FI84480C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bicykliska katekolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bicykliska katekolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84480C FI84480C FI863743A FI863743A FI84480C FI 84480 C FI84480 C FI 84480C FI 863743 A FI863743 A FI 863743A FI 863743 A FI863743 A FI 863743A FI 84480 C FI84480 C FI 84480C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- preparation
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- -1 bicyclic carbon derivatives Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 16
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 11
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 12-HETE Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 5
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 4
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 4
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- GCZRCCHPLVMMJE-RLZWZWKOSA-N 11-HETE Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/C(O)C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O GCZRCCHPLVMMJE-RLZWZWKOSA-N 0.000 description 2
- GCZRCCHPLVMMJE-IBGZPJMESA-N 11-HETE Natural products CCCCCC=CC=C[C@H](O)CC=CCC=CCCCC(O)=O GCZRCCHPLVMMJE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15-HETE Natural products CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 2
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 2
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-8(12),13-prostadienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZDSTCFFRZJLW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyicosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=C(O)C(O)=O YAZDSTCFFRZJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVHPSLJUOBJMB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC(CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MGVHPSLJUOBJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 5-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/C(OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 0.000 description 1
- KATOYYZUTNAWSA-DLJQHUEDSA-N 9-hydroxy-5E,7Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CC(O)\C=C/C=C/CCCC(O)=O KATOYYZUTNAWSA-DLJQHUEDSA-N 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- YQEYMQZETHNKTP-FOCLMDBBSA-N COC(C=CC(S/C(\C(O)=O)=C(\C1=CC=CC=C1)/OC(F)(F)F)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC(S/C(\C(O)=O)=C(\C1=CC=CC=C1)/OC(F)(F)F)=C1)=C1OC YQEYMQZETHNKTP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UKRFSZGQLSJIHR-BUHFOSPRSA-N OC(/C(\SC(C=C1)=CC(O)=C1O)=C(/C1=CC=CC=C1)\OC(F)(F)F)=O Chemical compound OC(/C(\SC(C=C1)=CC(O)=C1O)=C(/C1=CC=CC=C1)\OC(F)(F)F)=O UKRFSZGQLSJIHR-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241001079660 Phanes Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000620024 Solanum lycopersicum Linoleate 9S-lipoxygenase A Proteins 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 108010043199 cytochrome c(3) Proteins 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001867 hydroperoxy group Chemical group [*]OO[H] 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010003265 lipomodulin Proteins 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N prostaglandin A1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N prostaglandin B1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 84480
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bisyklisiä katekolijohdoksia - Förfarande för framställning av farmako-logiskt verksamma bicykliska katekolderivat
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bisyklisiä katekolijohdoksia, joiden kaavat I ja II ovat
RlO Z V R^O
R 2 O S R β R 2 O S Rg (I) (II) joissa kukin R^ ja R2 on toisistaan riippumatta vetyatomi tai metyyli ryhmä; R3 on fenyy1iryhmä, joka voi olla substituoitu trifluori-metyyliryhmäl1ä ja Z on karbonyyli-, metyleeni- tai karbonyylimetyleeniryhmä, jolloin karbonyylimetyleenin tapauksessa karbonyyliryhmä on rengasfuusioidun hiiliatomin vieressä.
Edellä määritellyt yleiskaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat 1ipoksigenaasin ja sykiogenaasin inhibiittoreita.
Niitä voidaan käyttää ihmislääketieteessä ei-steroidisina tulehdustenvastaisina, antitromboottisina, antialler-geenisina, anti-iskeemisinä ja antianafylaktisina aineina.
2 84480
Keksintö tuo siten esiin menetelmän, jolla valmistetaan yleiskaavojen 1 ja II mukaisia yhdisteitä. Menetelmässä saatetaan kaavan III mukainen yhdiste
"XX
r2o *^Sn-/xAsssh jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä (tämä yhdiste on valmistettu sulfoklooraamalla aromaattinen rengas menetelmällä, joka on johdettu menetelmästä: JUSIUS, LIEBIGS ANN.CHEM 1929, 468., 162, minkä jälkeen pelkistetään kehittyvällä vedyllä, - CLEMMENSEN ' in reaktion -) reagoimaan sopivasti substituoidun kaavan IV mukaisen propionihapon tai voihapon (tai näiden esterin tai suolan) kanssa I I 1
R — (C) — c — o— co2H IV
I I 1 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Aikalisissä olosuhteissa tämä tuottaa kaavan V mukaisen yhdisteen
H02C~ (C) H
ΛΛ '
3 8 4 4 δ O
joka syklisoidaan dehydratointiainei1 la, kuten fosfori -happoanhydridi1lä, polyfosforihapoi1 la tai -estereillä, rikkihapolla, kloorisulfonihapolla ja muilla LEWIS’in hapoilla.
Kaavan II mukaisilla yhdisteillä menetelmässä saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan -Rj-substituoidun Ύ -butyrolaktonin VII kanssa HO s>v _ mXX.sm
XnH2
VI VII
K.W. BENTLEY'n ja W.I. RUSHVOETH*n menetelmästä, brittiläinen patentti nro 1 428 110, johdetulla menetelmällä, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste D n HO.C, ;xu » 2 R3 josta karboksyyliryhmään tapahtuvan syklisoinnin jälkeen saadaan haluttu yhdiste II.
Yhdisteet I ja II, joissa Z on metyyli voidaan saada tavanomaisi11 a pelkistysmenetelmi1lä.
Karbonyyliryhmä voidaan muuntaa joko metyleeniryhmäksi käsittelemällä stökiömetrisi1lä määrillä alumiinitriklori- dia ja litiumalumiinihydridiä menetelmällä, joka on johdettu 4 84480 H.NAKAZUMI'η, T . WEYAMA'n ja T.KITAO'n, J. OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY 1984, 21,, 193, menetelmästä tai WOLL-KISNER-HUANG MINLON-menetelmällä käyttämällä hydratsiinia tai hydroksi-metyleenikei pelkistämällä natriumboorihydridillä \l. 3 . TRAYNELIS ' in ja R.F. LOVE'n, J. Org. Chem. 1961 26,, 272Θ, menetelmällä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 6.7- dihydroksi-2-fenyyli-4-okso-tiakromeeni iXl_R . R2 = H, z = CO, - CH) 5 g (0,017 moolia) 3-(3,4-dihydroksiFenyylitio)-kaneli-happoa lisättiin annoksittain 10,5 mljaan väkevää rikkihappoa kaksikaulai8e88a 50 ml;n pullossa, joka oli varustettu magnee11isekoi11ime 1la. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja saatu suspensio kuivattiin ja pestiin sen jälkeen bentsecnillä.
Kiteyttämällä uudelleen lämpimästä etanolista saatiin oranssinväristä jauhetta (saanto 13 ?ί)· Tämän yhdisteen sulamispiste on yli 250°C (Tottoli). Sen identiteetti ja rakenne vahvistetuin PMR-spektroskopialla ja alkuaineiden mikroanalyysillä.
C H
Laskettu, % 66,65 3,73
Saatu, % 66,71 3,81
Esimerkki 2 6.7- dihydroksi-2-(o-tri fluorimetyyli-fenyyli)-4-okso-tiakromeeni (1: R, = R0 H, Z = CO, = 0-CF^ - CgH^) 5 84480 1 g (0,028 moolia) o-trifluorimetyyli-g-(3,4-dihydiOksi-fenyylitio)-kanelihappoa liuotettiin 15 ml:aan vedetöntä kloroformia kolmkaulaiseesa 50 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimeila, pienen typpivirran alla. 20°C s saa lisättiin liuos, joka sisälsi 3,25 g (0,075 moolia) etyy1ipolyfosfaattia 1 ml:ssa vedetöntä kloroformia. Seosta refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja tehtiin alkaliseksi ammoniakilla. Uuttamisen Jälkeen orgaaninen faasi pestiin vedellä.
Kun orgaaninen liuotin haihdutettiin pois, saatiin oranssinväristä kumimaista ainetta, joka puhdistettiin silikagee-likromatograafisesti eluoimalla dikloorimetaanilla (saanto 12 %). Tämä yhdiste on kiinteä aine, jonka sulamispiste on 131°C (Tottoli). Sen identiteetti ja rakenne vahvistettiin 13C NMK-spektroskopialla ja alkuaineiden mikro-analyysillä.
C H
f
Laskettu, % 56,80 2,70
Saatu, % 56,64 2,69
Esimerkki 3 6t7-dimetok8i-2-fBnyyli-4-okso-tiakromeeni I: R2 = R2 = CH3, Z = CO, R3 = CfiH5)
Toimittiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2, mutta £-trifluorimetyyli-8-(3,4-dihydroksi fenyylitio)-kanelihapon asemesta köytettiin 0-(3,4-dimetoksifenyylitio)-kaneli-happoa. Otaikkoyhdistettä saatiin 15 ä saannolla. Se on keltainen kiinteä aine, jonka sulamispiste on 212°C (Tottoli). Sen identiteetti ja rakenne vahvistettiin 13C NMR-spoktroskopian ja alkuaineiden mikroanalyysin -_· avulla.
6 84480
C H
Laskettu, % 68,44 4,73
Saatu, S 68,44 4,74
Esimerkki 4 6.7-dimetoksi-2-(Q-trifluorimetyyli-fenyyli)-4-okso- tiakromeeni (I: R1 = R» = CHj. Z = CO.. Rj e o-CF,..C H)
Toimittiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2, mutta £-trifluorimetyyli-0-(3,4-dihydroksifenyylitio)-kanelihapon asemesta käytettiin £-trifluorimetyyli-0-(3,4-dimetoksi-fenyylitio )-kanelihappoa.' Otsikkoyhdistettä saatiin 50 % saannolla. Se on valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste on 194°C. Sen identiteetti ja rakenne vahvistettiin ^3C NMR-spektroskopia 11 a ja alkuaineiden mikroanalyysillä.
C H
Laskettu, % 59,01 3,57
Saatu, % 58,84 3,56
Esimerkki 5 7,B-dimetoksi-2-fenyyli-5-okso-bent8o/b/tiefaani (II: R = R2 = CHj. Z = CH_. C8. R^ = C.H,)
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta £-trifluori-metyyli-0-(3,4-dihydroksifenyylitio)-kanelihapon asemesta käytettiin 4-fenyyli-4-(3,4-dimetoksifenyylitio)-voihappoa. Otsikkoyhdistettä saatiin 27 K saannolla. Puhdistaminen suoritettiin dekantoimalla dietyylieetteristä. Tämä yhdiste on valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste on 135°C (Tottoli). Sen identiteetti ja rakenne vahvistettiin 13C NMR-spektroskopian ja alkuaineiden mikroanalyysin avulla.
7 84480
C H
Laskettu, % 60,76 5,77
Saatu, % 68,63 5,04
Esimerkki 6 6.7- dimetok3i-2-(o-trifluorimetyylifenyyli)-4H- tiakrämeeni (I: R2 = R: = CH j. Z = CH„ . R-, =_o-CF ) 204,9 mg (5,4 miliimoolia) litiumalumiinihydridiä ja 720 mg (5,6 miliimoolia) alumiinikloridia liuotettiin ympäristön lämpötilassa 32 mlsaan vedetöntä tetrahydro-furaania kolmikaulaisesaa 100 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, pienen typpivirran alla. 25°C:ssa lisättiin liuos, joka sisälsi 1 g (2,7 miliimoolia) esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettua 6.7- dimetoksi-2-(£-trifluorimetyyli-fenyyli)-4-okso- tiakromeenia 9 mlsssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktio-mediumia sekoitettiin 2 tuntia 20 - 25°C:ssa ja sen jälkeen hydrolysoitiin 0,54 g:lla vettä ja 1,35 ml:lla väkevää rikkihappoa. Saatu seos suodatettiin ja uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä. Haihduttamalla orgaaninen liuotin saatiin punaista jauhetta (saanto 20 %), sulamispiste 94°C (lottoli). Tämän yhdisteen identiteetti ja rakenne vahvistettiin NMR-spektroskopian ja alkuaineiden mikroanalyysin avulla.
C H
Laskettu,S 61,36 4,29
Saatu, % 61,52 4,35
FARMAKOLOGIA
Lipoksigenaaeit (LOrt) muuntavat arakidonihapon (AA) hydroksijohdokseksi ja leukotrieneiksi. Nämä tuotteet β 84480 ovat tehokkaita farmakologisia aineita, joilla on potentiaalisesti tärkeitä rooleja tulehdustaudeissa ja yli-herkkyystaudeissa. Arakidonihappoon vaikuttaa useita lipoksigenaaseja, pääasiallisesti 5 LO johtaa leukotrieneihin, 12 LO johtaa 12-hydroperoksieikosatetraeenihappoon (12 HP1 IL) ja muihin 12-hydroksiyhdisteisiin, 15 LO johtau 15 HPETL-yhdisteeseen ja muihin 15-hydroksi-yhdieteisiin, ja (alhaisemmalla tasolla) 8 LO ja 11 LO.
LO-reittien kaikkein tärkeimpiä tuotteita ovat 5-L0:n tuottamat leukotrienit. SRS-A:n ehdotettu tärkeys astmassa ja anafytaktisissa reaktioissa ja havainto, että SRS-A kuului leukotrieneihin, lisäsi mielenkiintoa näiden aineiden biologisiin tutkimuksiin. LTSC 4 ja LTD 4 (0,1 -1 nM) aiheuttivat marsun ileumin konsentraatiosta riippuvia supistumisia. Tätä on käytetty SRS - A:n biologisen aktiivisuuden määrittämiseen suhteessa histamiiniin. Moolipohjalta laskettuna histamiinin havaittiin olevan 200 kertaa vähemmän aktiivista kuin LTC 4, mikä viittaa siihen, että yksi yksikkö SRS-A (6 ng Hist, HC1) vastaa noin 0,2 pikomoolia LTC 4.
LTC 4 ja LTD 4 lisäsivät myös suonten permeabiliteettia marsun iholla ja niillä oli sileitä lihaksia stimuloivia ominaisuuksia, jotka olivat identtiset aikaisemmin SRS-A:lla havaittujen kanssa. LTC 4:llä ja LTD 4:llä on kriittinen osuus sydämen tai keuhkojen mikroverenkierrossa.
LTB 4 vaikuttaa leukosyyttien kulkeutumiseen saattamalla leukosyytin kiinnittymään endoteliumiin kapillaarien jälkeisisaä pikkuiaskimoissa ja tehokkaiden kemotaktisten vaikutusten avulla. Leukotrienit ovat siten tärkeitä 9 84480 välittäjää ine i La isännän puolustusmekanismeissa, kuten välittömissä yliherkkyysreaktioissa ja akuuteissa tulehdusreaktioissa. t raiden syklo-oksigenaasi (CQ)-tuotteiden ja leukotrienien vaikutukset ovat lisäksi toisiaan täydentäviä. Siten piasmavuotoa aiheuttavien leukotrienien ja vasodilaattoreiden PGE 2 ja PGI 2 välisellä synergialla voi olla tärkeä merkitys edeeman muodostumisessa. Lisäksi suuri merkitys on annettava leukotrienien ja tromboksaanin (TxA2) välisille synergietisille vaikutuksille keuhkoputken kuristumassa. LTC 4 ja LTD 4 aiheuttavat tromboksaalin vapautumisen marsun keuhkoissa. Koska TxA2 on ilmatiehyeitä tehokkaasti kuristava aine, sen vapautuminen saattaa osaltaan vaikuttaa keuhkoputken kouristukseen allergian ilmenemismuodoissa. Eräät tulokset näyttävät lisäksi osoittavan, että LTB 4 voi välittää eräitä PAF-aseetterin vaikutuksia. Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (AINS) eivät estä anafylaksiaa. Ne päinvastoin lisäävät yliherkkyysreaktioita, koska ne mobilisoivat arakidonihapon lipoksigenaasireiteille. Kortikosteroidit (CS) estävät prekursorin vapautumisen stimuloimalla lipomoduliinin, joka on fosfolipaasin A2 peptidi-inhibiittori, synteesiä. Kun CS estä aragidonihapon vapautumisen, se estää CO-tuot-teiden muodostumisen lisäksi myös LO-tuotteiden ja sen jälkeen leukotrienien muodostumisen.
Lisääntynyt tieto LO-järjestelmästä näyttää viittaavan uusiin mahdollisuuksiin kehittää uusia ja entistä terapeut-tisempia aineita, erityisesti taudeissa, jotka liittyävät välittömiin yliherkkyysreaktioihin, kuten astma, allergia, sydänanafylaksia, aivojen iskemia ja tulehdus. Tällaiset lääkkeet saattaisivat perustua lopputuotteiden antagonismille tai avainvälituotteen LTA 4 muodostumiseen ja edelleenmuuntumiseen liittyvien entsyymien inhibiitiolle. Arvokas saattaisi olla myös kaksoisvaikutus leukotrieni-reit ti in ja syklo-oksigenaasi-reittiin.
10 84480 1) 7 yhdisteen "in vitro" seulonta soijapapulipoksiqenaasin potentiaalisina inhibiitteinä a. Johdanto
Monohydrokei-eikosatetraeenihapot (HETE:t) ovat kvantitatiivisesti merkittäviä arakidonihapon (AA) metaboliitteja monissa erilaisissa nisäkässoluissa ja -kudoksissa. Esimerkiksi 12-L-HETE on identifioitu verihiutaleista; 5-D-HETE kaniinin PMN:stä; 12-L-HETE, 11-HETE ja 15-HETE marsun keuhkcsoiuista ja rotan syöttösoluista; ja 5-HETE, B-HETE, 9-HETE, 11-HETE ja 12-HETE ihmisen neutrofiileistä. HETE-jakaantuma on lajieta,riippuva ja tyypillinen lipokai-genaaeien entsymaattisesti katalysoimalle AA-metabolialle. Näiden tuotteiden mahdollisia biologisia merkityksiä ei ole vielä täysin selvitetty. Ihmisen verihiutaleista saadulla 12-HETE:llä oli kuitenkin kemotaktinen aktiivisuus ihmisen polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin nähden (Siegel, M.I. et ai. Proc, Natl. Acad. Sei. 308-312; 1980). 5-HPETE (hydroperoksihappo) on S R S : n (S1ou/ Reacting Substance) prekursori. SRS on hyvin tehokas sileitä lihaksia supistava aine, joka välittää välittömän yliherkkyyden oireet. Lipoksigenaasin inhibiitio näyttää siten olevan edullista, erityisesti, kun seulotaan anti-allergeenisia tai anti-inflammatorisia lääkkeitä. Nisäkkään ja kasvin lipoksigenaasilla (soijapapu) on useita yhteisiä biokemiallisia ominaisuuksia, ja on osoitettu, että ; useimmat kasvientsyymin inhibiitit inhiboivat myös verihiu taleista tai leukosyyteistä saatuja 1ipoksigenaaseja (Baumann, J. et ai., Prostaglandins 2£, 627-639, 1980).
5oijapapulipoksigenaasi aiheuttaa 15-HPETEsn ekslusiivista muodostumista (C.P.A. Van 0s et ai, Biochim. et Biophys. Acta 663,, 177-193, 1981), ja sen on havaittu olevan kymmenen kertaa herkempi kuin verihiutale-lipoksigenaasi (Wallach, D.P., et ai, Biochim. and Biophys. Acta 663.
11 84480 361-372, 19ϋ1). 15-ΗΕΤΕ on lisäksi tehokas ja spesifinen inhibiittori verihiutale-lipoksigenaasille (12-HETE), joka epäsuoraan stimuloi tromboksaanin A^ muodostumista (\l anderhoek, J., et ai., J.Biolog. Chem. 225 , 5996-5998; 1980). 15-hydroperoksianalogin on myös raportoitu alentavan sian aorta-prostasykliini-syntetaasin aktiivisuutta (Grygleu/ski, R.J. et ai. Prostaglandins 12,- 685-713; 1976). Tämä inhibiitiovaikutus johtuu tuhoavien hapettavien aineiden, todennäköisesti OH-radikaalin tai aktiivisuudeltaan samanlaisten aineiden muodostumisesta (Weiss, S.J., et ai. Blood, 52, 1191, 1979).
b. Materiaalit ja menetelmät bl) Spektrofotometrinen määritys
Entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi on kehitetty spektrofotometrinen menetelmä, Corey E.J. et ai. (J. Amer.
Chem. Soc, 104. 1750-1752; 1982). 1,8 ml:n lopputilavuudessa sekoitettiin 0,2 M ilmastettua Borax-puskuria, pH = 9,00 500 yksikön kanssa soijapapu-1ipoksigenaasia. Kun inhibiittoreita testattiin, niitä lisättiin 0,6 ml loppu-
»3 -B
konsentraatiossa välillä 10 M - 10 M, minkä jälkeen esi-inkuboitiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio käynnistettiin 10”^M arakidonihapolla. Inkuboitiin huoneen lämpötilassa 9U minuuttia, minkä jälkeen 15-HPETE määritettiin mittaamalla absorbanssi aallonpituudella 236 nm.
b2) Tulosten ilmaiseminen Tämän menetelmän toimivuus vahvistettiin tunnetuilla 1ipoksigenaaain inhibiittoreilla. Jokaisella testattavalla aineella oli mukana kontrolli, jossa oli mukana kiehutettua lipoksigenaasia, jotta otettaisiin huomioon yhdisteen mahdollinen absorptio käytetyllä aallonpituudella. Entsymaattieen aktiivisuuden prosentuaalinen i2 84480 määrä laskettiin kullekin konsentraatiolle. Yhdisteen määrä, joka tarvitaan inhiboimaan entsyymiaktiivisuus 50-prosenttisesti, laskettiin lineaarisen regression avulla tulospisteistä, jotka esittävät prosentuaalisen inhibiition konsentraatio (M)/inibiitio-?i-logaritmeja.
c. Tulokset
Yhdisteet ^^50 inhibiition konsentraatio)
Esimerkk il 7,25105 8,23 10~5 F s imerkk i 2 '
Esimerkki 3 1,21 10 6
Esimerkki 4 1,35 10 6
Esimerkki 5 2,29 10-6
Esimerkki 6 1,42 10 6 — 6
Difenyy ] j. t iokarbatsoni 1,61 10 M
i3 84480 2) Superoksidianiuni-rauikaalin (Q„~) "in vitro11 potentiaalinen inhibiitio a. Johdanto
Tulehdusprosessi 1 le on tunnusomaista endoteliasolubarrie-rin pienentynyt eheys, auon ipermeabi1iteetin muuttuminen ja fagosyyttisolujen, kuten liuskatumaisten leukosyyttien (PMN) aktivoituminen ja tästä johtuva aktiivisten yhdisteiden, joista eräät ovat vapaita radikaaleja, vapautuminen ja muodostuminen solunulkoiseen tilaan.
Näiden radikaa1ilajien suhdetta tulehduksen muihin tunnusmerkkeihin ei täysin ymmärretä. Aktivoituneiden tulehdussolujen, kuten PMN-solujen respiratorisen purkauksen eräs oleellinen komponentti on O^in yksiva-lenssinen ent3ymaattinen pelkistyminen superoksidianioni-radikaaliksi Q^”. Suuri osa muodostuneesta (^'-radikaalista vapautuu solunulkoiseen tilaan, jossa voi tapahtua spontaani diumutnutio niin, että muodostuu samanaikaisesti vetyperoksidia ja happea. D^--radikaalin, vetyperoksidin ja gelatoi tuneideri metallikataly y ttien samanaikainen läsnäolo solunulkoisessa tilassa voi johtaa aktiivisempien : happiperäi8ten molekyylien, kuten hydroksyyliradikaalin (OH.) ja singlettihapen (^0^) muodostumiseen. Superoksidi-dismutaasi (SOD) toimii O^--radikaa1 in entsymaattisena siepparina (McCord et ai. J. Biol. Chem. 244, 6049-6055; 1969). Sen sijaan 1-metioniini ja DMSO ovat kummatkin OH -sieppareita.
i4 84480
Ents. -H2 - 02 -J>Ents.+ 02” + 2H+ SOD , (sieppari) ' 4 > CAT .. _ metalli-ionit ^ ι„
O, - H00 <“---— HO--> OH. + OH + O
* £ (sieppari) O
2 4 l-metioniini tai DMSO (sieppari)
Vapaiden radikaalien muodostumisen substraatti-ksantiinioksi-daa8i-mallin ehdotettu mekanismi KAAVIO 1
Substraatti-ksaiit i inioksidaasi-mallia vapaiden radikaalien muodostumiselle on voimakkaasti tutkittu (Fridou/ich, I., J. Biol. Chem. 215, 4053-4057; 1970) ja käytetty vapaiden radikaalien muodostamiseen sekä "in vitro" että "in vivo" (Chmori, H., et ai. Biochem. Pharmacol.
27, 1397-1400; 1978).
02"-radikaalin spesifiseen havaitsemiseen ja seuraamiseen tarkoitettu helppo ja herkkä spektrofotometrinen määritysmenetelmä perustuu tämän radikaalin kykyyn pelkistää ferrisytokromi C (Cyt c^+). Keantiiniokidaasin, hypoksan-tiinin ja Cyt c3+;n mukanaolo bikarbonaattipuskuriasa muodostaa 02~, Joka aluksi pelkistää Cyt c^+:n Cyt c^+:ksi (Del Maestro, R.F., Microvascular Res. 22_, 255-2709; 1981), minkä jälkeen OH. hapettaa uudelleen osan Cyt c^+:sta i5 84480 (Fong, K., el ai., Chem. Biol. Intercat. 15, 77-89; 1976).
Hypoksantiini + ksanLiinioksidaasi + Cyt cr " ^ O- + Cy t c + OH
ΐ
Cyt c3+
Vetyperoksidia muodostuu molekyylimuotoisen hapen kahden elektronin pelkistämisen tai (^"rn dismutaation kautta. Katalaasi (CAT) pelkistää vetyperoksidin vedeksi.
b. Materiaalit, ja menetelmät
Superok8idianiuniradikaalin 0^" muodostaminen
Noudatettu menettely oli identtinen julkaisussa: Del Maestro, R.F., J. Björk ja K.E. Arfors, (Mcrovascular Res. 22, 239-254; 1981 kuvatun menetelmän kanssa. Sytokromin c3+ (Cyt c3+) pelkistyminen määritettiin nimittäin järjestelmässä, jonka koostumus oli 0,96 mM hypoksantiini, 5,10“3M Cyi c3+ bikarbonaattipuskurissa, pH = 7,35 (0,132M NaCl, 4,7,1ϋ'3Μ KC1, 2,10"3M CaCl2, 1,2,10-3M MgSQ4, Ο,ΟΙΘΜ NaHCO^j). Reaktio aloitettiin lisäämällä ksantiini-oksidaasia konsentraatiossa 0,07 U/ml. Absorbanssin (550 nm) kasvua seurattiin 37°Cjasa termostoidussa spektro fotometrikyvetisää joka minuutti 4 minuutin ajan.
Kukin testattu yhdiste lisättiin ennen ksantiinioksidaasia. Aktiivisuusyksikoksi määriteltiin 0,001 yksikön muutos minuutissa. EnlsymaatLisen aktiivisuuden prosentuaalinen määrä laskettiin testattujen yhdisteiden kullekin koneen traat io 1 1 e . Aineen, joka tarvitaan inhiboimaan entsyymi .·_ 50-prosent t i ses t i (IC^), määrä laskettiin lineaarisen regression avulla tulospisteistä, jotka esittävät kon-sentraatio M/ inhibi itio-SS-logaritmeja .
84480 e . Tulokset.
O -siepparin IC-
Yhdisteet , ( 50 ?o inhibiit ion konsent raat io)
Esimerkki 1 6;64 10
Esimerkki 2 6^33 10 ^ < -5
Esimerkki 3 2,22 10
Esimerkki 4 3^67 io”5
Esimerkki 5 5,81 10 6
Esimerkki 6 4,12 10 6
Kamferoli 9,05 10 3,4-dihydroksi -5
' 3,87 10 3M
f eny y 1 i e t ikkaliappo i7 84480 3) Yhdisteiden "in vitro" seulonta; arakidoni-kaskadimeta-bolia ihmisen verihiutalemikrosomeissa a. Materiaalit ja menetelmät
Entsymaattinen määritys suoritettiin silanoiduissa lasi-astioissa P.Hu'n, P. Walters'in ja H. Sullivan'in (Prostaglandins 12, 951; 1976) menetelmällä. Reaktioseosta, jonka koostumus oli: 50 mM Tris HCl-puskuri, pH = 7,9, 5 mM 2-1rypto f aani, 2 M methemoglobiini, 0,2 mg mikrosomi-jauhe ja testattu yhdiste; kokonaistilavuus 0,2 ml, inkuboitiin 5 minuuttia 37°C:ssa, ennenkuin lisättiin 10 /ui tai 2U ^im^C arakidonihappoa (0,08 /jCI) . 5 minuutin inkuboinnin jälkeen reaktio päätettiin lisäämällä 10 ui IM sitruunahappoa.
iieoa uutettiin neljä kerl.au 0,5 ml:lla vedetöntä dietyyli-eetteriä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Jäännös suspen-doitiin uudelleen noin 40 piisaan eetteriä ja-kromato-grafoitiin si 1ikageelilevyillä. Eluointijärjestelmä 011 dietyylieet ter i/me tanoli/et ikkahappo (90:1:2). RF-arvot :· mitattiin arakidonihapon suhteen. Ohutlevykromatografialevyt (TLC) valotettiin LKB-ultra fiImi 1lä noin 24 tuntia.
Täplien osittainen identifiointi suoritettiin ajamalla standardit (PGA_, PGB„, PGE„, PGF. , PXB-, arakidonihappo)
- ' : Z Z Z Zc ’ Z
samassa 1iuotinjörjestelmössä. Kvantitatiiviset tulokset ;'; saatiin ska n naa malla kehitetty kalvo transmissiotiheys- mittarilla (1Γ Apparatus 910), joka oli kytketty Hewlett Packard 339UA-integraattoriin. Imidatsoli ja indometasiini olivat mukane positiivisina standardeina, jotka inhiboivat spesifisesti vastaavasti tromboksaanisynte taas ia ja syklo-oksiyenaasia.
ia 84480 b. Syklo-oksigenaasin inhibiitio ihmisen verihiutale-mikrosomei8sa
Yhdistit . IC5“ (50 Ä inhiblition konsentraatio) -4
Esimerkki 1 1;51 10 -4
Esimerkki 2 ^-/.68 10
Esimerkki 3 9,37 10-4 -5
Esimerkki 4 1,3310
Esimerkki 5 3,56 10
Esimerkki 6 ' 7,.39 10~^ -5
Indometasiini 1,12 10 M
* - -4
ienyylibutaLsoni 2,74 10 M
Aineiden aktiivisuus syklo-oksigenaasiin on kvantitatisoitu 2 täplällä, jotka vastaavat PGE2 ja TxB2 (suhde PGE2/lx/B2).
I’ 84480 4) Prostaglandiinisyntetaasin "in vitro" inhibiitio passin siemennestevesikkelimikrosomeissa a. Materiaalit ja menetelmät
Baumann' in el. ai (Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharm.
307, 73; 1979) ja C. Takeguchi'in et al (Biochem. 10, 2372; 1971) julkaistuihin menetelmiin perustuen kehitettiin parannettu määritysmenetelmä. Entsymaattinen radiomääritys suoritettiin sjlanoiduissa lasiastioissa. Reaktioseosta, joka sisälsi 50 mM Tris HC1-puskuria, pH = 8,3, pelkistetyn glutationiri (GSH) läsnäollessa, 1 mM, 3ekö 0,55 mM hydro-kinonia, tesLaLtavaa yhdistettä ja 50 jjg pässin siemen-neatevesikkeli-inikroeomijauhetta kokonaistilavuuden ollessa 0,2 ml, inkuboitiin 5 minuuttia 37°C:ssa, ennenkuin lisättiin 10/j1 arakidonihappoa 10”^M (0,08 uCI).
30 minuutin inkuboinnin jälkeen, jolloin silloin tällöin ravisteltiin, reaktio pysäytettiin lisäämällä 10 ui IM si t ruunaliappoa .
Seos uutettiin neljä kertaa 0,5 ml:lla vedetöntä dietyyli-eetteriä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Jäännös suspen-doitiin uudelleen noin 40 ulsaan eetteriä ja kromatogra-foitiin silikugeelilevyillä. Eluointijärjestelmä oli dietyy1ieetteri/metanoii/etikkahappo (45:1:2). RF-arvot mitattiin arakidonihapon suhteen. Ohutlevykromatografialevyt valotettiin LKB-u ltrafilmillfi noin 20 tuntia. Täplien alustava identifiointi suoritettiin ajamalla standardit (PGEI, PGE2, PGFla, PGF2a, PGA^, PGA2, PGB1, PGB2) samassa liuotinjärjestBlmässä. Kvantitatiiviset tulokset saatiin densitometrian avulla.
b. Tulokset 20 84480
Yhdisteet Autoradiograafinen kvanti- ’ 1 tasointi muutos-?!' 3,2 10_6M PGF2a PGE2 PGD2
Esimerkki 1 - 51,49 - 15,12 - 5,12
Esimerkki 2 - 59,12 - 17,30 - 6,30
Esimerkki 3 --36,26 - 22,47 - 2,11
Esimerkki 4 “ 42,84 - 41f25 - 11,28
Esimerkki 5 ” 28,10 - 33,33 - 16,75 * Esimerkki 6 “ 30,29 - 16,48 - 29,63
Fenyylibutatsoni -43,36 -15,37 -21,98 2 10~5M__ 2i 84480 5) Ksantiinioksidaasin Inhibiitteinä potentiaalisten yhdisteiden "in vitro" seulonta a. Materiaalit ja menetelmät
KsantiinioksicJ aasi-aktiivisuus määritettiin H.M. Kalckar'in (J. Biol. Chain. 16 7, 429-443, 1947) menetelmällä, jossa mitataan spek tiu foto m et risesti v/irtsahapon muodostuminen.
Spektro fo Lometrikyve11iin lisättiin ksantiinioksidaasia 0,01 yksikkö/ml loppukonsentraatioon, minkä jälkeen lisättiin fosfaattipuskuria 0,05M, pH = 7,4, tai inhibiittoria. Reaktio aloitettiin lisäämällä ksantiinia 5.10'^M loppukonsentraatiossa. Virtsahapon vapautumista seurattiin aallonpituudella 295 nm joka 30. sekunti 2 minuutin ajan (lineaarinen vaihe). Aktiivisuusyksikkö määritettiin 0,001 muutokseksi minuutissa. Entsymaattisen aktiivisuuden prosentuaalinen määrä laskettiin testattujen yhdisteiden jokaiselle konsentraatiolle. Aineen se määrä, joka tarvitaan estämään entsyymi 50-prosenttisesti (IC ), laskettiin lineaarisen regression avulla tulospisteistä, jotka esittävät konsentraation M logaritmia inhibiitio-S»:n funkt iona.
b. Tulokse L · 22 84480 IC ·
Yhdisteet 50 (50 % inhibiition konsent raa t io) -5
Esimerkkil 5,20 10 -5
Esimerkki 2 5,39 10 -5
Esimerkki 5 1,13 10
Esimerkkiä 9„04 10 -5
Esimerkki 5 3t37 10
Esimerkki 6 1,03 10-® I __ ____ F o o 1 i h a ρ ρ ο 6,76 10_7Μ
Kamferuli 7,89 10 S
« 84480 6) Ihmisen leukosyytti-lipoksiqenaasin (LP) inhibiitio a) 5- ja 12- lipaksigenaasien inhibiitio, humaani, moni tumainen
Kokeen n:o 1 suoritustapa: 1. Inkuboidaan yhdessä 15 x 10^ ihmisen leukosyyttiä mlsssa ja 2 mM C a ^ + , 0,5 m M M g ^ + inhibiittien läsnäollessa 20 minuuttia 3 7 01’; s s a .
2. Stimuloidaan 4 minuutin ajan 1 ^/ug : 11a ionoforia 'A 2 31Q 7)/m1.
3. Inkuboinl i pysäytetään 1 tilavuudella metanolia.
4. RP-HPLC-ana .Ly y s i , kolonni C18, 5 5. Piikkien korkeus mitataan ja verrataan sisäiseen standardiin (PGB ).
Koe n:o 1: lulosten analyysi Ιύ50
Tuotteet 5-HETE LTB, 12-HETE
- - 4
Esimerkki 1 2,10 M 2,10 M 2r 10 M
Esiemrkki 3 10 M 10 M 10 M
i
Esimerkki 5 2,10 10 M 10 M
"-'λ' r . . , 3.10”6 10“6M 2.10"6M
: Esimerkki 6 / 2* 84480 b) 5-, 12- ja 15-1 ipoksigenaasien inhibiltio, humaani, monitumainen
Kokeen n:o 2 suoritustapa; 1. Inkuboidaiiii II x 10^ humaania leukosyyttiä mlrssa inhib i i 11 ien kanssa 2U minuuttia 37°C:ssa (2 mM Ca2 + ja 0,5 mM Mg2+).
2. Stimuloidaan 4 minuutin ajan 10 /Jg: 11a arakidonihappoa ja 1 ug:lla ionuf'oria (A231B7 )/ml.
3. Inkubointi pysäytetään 1 tilavuudella metanolia ja suoritetaan li P- HP LL'-analyysi .
4. Piikkien korkeus mitataan ja verrataan sisäiseen standardiin (P0B ) .
Koe n:o 2: Tulosten analyysi IC50
Tuotteet 5,-HETE 12-HETE 15-HETE HHT LTB4
Esimerkki 1 2,10_6M 1θ"6Μ 3,10_5M 4,10_5M 4,10~6M
Esimerkki 2 2,10_6M 1θ"6Μ 10"5M 5;10_5M 2,1θ“6Μ
Esimerkki 3 5,10 ~*M 5^10 M 5,10 M 10 M 5,10 M
* Esimerkki 4 10_6M 10_5M 2,10_6H lo"5M 5,10~6M
Esimerkki 5 3f10'6M 2;10"6M 10_6M 2,1θ"6Μ 1θ"6Μ
Esimerkki 6 2,1θ'6 3,1θ'6Μ 5,1θ"6Μ 2,1θ"6Μ 10’6M
25 84480 Γ ulokset
Edellä oleviin kolmen yhdisteen havaitaan stimuloivan 15-lipoksigenaasia konsentraatiossa 10“ M - 3 x 10 M, kun taas 5-lipokeigenaasi inhiboituu näissä konsentraa-lioissa.
Huomattakoon, että kokeessa n:o 1 vain ionofori stimuloi leukosyyttejä ja kokeessa n:o 2 ionofori ja arakidonihappo stimuloivat soluja. Eksogeenisen arakidonihapon mukanaolo lisää 10-kertaisesti inhibiittien ID^^-arvoa; toisaalta arakidonihapon lisääminen mahdollistaa 15-1ipoksige-naasiaktiivisuuden mittaamisen, jota ei tavallisesti voida ti avail n vain ionoforilla stimuloiduissa leukosyyteissä.
Claims (1)
- 26 8 4480 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bisyklisiä katekolijohdoksia, joiden kaavat I ja II ovat Rj^O Z R^O ^ R20 R3 R20 (i) ΠΙ) joissa kukin ja R2 on toisistaan riippumatta vetyatomi tai metyyli ryhmä; R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu trifluori-metyyliryhmällä ja Z on karbonyyli-, metyleeni- tai karbonyylimetyleeniryhmä, jolloin karbonyylimety1eenin tapauksessa karbonyyliryhmä on rengasfuusioidun hiiliatomin vieressä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste *ι0Υ^Ίι ^ J1 (III) r2oSH jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidun kaavan IV mukaisen propionihapon tai voihapon (tai näiden esterin tai suolan) kanssa III R3 - (c) - c - c - co2h (IV) I 1 I jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä. 2v 84480 Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma bicykliska katekolderivat med de allmänna formlerna I och II LII XII r2o r3 r2o \ s r3 (I) (II) där envar R^ och R2 oberoende av varandra är en väteatom eller en metylgrupp; R3 är en fenylgrupp, son kan vara substituerad med en tri-fluormetylgrupp och Z är en karbonyl-, metylen- eller karbonylmetylengrupp, varvid i fallet karbonylmetylen, coh karbonylgruppen ligger invid den ringkondenserade kolatomen, kännetecknat därav, att en förening med formeln III ^ 1 (III) R20 SH där R^ och R2 avser samma soin ovan, omsätts med en lämpligt subs-tituerad propionsyra eller butyrsyra (eller en ester eller ett sait av dessa) med formeln IV l I I r3 - (c) - c - c - co2h (IV) I I I där R3 avser samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8523776 | 1985-09-26 | ||
| GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863743A0 FI863743A0 (fi) | 1986-09-16 |
| FI863743L FI863743L (fi) | 1987-03-27 |
| FI84480B FI84480B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84480C true FI84480C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863742A FI87646C (fi) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya katekolderivat |
| FI863743A FI84480C (fi) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bicykliska katekolderivat. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863742A FI87646C (fi) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya katekolderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699919A (fi) |
| JP (2) | JPS6284080A (fi) |
| AR (2) | AR241702A1 (fi) |
| AT (2) | AT402070B (fi) |
| BE (2) | BE905433A (fi) |
| CA (2) | CA1318686C (fi) |
| CH (2) | CH668261A5 (fi) |
| DE (2) | DE3632841A1 (fi) |
| DK (2) | DK168334B1 (fi) |
| DZ (2) | DZ991A1 (fi) |
| ES (2) | ES2001705A6 (fi) |
| FI (2) | FI87646C (fi) |
| FR (4) | FR2587698B1 (fi) |
| GB (3) | GB8523776D0 (fi) |
| HK (2) | HK91289A (fi) |
| IE (2) | IE59479B1 (fi) |
| IT (2) | IT1235761B (fi) |
| LU (2) | LU86590A1 (fi) |
| MA (2) | MA20780A1 (fi) |
| MY (2) | MY103521A (fi) |
| NL (2) | NL189334C (fi) |
| NO (2) | NO170415C (fi) |
| OA (2) | OA08417A (fi) |
| PT (2) | PT83437B (fi) |
| SE (2) | SE467053B (fi) |
| SG (1) | SG65889G (fi) |
| TN (2) | TNSN86134A1 (fi) |
| ZA (2) | ZA866906B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
| US6191136B1 (en) | 1997-11-07 | 2001-02-20 | Johns Hopkins University | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
| WO2010011318A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
| JP2014529345A (ja) | 2011-07-22 | 2014-11-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | クラスｉヒストン脱アセチル化酵素（ｈｄａｃ）のアクチベーターおよびその使用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
| CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
| US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
| GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
| JPS506340A (fi) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
| DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-10 SE SE8603793A patent/SE467053B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866906A patent/ZA866906B/xx unknown
- 1986-09-10 ZA ZA866905A patent/ZA866905B/xx unknown
- 1986-09-10 SE SE8603792A patent/SE464522B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AR AR86305208A patent/AR241702A1/es active
- 1986-09-11 AR AR86305207A patent/AR242559A1/es active
- 1986-09-15 BE BE0/217166A patent/BE905433A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 BE BE0/217165A patent/BE905432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 FI FI863742A patent/FI87646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86590A patent/LU86590A1/fr unknown
- 1986-09-16 FI FI863743A patent/FI84480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86591A patent/LU86591A1/fr unknown
- 1986-09-16 US US06/908,407 patent/US4699919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602382,A patent/NL189334C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518781A patent/CA1318686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602383,A patent/NL189410C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518782A patent/CA1278299C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-23 DZ DZ860203A patent/DZ991A1/fr active
- 1986-09-23 DZ DZ860202A patent/DZ990A1/fr active
- 1986-09-25 IE IE253386A patent/IE59479B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 ES ES8602173A patent/ES2001705A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 ES ES8602155A patent/ES2001440A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 CH CH3848/86A patent/CH668261A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253286A patent/IE59478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 PT PT83437A patent/PT83437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58963A patent/OA08417A/xx unknown
- 1986-09-25 DK DK457386A patent/DK168334B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623075A patent/GB2189782B/en not_active Expired
- 1986-09-25 CH CH3849/86A patent/CH668421A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863835A patent/NO170415C/no unknown
- 1986-09-25 PT PT83436A patent/PT83436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623074A patent/GB2181431B/en not_active Expired
- 1986-09-25 OA OA58962A patent/OA08416A/xx unknown
- 1986-09-25 DK DK457486A patent/DK165115C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863834A patent/NO165238C/no unknown
- 1986-09-26 MA MA21008A patent/MA20780A1/fr unknown
- 1986-09-26 JP JP61226319A patent/JPS6284080A/ja active Granted
- 1986-09-26 MA MA21007A patent/MA20779A1/fr unknown
- 1986-09-26 FR FR868613426A patent/FR2587698B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 JP JP61226318A patent/JPS6284055A/ja active Granted
- 1986-09-26 TN TNTNSN86134A patent/TNSN86134A1/fr unknown
- 1986-09-26 TN TNTNSN86135A patent/TNSN86135A1/fr unknown
- 1986-09-26 IT IT8621837A patent/IT1235761B/it active
- 1986-09-26 AT AT0257486A patent/AT402070B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 AT AT0257386A patent/AT396469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 FR FR8613427A patent/FR2587699B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 DE DE19863632841 patent/DE3632841A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613429A patent/FR2587703B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 IT IT8621836A patent/IT1235760B/it active
- 1986-09-26 DE DE19863632824 patent/DE3632824A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613428A patent/FR2587702B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-06 MY MYPI88000476A patent/MY103521A/en unknown
- 1988-05-09 MY MYPI88000490A patent/MY105863A/en unknown
-
1989
- 1989-05-23 US US07/356,568 patent/US5013756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 SG SG658/89A patent/SG65889G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK912/89A patent/HK91289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 HK HK461/90A patent/HK46190A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HK44893A (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| US4857558A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
| FI88293C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister | |
| PL201877B1 (pl) | Analogi witaminy D3 | |
| FI84480C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bicykliska katekolderivat. | |
| US5968958A (en) | 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| PT87615B (pt) | Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticasd | |
| JPH02215764A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| US4624964A (en) | Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPS60161964A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| US5229421A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
| OGAWA et al. | Studies of hypolipidemic agents. I.: syntheses and hypolipidemic activities of 1-substituted 2-alkanone derivatives | |
| WO1990003374A1 (en) | 1,4-dihydrothionapthoquinone and heterocyclic congeners which inhibit lipoxygenase enzymes | |
| PT87616B (pt) | Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas | |
| Punt | Studies of Hypolipidemic Agents. I. Syntheses and Hypolipidemic Activities of 1-Substituted 2-Alkanone Derivatives “ | |
| WO1991017149A1 (en) | 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |