DE3632841A1 - Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE3632841A1
DE3632841A1 DE19863632841 DE3632841A DE3632841A1 DE 3632841 A1 DE3632841 A1 DE 3632841A1 DE 19863632841 DE19863632841 DE 19863632841 DE 3632841 A DE3632841 A DE 3632841A DE 3632841 A1 DE3632841 A1 DE 3632841A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
tosylate
catechol derivatives
therapeutic compositions
hydrocarbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19863632841
Other languages
English (en)
Other versions
DE3632841C2 (de
Inventor
Michel Follet
Marc Bonato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of DE3632841A1 publication Critical patent/DE3632841A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3632841C2 publication Critical patent/DE3632841C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02Seven-membered rings
    • C07D337/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Catecholderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung stellt Catecholderivate mit der allgemeinen Formel I bereit worin R eine geradkettige oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wovon eines gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Mono- oder Bicycloalkylgruppe, wobei eines der Kohlenstoffatome der mono- oder bicyclischen Alkylgruppe gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen oder COOY-Gruppen, worin Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, substituierte Phenylgruppe darstellt.
Die wie oben definierten Verbindungen sind Lipoxygenase- und Cyclogenaseinhibitoren. Sie können in der Humantherapie als nicht-steroide entzündungshemmende, antithrombotische, antiallergische, antiischaemische und antianaphylaktische Mittel verwandt werden.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Catecholderivate bereit, wobei das Verfahren die Reaktion, unter Rückfluss, in einem wasserfreien Alkohol von S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff, welcher die nachstehende Formel II hat, mit einem Tosylat der nachstehenden allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert ist, umfaßt.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Refluxieren der Reagentien in wasserfreiem Methanol für 48 bis 72 h in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl) thioharnstoff II wird vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids verwandt. Die durch R im Tosylat III dargestellte Gruppe kann racemisch oder optisch aktiv sein.
Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff II kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das von dem von J. Daneke, U. Jaenke, B. Pankow und H. W. Wanzlick, Tetrahedron Letters, 1970, 15, 1271 beschriebenen abgeleitet ist. Das Tosylat III kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das von dem von A. Streitwieser Jr. und A. C. Wais Jr., J. Org. Chem., 1962, 27, 290 beschriebenen abgeleitet ist.
Die Erfindung betrifft schliesslich pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als ihren aktiven Bestandteil wenigstens eine der vorstehend definierten Verbindungen verwenden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4-(2-Methylbutylthio)catechol (R = -CH2-CH(CH3)-CH2-CH3)
22 g (0,1 Mol) S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol in einem mit einem Magnetrührer ausgerüsteten 1-Liter-Kolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde erhitzt und eine 9,2 g Natrium (4 Äquivalente) enthaltende Lösung von Natriummethoxid in 150 ml wasserfreiem Methanol wurde hinzugefügt. Eine Lösung von 24,2 g (0,1 Mol) 2-Methylbutyltosylat in 50 ml Methanol wurden bei Siedepunkt von Methanol in die Reaktionsmischung gegossen.
Die Reaktionsmischung wurde für 48 refluxiert und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck (2000 Pascal) abgedampft. Der Rückstand wurde in demineralisiertem Wasser aufgenommen und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Nach mehreren Extraktionen mit Diethylether wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Diethylethers ergab ein rotes Öl, welches durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (95 : 5 nach Volumen) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 54%. Die Identität und Struktur der Verbindung wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und Elementar-Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 2 (+)-4-(2-Methylbutylthio)catechol(R = -CH2-CH(CH3)-CH2-CH3)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-2-Methylbutyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 54% erhalten. Sie ist ein gelbes Öl. [α] = +22,52, C = 0,6, Chloroform. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 3 4-Menthylthiocatechol (R = Menthyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Menthyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 8% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 124°C (Kofler) schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 4 4-(+)-Menthylthiocatechol (R = 1-Menthyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Menthyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 10% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 119°C (Kofler) schmelzender Feststoff. [α] = +93,98, C = 5, Ethanol. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 5 4-(1-Methylheptylthio)catechol (R = -CH(CH3-(CH2)5-CH3)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Methylheptanyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 26% erhalten. Diese Verbindung ist ein Öl. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 6 (+)-4-(1-Methylheptylthio)catechol (R = -CH(CH3)-(CH2)5-CH3)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-1-Methylheptyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 6,5% erhalten. Diese Verbindung ist ein Öl. [α] = +7, C = 0,7, Chloroform. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 7 4-Phenylthiocatechol (R = Phenyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Phenyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 17% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 164°C (Kofler) schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1- NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 8 4-Cyclohexylthiocatechol (R = Cyclohexyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Cyclohexyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 31% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 148°C (Kofler) schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 9 4-(3,5-Dimethyl)phenylthiocatechol (R = -(3,5-Dimethyl)phenyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3,5-Dimethylphenyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 23% erhalten. Die Verbindung ist ein Öl. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Beispiel 10 4-(2,6-Di-trifluormethyl)phenylthiocatechol (R = (2,6-Di-trifluormethyl)phenyl)
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von (2,6-Di-trifluormethyl)phenyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 13% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 110°C (Kofler) schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Pharmakologie
Lipoxygenasen (LOs) wandeln Arachidonsäure (AA) in Hydroxyderivate und Leukotriene um. Diese Produkte sind wirksame pharmakologische Mittel, die möglicherweise wirksame Rollen in entzündlichen und Überempfindlichkeitsstörungen spielen. Mehrere LOs reagieren auf AA, wobei grundsätzlich
 5 LO zu Leukotrienen führt,
12 LO zu 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12 HPETE) und anderen 12-Hydroxyverbindungen führt,
15 LO zu 15 HPETE und anderen 15 Hydroxyverbindungen führt,
und (in geringerem Ausmaß) 8 LO und 11 LO.
Die wichtigsten Produkte der LO-Reaktionswege sind von 5-LO gebildete Leukotriene. Die angenommene Bedeutung von SRS-A in Asthma- und anaphylaktischen Reaktionen und der Befund, dass SRS-A zu den Leukotrienen gehört, regte das Interesse an Studien hinsichtlich der biologischen Funktion dieser Verbindungen an. LTC 4 und LTD 4 (0,1 bis 1,0 nM) verursachten konzentrationsabhängige Kontraktionen des Meerschweinchendarms, als es zur Bestimmung der biologischen Aktivität der SRS-A-Relation zu Histamin verwandt wurde. Es wurde gefunden, dass auf molarer Basis Histamin 200 mal weniger aktiv war als LTC 4, woraus sich ergibt, daß eine SRS-A-Einheit (6 ng Hist, HCl) ungefähr 0,2 pMol LTC 4 entspricht.
LTC 4 und LTD 4 erhöhten auch die Gefässdurchlässigkeit in Meerschweinchenhaut und hatten hinsichtlich glatter Muskeln stimulierende Eigenschaften, welche identisch mit den zuvor für SRS-A beobachteten sind. LTC 4 und LTD 4 spielen eine kritische Rolle in der Herz- oder Lungen-Mikrozirkulation.
LTB 4 beeinflusst die Leukozytenwanderung dadurch, dass es die Leukozytenadhäsion an das Endothelium in post-kapillaren Äderchen bewirkt sowie durch potente chemotaktische Effekte. Deshalb sind Leukotriene wirksame Mittler in Wirt-Verteidigungsmechanismen, wie unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen und akuten Entzündungsreaktionen. Weiterhin sind die Wirkungen einiger Cyclooxygenase-(CO)-Produkte und der Leukotriene komplementär. Folglich kann Synergismus zwischen Plasmaverlust bewirkenden Leukotrienen und den Vasodilatoren PGE 2 und PGI 2 wichtig bei der Bildung von Ödemen sein. Weiterhin muss synergistischen Effekten von Leukotrienen mit Thromboxan (TxA2) bei Bronchokonstriktion Wichtigkeit zuerkannt werden. LTC 4 und LTD 4 bewirken die Freisetzung von TxA2 in Meerschweinchenlungen-AS. TxA2 ist ein wirksamer Luftwegsverenger, und seine Freisetzung kann zum Bronchospasmus bei allergischen Erscheinungen beitragen. Weiterhin scheinen einige Ergebnisse zu zeigen, daß einige Wirkungen von PAF-Acether durch LTB 4 vermittelt werden konnten. Nicht-steroide entzündungshemmende Drogen (AINS) verhindern die Anaphylaxe nicht. Dagegen erhöhen sie Überempfindlichkeitsreaktionen, da sie AA für LO-Reaktionswege mobilisieren. Corticosteroide (CS) verhindern die Freisetzung des Vorläufers und wirken durch Anregung der Synthese von Lipomodulin, einem Peptid-Inhibitor von Phospholipase A2. Durch Inhibierung der Freisetzung von AA verhindert CS nicht nur die Bildung von CO-Produkten, sondern auch von LO-Produkten und danach die Leukotrienbildung.
Die vermehrte Kenntnis über das LO-System scheint neue Möglichkeit für die Entwicklung von neuen und therapeutisch besser wirkenden Mitteln aufzuzeigen, insbesondere bei Krankheiten, die mit unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen wie Asthma, Allergie, kardialer Anaphylaxe, Gehirnischaemie und Entzündung verbunden sind. Solche Mittel können auf dem Antagonismus von Endprodukten oder der Inhibierung von mit der Bildung und weiteren Umwandlung des Schlüssel-Zwischenprodukts LTA 4 verbundenen Enzymen basieren. Ein dualer Effekt des Leukotrien-Reaktionswegs und des Cyclooxygenase-Reaktionswegs kann ebenfalls von Wert sein.
1) "In vitro"-Sichtung von 7 Verbindungen als potentiellen Inhibitoren von Sojabohnen-Lipoxygenase a. Einleitung
Monohydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) sind in quantitativer Hinsicht bedeutende Metabolite von Arachidonsäure (AA) in einer Vielzahl von Säugetierzellen und -geweben. Beispielsweise wurde 12-L-HETE in Blutplättchen; 5-D-HETE in Kaninchen-PMN; 12-L-HETE, 11-HETE und 15-HETE in Meerschweinchenlungen- und Rattenmastzellen sowie 5-HETE, 8-HETE, 9-HETE, 11-HETE und 12-HETE in menschlichen Neutrophilen identifiziert. Die HETE-Verteilung ist abhängig von der Spezies und repräsentativ für den von Lipoxygenasen enzymatisch katalysierten AA-Metabolismus. Die möglichen biologischen Rollen dieser Produkte sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Gleichwohl zeigte aus menschlichen Blutkörperchen erhaltenes 12-HETE chemotaktische Aktivität auf menschliche polymorphonucleare Leukozyten (M. I. Siegel et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 77, 308-312, 1980). 5-HPETE (Hydroperoxysäure) ist der Vorläufer der Slow Reacting Substance, einem sehr wirkungsvollen Kontraktionsmittel für die glatte Muskulatur, welches die Symptome augenblicklicher Überempfindlichkeit mildert. Deshalb scheint es, daß die Inhibierung von Lipoxygenase insbesondere nur bei der Sichtung antiallergischer oder entzündungshemmender Mittel nützlich sein könnte. Lipoxygenase von Säugetieren und Pflanzen (Sojabohne) haben viele biochemische Eigenschaften gemeinsam, und es ist gezeigt worden, daß die meisten Inhibitoren von Pflanzenenzymen auch von Blutplättchen oder Leukozyten abgeleitete Lipoxygenasen inhibieren (J. Baumann et al, Prostaglandins 20, 627-639, 1980). Sojabohnen-Lipoxygenase induziert die ausschließliche Bildung von 15-HPETE (C. P. A. Van Os et al, Biochim. et Biophys. Acta 663, 177-193, 1981), und es wurde gezeigt, daß sie zehnmal empfindlicher ist als Blutplättchen- Lipoxygenase (D. P. Wallach et al, Biochim. and Biophys. Acta 663, 361-372, 1981). Zusätzlich ist 15-HETE ein wirksamer und spezifischer Inhibitor von Blutplättchen- Lipoxygenase (12-HETE), welche indirekt die Bildung von Thromboxan A2 anregt (J. Vanderhoek et al, J. Biolog. Chem. 225, 5996-5998; 1980). Vom 15-Hydroperoxyanalogen wurde auch berichtet, dass es die Aktivität aortischer Prostacyclin- Synthetase in Schweinen unterdrückt (R. J. Gryglewski et al, Prostaglandins 12, 685-713, 1976). Diese Hemmwirkung wird durch die Produktion einer destruktiven oxidativen Spezies ausgeübt, wahrscheinlich eines OH-Radikals oder einer Spezies ähnlicher Aktivität (S. J. Weiss et al, Blood, 53, 1191, 1979).
b) Material und Methoden b1) Spektrophotometrische Analyse
Eine spektrophotometrische Methode wurde gemäß E. J. Corey et al zur Bestimmung der Enzymaktivität entwickelt (J. Amer. Chem. Soc, 104, 1750-1752, 1982). In einem Endvolumen von 1,8 ml waren 0,2 M luftgesättigter Borax- Puffer von pH 9,00 mit 500 Einheiten Sojabohnen-Lipoxygenase gemischt. Beim Test von Inhibitoren wurden diese in 0,6 ml gegeben bei Endkonzentrationen im Bereich von 10-3 M bis 10-8 M, gefolgt von einer Vorinkubation über 10 min bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde durch 10-4 M Arachidonsäure eingeleitet. Nach der Inkubation über 90 min bei Raumtemperatur wurde 15-HPETE durch Absorptionsmessung bei 236 nm bestimmt.
b2) Darstellung der Ergebnisse
Diese Methode wurde mit bekannten Lipoxygenase-Inhibitoren in Wert gesetzt. Für jede Testsubstanz wurde eine Vergleichsmessung mit abgekochter Lipoxygenase vorgenommen, um jegliche Absorption der Verbindung bei der verwandten Wellenlänge berücksichtigen zu können. Die prozentuale enzymatische Aktivität wurde für jede Konzentration berechnet und die zur Inhibierung von 50% der Enzymaktivität benötigte Substanzmenge durch lineare Regression eines Satzes von den LOG der Konzentration (M)/% Inhibierung beschreibenden Datenpunkten berechnet.
Ergebnisse 2) "In vitro"-potentielle Inhibierung von Superoxidradikalanion (O2 -) a. Einleitung
Der Entzündungsprozess ist durch eine verminderte Integrität der endothelialen Zellbarriere, eine Änderung der Gefässpermeabilität und eine Aktivierung von phagozytischen Zellen wie polymorphonuklearen Leukozyten (PMN) mit der nachfolgenden Freigabe und Generierung in den extrazellularen Raum einer Gruppe von aktiven Verbindungen, von denen einige freie Radikale sind, gekennzeichnet. Das Verhältnis dieser Radikalspezies zu anderen Erscheinungen der Entzündung ist nicht vollständig verstanden. Eine wesentliche Komponente des Atmungsausbruchs von aktivierten Entzündungszellen wie PMN ist die einwertige enzymatische Reduktion von O2 zum Superoxidradikalanion O2 -. Ein großer Anteil des generierten O2 - wird in den extrazellularen Raum entlassen, wo spontane Dismutation mit begleitender Bildung von H2O2 und O2 auftreten kann. Die gleichzeitige Anwesenheit von O2 -, H2O2 und chelierten Metallkatalysatoren im extrazellularen Raum kann zur weiteren Bildung von aktiveren, von Sauerstoff abgeleiteten Molekülen, wie dem Hydroxylradial (OH.) und Singletsauerstoff (1O2) führen. Superoxiddismutase (SOD) fungiert als enzymatischer O2 --Fänger (McCord et al, J. Biol. Chem. 244, 6049-6055, 1969), wohingegen 1-Methionin und DMSO beide OH.-Fänger sind.
Versuchsweiser Mechanismus für die Substrat-Xanthinoxidase- Bildung freier Radikale Schema 1
Das Substrat-Xanthinoxidase-Modell für die Bildung freier Radikale ist eingehend studiert (I. Fridowich, J. Biol. Chem. 215, 4053-4057, 1970) und zur Generierung freier Radikale sowohl "in vitro" als auch "in vivo" (H. Chmori et al, Biochem. Pharmacol. 27, 1397-1400, 1978) verwandt worden.
Eine bequeme und empfindliche spektrophotometrische Probe, um O2 - spezifisch nachzuweisen und zu verfolgen, beruht auf der Eigenschaft dieses Radikals, Ferricytochrom C (Cyt c3++) zu reduzieren. Die Gegenwart von Xanthinoxidase zusammen mit Hypoxanthin und Cyt c3++ in Bicarbonatpuffer generiert O2 -, welches anfänglich Cyt c3+ zu Cyt c2+ reduziert (R. F. Del Maestro, Microvascular Res. 22, 255-270, 1981), gefolgt von der Rückoxidation von einigem Cyt c2+ durch OH· (K. Fong et al, Chem. Biol. Interact. 15, 77-89, 1976).
Wasserstoffperoxid wird durch die Zwei-Elektronenreduktion von molekularem Sauerstoff oder durch die Dismutation von O2 - gebildet. Catalase (CAT) reduziert H2O2 zu H2O.
b. Material und MethodenBildung von Superoxidradikalanion O2 -
Das angewandte Verfahren war mit dem von R. F. Del Maestro, J. Bjork und K. E. Arfors (Microvascular Res. 22, 239-254, 1981) beschriebenen identisch. Die Reduktion von Cytochrom c3+ (Cyt c3+) wurde in einem System verfolgt, das aus 0,96 mM Hypoxanthin, 5.10-5 M Cyt c3+ in Bicarbonatpuffer von pH 7,35 (0,132 M NaCl, 4,7.10-3 M KCl, 2.10-3 M CaCl2, 1,2.10-3 M MgSO4, 0,018 M NaHCO3) zusammengesetzt war. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Xanthinoxidase in einer Konzentration von 0,07 U/ml gestartet. Die Adsorptionszunahme bei 550 nm wurde bei 37°C jede min über 4 min in einer thermostatisierten spektrophotometrischen Zelle verfolgt.
Jede Testverbindung wurde vor der Xanthinoxidase zugegeben. Eine Aktivitätseinheit wurde definiert als eine Änderung von 0,001 Einheiten/min. Die prozentuale enzymatische Aktivität wurde für jede Konzentration der getesteten Verbindungen berechnet und die zur Inhibierung von 50% des Enzyms (IC50) benötigte Substanzmenge durch lineare Regression eines Satzes von den LOG der Konzentration M/% Inhibierung beschreibenden Datenpunkten berechnet.
c. Ergebnisse 3) "In vitro"-Sichtung von Verbindungen auf Arachidon- Stufenmetabolismus in menschlichen Plättchen-Mikrosomen Material und Methoden
Die enzymatische Untersuchung in silanisiertem Glasgerät nach dem Verfahren von P. Ho, P. Walters und H. Sullivan (Prostaglandins 12, 951, 1976) durchgeführt. Die 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,9, 5 mM 2-Tryptophan, 2 M Methemoglobin, 0,2 mg Mikrosompulver und die Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml enthaltende Reaktionsmischung wurde bei 37°C über 5 min inkubiert, bevor 10 µl 20 µM 14C-Arachidonsäure (0,09 µCi) zugegeben wurden. Nach 5 min Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 µl 1 M Zitronensäure beendet.
Die Mischung wurde viermal mit 0,5 ml wasserfreiem Diethylether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde erneut in ungefähr 40 µl Ether suspendiert und der Chromatographie an Kieselgelplatten unterworfen. Das Elutionssystem bestand aus Diethylether/ Methanol/Essigsäure (90 : 1 : 2). Die RF-Werte wurden relativ zu Arachidonsäure gemessen. Die Dünnschichtchromatographieplatten (TLC) wurden über etwa 24 h auf LKB-Ultrafilm belichtet. Partielle Identifizierung der Flecken wurde durch mitlaufende Standards (PGA2, PGB2, PGE2, PGF2c, PXB2, Arachidonsäure) im gleichen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Quantitative Ergebnisse wurden durch Abfahren des entwickelten Films mit einem Transmissions- Densitometer (EC-Gerät 910) mit zwischengeschalteten Hewlett Packard 3390A-Integrator erhalten. Imidazol und Indomethacin waren als positive Standards zur jeweiligen spezifischen Inhibierung von Thromboxansynthetase und Cyclooxygenase eingeschlossen.
Cyclooxygenaseinhibierung in menschlichen Plättchenmikrosomen
Die Aktivität der Substanzen auf die Cyclooxygenase wird durch die zwei Flecken quantifiziert, die PGE2 und TxB2 entsprechen (Verhältnis PGE2/TxB2).
4) "In vitro"-Inhibierung von Prostaglandinsynthetase in Widdersamenbläschenmikrosomen Material und Methoden
Es wurde eine verbesserte Analyse auf Basis der von Baumann et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 307, 73, 1979) und C. Takeguchi et al (Biochem. 10, 2372, 1971) veröffentlichten Methoden entwickelt. Die enzymatische Radioanalyse wurde in silanisiertem Glasgerät durchgeführt. Die Reaktionsmischung, die 50 mM Tris-HCl- Puffer von pH 8,3 in Gegenwart von 1 mM reduzierten Glutathion (GSH) wie 0,55 mM Hydrochinon, die Testverbindung und 50 µg Mikrosomenpulver von Widdersamenbläschen in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml enthielt, wurde über 5 min bei 37°C inkubiert, bevor 10 µl 10-6 M 14C-Arachidonsäure (0,08 µCi) zugegeben wurden. Nach 30 min Inkubation unter gelegentlichem Schütteln wurde die Reaktion durch die Zugabe von 10 µl 1 M Zitronensäure beendet.
Die Mischung wurde viermal mit 0,5 ml wasserfreiem Diethylether extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde erneut in ungefähr 40 µl Ether suspendiert und der Chromatographie an Kieselgelplatten unterworfen. Das Elutionssystem bestand aus Diethylether/Methanol/Essigsäure (45 : 1 : 2). Die RF-Werte wurden im Vergleich zu Arachidonsäure gemessen. Die Dünnschichtchromatographieplatten wurden für etwa 20 h auf LKB-Ultrafilm belichtet. Die versuchsweise Identifizierung der Flecken wurde durch mitlaufende Standards (PGE1, PGE2, PGF1a, PGF2a, PGA1, PGA2, PGB1, PGB2) im gleichen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Quantitative Ergebnisse wurden durch Densitometrie erhalten.
Ergebnisse 5) "In vitro"-Sichtung von Verbindungen als potentielle Inhibitoren von Xanthinoxidase Material und Methoden
Die Aktivität von Xanthinoxidase wurde nach der Methode von H. M. Kalckar (J. Biol. Chem. 167, 429-443, 1947), welche die Bildung von Harnsäure spektrophotometrisch misst, bestimmt.
In einer spektrophotometrischen Küvette wurde Xanthinoxidase für eine Endkonzentration von 0,01 Einheiten/ml gegeben, gefolgt von 0,05 M Phosphatpuffer von pH 7,4 oder dem Inhibitor. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Xanthin für eine Endkonzentration von 5.10-5 M gestartet. Die Freisetzung von Harnsäure wurde alle 30 s für 2 min (lineare Phase) bei 295 nm verfolgt. Eine Aktivitätseinheit wurde definiert als eine Änderung von 0,001 Einheiten/ min. Die prozentuale enzymatische Aktivität wurde für jede Konzentration der getesteten Verbindungen berechnet und die zur Inhibierung von 50% des Enzyms (IC50) benötigte Substanzmenge durch lineare Regression eines Satzes von den LOG der Konzentration M als Funktion von % Inhibierung beschreibenden Datenpunkten errechnet.
b. Resultate 6) Inhibierung von menschlicher Leukozytenlipoxygenase (LO) a) Inhibierung von menschlicher polynuclearer 5- und 12- Lipoxygenase Protokoll zum Experiment Nr. 1:
1. Inkubierung von 15 × 106 menschlichen Leukozyten/ml mit 2 mM Ca2+, 0,5 mM Mg2+ in Gegenwart des Inhibitors bei 37°C über 20 min.
2. Stimulierung mit 1 µg Ionophor (A23187)/ml über 4 min.
3. Stoppen der Inkubation mit 1 Vol Methanol.
4. Analyse durch RP-HPLC, Säule C18, 5 µm.
5. Messung der Peakhöhe und Vergleich mit dem internen Standard (PGB2).
Experiment Nr. 1: Analyse der Ergebnisse b) Inhibierung von menschlicher polynuklearer 5-, 12- und 15-Lipoxygenase Protokoll zum Experiment Nr. 2: 1. Inkubation von 11 × 106 menschlichen Leukozyten/ml mit den Inhibitoren über 20 min (2 mM Ca2+ und 0,5 mM Mg2+) bei 37°C. 2. Stimulierung mit 10 µg Arachidonsäure und 1 µg Ionophor (A23187)/ml über 4 min. 3. Stoppen der Inkubation mit 1 Vol Methanol und Analyse durch RP-HPLC. 4. Messung der Peakhöhen und Vergleich mit dem internen Standard (PGB2). Experiment Nr. 2: Analyse der Ergebnisse Bemerkungen Es ist festzustellen, dass die vorstehenden drei Verbindungen bei Konzentrationen von 10-6 bis 3 × 10-6 M 15-Lipoxygenase stimulieren, während 5-Lipoxygenase bei diesen Konzentrationen inhibiert wird. Es ist festzuhalten, daß in Experiment Nr. 1 die Leukozyten durch das Ionophor allein stimuliert wurden, wohingegen in Experiment Nr. 2 die Zellen mit Ionophor und Arachidonsäure stimuliert worden sind. Die Gegenwart des Arachidonsäureexogens verstärkt den ID50 der Inhibitoren um das 10fache; andererseits erlaubt die Zugabe der Arachidonsäure eine Messung der 15-Lipoxygenase-Aktivität, welche normalerweise in durch Ionophor allein stimulierten Leukozyten nicht nachweisbar ist.

Claims (3)

1. Catecholderivate mit der allgemeinen Formel worin R eine geradkettige oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenwasserstoffatomen, wovon eines gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenwasserstoffatomen substituierte Mono- oder Bicycloalkylgruppe, wobei eines der Kohlenstoffatome der mono- oder bicyclischen Alkylgruppe gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenwasserstoffatomen oder Trifluormethylgruppen oder COOY-Gruppen, worin Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, substituierte Phenylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Catecholderivate nach Anspruch 1 durch Reagieren unter Rückfluss in einem wasserfreien Alkanol S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff, welcher die Formel II aufweist, mit einem Tosylat der allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert ist.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass als aktiver Bestandteil eine hinreichende Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger vorhanden ist.
DE19863632841 1985-09-26 1986-09-26 Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen Granted DE3632841A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858523776A GB8523776D0 (en) 1985-09-26 1985-09-26 Catechol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3632841A1 true DE3632841A1 (de) 1987-04-02
DE3632841C2 DE3632841C2 (de) 1992-06-11

Family

ID=10585770

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863632824 Granted DE3632824A1 (de) 1985-09-26 1986-09-26 Neue bicyclische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE19863632841 Granted DE3632841A1 (de) 1985-09-26 1986-09-26 Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863632824 Granted DE3632824A1 (de) 1985-09-26 1986-09-26 Neue bicyclische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4699919A (de)
JP (2) JPS6284080A (de)
AR (2) AR241702A1 (de)
AT (2) AT396469B (de)
BE (2) BE905432A (de)
CA (2) CA1278299C (de)
CH (2) CH668421A5 (de)
DE (2) DE3632824A1 (de)
DK (2) DK168334B1 (de)
DZ (2) DZ991A1 (de)
ES (2) ES2001705A6 (de)
FI (2) FI87646C (de)
FR (4) FR2587699B1 (de)
GB (3) GB8523776D0 (de)
HK (2) HK91289A (de)
IE (2) IE59479B1 (de)
IT (2) IT1235760B (de)
LU (2) LU86590A1 (de)
MA (2) MA20780A1 (de)
MY (2) MY103521A (de)
NL (2) NL189334C (de)
NO (2) NO165238C (de)
OA (2) OA08417A (de)
PT (2) PT83436B (de)
SE (2) SE467053B (de)
SG (1) SG65889G (de)
TN (2) TNSN86135A1 (de)
ZA (2) ZA866906B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927629A (en) * 1987-12-17 1990-05-22 Huntington Medical Research Institutes Relaxation of smooth vascular muscle
EP1044002A4 (de) * 1997-11-07 2003-05-02 Univ Johns Hopkins Methoden zur behandlung von störungen der herzkontraktilität
WO2010011318A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
TR201901856T4 (tr) 2011-07-22 2019-03-21 Massachusetts Inst Technology Sınıf I histon deasetilazların (HDAC'ler) aktivatörleri ve kullanımları.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2549118A (en) * 1949-10-05 1951-04-17 Us Rubber Co Vulcanized rubber and method of preserving same
CH301688A (de) * 1951-08-07 1954-09-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers.
CH301687A (de) * 1951-08-07 1954-09-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers.
CH301691A (de) * 1951-08-07 1954-09-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers.
US3148997A (en) * 1963-01-04 1964-09-15 Dow Chemical Co Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials
US3274257A (en) * 1963-06-17 1966-09-20 Dow Chemical Co Synthesis of (alkylthio) phenols
US3282979A (en) * 1963-06-17 1966-11-01 Dow Chemical Co Phenolic thioethers
GB1362782A (en) * 1970-08-26 1974-08-07 Fisons Ltd Tetrazole derivatives
US3751483A (en) * 1971-10-13 1973-08-07 Crown Zellerbach Corp Phenolic thioethers and process for preparing same
GB1428110A (en) * 1972-05-30 1976-03-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions
JPS506340A (de) * 1973-05-16 1975-01-23
DE2644591A1 (de) * 1976-10-02 1978-04-06 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen
AU548253B2 (en) * 1981-05-11 1985-12-05 Pierre Fabre S.A. Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS60260532A (ja) * 1984-06-07 1985-12-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カテコ−ル誘導体
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Streitwieser Jr. und A.C. Wais Jr., J. Org. Chem. 1962, 27, 290 *
J. Daneke, U. Jahnke, B. Pankow und H.W. Wanzlick, Tetrahedron Letters, 1970, 15, 1271 *
Tetrahedron Letters No. 15, S. 1271-2, 1970 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6284080A (ja) 1987-04-17
DK457386D0 (da) 1986-09-25
BE905432A (fr) 1987-03-16
IT8621837A0 (it) 1986-09-26
FI863742A (fi) 1987-03-27
TNSN86134A1 (fr) 1990-01-01
AR241702A1 (es) 1992-11-30
IT1235761B (it) 1992-09-28
DK168334B1 (da) 1994-03-14
US5013756A (en) 1991-05-07
LU86591A1 (fr) 1987-01-22
MY103521A (en) 1993-07-31
FI87646C (fi) 1993-02-10
ATA257486A (de) 1996-06-15
PT83436A (en) 1986-10-01
FR2587698A1 (fr) 1987-03-27
JPH0417956B2 (de) 1992-03-26
DE3632824C2 (de) 1992-04-30
GB8623074D0 (en) 1986-10-29
SE8603793L (sv) 1987-03-27
GB2181431A (en) 1987-04-23
FR2587703A1 (fr) 1987-03-27
GB8623075D0 (en) 1986-10-29
NL8602382A (nl) 1987-04-16
SE8603793D0 (sv) 1986-09-10
ATA257386A (de) 1993-01-15
IT8621836A0 (it) 1986-09-26
FI84480C (fi) 1991-12-10
FR2587698B1 (fr) 1989-04-28
PT83437A (en) 1986-10-01
FI863742A0 (fi) 1986-09-16
DZ990A1 (fr) 2004-09-13
AT396469B (de) 1993-09-27
BE905433A (fr) 1987-03-16
FI87646B (fi) 1992-10-30
NO165238B (no) 1990-10-08
FI863743A0 (fi) 1986-09-16
MA20779A1 (fr) 1987-04-01
ZA866905B (en) 1987-04-29
US4699919A (en) 1987-10-13
CH668421A5 (fr) 1988-12-30
FR2587699B1 (fr) 1988-11-10
ZA866906B (en) 1987-04-29
IE59478B1 (en) 1994-03-09
NO170415C (no) 1992-10-14
DK165115B (da) 1992-10-12
GB2181431B (en) 1989-09-20
DE3632841C2 (de) 1992-06-11
IE862533L (en) 1987-03-26
FR2587702A1 (fr) 1987-03-27
PT83436B (pt) 1988-07-29
OA08417A (fr) 1988-06-30
IE59479B1 (en) 1994-03-09
FR2587703B1 (fr) 1988-11-04
NO165238C (no) 1991-01-16
AT402070B (de) 1997-01-27
SG65889G (en) 1990-01-26
AR242559A1 (es) 1993-04-30
NO170415B (no) 1992-07-06
JPH0482129B2 (de) 1992-12-25
TNSN86135A1 (fr) 1990-01-01
IE862532L (en) 1987-03-26
FR2587699A1 (fr) 1987-03-27
HK91289A (en) 1989-11-24
NL8602383A (nl) 1987-04-16
CH668261A5 (fr) 1988-12-15
DE3632824A1 (de) 1987-04-02
DK457386A (da) 1987-03-27
NO863834D0 (no) 1986-09-25
NL189334C (nl) 1993-03-16
PT83437B (pt) 1988-07-29
DK457486A (da) 1987-03-27
ES2001440A6 (es) 1988-05-16
LU86590A1 (fr) 1987-01-22
MY105863A (en) 1995-02-28
FI863743A (fi) 1987-03-27
NL189410B (nl) 1992-11-02
SE464522B (sv) 1991-05-06
NO863835D0 (no) 1986-09-25
ES2001705A6 (es) 1988-06-01
NL189410C (nl) 1993-04-01
DK165115C (da) 1993-03-01
GB2189782B (en) 1989-04-12
JPS6284055A (ja) 1987-04-17
DK457486D0 (da) 1986-09-25
OA08416A (fr) 1988-06-30
GB2189782A (en) 1987-11-04
SE8603792D0 (sv) 1986-09-10
DZ991A1 (fr) 2004-09-13
CA1318686C (en) 1993-06-01
CA1278299C (en) 1990-12-27
FI84480B (fi) 1991-08-30
FR2587702B1 (fr) 1988-11-04
GB8523776D0 (en) 1985-10-30
IT1235760B (it) 1992-09-28
SE467053B (sv) 1992-05-18
MA20780A1 (fr) 1987-04-01
SE8603792L (sv) 1987-03-27
HK46190A (en) 1990-06-22
NO863834L (no) 1987-03-27
NO863835L (no) 1987-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3687224T2 (de) Hemmung vom 5-lipoxygenase-weg.
DE69029626T2 (de) Benzo[b]thiophen enthaltende lipoxygenaseinhibierende Verbindungen
DE69513976T2 (de) Entzündungshemmende verbindungen
DE4141746A1 (de) 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
DE3686168T2 (de) Hydroxyphenylthioalkylketoalkohole.
EP0165534B1 (de) S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3685829T2 (de) Heterocyclische amide.
DE2831761C2 (de) 2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren Verwendung
DE3632841C2 (de)
DE1801750B2 (de) Prostaglandin-E-Carbinole und deren Tricarbonsäureester
DE69913497T2 (de) Diterpenderivate und entzündungshemmende schmerzmittel die diese enthalten
DE3686729T2 (de) Aminoalkylpyridinamide.
DE69408244T2 (de) Vitamin D3-Analoge
DE3416112C2 (de)
EP0262334A2 (de) Entzündungshemmende Mittel
DE69716430T2 (de) Antioxidantien
EP1185510B1 (de) S-nitroso- und s-nitro-n-acyl-l-cystein-ester-derivate als pharmakologische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3878952T2 (de) Substituierte hydantoinderivate.
DE69001650T2 (de) Phenylsulfon-derivate.
DE3873696T2 (de) Derivate des cysteins, verfahren zur herstellung und verwendung davon.
EP0299424A2 (de) Thiosulfinsäurederivate, und die Verwendung von Thiosulfinsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Entzündungserkrankungen
DE3407861A1 (de) Phenethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
EP0181409B1 (de) 15(r+s)-fluor-11,15-didesoxyprostaglandin-e1-abkömmlinge
DE3146278C2 (de) cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
EP0002219A1 (de) Arzneimittel mit schwefelhaltigen Estern und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee