DE3049039A1

DE3049039A1 - Verwendung von benzochinonderivaten zur behandlung von ischaemischen erkrankungen und arzneimittelverbindung dafuer

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Publication number: DE3049039A1
Application number: DE19803049039
Authority: DE
Inventors: Minoru Ikeda Osaka Hirata; Isuke Izumi Osaka Imada; Akinobu Kawanishi Hyogo Nagaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-12-30
Filing date: 1980-12-24
Publication date: 1981-09-10
Also published as: IT1144075B; IT8050468A0; JPH0112727B2; EP0031727A3; JPS5697223A; US4436753A; EP0031727A2; ATE21031T1; HK64089A; SG84688G; DE3071684D1; MY8700652A; EP0031727B1

Description

Verwendung von Benzochinonderivaten zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen und Arzneimittelverbindung dafür

Zerebrale Apoplexie und Herzkrankheiten gehören heute zu den hauptsächlichen Todesursachen, und Heilmittel für diese Krankheiten werden zur Zeit intensiv gesucht.

Es sind Fälle zu beobachten, in denen ischämische Veränderungen im Gehirn und im Herzen in enger Beziehung zur Genese dieser Krankheiten stehen, und eine der typischen metabolischen Veränderungen in den Organgeweben, die zur Zeit einer solchen Ischämie zu finden sind, ist die Senkung des Energiestoffwechsels oder Energieumsatzes. Daher werden Medikamente, die den gesenkten Energiestoffwechsel in den Geweben zu verbessern vermögen, d.h. zellstoffwechselverbessernde Mittel, zur Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten verwendet.

Es ist jedoch zur Zeit schwierig, den Zellstoffwechsel verbessernde Mittel, die frei von nachteiligen Wirkungen sind, zu finden. Beispielsweise sind Cytochrom C und Adenosintriphosphat als Mittel zur Verbesserung des Zellstoffwechsels bekannt, jedoch verursache Zytochrom C selbst manchmal Schocksymptome bei Patienten mit allergischer Veranlagung, während Adenosintriphosphat selbst zuweilen nachteilige Reaktionen wie Arrhytmie verursacht.

Eingehende Forschungen der Anmelderin mit dem Ziel, den Zellstoffv/echsel verbessernde Mittel zu finden, die bei der Behandlung von ischämischen Krankheiten wie Gehirnkreislaufstörungen, Herzinsuffizienz usw. wirksam sind, ohne Nebenwirkungen hervorzubringen, gipfelten in der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung ist auf die folgenden Gegenstände gerichtet: 1. Ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an

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ORIGINAL INSPECTED

ischämischen Erkrankungen leiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel

(I)

CH₂ ) _n-OH

in der η eine ganze Zahl von 4 bis 22 ist, verabreicht.

2. Ein Arzneimittel, das zur Behandlung von Säugetieren, die an ischämischen Krankheiten leiden, dient und als aktives Ingredienz eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen physiologisch unbedenkliehen Träger, Hilfsstoff oder Streckmittel dafür enthält.

3. Die Verwendung der Verbindung (I) oder des vorstehend genannten Arzneimittels als Medikament.

Beispiele der vorstehend genannten Verbindung (I) sind 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(6-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon, 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-- (9-hydroxynonyl) -1,A-benzochinon, 2,S-Dimethoxy-S-methyl-G-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon, 2,^-Dimethoxy-S-methyl-ö-(11-hydroxyundecyl)-1,4-benzochinon, 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(12-hydroxydodecyl)-1,4-benzochinon, 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(13-hydroxytridecyl)-1,4-benzochinon, 2,3-Dimethoxy-5-methy1-6-(18-hydroxyoctadecyl)-1,4-benzochinon, 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(20-hydroxyeicosyl)-1,4-benzochinon, 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(22-hydroxydocosyl)-1,4-5 benzochinon.

Die Verbindung (I) kann nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem in der US-PS 4 139 545 beschriebenen Verfahren oder einem diesem analogen Verfahren, hergestellt werden, nämlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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CiI)

mit einer Verbindung der Formel

in der η die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel

(CH₂ OOCH,, (IV )

in der η die vorstehend genannte Bedeutung hat, und anschließende Reduktion der Verbindung (IV) mit einem

anschließende Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, und / Oxidation mit Eisen(III)-Chlorid. Die Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. n-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft im Bereich von etwa 80 bis 100⁰C,und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig etwa 0,5 bis 3 Stunden. Für die Reduktion der Verbindung (IV) kann jedes Verfahren angewandt werden, so lange die Carboxylgruppe hierdurch in eine alkoholische Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Als ein solches Verfahren ist die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu nennen. Im allgemeinen wird diese Reduktion vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und Dioxan durchgeführt.

Die Verbindung (I) zeigt eine ausgezeichnete zellstoffwechselverbessernde Wirkung bei Säugetieren (z.B. beim Menschen, bei der Maus, Ratte, beim Kaninchen, Hund und Affen) und wird zur. Erleichterung oder Therapie von ischämischen Erkrankungen insbesondere im Gehirn, Herzen

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verwendet
und in den Nieren'. Ischämie ist eine lokalisierte Gewebeanämie, bedingt durch mangelnde Zufuhr von artieriellem Blut beispielsweise durch Verengung von Arterien durch Spasmus oder Erkrankung. Zu den ischämischen Erkrankungen gehören zerebrale Apoplexie (z.B. zerebrale Infarzierung, zerebrale Hämorrhagie, zerebrale hämorrhagische Infarzierung, zerebraler Embolus usw.), Herzinsuffizienz (Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzversagen, kongestives Herzversagen, Koronarinsuffizienz usw.) und Nieren-Insuffizienz als Folge von Gefäßveränderungen (Nephrosklerose, Proteinurie als Folge von Gefäßläsionen, renovaskuläre Hypertension usw.).

Die Verbindung (I) kann unbedenklich oral oder parenteral als solche oder vorteilhaft als Arzneimittelzubereitung aus einer wirksamen Menge der Verbindung (I) und einem physiologisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder Streckmittel dafür in Form beispielsweise von Pulver, Granulat, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Trockensirup, Suppositorien, Injektionslösungen o.dgl. verabreicht werden.

Die Zubereitung für die orale Verabreichung, z.B. Pulver, Granulat, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln und Trockensirup, kann in bekannter üblicher Weise hergestellt werden und kann Träger, Hilfsstoffe oder Streckmittel oder Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise in der Galenik verwendet werden. Beispiele geeigneter Träger oder Hilfsstoffe sind Lactose, Stärke, Zucker und Magnesiumstearat. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Weichkapseln können ungiftige, pharmazeutisch unbedenkliehe öle und Fette tierischen, pflanzlichen oder mineralischen Ursprungs verwendet werden. Die wesentlichen Wirkstoffe werden im allgemeinen in diesen ölen und Fetten gelöst, bevor die Weichkapseln mit ihnen gefüllt werden.

Als Zubereitungen für die parenterale Verabreichung kom-

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men beispielsweise Injektionslösungen und Suppositorien in Frage. Die injizierbaren Präparate können in Form von Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Da die Verbindungen (I) in öl löslich, aber in Wasser nur schwer löslich sind, können injizierbare Präparate ⁱⁿ Form von wäßrigen Lösungen gegebenenfalls unter Verwendung von LösungsVermittlern hergestellt werden. Als Lösungsvermittler können nichtionogene oberflächenaktive Mittel mit geeigneten HLB-Werten verwendet werden. Sie werden aus den nichtionogenen Tensiden ausgewählt, die allgemein bei der Herstellung von Injektionslösungen verwendet werden, Suppositorien für die rektale Verabreichung können durch Einarbeiten der Verbindung (I) in einen üblichen Arzneiträger für Suppositorien hergestellt werden.

Die Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung enthält ein Medikament in Form einer Dosierungseinheit. Diese Form bedeutet ein Medikament, das eine später zu beschreibende Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihr Mehrfaches (bis zu dem 4fachen) oder ihre Maßeinheiten (bis hinab zu 1/40) enthält und in der für die Verabreichung als Medizin geeigneten, physikalisch getrennten Einheitsform vorliegt. Jede Dosierungseinheit enthält im allgemeinen 0,3 bis 100 mg der Verbindung (I). Hiervon enthält eine Injektionsampulle vorzugsweise 0,3 bis 30 mg, und jede andere Form enthält vorzugsweise 5 bis 100 mg der Verbindung (I) .

Die Dosierung der Verbindung (I) ändert sich mit den Arten der Erkrankungen, den Symptomen, Darreichungswegen oder Arznei formen, aber im F.alle der parenteralen Verabreichung beispielsweise durch Injektion beträgt die Tagesdosis der Verbindung (I) etwa 0,3 bis 100 mg (0,006 bis 2 mg/kg), vorzugsweise 1 bis 30 mg (0,02 bis 0,6 mg/ kg) für den Erwachsenen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Tagesdosis etwa 5 bis 600 mg (0,1 bis 12 mg/kg), vorzugsweise 10 bis 300 mg (0,2 bis 6 mg/kg) für den Erwachsenen. ^₀₀₃₇₇

OR¹GINAL INSPECTED

Bei einem Versuch an Ratten (wobei jede Gruppe aus 10 Ratten bestand), wobei die Verbindungen gemäß der Erfindung in einer Dosis von 500 mg/kg einmal täglich während einer Zeit von 5 Wochen verabreicht wurden, wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe keinerlei Anomalitäten in irgendeiner Hinsicht, nämlich im allgemeinen Zustand, Körpergewicht, Futteraufnähme, ■ Harnanalyse, allgemeiner Hämatologie,.Blutbiochemie, Untersuchung der Leber auf Lipide, Autopsie, Untersuchung der Organe, Histöpathologie, Enzymhistologie usw. festgestellt. Diese Dosen bei Ratten entsprechen dem 10- bis 5000fachen der vorstehend genannten klinischen Dosen, so daß gesagt werden kann, daß die Verbindungen praktisch keine nachteiligen Wirkungen vom klinischen Standpunkt aufweisen. In dieser Hinsicht sind die Verbindungen gemäß der Erfindung den bisher bekannten Mitteln zur Verbesserung des Zellstoffwechsels überlegen.

Bei den in den. Beispielen beschriebenen Versuchen wurde die vorteilhafte pharmakologische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung bei Ratten, die an spontaner Hypertension litten, bestätigt. Es ist bekannt, daß der Stamm der Ratten in einem solchen morbiden Zustand wie Zerebralapoplexie oder Herzinsuffizienz, dem Menschen sehr nahe kommt, daß die.beim Menschen wirksamen Arzneimittel auch bei diesen Ratten wirksam sind und daß.der Stamm daher als zuverlässiges Modell für den Fall der Anwendung eines Medikaments beim Menschen dient.

Herstellungsbeispiel 1

11,7 g Methyl-13-chloroformyltridecanoat werden in 200 ml Petroläther gelöst. Der Lösung werden 60 ml Eiswasser unter Kühlen mit Eis und Rühren zugesetzt, worauf dem Gemisch 5,2 g Natriumperoxid portionsweise zugesetzt werden. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ä'ther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewasehen und über Calciumchlorid getrocknet. Das Lösungs-

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mittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 7,6 g rohe Kristalle von Bis-i'3-methoxycarbonyltridecanoylperoxid erhalten werden. Dieses Produkt wird ohne Reinigung in die folgende Stufe eingesetzt.

,Fi 1 πι — 1 Ii

IR Viii cm : 1790, 1760 (-C-0-0), 1730 (COOCH,).

Xl Ια. λ j

1,7 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon werden in 2O ml Essigsäure gelöst, worauf 7,6 g des vorstehend genannten Bis-13-methoxycarbonyltridecanoylperoxids portionsweise unter Rühren bei 90⁰C zugesetzt werden. Das Gemisch wird 22 Stunden erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei 1,37 g 2,3-Dimethoxy-6-(12-methoxycarbonyldodecyl)-5-methyl-1,4-benzochinon in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 54 C erhalten- werden.

20 E lenient ar analyse

Berechnet für C₀₀H₀^O,:

ZJ JD O

Ge funden:

740 mg Lithiumaluminiumhydrid werden in 80 ml getrocknetem Äther suspendiert, und eine Lösung von 1,06 g 2 , 3~Diniethoxy-6- (12-methoxycarbonyldodecyl) -5-methyl-1,4-benzochinon in 100 ml getrocknetem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt. Nach 1,5 Std. wird Eiswasser so zugesetzt, daß das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wird, worauf mit SaIz-

JO säure angesäuert und mit Äther extrahiert wird. Der Kxtrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 12 g Eisen(III)-chlorid in 60 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird

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OR-¹GfKAL ffJ3PECT£D

	_C	8	H
67	,62 '	8	,88
67	,52	,59

1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Die aus dem Chloroform-Äthanol-Eluat (99:1) gewonnenen Kristalle werden aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 727 mg 6-(13-Hydroxytridecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1/4-benzochinon (Formel In= 13) ) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpun .t 65 - 66°C erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 2

1 g 1,20-Eicosandicarbonsäuremonomethylester wird in 5 ml Thionylchlorid gelöst. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei rohe Kristalle von Methyl-21-chloroformylheneioosanoat erhalten werden. Dieses Produkt wird in die anschließende Stufe ohne Reinigung eingesetzt.

IR VJfJ cm"¹: 1790 (COCl), 1730 (COOCHo). max -5

2,5 g Aluminiumchlorid werden portionsweise in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1 g Methyl-21-chloroformylheneicosanoat und 1,7 g 3,4,5-Trimethoxytoluol in 50 ml Nitrobenzol gegeben. Das erhaltene Gemisch 5 wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt, und das gesamte Gemisch wird mit Äther extrahiert. . Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Zusatz von 4,6 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung wird das Gemisch 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die aus dem

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3Q49Q39

Chloroform-Äthanol-Eluat (17:1) isolierten Kristalle werden aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 21-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylbenzoyl)-heneicosansäure vom Schmelzpunkt 1O3-1O5°C in Form von farblosen Kristallen erhalten wird.

Zu einer Lösung von 3 g der vorstehend genannten 21-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylbenzoyl)heneicosansäure in 10 ml Methanol werden 30 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0⁰C gerührt, wobei Methyl-21-(2-hydroxy-3,4~dimethoxy-6-methylbenzoyl)heneicosanoat in Form von färblos ι
erhalten werden.

Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 72-72,5°C

Zu 15 ml einer Lösung von 3 g Methyl-21-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylbenzoyl)heneicosanoat in Äthylacetat werden 0,015 ml 60%ige Perchlorsäure und 600 mg 5%ige Palladiumkohle gegeben, worauf die katalytischo Reduktion bei 70°C unter Verwendung von Wasserstoffgas unter einem Druck von 98 bar durchgeführt wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit Eiswasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet' Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird 22-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)docosanoat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 71 - 72,5°C erhalten.

Zu 30 ml einer Lösung von 3 g Methyl~22-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)docosanoat in Tetrahydrofuran wird Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird 10%ige Schwefelsäure zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrock-

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net, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, wobei 6-(22-Hydroxydocosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Form von farblosen Kristallen erhalten wird.

Elernentaranalyse: C H

Berechnet für ^C ₃1^H54°4^: 75,87 11,09 Gefunden: 75,79 11,38

In 200 ml Dimethylformamid werden 300 mg 6-(22-Hydroxydocosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol und 50 mg Bis (4-hydroxysalicylidenjäthylendiiminocobaltdl) suspendiert. Die Suspension wird in strömendem Sauerstoffgas bei Umgebungstemperatur und Normaldruck 7 Tage gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Die durch Elution mit Chloroform erhaltenen Fraktionen werden zusammengegossen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei orange-gelbe Nadeln von 6-(22-Hydroxydocosyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel I, η = 22) vom Schmelzpunkt 89 bis 9O,5°C erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 3

Zu 150 ml einer Lösung von 27,6 g 11-Acetoxy-n-undecanoyl-Chlorid in 1,2-Dichloräthan werden 28 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C gekühlt und dann mit 50 ml einer Lösung von 19,1 g 3,4,5-Trimethoxytoluol in 1 ,2-Dichloräthan versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 50 bis 60°C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Nach der Abkühlung werden 300 ml Eiswasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

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getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 35 q 6- (11-Acetoxy-1-oxainäecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Form eines hellgelben Öls erhalten werden.

^IR max ^cm ·" ¹⁷³° ^(0Ac>' ¹⁶⁸° (^c°) ' 1610,1580(Ar). Ms m/e: 394 (M⁺), 352, 334, 195

Zu 300 ml einer Lösung von 34 g 6-(11-Acetoxy-l-oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Methanol werden 7 g Natriumhydroxid gegeben.Das Gemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches durch Zusatz von 5n-Sal2säure wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Äther-Hexan (1:1) umkristallisiert,wobei 30 g 6-(11-Hydroxy-1-oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-phenol in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 81 C erhalten werden.

Zu 200 ml einer Lösung von 14 g 6-(11-Hydroxy-l-oxoundecyl) 2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Essigsäure werden 3 g 5%ige Palladiumkohle (50%iges Hydrat) und 0,1 ml 70%iae Perchlorsäure gegeben, worauf die katalytische Reduktion bei Umgebungstemperatur und Normaldruck durchgeführt wird. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert und die Dichlormethanschicht mit 5%igem wässriaem Natriumbicarbonat^ewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation werden 15 g 6-(11-Acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Form eines farblosen Öls erhalten.

_{IR x},Neat _cm-1_{: 345O (OH)f173o} (OAc), 1610, 1580 (Ar), max

Zu 400 ml einer Lösung von 8 g 6-(11-acetoxyundecyl)-

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2,3-dimethoxy-5-methylphenol i_n Dimethylformamid werden 24 g Kaliumnitrosodisulfonat, 400 ml Wasser, 30 ml Methanol und 1,0 q Kaliumdihydrogenphosphat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 28 Tage gerührt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert,und die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation werden rohe Kristalle erhalten. Durch Umkristallisation aus Hexan werden 6,4 g orange-gelbe Nadeln von 6-(11-Acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4--benzochinon vom Schmelzpunkt 41⁰C erhalten.

Zu 200 ml einer Lösung von 4,2 g 6-(11-Acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon in Methanol wird - o,1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 12 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 0,2 g Natriumbicarbonat gegeben, worauf das Lösungsmittel· abdestilliert wird. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Nach Entfernung von Dichlormethan durch Destillation werden rohe Kristalle erhalten. Durch umkristallisation aus Hexan-Äther (3:1) werden 3,6 g 6-(11-Hydroxyundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel I, n=11)in Form von orange-gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 57°C erhalten.

Herstellungsbeispiel 4

30 ml-Zu einer^L^sunq von 8,5 g 12-Acetoxy-n-dodecanoylchlorid in 1,2-Dichloräthan werden 8,2 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C gekühlt, worauf 20 ml einer Lösung vo'ni/j , 4 , 5-Trimethoxytoluol in 1 , 2-Dichloräthan zugesetzt werden und das Gemisch 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird auf 5O-6O°C erhitzt und 30 Min. gerührt. Dann werden diesem Reaktionsgemisch 200 ml

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Methanol zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 Std. bei 50°C qerührt wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser qewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat qetrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Das Produkt wird aus Äther-Hexan (1:1) umkristallisiert,wobei 6-(12-Hydroxy-1-oxodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol(8,5 q) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 82°C erhalten werden.

Zu 150 ml einer Lösunq- von 6,4 g 5- (12-Hydroxy- 1-oxododecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Essigsäure werden 1,1 g 5%ige Palladiumkohle (50%iges Hydrat) und 0,1 ml 70%ige Perchlorsäure gegeben, worauf die katalytische Reduktion bei Umgebungstemperatur und Normaldruck durchgeführt wird. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird _mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und fiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 6,8 q 6— (12— Acetoxydocecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Form eines farblosen Öls erhalten werden.

2.5 IR 1>^Neat cm"¹: 3450 (OH), 1730 (OAc), 1610, 1580(AR) max

'/,u. 3OO ml einer Lösung von 6,1 q 6- (12-Acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Dimethylformamid werden I8 q Kaliumnitrosodisulfonat, 300 ml Wasser, 5o ml Methanol und 0,5 q Kaliumdihydroqenphosphat qegeben. Das Oomisch wird 30 Tage bei Raumtemperatur qerührt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden.

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Dieses Produkt wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 4,8 g 6-(Acetoxydodecyl)-2,S-dimethoxy-S-methyl-i,4-benzochinon vom Schmelzpunkt 47 C in Form von orangegelben Nadeln erhalten werden.

Zu 200 ml einer Lösung von 4,4 g 6-(12-Acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon in Methanol wird 0,1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 12 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 g Natriumbicarbonat zu diesem Reaktionsgemisch wird das Lösungsmtitel abdestilliert. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Dichlormethan wird abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Hexan-Äther (3:1) werden 3,8 g 6-(12-Hydroxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon in Form von orange-gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 63°C erhalten.

Herstellungsbeispiel 5

Zu 50 ml einer Lösung von 11g 18-Acetoxy-n-octadecanoylchlorid in 1,2-Dichloräthan werden 7 g Aluminiumchlorid gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C gekühlt und dann mit 20 ml einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxytoluol (6,2 g) in 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Gemisch wird 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 50 bis 60 C erhitzt und 30 Min. gerührt. Nach dan Abkühlen wird Eiswasser zugesetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 12,1 g eines Öls erhalten werden. Das öl wird in 150 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 5,2 g Natriumhydroxid wird die Lösung 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch

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_₁₈. 3043039

5n-Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Durch Waschen des Produkts mit Wasser und Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther (1:1) werden 6,4 g 6- (18-Hydroxy-1-oxooctadecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 101⁰C erhalten.

Zu 30 ml einer Lösung von 1,4 g 6- (18-Hydroxy-i-oxooctadecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Essigsäure werden 0,5 g 5%ige Palladiumkohle (50%iges Hydrat) und 0,05 ml 7o%icTG Perchlorsäure gegeben, worauf die katalytische Reduktion bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck durchgeführt wird. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein farbloses ö"l erhalten wird. Das Öl wird in Äther gelöst, die Ätherschicht mit 5?iiger wässriger Natriumbicarbonatlösung qewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,wobei rohe Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Hexan werden 1,4 g 6-(1S-Acetoxyoctadecyl)-2,3~dimethoxy-5-methylphenol in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 53°C erhalten.

0,5 g 6-(18-Hydroxyoctadecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol, hergestellt durch Diacetylierung der vorstehend genannten 18-Acetoxyverbindung auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise, werden in 1 Liter Dimethylformamid gelöst. Der Lösung, werden 13 g Kaliumnitrosodisulfonat, 700 ml Wasser, 100 ml Methanol und 1 g Kaliumdihydrogenphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird 4 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird in üblicher Weise extrahiert und aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,31 g 6-(18-Hydroxyoctadecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon in Form von gelben 5 Nadeln vom Schmelzpunkt 81⁰C erhalten werden (Formel I

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3049033

' n=18).

Herstellungsbeispiel 6

Zu 20 ml einer Lösung von 1,1 g 6-(12-Acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Dimethylformamid werden 40 mg Bis(salicyliden)äthylendiiminocobalt (II) aegeben. Das Gemisch wird 72 Std. bei Raumtemperatur in strömendem Sauerstoffgas bei Normaldruck gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äther-Hexan (1:1) werden 0,84 g 6-(12-Acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon in Form von orange-gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 47°C erhalten.

Das Produkt wird mit konzentrierter Salzsäure in Methanol wie in der entsprechenden Stufe im Herstellungsbeispiel 4 behandelt, wobei die Verbindung der Formel (I), in der n=12 erhalten wird.

Herstellungsbeispiel 7

Zu 80 ml einer Lösung von 0,6 g 6-(20-Hydroxyeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol in Tetrahydrofuran werden 20 ml einer wässrigen Lösung von Kaliumpersulfat (2,7 g) gegeben. Das Gemisch wird 72 Std. bei Raumtempe-5 ratur unter strömendem Stickstoffgas gerührt. Das Produkt wird mit Äther schnell extrahiert, und der Äther wird abdestilliert. Dem Rückstand, 6-(20-Hydroxyeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methy!hydrochinon wird 1 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Std. bei Raum-

~_o temperatur stehen gelassen. Das Produkt wird in üblicher Weise extrahiert und aus Hexan umkristallisiert, wobei

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0,31 g 6-(2o-Acetoxyeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methyL-hydrochinon-1,4-diacetat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 67°C erhalten werden.

Tn der gleichen Weise wie bei den entsprechenden Stufen in Herstellungsbeispiel 3 wird dieses Produkt mit konzentrierter methanolischer Salzsäure und dann mit methanolischem Eisen (III)-Chlorid behandelt, wobei die verbindung der Formel (I), in der n=20 ist, erhalten wird.

Herstellungsbeispiel 8

Die Verbindung gemäss der Erfindung (Formel I, n=io) wurde in einer Gummi· Arabicum-Lösung suspendiert und täglich für eine Dauer von 2 Wochen in einer Tagesdos is von 1OO mg/kg oder 500 mg/kg oral verabreicht. Während der Behandlung wurden der allgemeine Zustand, der Harn, und das Blut untersucht. Nach beendeter Verabreichung wurde dieHistopathologie durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten keinerlei Abnormalitäten, die der Verabreichung zuzuschreiben waren.

Beispiel 1 Aktivierende Wirkung auf die mitochondrische Atmung

Die aktivierende Wirkung auf die Atmunq· von Rinderherz Mitochondria,die durch Behandlung mit Aceton deaktiviert worden ist, wurde nach der Methode von Lesfcr und Fleischer (Biochim. Biophys. Acta, No. 113, S. 519

(1966) ermittelt. Die die Atmung aktivierende Wirkung wurde als Sauerstoffverbrauch, der auf Succinatoxidase-Aktivität zurückzuführen war, ausgedrückt. Als Substrat diente Bernsteinsäure. Die in Tabelle 1 genannten Ergobn.isso zeigen, dass bei den Gruppen, bei denen die Verbindungen gemäß der Erfindung zugesetzt wurden, ein Anstieg des Sauerstoffverbrauchs verursacht wurde, und veranschaulichen Wirkungen der Verbindungen auf die

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Atmung.

	Tabelle 1	die'Atmung	deaktivierter	2,8 3,7 3,2	η	4 5 3
Aktivierende	Wirkung auf	Mitochondrien
	Zugesetzte Menge (n Mol)	Sauerstoffverbraucherate Sauerstoff (η Atome)/ Minute/mg Protein
Zugesetzte Verbindung	0 5 5	7,1 + 45,0 + 44,5 +
Ohne Zusatz (Kontrolle) I (n = 10) I (n = 18)

Die Rate wurde bei 23°C unter Verwendung einer

Sauerstoff-Elektrodenapparatur (Gilson, Modell K-IQ), gemessen.

Zusammensetzung des Reaktionsmediums (2 ml): 0,2 Mol Saccharose, 10 mM Tris-Salzsäure (pH Ί ,A), 20 raM KCl, 3 mM MgCl₂, 50 jcffll EDTA-2 Na, 1,99 mg (als Protein) acetonbehandelte Mitochondrien, 50 μΜ Kaliumsuccinat, 0,2 mg Cytochrom C und 5 ul 1%igen Polyoxyäthyloctylphenylather "Nikkol OP-10" (Hersteller Nikko Chemicals), Lösung der Testprobe (im Falle der Testprobe) oder 5 ul 1%iger Polyoxyäthylenoctylphenylather "Nikkol OP-10" (Hersteller Nikko Chemicals)( im Falle der Kontrolle).

' Zahl der Versuche.

Beispiel 2 Schutzwirkung gegen zerebrale Ischämie

- Die spontan hypertensiven Ratten mit starker Neigung zu zerebraler Apoplexie (nachstehend kurz als SHRSP bezeichnet) (Okamoto et al, Circulation Res. 34-35 (1974) 1-143) wurden 1974 neu gezüchtet. Wenn die Carotisarterie an beiden Seiten abgebunden wird, werden apoplektische Symptome wie Konvulsionsanfall, Atemnot und Koma, die zum Tod führen, beobachtet (in 100% der Fälle).

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Durch orale Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung (15 mg/kg) täglich für eine Zeit von 3 Wochen wurde das Auftreten der apoplektisehen Symptome stark verzögert, wie die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome und die Zeit bis zum Tode wurde auch durch Verabreichung von 100 mg/kg für 3 Tage oder von 35 mg/kg für 14 Tage verlängert.

Tabelle 2	Versuch 1	Kontrolle	I (n = 10)
Verbindung	10	15 21 10
Dosis (mg/kg pro Tag) Dauer der Verabreichung _r Tage Zahl der Ratten

Zeit bis zum Konvulsionsanfall,
15 Minuten 85+9 119 +

Zeit bis zum Tod, Minuten . -

Versuch 2 Verbindung Dosis, mg/kg pro Tag Dauer der Verabreichung, Tage Zahl der Ratten Zeit bis zum Konvulsionsanfall,

Minuten Zeit bis zum Tod

Versuch 3

Verbindung Kontrolle Dosis, mg/kg pro Tag Dauer der Verabreichung, Tage Zahl der Ratten Zeit bis zum Konvulsionsanfall,

Minuten 62+9 93+14

Zeit bis zum Tod, Minuten

Ρ./ί 0,05 (t-Test nach Student)

Kontrolle	8	I (n	= 10)
-	21	100
-	3
8	8
79 +	117 +	15⁺⁾
148 +	235 +	27⁺⁾

	—	9	93	35
	-	20	242	14
	8		8
62	+		+
156	₊		₊

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Beispiel 3 Gehirnschlag-verhütende Wirkung

Die SHRSP-Ratten, die Futter mit hoher Kochsalzkonzentration erhielten, entwickeln zwangsläufig zerebrale Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie oder hämorrhagischen Infarkt) mit hoher Häufigkeit. Die Verbindung gemäß der Erfindung (Formel I, η = 10) wurde in Mischung mit dem Futter einer Gruppe von 12 männlichen SHRSP-Ratten verabreicht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe (keine Verabreichung) wurde der Gehirnschlag bei der Gruppe, die die Verbindung gemäß der

Erfindung erhielt, in signifikanter Weise verhindert. (P <0,05) nach dem 2-Proben-Test von Wilcoxon) Andererseits wurde die Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung auf das spontane Auftreten des Gehirnschlages an einer Gruppe von 10 SHRSP-Ratten untersucht, die Futter ohne Kochsalzzusatz erhielten. Hierbei wurde gefunden, daß die Verbindung das Auftreten des Gehirnschlages wie im obigen Fall verhindern kann.

Tabelle 3 Gehirnschlag-verhütende Wirkung

20 Versuch Nr.

Natriumchloridzusatz Verbindung, mg/kg pro Tag

Dauer der Verabreichung, Tage 25

Häufigkeit des Gehirnschlages

1) 8 Wochen alte männliche SHRSP-Ratten

2) 14 Wochen alte männliche SHRSP-Ratten

3) Zahl der Apoplexie-Fälle/Zahl der verwendeten Tiere.

Beispiel 4
Verbessernde Wirkung auf die Symptome des Gehirnschlages

SHRSP-Ratten wurden mit dem Kochsalzzusatz wie in Beispiel 3 gefüttert. Nach dem Auftreten des ersten Symptoms wurde der Kochsalzzusatz abgebrochen und gleichzeitig mit der

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1 ^}	₂2)
O 35	0 35
40	45
12/12 7/12	10/10 5/10

Verabreichung der Verbindung gemäss der Erfindung (I,n=io) begonnen. Nach Verabreichung für eine Dauer von 3 Wochen wurde die behandelte Gruppe mit der Kontrollgruppe hinsichtlich der Schwere der Symptome verglichen. Die Schwere wurde für jedes einzelne Tier bewertet (O für Freiheit von Symptomen bis 5 für die schwersten Symptome). Die Ergebnisse wurden als Summe der Bewertungsziffern für die jeweilige Gruppe ausgedrückt. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, dass die Verbindung gemäss der Erfindung die klinischen Symptome nach dem Auftreten der Apoplexie erleichterte. Der Verlust an Körpergewicht nach der Apoplexie wurde ebenfalls verringert.

Tabelle 4

Verbesserende Wirkung auf die Symptome der zerebralen

Apoplexie.

Verbindung Dauer der Schwere der Körpergewichtsmg/kg/Tag Verabreichung, Symptome abnähme (%) Tage ·

O 35+5 15+3

100 21 20+3* 8+3

* P<"O.O5(t-Test nach Student)

Beispiel 5 Blutdrucksenkende Wirkung

Wie Tabelle 5 zeigt, wird durch orale Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung (I, n=10), in einer Tagesdosis, von 35 mg/kg der Anstieg des Blutdrucks bei SIIRSP-Ratten vermindert.

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Tabelle 5	Blutdruck (mmHg)
Blutdruck senkende Wirkung	17 6+3 175+3
Tag der Messung Gruppe ** (Verabreichungsdauer)	193+3
O Kontrolle Verbindung gem. der Erfindung	188+4
7 Kontrolle	213+3
Verbindung crem, der Erfindung	199+3*
14 Kontrolle	225+3
Verbindung gem. der Erfindung	208+4*
21 Kontrolle
Verbindung gem. der Erfindung

1) Jede Gruppe bestand aus 12 Tieren. * P <0.05 (t-Test nach Student)

Die Verbindung gem. der Erfindung unterdrückte ferner die Entwicklung von bösartigem Bluthochdruck, beurteilt nach der Proteinurie und der Körpergewichtsabnahme, die Anhaltspunkte für die Verschlimmerung des Bluthochdrucks sind. Die Niere jeder normalen Ratte wurde einseitig exzidiert, und Dusoxykortikosteronacetat (10 mg/kg) wurde einmal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ratten erhielten eine 1%ige wässrige Natriumchloridlösung als Trinkwasser. Am Tage der Operation und danach wurde die Verbindung gemäß der Erfindung (I, n=10) in einer Dosis von 50 mg/kg zweimal täglich oral verabreicht und die vorstehend genannten Anhaltspunkte der Verschlimmerung wurden bestimmt. Wie Tabelle 6 zeigt, verhinderte die Verbindung gemäß der Erfindung die Ausbildung von bösartigem Bluthochdruck.

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Tabelle 6 Verhütung der Entwicklung von bösartiger Hypertension

Tag der Messung

Gruppe

Protein im Urin (mg/Tag/250 g Körpergewicht)

*P<O.Ö5 (t-Test nach Student)

Körpergewicht (g)

0	Kontrolle	50+2	222+4
	Verbindung	47+1	224+4
	gem.d.Erfindg.
14	Kontrolle	354+38	253+10
	Verbindung gem.
	der Erfindung	225+38"*"	269+8
21	Kontrolle	713+83	235+12
	Verbindung gem.
	der Erfindung	367+68*	274 + 13-*

Beispiel 6 Schutzwirkung gegen Herzversagen

Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine Schutzwirkung cregen Herzversagen auf. Adriamycin (1 ma/kg/Tag) wurde normalen Ratten intraperitoneal verabreicht. Nach 2 Wochen wurde die Verbindung gemäß der Erfindung (I, n=io) (10 mg/kg/Tag) oral verabreicht, worauf der Herzfunktionszustand durch Elektrocardiogramm und biochemisch untersucht wurde. Wie Tabelle 7 zeigt, wurde als Ergebnis die Ausweitung des QRS-Wellenintervalls, ein Zeichen für Herzversagen, verhindert. Ausserdem wurde die Milchsäurekonzentiration des Gewebes, ein Anhaltspunkt für den Energiezustand des Myokards, gesenkt.

Diese Wirkungen zeigten sich auch bei medikamentös ausgelöster Herzinsuffizienz bei Ratten, die an spontanem Bluthochdruck litten.

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Tabelle 7 Schutzwirkung gegen Herzversagen

Ratten Gruppe Verabreichungs- QRS-Breite Herzmilch-

zeit(Tage) (MSEC) säure(uMol/g)

auf Naßgew." Basis

Normale Kontrolle - 7.n+o.5 1.8+0.15

Ratten Verbindung gem.

der Erfindung 10 4.610.4*· 1.65+.O.1 Spontan Kontrolle - ⁴·⁸±°·^{5 2}·⁶±⁰·¹

hyperten- Verbindung gem.

sive der Erfindung 10 2.9+O.2^v* 1 .9+0.12 * ** *

Ratten

*?</■>. 05 ** P<0.01 ***P<O.OO1 (t-Test nach Student)

Beispiel 7

Verbindung gem. der Erfindung (z.B. Ι,η=1Ο) 30 mg

Mikrokristalline Zellulose 30 mg

Laktose 57 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Insgesamt . 120 mg

Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise gemischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 8

Verbindung gem. der Erfindung (z.B. Ι,η=1Ο) 30 mg

Laktose 44 mg

Stärke 10.6 mg

Stärke (zum Anpasten) 5 mg

Magnesiumstearat 0.4 mg

Kai ζ iuincarboxymethyIZellulose 20 mg

Insgesamt 110 mg

Die vorstehend genannten Bestandteile werden gemischt und in üblicher Weise zu Tabletten gepresst.

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Beispiel 9

In 2 g Polyoxyäthylen-hydriertes Ricinoleaf'Nikkol HC0-12O" (Hersteller Nikko Chemicals) werden unter Erwärmen 0,2 g der Verbindung gemäß der Erfindung (z.B. I, n=1O) gelöst. Der Lösung werden 0,4 g Mononatriumphosphat und 0,1 g Dinatriumphosphat zur Einstellung des pH-Wertes auf etwa 6 zugesetzt. Nach Zusatz von 0,9 g Natriumchlorid und 1 g Benzylalkohol wird das Volumen mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Das Gemisch wird in Ampullen gefüllt, die zugeschmolzen und durch Hitze sterilisiert werden, wobei eine Injektionslösung erhalten wird.

Beispiel 10

Verbindung der Erfindung (z.B.I,n=10) 30 mg Maisül 110 mg

Insgesamt 140 mg

Die vorstehend genannten Bestandteile werden unter Bildung einer Lösung gemischt. Mit der Lösung werden Weichkapseln in üblicher Weise gefüllt.

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Claims

VON KREISLER SCHÖ'NWALD EiSHOLD " FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNEr30A9039 PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler+1973 Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Irig. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln AvK/Ax DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF D-5000 KÖLN 1 23.12.80 Takeda Chemicsl Industries, Ltd. , 27, Coshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan). Patentansprüche

1. Verwendung von Verbindungen der Formel

(I)

in der η eine ganze Zahl von 4 bis 22 ist, für die Behandlung von ischämischen Erkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die ischämische Erkrankung eine Gehirn-, Herz- oder Nierenerkrankung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die ischämische Erkrankung zerebrale Apoplexie, Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz als Folge von Gefäßänderungen ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die
ischämischen Erkrankungen Zerebralinfarkt, zerebrale Hämorrhagie, zerebrale hämorrhagische Infarzierung, zerebraler Embolus, Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzversagen, kongestives Herzversagen, Koronarinsuffizienz, Nephrosklerose, Proteinurie als

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Telefon: (0221) 131041 ■ Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompotent Köln

" ²" 3049038

Folge von Gefäßläsionen oder renovaskulärer Hyperten-■ sind.

5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, wobei man die Verbindung in einer Menge von 0,02 bis 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag, oral in einer Dosis von etwa 0,1 bis 12 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder intravenös in einer Dosis von etwa O,O6 bis 2 rag/kg Körpergewicht verabreicht.

6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, wobei η in Formel (I) eine ganze Zahl von 6 bis 18 ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, wobei die Verbindung

2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon, 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(11-hydroxyundecylfi,4-benzochinon, 2, S-Dimethoxy-S-methyl-e-f^- hydroxydodecylJ-1 ,4-benzochinon und/oder 2 ,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(13-hydroxytridecyl)-1,4-benzochinon ist.

8. Arzneimittelzubereitung für die Behandlung von ischämischen Erkrankungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

^CH3 (D

_ (CH.) -OH
CH₃O >^ ^v 2 η

in der η eine ganze Zahl von 4 bis '22 ist, und einen physiologisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff.

9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß η in der Formel (I) eine ganze Zahl von 11 bis 22 ist.

10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8 und 9 in Form einer Dosierungseinheit.

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INSPECTED

11. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in einer Menge von 0,3 bis 100 mg pro Dosierungseinheit enthält.

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