AT396469B - Verfahren zur herstellung neuer brenzcatechinderivate - Google Patents
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Description
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AT396469B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Brenzcatechinderivate. Die Erfindung liefert neue Brenzcatechinderivate der allgemeinen Formel
worin R eine gerade oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Koldenstoffatomen, von denen eines asymmetrisch sein kann, eine moto- oder bicylische Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom der memo- oder bicyclischen Gruppe asymmetrisch sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethylgruppen oder COOY-Gruppen, worin Y für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die so definierten Verbindungen verhindern die Lipoxygenase und die Cyclogenase. Sie können in da1 Behandlung des Menschen als nicht Steroide Entzündungshemmer, als Antithrombotika, Antiallergika, Antianaphylactika und Antiischiatika verwendet werden.
Erfindungsgemäß können die neuen Brenzcatechinderivate dadurch erhalten werden, daß man S-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-isothiohamstoff der Formel (II) mit einem Tosylat der allgemeinen Formel (ΙΠ), wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, am Rückfluß in einem wasserfreien Alkohol, umsetzt.
π m
Die Reaktion wird vorzugsweise am Rückfluß der Reagentien in wasserfreiem Methanol während 48 bis 72 Stunden unter Inertatmosphäre durchgeführt. Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl)-isohamstoff II wird vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids verwendet Die durch R repräsentierte Gruppe im Tosylat III kann racemisch oder optisch aktiv sein.
Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl)-isothiohamstoff II kann nach einem Verfahren, welches von dem von J. Daneke, U. Jaenke, B. Pankow und H. W. Wanzlick in Tetrahedron Letters 1970,15,1271 beschriebenen abgeleitet ist, hergestellt werden. Das TosylatUI kann nach einem Verfahren, welches von dem von A. Stritwieser Jr und A. C. Wais Jr, in J. Org. Chem., 1962,27,290 beschriebenen abgeleitet ist, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 4-(2-MethvlbutvlthioVbrenzcatechin (R = -CHo-CHfCHgVCHo-C^) 22 g (0,1 Mol) des S-(3,4-Dihydroxyphenyl)-isothiohamstoffs wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol in einer 11 Flasche, ausgerüstet mit einem Magnetrührer unter Stickstoffstrom gelöst Die Lösung wurde erwärmt und eine Lösung des Natriummethoxids, enthaltend 9,2 g Natrium (4 Äquivalente) in 150 ml wasserfreiem Methanol wurden zugefügt 24,2 g (0,1 Mol) des 2-Methylbutyltosylats in Lösung von 50 ml Methanol wurden in dieReaktionsmischung am Kochpunkt des Methanols eingebracht. DieReaktionsmischung wurde für 48 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittelwurde unter reduziertem Druck (2000Pascal) verdampft Der Rückstand wurde in entmineralisiertem Wasser aufgenommen und mit 20 %iger Salzsäure angesäuert. Nachdem mit Diäthyläther extrahiert wurde, wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Diäthyläthers gab ein rotes Öl, daß über Silikagel durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Äthylacetat als Flußmittel (95:5 Vol.-Veihältnis) gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 54 %. Die Identität und Struktur der Verbindung wurde durch PMR-Spektroskopie und Elementarmikroanalyse bestätigt. -2-
AT396469B C H O S % berechnet 62.24 7.60 15.06 15.10 % gefunden 62.08 7.69 15.18 14.99 5 P.flSPjgl.2 (+H-(2-MethvlbutvlthioVbrenzcatechin (R = .CH2-CHfCH3VCH2-CH3)
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung des L-2-Methyl-butyltosylats anstelle des racemischen 2-Methyl-butyltosylats, die obige Verbindung mit einer Ausbeute von 54 % erhalten. Es ist ein gelbes Öl. 10 [a]^D=+22,52, C=0,6 Qiloioform. Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elemenlar- mikroanalyse bestätigt % berechnet C 62.24 H 7.60 O 15.06 S 15.10 15 % gefunden 62.21 7.67 15.22 15.01
Beispiel 3
4-Menthvlthio-brenzcatechin fR = menthvB
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Menthyltosylat anstelle des 20 2-Methyl-butyltosylats die obige Verbindung in einer Ausbeute von 8 % erhalten. Diese Verbindung ist ein Feststoff, der bei 124 °C (gemessen nach Kofler) schmilzt Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt. 25 % berechnet C 68.53 H 8.63 O 11.41 S 11.43 % gefunden 68.48 8.74 11.23 11.28
Beispiel 4
4-f+VMenthvlthio-brenzcatechin (R = 1-MenthvO 30 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung des L-Menthyltosylats anstelle des 2-Methyl-butyltosylats die obige Verbindung in einer Ausbeute von 10 % erhalten. Die Verbindung ist ein Feststoff, der bei 119 °C, gemessen nach Kofler schmilzt [a]^D=93,98, C=5, Äthanol. Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementarmikroanalyse bestätigt. C H O S % berechnet 68.53 8.63 11.41 11.43 % gefunden 67.99 8.37 11.22 12.05 40 45 50
Beispiel 5 4-n-MethvlheptvlthioVbrenzcatechin) (R = -CHfCfoHCH^g-CIty
Bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung des 1-Methyl-heptyltosylats anstelle des 2-Methyl-butyltosylats obige Verbindung in einer Ausbeute von 36 % erhalten. Diese Verbindung ist ein Öl. Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementarmikroanalyse bestätigt. C Η O S % berechnet 66.10 8.70 12.58 12.60 % gefunden 65.90 8.65 12.74 12.50
Beispiel 6 f+14-n-MethvlheptvlthioVbrenzcatechin (R - -CHfCHgWCFh^-CIty
Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung des 1-1-Methylheptyltosylats anstelle des 2-Methyl-butyltosylats die obige Verbindung mit einer Ausbeute von 6,5 % erhalten. Die Verbindung ist ein öl.
[tt]^D=+7,C=0,7Chloroform. Identität undStruktur wurden durchPMR-SpektroskopieundElementarmikro-analyse bestätigt. -3- 55
AT 396 469 B C H O S % berechnet 66.10 8.70 12.58 12.60 % gefunden 65.97 8.68 12.83 12.71
Beispiel 7 4-Phenvlthio-brenzcatechin (R = Phenvli
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Phenyltosylat anstelle des 2-Methylbutyltosylats obige Verbindung mit einer Ausbeute von 17 % erhalten. Diese Verbindung ist ein Feststoff, der bei 164 °C, gemessen nach Koffer schmilzt. Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt. C H O S % berechnet 66.03 4.62 14.66 14.69 % gefunden 66.00 4.70 14.64 14.66
Beispiel £
4-CvclohexvIthio-brenzcatechin (R = CvclohexvD
Bei dem in Beispiel 1 beschrieben«! Verfahren wurde unter Verwendung von Cyclohexyltosylat anstelle des 2-Methyl-butyltosylats obige Verbindung in einer Ausbeute von 31 % erhalten. Diese Verbindung ist ein Feststoff, der bei 148 °C, gemessen nach Koffer, schmilzt Die Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementarmikroanalyse bestätigt C H O S % berechnet 64.25 720 14.26 14.29 % gefunden 64.19 7.31 14.23 14.27
Bespiel? 4-(3.5-Dimethvff-phenvlthio-brenzcatechin (R = -f3.5-Dimethvff-phenvff
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorfahren wurde unter Verwendung des 3,5-Dimethyl-phenyltosylats anstelle des 2-Methyl-butyltosylats obige Verbindung mit ein» Ausbeute von 23 % erhalten. Diese Verbindung ist ein öl. Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementarmikroanalyse bestätigt C H O S % berechnet 68.26 5.73 12.99 13.02 % gefunden 68.20 3.93 12.91 12.%
Beispiel 10 4-(2.6-di-Trifhiormethvl)-phenvlthio-brenzcatechin) (R = (2.6-di-Trifluormethvn-phenvn Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung des (2,6-di-Trifluormethyl)-phenyltosylats anstelle des 2-Methyl-butyltosylats obige Verbindung mit einer Ausbeute von 13 % »halten. Diese Verbindung ist ein Feststoff, der gemessen nach Koffer bei 110 °C schmilzt Identität und Struktur wurden durch PMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt C H O S F % berechnet 47.46 2.28 9.03 9.05 32.18 % gefunden 4736 2.55 8.98 8.98 32.13
Pharmakologie
Die verwendeten Abkürzungen werden, sofern sie nicht im laufenden Text erläutert sind, am Ende d» Beschreibung »läutert
Lipoxygenasen (LOs) verwandeln Arachidonsäure (AA) in Hydroxyderivate und Leukotriene. Diese Produkte sind wirksamepharmakologischeMittel mitpotentiell wichtigenRolleninEntzündungs-undÜberempfindlichkeits-krankheiten. Verschiedene LOs wirken auf AA, im wesentlichen 5 LO führt zu Leukotrienen, 12 LO führt zu 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12 HPETE) und anderen 12 Hydroxyverbindungen, 15 LO führt zu 15 HPETE und anderen 15 Hydroxyverbindungen, und (auf einer geringeren Ebene) 8 LO und 11 LO. -4-
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Die wichtigsten Produkte der LO-Synthesewege sind Leukotriene, die durch 5-LO hergestellt werden. Die vermutete Wichtigkeit der SRS-A bei Asthma und anaphylaktischen Reaktionen und die Erkenntnis, daß SRS-A zu den Leukotrien») gehört, erhöhte das Interesse an Studien über die Biologie dies» Substanzen. LTC 4 und LTD 4 (0,1 bis l.nM) bewirken konzentrationsabhängige Kontraktionen des Dünndarmendes von Meerschweinchen, wie S esiiblicherweisebeiderBestimmungderbiologischenWirksamkeitderSRS-AinRelationzumHistaminfestgestellt wurde. Es wurde gefunden, daß auf molar» Basis Histamin nur ein 200 Hundertstel der Wirksamkeit des LTC 4 aufweist, woraus gefolgert wird, daß eine Einheit SRS-A (6 ng HisLHCl) etwa 0,2 pMol LTC 4 entspricht. LTC 4 und LTD 4 erhöhten auch die vaskulare Durchlässigkeit in d»Haut von Meerschweinchen und stimulieren die glatten Muskeln, wie bereits bei SRS-A beobachtet LTC 4 und LTD 4 spiel») eine entscheidende Rolle in d» 10 Herz- od» Atmungsmikrozirkulation. LTB 4 beeinflußt die Leukozytenwanderung, indem es das Festhalten der Leukozyten am Endothelium in nachkapillaren Blutgefäßen bewirkt durch starke chemotaktische Effekte. Aus diesen Gründen sind die Leukotriene wichtige Vermittler im Verteidigungsmechanismus als unmittelbare öbersensitive Reaktionen und akute Entzündungsreaktionen. Darüb»hinaus sind dieEffekteeinigerCyclooxygenasenprodukte(CO)undderLeukotriene IS komplementär. Dieser Syn»gismus zwischen Leukotrienen, die Plasmaaustritt bewirken und d» Gefäßerweiter» PGE 2 und PGI2 sind möglich»weise wichtig bei der Ödembildung. Weiters muß den synergistischen Effekten zwischen den Leukotrienen und den Thromboxan (TxA2) in der Bronchienverengung große Bedeutung beigemessen werden. LTC 4 und LTD 4 bewirken dieFreigabe von TxA2 in Meerschweinchenlungen. TxA2 ist ein wirksamer Luftwegekontrakt», dessen Freigabe zur Bronchienlähmung bei allergischen Ausbrüchen beitragen kann. Darüb»-20 hinaus scheinen einige Ergebnisse anzuzeigen, daß manche Wirkungen des PAF-Aceth» durch LTB 4 bewirkt werden können. Nichtsteroide, entzündungshemmende Drogen (AINS) verhindern die Anaphylaxis nicht Im Gegenteil, sie erhöhen die hypersensitiven Reaktionen, da sie AA für die LO-Reaktionswege mobilisieren. Corticosteroide (CS) v»hindem die Freisetzung des V»läufers, indem sie die Synthese des Lipomodulin, eines Peptidinhibitors des Phospholipase A2, stimulieren. Durch die Verhinderung der Freisetzung von AA verhindert CS 25 nicht nur die Bildung der CO-Produkte sondern auch der LO-Produkte und somit die Leukotrienbildung.
Das erhöhte Wissen über das LO-System scheint neue Möglichkeiten für die Entwicklung neuer und therapeutisch wirksamerer Mittel, besonders in der Behandlung von Krankheiten, die mit unmittelbaren hypersensitiven Reaktionen, wie Asthma, Allergie, Herzanaphylaxis, Himblutleere und Entzündungen zu tun haben, zu »öffnen. Solche Drogen können auf Antagonisten der Endprodukte oder auf Inhibitoren von Enzymen in der Bildung und 30 Umwandlung des Schlüsselzwischenproduktes LTA4 beruhen, gebaut werden. Ein zweifacherEffektam Leukotrien reaktionsweg und dem Cyclooxygenasereaktionsweg kann wertvoll sein. 1) "In vitro" Untersuchung von 7 Verbindungen als mögliche Inhibitoren der Soiahohnenlinoxygenase a. Einführung 35 Monohydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) sind quantitativ signifikante Metaboliten der Arachidonsäure (AA) in einer Vielzahl von Säugetierzellen und Geweben. So wurde 12-L-HETE, beispielsweise in Blutkörperchen gefunden; 5-D-HETE in Kaninchen PMN; 12-L-HETE, 11-HETE und 15-HETE in Meerschweinchenlungen und den Mastzellen vonRatten; 5-HETE,8-HETE,9-HETE, 11-HETE und 12-HETE in menschlichen Neutrophilen. Die HETE-Verteilung hängt von der betrachteten Species ab und ist repräsentativ für den durch Lipoxygenasen 40 enzymatisch katalysierten Methabolismus der AA. Die möglichen biologischen Rollen dieser Produkte sind bis jetzt nicht vollständig geklärt worden. 12-HETE von menschlichen Blutkörperchen zeigt chemotaxe Wirksamkeit fiir menschliche Polymorphonuclearleukozy ten (Siegel, Μ. I. und al. Proc. Natl. Acad. Sei. 77,308-312; 1980).5-HETE (die Hydroperoxysäure) ist der Vorläufer der "Slow Reacting Substance" (SRS), eines mächtigen Kontraktionsmittels für die glatte Muskalatur, welches die Symptome der unmittelbaren Übersensibilität überträgt Es scheint so, 45 daß dieBlockadederLipoxygenasenur danngünstigsein kann, wenn antiallergische und Antientzündungsmedikamente gesucht werden. Säugettere und Pflanzenlipoxygenase (Sojabohnen) haben viele biochemische Eig»tschaften gemeinsam und es wurde gezeigt, daß die meisten Inhibitoren der Pflanzenenzyme auch Lipoxygenase, die von Blutkörperchen oder Leukozyten stammen, inhibieren (Baumann, J. und al., ftostglandins 20,627-639,1980). Sojäbohnenlipoxygenase bewirkt die ausschließliche Bildung von 15-HPETE (C.P. A. Van Os und al, biochim. und 50 biophys. Acta 663,177-193,1981) und es wurde gezeigt, daß sie zehnmal so sensitiv ist, wie die Blutplättchen-lipoxygenase (Wallach, DJP., und al, Biochim. und biophys. Acta 663,361-372,1981). Zusätzlich ist 15-HETE ein wirksamer und spezifischer Inhibitor der Blutplättchenlipoxygenase (12-HETE), die indirekt die Bildung von Thromboxan Aj (Vanderhoek, J., und al., J. Biolog. Chem. 225,5996-5998; 1980) stimuliert. Von 15-Hydrop»oxy wurde analogberichtet, daß es bei Schweineaorten die AktivitätderProstacyclinsynthetaseunterdrückt(Gryglewski, 55 R. J. und al. Prostaglandins 12, 685-713; 1976). Diese inhibitorische Aktivität wird durch die Bildung ein» destruktiven oxidierend wirkenden Species, möglicherweise eines OH-Radikals oder einer Verbindung ähnlich» Aktivität, ausgeübt (Weiss, S. J., und al. Blood, 53,1191,1979). -5-
AT396469B b. Materialien und Verfahren bU Spektrophotometrische Untersuchung
Eine spektrophotometrische Methode wurde von Corey E. J. et al. (J. Amer. Chem. Soc, 104,1750-1752; 1982) zur Bestimmung der Enzymaktivität entwickelt In einem Endvolumen von 1,8 ml wurden 0,2 M belüfteten Borax Puffer mit pH=9,00 mit 500 Einheiten Sojabohnenlipoxygenase gemischt Beim Testen von Inhibitoren wurden diese in einer Endkonzentration von 10'3 M bis 10*° M in 0,6 ml zugegeben, wobei anschließend 10 Minuten Vorinkubation bei Zimmertemperatur durchgeführt wurden. Die Reaktion wurde durch 10^ M Arachidonsäure gestartet Es folgten 90 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur, die 15 HPETE wurde durch Absorptionsmessung bei 236 nm bestimmt b2) Bewertung der Ereignisse
Dieses Verfahren wurde mit bekannten Inhibitoren der Lipoxygenase verglichen. Für jede Testsubstanz wurde eine Kontrolle mit gekochter Lipoxygenase durchgeführt, um die Absorption der Verbindung bei der verwendeten Wellenlänge berücksichtigen zu können. Der Prozentsatz der enzymatischen Aktivität wurde für jede Konzentration berechnet, die Menge der benötigten Substanz um 50 % der Enzymaktivität zu verhindern, wurde durch lineare Regression eines Datensatzes berechnet, der den Logarithmus der Konzentration (M) über die Inhibition (%) beschrieb (Tabelle 1). 2) "In vitro" Inhihitionswirksamkeit gegenüber dem Pooxidanionradikal fCh'i· a) Einteilung
Der Entzündungsprozeß ist durch eine herabgesetzte Unversehrtheit (Wirksamkeit) der endothelialen Zellen-barriere, der Änderung der vaskulären DurchlMssigkeitund der Aktivierung von Phagocyten, wiepolymorphonuklearer Leukozyten (PMN),mit der nachfolgendenFreisetzungundBildung einer Gruppe aktiver Verbindungen, von denen einige freie Radikale sind, im extracellulären Raum gekennzeichnet. Die Beziehungen dieser Radikale zu anderen Erscheinungen der Entzündung werden noch nicht vollständig verstanden. Ein wesentlicher Bestandteil der Stoffwechselprodukte aktivierter Entzündungszellen, wie der PMN, ist die einwertige enzymatische Reduktion des O2 zum Peroxidanionradikal O2'. Ein großer Teil des gebildeten O2' wird in den extracellularen Raum entlassen, wo spontaneUmlagerungen geschehenkönnen, unterBildungvonH202und02.Die gleichzeitige Anwesenheitvon O2', H202 und Metallkatalysatoren in Chelatform im extracellulären Raum können zur Bildung von noch aktiveren vom Sauerstoff abgeleiteten Molekülen, wie dem Hydroxylradikal (OH·) und dem Singletsauerstoff (-0-) führen. Peroxiddismutase (SOD) fungiert als ein enzymatischer Abbauer des O2* (McCord et al. J. Biol. Giern. 244,6049-6055; 1969); während 1-Methionin und DMSO OH· Abbauer sind.
Enz-H2 - O2-> Enz + 02‘ + 2H+
SOD
Metalltone Of ·> OH· + OH" + !θ2 1
I
CAT 02-H20<---%02
1-Methionin oder DMSO
Vetsuchsmechanismus der freien Radikalbildung der Xanthin-Substrat-Oxidase Schema I
Das Xanthin-Substrat-Oxidasemodell zur Bildung freier Radikale wurde intensiv studiert (Fridowich, I., J. Biol. Chem. 215,40534057; 1970) um freie Radikale sowohl "in vitro" als auch "in vivo" zu bilden (Chmori, H., et al. Biochem. Pharmacol. 27,1397-1400; 1978).
Ein bequem« und empfindlicher spektrophotometrischer Zugang zur Erkennung und Feststellung speziell des -6-
AT396469B 02' basiert auf der Eigenschaft dieses Radikals, Ferricytochrom C (Cyt c3+) zu reduzieren. Die Gegenwart der Xanthin-Oxidase mit Hypoxanthin und Cyt c3+ in einem Bicarbonatpuffer erzeugt O2', welches Cyt c3+ auf Cyct c2+ reduziert (Del Maestro, R. F„ Microvascular Res. 22,255-270; 1981), gefolgt durch eine Reoxidation eines Teils des Cyt c2+ durch OH· (Fong, K„ et al„ Chem. Biol. Interact. 15,77-89; 1976).
Hypoxanthin + Xanthin-Oxidase + Cyt c3+ => O2' + Cyt c2+ + OH» => Cyt c3+
Das Wasserstoffperoxid wird durch zwei Elektronenreduktionen molekularen Sauerstoffs oder durch die Dismutation des O2' gebildet Catalase (CAT) reduziert H2O2 zu H2O. b. Materialien und Verfahren
Oq- Anionradikalbildung
Die verwendete Prozedur war identisch zu der, die von Del Maestro, R. F„ J. Bjork und K. E. Arfors (Microvascular Res.22,239-254; 1981) beschrieben wurde. Besonders die Reduktion des Cytochrom c3+ (Cytc3+) wurde in einem System von 0,96 mM Hypoxanthin 5.10*^ M Cyt c3+ in einem Bicarbonatpuffer mit einem pH-Wert von 735 (0,132NaQ, 4.7.10'3 M KCl, 2.10'3 M CaCl2,1.2.10'3 MMgS04,0,018 MNaHCO^ durchgeführt Die Reaktion wurde durch Zugabe von Xanthin-Oxidase in einer Konzentration von 0,07 U/ml gestartet Der Anstieg der Absorption bei 550nm wurdebei 37 °C in einer Spektrophotometriezelle mit Thermostat jede Minute während4 min beobachtet
Jede Testverbindung wurde vor der Xanthin-Oxidase zugeführt Eine Aktivitätseinheit wurde als ein Wechsel von 0,001 Einheiten pro Minute definiert. Der Prozentsatz der Enzymaktivität wurde für jede Konzentration der getesteten Verbindungen berechnet und die Menge der Substanz, die für eine Inhibition von 50 % des Enzyms (IC50) notwendig war, wurde durch lineare Regression eines Datensatzes erhalten, der den Log. der Konzentration M gegen % Inhibition beschrieb (Tabelle 2). 31 "In vitro" Sichtung der Verbindungen des Arachidonkaskadenmetäbolismns in menschlichen Blutolättchen- mikrosomen a. Materialien und Verfahren
Die enzymatischen Versuche wurden in silanisierten Glasgefäßen gemäß dem Verfahren von P. Ho, P. Waltos und H. Sullivan (Prostaglandins 12,951; 1976) durchgeführt Die Reaktionsmischung enthält 50 mM Tris HC1-Puffer, pH = 7,9,5 mM 2-Tryptophan, 2 M Methemglobin, 0,2 mg Mikrosomalpulver und die Testverbindung in einem totalem Volumen von 0,2 ml wurde bei 37 °C 5 min vor der Zugabe von 10 Mikroliter, von 20 Mikromol 14C Arachidonsäure (0,08 Mikro CI) inkubiert. Nach 5 min der Inkubationszeit wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 Mikroliter 1M Zitronensäure gestoppt.
Die Mischung wurde 4 mal mit 0,5 ml wasserfreiem Diäthyläther extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet Der Rückstand wurde in etwa 40 Mikroliter Äther wieder gelöst und der Chromatographie auf Silikagelplatten unterworfen. Das Spülsystem bestand aus Diäthyläther / Methanol / Essigsäure (90:1:2). Die RF-Werte wurden relativ zur Arachidonsäure gemessen. Dünnschichtchromatographieplatten (TLC) wurden auf LKB Ultrafilm für c. 24 h entwickelt Teilweise Identifizierung der Punkte wurde durch Standardvergleiche erhalten (PGA2, PGB2, PGE2,PGF2,PXB2 Arachidonsäure), wobei dasselbe Lösungsmittelsystem verwendet wurde. Quantitative Resultate wurden durch Untersuchung des entwickelten Films mit einem Transmissionsdensitometer (EC Apparatus 910), gekoppelt mit einem Hewlett Päckard 3390A Integrator erhalten. Imidazol und Indomethacin wurden als positive Standards für die spezielle Inhibition der Thromboxansynthetase und der Cyclooxygenase mit untersucht (Tabelle 3). 41 "In vitro'' Inhibition da- Prostaglandinsvnthetase in Bläschenmikrosomen von Vita-Samen, a. Materialen und Verfahren
Ein verbessertes Verfahren war von den veröffentlichen Verfahren von Bauman et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 307,73,1979) und Takeguchi, C. et al. (Biochem. 10,2372; 1971) abgeleitet Die enzymatische Radiobeobachtung wurde in silanisierten Glasgefäßen durchgeführt. Die Reaktionsmischung enthielt 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 8,3 in Gegenwart reduzierten Glutathions (GSH), 1 mM sowie als Hydrochinon 0,55 mM die Testvarbindung und 50 Mikrogramm Samenbläschen Mikrosomalpulver des Vitas in einem Gesamtvolumen von 03 Millüiter, welches für 5 min bei 37 °C vor Zugabe von 10 Mikroliter von C^ Arachidonsäure 10~^ M (0,08 Mikro CI) inkubiert wurde. Nach 30 min Inkubieren mit gelegentlichem Schütteln wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 Mikroliter Zitronensäure 1M beendet. -7-
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Die Mischung wurde 4 mal mit 0,5 ml wasserfreiem Diäthyläther extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet Der Rückstand wurde in etwa 40 Mikroliter Äther aufgenommen und dar Chromatographie auf Silikagelplatten unterworfen. Das Spülsystem bestand aus Diäthyläther / Methanol / Essigsäure (45:1:2). Die RF-Werte wurden in Bezug auf Arachidonsäure gemessen. Dünnschichtchromatographieplatten wurden auf LKB Ultrafilm für etwa 5 20 h entwickelt Vergleichsweise Identifizierung der Punkte wurde durch Standard (PGEj, PGE2, PGFja, PGF^, PGAj, PGA2, PGBj, PGBj) im selben Lösungsmittelsystem ermöglicht Quantitative Resultate wurden durch Densitometrie erhalten (Tabelle 4). 10 5) "In vitro" Prüfung von Veibindungen als mögliche Inhibitoren der Xanthinoxidase a. Materialien und Verfahren
Xanthinoxidase-Aktivität wurde nach dem Verfahren nach Η. M. Kalckar (]. BioL Chon. 167,429-443,1947) welches Harnsäurebildung spektrophotometrisch mißt, bestimmt
In einer spektrophotometrischen Cuvette wurde Xanthinoxidase zugefügt, um eine Endkonzentration von IS 0,01 Einheiten/ml zu eriialten, gefolgt von Phosphatpuffer 0,05 M, pH=7,4 oder dem Inhibitor. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Xanthin mit einer Endkonzentration von 5.10'* M gestartet Die Bildung von Harnsäure wurde bei 295 nm alle 30 Sekunden für 2 min gemessen (lineare Phase). Eine Aktivitätseinheit wurde als Wechsel von 0,001 Einheiten/Minute definiert Der Prozentsatz der enzymatischen Aktivität wurde für jede Konzentration der getesteten Verbindung berechnet und die Menge der Substanz, die benötigt wurde um 50 % des Enzyms (IC50) zu 20 inhibieren, wurde durch lineare Regression aus einem Datensatz, der den Logarithmus der Konzentration M als Funktion der Prozent-Inhibition darstellte, erhalten (Tabelle 5). 6) Inhibition der human - Leukozytenlipoxveenase (LOl 25 a. Inhibition an menschlicher polynukleärer 5- und 12-Lipoxvgenase.
Protokoll für das Experiment No. 1: 1. Inkubation von 15 x 10^ menschlichen Leukozyten/ml mit Ca^+ 2 mM, Mg^+ 0,5 mM in Gegenwart da Inhibitoren bei 37 °C für 20 min. 30 2. Stimulation mit 1 Mikrogramm Ionophor (A23187)/ml für 4 min. 3. Stoppen der Inkubation mit 1 Volumen Methanol. 4. Analyse mit RP-HPLC, Kolonne C18,5 Mikrometer. 5. Messen der Höhe der Spitzen und Vergleich mit dem internen Standard (PGB2) (Tabelle 6a). 35 b. Inhibition an menschlichen Polynukleären von 5-. 12- und 15-Lipoxvgenasen
Protokoll für das Experiment No. 2: 1. Inkubation von 11 x 10^ menschlichen Leukozyten/ml mit den Inhibitoren für 20 min (2 mM Ca^+ und 0,5 mMMg2+)bei37°C. 40 2. Stimulation mit 10 Mikrogramm Arachidonsäure und einem Mikrogramm Ionophor (A23187)/ml für 4 Minuten. 3. Stoppen da Inkubation mit einem Volumen Methanol und Analyse durch RP-HPLC. 4. Messung da Höhe da Spitzen und Vergleich mit dem internen Standard (PGB2) (Tabelle 6b). 45 Bemerkungen:
Stimulation da 15-Lipoxygenase bei den obigen drei Verbindungen der Konzentrationen von 10*6 M bis 3 x 10"6 M wird beobachtet, während die 5-Lipoxygenase bei diesen Konzentrationen inhibiert wird.
Es istzu bemerken, daß bei Experiment No. 1 die Leukozyten durch Ionophore allein stimuliert wurden, während im Experiment No. 2 die Zellen durch Ionophor und Arachidonsäure stimuliert wurden. Die Gegenwart da 50 Arachidonsäure erhöht den fi^g-Wert der Inhibitoren um den Faktor 10; andererseits erlaubt die Addition da Arachidonsäure die Messung der Aktivität der 15-Lipoxygenase die normalerweise in Leukozyten, die nur von Ionophor stimuliot wurden, nicht feststellbar ist -8- 55 AT396469B Tabelle 1
Verbindung (Konzentration der 50 % Inhibition) HoV-8-' ' HC1 ''NHj Nicht wirksam :x>- 9.30 10’5 M HOr\ HO A^S-Οί2-CM-CHj-CHj „ . .CH, Beispiel 2 «i 1.04 104 M :xx-4> Beispiel 4 2.41 IO'5 M H0 n Beispiel 5 2.7610’5 M f"3 * Beispiel 6 2.45 10‘5 M Diphenylthiocarbazon 1.6110'6M -9- AT 396 469 B Tabelle 2
Verbindung O^Abbauen IC5Q (Konzentration der 50 % Inhibition) < «CI 1.00 10-½ ηοΛΛ8Η 4.9110*6 M T· /0¾¾ H0-^^“S“CH2CH SpB Beispiel 1 un3 4.48 IO"6 M HO^ 4 HO -CH2CH-CH2-CH3 Beispiel 2 CH^ 1.97 10’5M 1^ Beispiel 4 2.4110‘5M H0 ΐ*3 Beispiel 5 4.48 IO-6 M H0 Υ"ϊ) f*3 HO*^>“S“CH“(CH2i5“CH3 Beispiel 6 * 7.76 IO’5 M Campheröl 9.05 ΙΟ"6 M 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure 3.8710‘5M -10- AT 396 469 B Tabelle 3
Verbindung IC50 (Konzentration der 50 % Inhibition) Y\ hoAAsh 9.23 10'6M H0n^N * HO ^JLs-CHjCHCHj-CHj CH, Beispiel 2 J 4.3110'6M 1.68 10'5 M Beispiel 4 HO (ClCa) 5-CH3 * 3.46 10‘6M Beispiel 6 Indomethacin 1.12 10'5M Phenylbutazon 2.74 IO4 M
Die Aktivität der Substanz der Cyclooxygenase wird durch 2 Punkte entsprechend PGE2 und Txß2 (Verhältnis PGE2/TXB2) quantifiziert. -11-
AT 396 469 B
Tabelle 4
Verbindung Autoradiographische Quantifizierung % Variation PGF2a PGE2 PGD2 HOys ηοΛΛ8Η + 64.25 - 44.77 -19.53 810‘5M * HO xkJLs-CHjCHCHj-CHj + 20.19 -5.48 +11.70 3.210-6 M Beispiel 2 80ύ^ι rS -17.97 -2.05 -2.06 3.210“6 M Beispiel 4 Phenylbutazon -43.36 -15.37 -21.98 810'5M -12-
AT 396 469 B
Tabelle 5
Verbindung IC50 (Konzentration der 50 % Inhibition) H Y^jL ho-'M-sh 2.37104M H0V?Y HO “CH2 -CH -CH2-CH3 CH3 Beispiel 1 5.11104M HOv?S f*3 HO-^i>S-CH-(0H2)5-CH3 5.57 104M Beispiel 5 Folsäure 6.76 IO'7 M Campheröl 7.89 IO"6 M -13- AT 396 469 B Tabelle 6a
Produkte 5-HETE IC50 LTB4 12-HETE H°Y^ i“3 HO A^-SCHj.CKCHj-CHj lO^M 10‘6M lO^M Beispiel 1 fl βοΛΛ8η 2 x 10"^ M 2x10'6M 2x10’6M
Tabelle 6b
Produkte 5-HETE 12-HETE IC50 15-HETE HHT LTB4 10'6M 2.10-6M 5.IO-5 M 2.10’5 M 3.10-6 M SO y*^>S-CH2Cfi-CH2-CH3 lO^M 10‘5M 10'5M 5.10"5 M β.ΙΟ^Μ Beispiel 1 Ϊ"3 B0^VLS‘CH-(CH2)5-CH3 10'6M 2.10’6M s 1 O τΉ 2.10"6 M 10'6M Beispiel 5 -14-
Claims (1)
- AT396469B Verzeichnis der im Text nicht erläuterten Abkürzungen; SRS-A: Slow Reacting Substance of Anaphylatic response - langsam reagierende Substanz der anaphylactischen Antwort; 5 LTC 4 - Leukotrien C4; LTD 4 · Leukotrien D4; LTB 4 - Leukotrien B4; PGE 2 - Prostaglandin E2; PGI2 - Prostaglandin 12; 10 PAF-Acether: Platelets Agglutination Factor-Acether · Plättchenverklumpungsfaktor-Acether, PATENTANSPRUCH 15 Verfahren zur Herstellung neuer Brenzcatechinderivate der allgemeinen Formel 2025 worin R eine gerade oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen 30 eines asymmetrisch sein kann, eine mono- oder bicyclische Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom der memo- oderbicyclischen Gruppe asymmetrisch sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder COOY-Gruppen, worin Y für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, substituiertePhenylgruppebedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man S-(3,4-Dihydroxy-35 phenyl)-isothiohamstoff der Formelwobei R die oben angegebene Bedeutung hat, am Rückfluß in einem wasserfreien Alkohol, umsetzt. -15-
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
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|---|---|---|---|---|
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| CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
| US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
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| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
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| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
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Patent Citations (1)
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