerstoffverbrauchs bei der durch die Sojabohnen-Lipoxygenase katalysierten Peroxygenierung des Substrats Linolsäure in vitro registriert. Die Anfangsgeschwin­ digkeit des Sauerstoffverbrauchs ist ein Maß für die Enzymaktivität. Die Reaktion wird nacheinander in Ab- und Anwesenheit des potentiellen Lipoxygenaseinhibitors durchgeführt und die Reaktionsgeschwindigkeiten werden miteinander verglichen.

Die Übertragbarkeit der ermittelten Sojabohnen-Lipoxygenase-Hemmung auf die Hemmung der für die verschiedenen pathophysiologischen Prozesse verantwortlichen menschlichen 5-Lipoxygenase sollte aus dem gegenwärtigen Kenntnisstand zu ver­ gleichenden Lipoxygenase-Untersuchungen gegeben sein.

Tabelle 2

Hemmung der Sojabohnen-Lipoxygenase (SB-LOX)

Die Prüfung der Hemmwirkung auf die 5-Lipoxygenase erfolgte nach der von P. Nuhn und Mitarbeiter (Köhler, T. u. a., Biochem. Pharmakol. 44, (1992), 805) beschriebenen ex-vivo-Methode.

Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 5-Lipoxygenase von aus menschlichem Blut isolierten, polymorphkernigen, neutrophilen Leukozyten (PMNL) bestimmt. Dabei kann man sowohl die Fähigkeit der Verbindungen unter­ suchen, die biologische Membran der intakten Leukozyten zu passieren als auch deren Einfluß auf die intrazelluläre Bildung der 5-LOX-Stoffwechselprodukte 5-HETE LTB₄, 6-trans-LTB₄ und 12-epi-6-trans-LTB₄ verfolgen.

Tabelle 3

Hemmung der menschlichen 5-LOX am Beispiel der Hemmung der LTB₄-Bildung

Die gleichzeitige Quantifizierung von LTB₄ und der nichtenzymatisch gebildeten Iso­ meren 6-trans-LTB₄ und 12-epi-6-trans-LTB₄ ermöglicht es, durch die Verschiebung der Menge einzelner Metabolite Wirkungen auf die der 5-Lipoxygenase nachgeschal­ teten Enzyme zu erfassen.

Mit der Verbindung 7 wurde eine Substanz aufgefunden, die bei leichter Hemmung der LTB₄-Bildung eine selektive Erhöhung der Konzentration der durch die nichtenzymati­ sche Hydrierung von LTD gebildeten lsomeren des LTB₄ hervorruft (Tabelle 4). Die aufgeführten Werte deuten auf eine Beeinflussung nachfolgender Enzyme der Arachidonsäure-Kaskade, insbesondere der LTA₄-Hydrolase (E. C. 3.3.2.6.) hin. Diese katalysiert die stereospezifische Hydrierung von LTA₄ zu LTB₄. Bei Hemmung dieser Epoxid-Hydrolase entstehen durch spontane, nichtenzymatische Hydrierung des insta­ bilen LTA₄ die thermodynamisch stabilen, biologisch inaktiven Isomeren von LTB₄ (McGee, J., Fitzpatrick, F., J. Biol. Chem. 23, (1985), 12832; Haeggström, J., Wetterholm, A., J. Med. Chem. 36, (1993), 211).

Tabelle 4

Wirkung der Verbindung 7 in menschlichen PMNL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können in bekannter Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen, die neben geeigneten, nicht toxischen, pharmazeutisch inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen, Füllstoffen, Formulierungshilfsmitteln und ggf. anderen Zusatzmitteln, wie z. B. zum Färben oder zur Verbesserung des Geruchs oder des Geschmacks, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verarbeitet werden. Bevorzugte pharma­ zeutische Zubereitungen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Sirupe, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays, Aerosole und Zerstäubungspräparate für inhalative Applikation. Der oder die Wirkstoffe können auch zu Mikrokapseln oder auch zusammen mit anderen geeigne­ ten pharmazeutischen Wirkstoffen zu den oben angegebenen pharmazeutischen Zu­ bereitungen verarbeitet werden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können in den oben genannten Zubereitungen in 0,1 bis 99,5 Masseprozenten, vorzugsweise von 0,5 bis 90 Masseprozenten, enthalten sein.

Die Wirkstoffe oder die daraus hergestellten Zubereitungen können lokal, oral, paren­ teral, intraperional und/oder rektal appliziert werden. Die Dosierungen liegen im allge­ meinen in einem Bereich zwischen 0,05 und 100 mg/kg Körpermasse, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpermasse innerhalb von 24 Stunden, können aber in besonderen Fällen nach oben oder unten abweichen. Die Applikation kann als Einzel­ gabe oder in mehreren Teilgaben erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie aber einzu­ schränken.

Beispiele I. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1: 3-Phenyl-5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-isoxazol

Es werden 5 g (0,0125 Mol) 1-Phenyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-1,2-dibrompropa­ non in 100 ml Ethanol gelöst. In der Siedehitze werden 1,72 g (0,025 Mol) Hydroxyl­ aminhydrochlorid, gelöst in 5 ml Wasser, zugegeben. Man läßt 10 min am Rückfluß kochen. Anschließend werden portionsweise 7 g (0,125 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 10 ml Wasser, zugegeben. Dabei vollzieht sich ein Farbwechsel nach orange. Nach weiteren 10 min Rückflußkochen läßt man 10 min Stehen und engt danach im Vakuum auf die Hälfte des Volumens ein. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in 300 ml Wasser eingerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert zweimal aus Ethanol um und erhält 0,96 g (30,9% d. Th.) des Isoxazols; Fp = 215-16°C.

Die Durchführung der Synthese ist auch auf folgendem Wege möglich. Es werden 12,7 g (0,05 Mol) 1-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion in 100 ml Ethanol vorgelegt und mit 19,6 g (0,2 Mol) Kaliumacetat sowie 13,4 g (0,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Man läßt 2 h am Rückfluß kochen, engt auf die Hälfte des Volumens ein und rührt anschließend die abgekühlte Reaktionsmischung in 200 ml Wasser ein. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewa­ schen und getrocknet. Abschließend wird zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 4,07 g (32,4% d.Th.) des Isoxazols mit gleichem Schmelzpunkt.

Beispiel 2: 3-Phenyl-5-(2-hydroxyphenyl)-isoxazol

Man löst 4,8 g (0,02 Mol) 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion in 100 ml Ethanol, versetzt mit 5,52 g (0,08 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid sowie 7,84 g (0,08 Mol) Kaliumacetat und läßt 3 h am Rückfluß kochen. Nach dem Einengen auf die Hälfte des Volumens wird abgekühlt und nachfolgend in 300 ml Wasser einge­ rührt. Der abgesaugte Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Ethanol werden 1,32 g (27,8% d.Th.) des Isoxazols erhalten; Fp = 237-38 °C.

Beispiel 3: 3-Phenyl-5-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)-isoxazol

Man löst 8,36 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-3-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)-1,2-dibrompropa­ non in 170 ml Methanol und vernetzt mit 2,76 g (0,04 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid. Nach 30 min Rückflußkochen läßt man in der Siedehitze innerhalb einer Stunde 8,96 g (0,16 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 30 ml Wasser, zutropfen. Nach der Zuga­ be wird weitere 30 min am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen auf die Hälfte des Volumens wird in 300 ml Wasser eingerührt. Der abgesaugte Feststoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 1,61 g (29,6% d.Th.) des lsoxazols erhalten; Fp = 270-74°C.

Beispiel 4: 3-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)-5-phenylisoxazol

Es werden 6,35 g (0,025 Mol) 1-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion in 150 ml Ethanol gelöst. In jeweils 10 ml Wasser löst man 6,9 g (0,1 Mol) Hydroxyl­ aminhydrochlorid bzw. 7 g (0,125 Mol) Kaliumhydroxid und kühlt beide Lösungen auf 5°C ab. Unter Kühlung setzt man durch Einrühren der Kaliumhydroxidlösung das Hy­ droxylamin aus seinem Hydrochlorid frei. Die wäßrige Lösung des freien Hydroxyl­ amins gibt man zur Propandion-Lösung und läßt 2 h am Rückfluß kochen. Nach dem Einengen auf die Hälfte des Volumens rührt man in 250 ml Wasser ein. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit wenig Ethanol verrieben. Das Roh­ produkt wird unter Aktivkohlezusatz aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Zur weiteren Reinigung wird das Isoxazol in Methanol gelöst und mit einem Überschuß einer methanolischen Lösung von Kupfer(II)acetat versetzt. Man kocht 5 min am Rück­ fluß, kühlt anschließend und saugt den ausgefallenen Kupfer(II)-Isoxazol-Komplex ab. Der Komplex wird mit Methanol gewaschen und anschließend in verdünnter Salzsäure suspendiert. Nach kurzem Erwärmen zersetzt sich der Komplex unter Ausscheidung des Isoxazols. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und abschlie­ ßend aus Ethanol umkristallisiert.

Es werden 2,77 g (44,0% d.Th.) erhalten; Fp = 101-02°C.

Beispiel 5: 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenylisoxazol

Man suspendiert 4,5 g (0,0187 Mol) 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion in 150 ml Ethanol und versetzt mit einer wäßrigen Hydroxylamin-lösung (analog Bei­ spiel 4 aus 6,9 g (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 7 g (0,125 Mol) Kalium­ hydroxid hergestellt). Nach 2 h Rückflußkochen wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt und nachfolgend in 250 ml Wasser eingerührt. Dabei scheidet sich zuerst ein Öl ab, daß nach Dekantieren des verdünnten wäßrigen Ethanols und Waschen mit Wasser kristallisiert. Nach dem Absaugen des Feststoffes wird mit wenig Ethanol verrieben und nachfolgend eine Reinigung über den im Beispiel 4 beschriebenen Kupfer(II)-Isoxazol-Komplex durchgeführt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol unter Aktivkohlezusatz werden 2,7 g (60,7% d.Th.) des Isoxazols erhalten; Fp = 123-25°C.

Die zur Isoxazolsynthese notwendigen Ausgangsprodukte wurden nach literaturbe­ kannten Verfahren synthetisiert. Die Propan-1,3-dione (Dibenzoylmethane) wurden durch BAKER-VENKATARAMAN-Umlagerung aus den entsprechenden 2-Acyl­ oxyacetophenonen erhalten. Dabei erwies sich die Durchführung der Umlagerung mit Dimethylsulfoxid/Kaliumhydroxid als geeignet. Die 1,2-Dibrompropan-3-one wurden durch Bromierung der entsprechenden Propen-3-one (Chalkone), die durch alkalikatalysierte Kondensation von (substituierten) 2′-Hydroxyacetophenonen mit (substituierten) Benzaldehyden erhalten wurden, hergestellt.

II. Bestimmung der Lipoxygenase- bzw. LTA₄-Hydrolase-Hemmung

Die Isolation der Leukozyten erfolgt nach der Methode von Boyum (Boyum, A., Scan. J. Clin. Lab. Invest 21 Suppl.97, (1968), 77), modifiziert nach Ludwig und Heinisch aus menschlichem Blut. Dieses wird sofort nach der Entnahme heparinisiert (10 l.E./ml). Nach der Zugabe von 20 ml Dextran-70-Lösung (6%ig) und dem Aufteilen auf Zentri­ fugengläser, bleiben diese Gläser bei 37°C stehen, bis das obere Drittel der Proben von Erythrozyten weitgehend frei ist. Dieser leukozytenreiche Überstand wird einer Dichtegradientenzentrifugation durch Zugabe von Ficoll-Paque-Lösung (Pharmacia) unterworfen. Der Überstand wird abgesaugt. Das Zellpellett wird mit isotonischem PBS-Puffer pH = 7,4 mehrfach gewaschen. Die restlichen Erythrozyten werden durch kurzzeitige Schaffung eines hypotonen Mediums lysiert. Am Ende der Prozedur erhält man ein weißes Zellpellett mit etwa 95% PMNL. Mit HBS-Puffer wird eine Zellkonzen­ tration von 5 Millionen Zellen/ml eingestellt.

Nach Zugabe von 5 µl des potentiellen Hemmers bzw. des Lösungsmittels (Kontrolle) zu 1 ml der auf 37°C temperierten Zellsuspension erfolgt die Stimulation der 5-Lipoxy­ genase-Reaktion durch A 23187 (Endkonzentration 5 µmol/l). Die Reaktion wird nach 5 min mit kaltem Methanol beendet.

Die Extraktion von 5-HETE und der Leukotriene wird mit Hilfe der Festphasenextrak­ tion an RP-18-Trennsäulen (J.T. Baker, Philipsburg) mit 2 ml reinem Methanol durch­ geführt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels unter Reinststickstoff wird der Rück­ stand mit 100 µl Methanol (80 vol.-%ig) aufgenommen. 40 µl dieser Lösungen werden in den Hochleistungsflüssigchromatographen (HPLC) injiziert. Die Probenvorbereitung erfolgt in silikonisierten Gefäßen.

HPLC-Arbeitsbedingungen

Gerät: Hewlett-Packard 1084 B Liquid Chromatograph
Säule: LiChrospher RP-18 (4,6 × 250 mm; 10 µm Partikelgröße)
Fluß: 1 ml/min
Mobile Phase: Methanol/Wasser/Essigsäure 79/21/0,1 v/v/v
Detektion: UV bei 270 nm für LTB₄ und Isomere; 235 nm für 5-HETE

Claims (3)

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3- bzw. 5-(2-Hydroxyphenyl)- isoxazolen der allgemeinen Formeln I und II worin
R Alkyl, Phenyl, Naphthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenen­ falls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituen­ ten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl sub­ stituiert sein können, darstellt und
X Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche verschiedene Substituen­ ten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, sein können.

2. Verwendung von 3- bzw. 5-(2-Hydroxyphenyl)-isoxazolen gemäß Anspruch 1 als Hemmer von Enzymen der Arachidonsäurekaskade zur Behandlung und/oder Prophylaxe von allen Formen des Asthma bronchiale, von entzünd­ lichen und allergischen Erkrankungen verschiedener Organe (z. B. Lunge, Leber, Niere, Herz, Auge), von Schockzuständen, von Hautkrankheiten - insbesondere Psoriasis und polymorphen Lichtdermatosen, bei ischämischen Zuständen des Gehirns, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes sowie bei der Organtransplantation zur Verhütung der Transplantatabstoßung.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gemäß Anspruch 1 enthalten.