DE3632841A1 - Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Catecholderivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische
Zusammensetzungen.
Die Erfindung stellt Catecholderivate mit der allgemeinen
Formel I bereit
worin R eine geradkettige oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wovon eines
gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine gegebenenfalls durch
eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
substituierte Mono- oder Bicycloalkylgruppe, wobei eines der
Kohlenstoffatome der mono- oder bicyclischen Alkylgruppe
gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine Phenylgruppe, eine
Halogenphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine mit
einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder Trifluormethylgruppen oder COOY-Gruppen, worin Y
für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen steht, substituierte Phenylgruppe darstellt.
Die wie oben definierten Verbindungen sind Lipoxygenase- und
Cyclogenaseinhibitoren. Sie können in der Humantherapie als
nicht-steroide entzündungshemmende, antithrombotische,
antiallergische, antiischaemische und antianaphylaktische
Mittel verwandt werden.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung
dieser Catecholderivate bereit, wobei das Verfahren die
Reaktion, unter Rückfluss, in einem wasserfreien Alkohol von
S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff, welcher die nachstehende
Formel II hat, mit einem Tosylat der nachstehenden
allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert ist, umfaßt.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Refluxieren der Reagentien
in wasserfreiem Methanol für 48 bis 72 h in einer
Inertgasatmosphäre durchgeführt. Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl)
thioharnstoff II wird vorzugsweise in Form seines
Hydrochlorids verwandt. Die durch R im Tosylat III dargestellte
Gruppe kann racemisch oder optisch aktiv sein.
Der S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff II kann nach
einem Verfahren hergestellt werden, das von dem von J.
Daneke, U. Jaenke, B. Pankow und H. W. Wanzlick, Tetrahedron
Letters, 1970, 15, 1271 beschriebenen abgeleitet
ist. Das Tosylat III kann nach einem Verfahren hergestellt
werden, das von dem von A. Streitwieser Jr. und A. C. Wais
Jr., J. Org. Chem., 1962, 27, 290 beschriebenen abgeleitet
ist.
Die Erfindung betrifft schliesslich pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche als ihren aktiven Bestandteil wenigstens
eine der vorstehend definierten Verbindungen verwenden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
22 g (0,1 Mol) S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff wurden
in 50 ml wasserfreiem Methanol in einem mit einem Magnetrührer
ausgerüsteten 1-Liter-Kolben unter Stickstoff gelöst.
Die Lösung wurde erhitzt und eine 9,2 g Natrium (4 Äquivalente)
enthaltende Lösung von Natriummethoxid in 150 ml
wasserfreiem Methanol wurde hinzugefügt. Eine Lösung von
24,2 g (0,1 Mol) 2-Methylbutyltosylat in 50 ml Methanol
wurden bei Siedepunkt von Methanol in die Reaktionsmischung
gegossen.
Die Reaktionsmischung wurde für 48 refluxiert und das
Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck (2000 Pascal)
abgedampft. Der Rückstand wurde in demineralisiertem Wasser
aufgenommen und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Nach
mehreren Extraktionen mit Diethylether wurde die organische
Phase mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Verdampfen des Diethylethers ergab
ein rotes Öl, welches durch Chromatographie an Kieselgel unter
Verwendung von Hexan : Ethylacetat (95 : 5 nach Volumen) als
Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 54%.
Die Identität und Struktur der Verbindung wurde durch
H1-NMR-Spektroskopie und Elementar-Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 1-2-Methylbutyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von
54% erhalten. Sie ist ein gelbes Öl. [α] = +22,52,
C = 0,6, Chloroform. Ihre Identität und Struktur wurde durch
H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Menthyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 8%
erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 124°C (Kofler)
schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde
durch H1-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 1-Menthyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 10% erhalten.
Diese Verbindung ist ein bei 119°C (Kofler) schmelzender
Feststoff. [α] = +93,98, C = 5, Ethanol. Ihre Identität
und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und
elementare Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 1-Methylheptanyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von
26% erhalten. Diese Verbindung ist ein Öl. Ihre Identität
und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare
Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 1-1-Methylheptyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von
6,5% erhalten. Diese Verbindung ist ein Öl. [α] = +7,
C = 0,7, Chloroform. Ihre Identität und Struktur wurde durch
H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Phenyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 17% erhalten.
Diese Verbindung ist ein bei 164°C (Kofler) schmelzender
Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde durch H1-
NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Cyclohexyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 31%
erhalten. Diese Verbindung ist ein bei 148°C (Kofler)
schmelzender Feststoff. Ihre Identität und Struktur wurde
durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 3,5-Dimethylphenyltosylat anstelle von 2-Methylbutyltosylat.
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute
von 23% erhalten. Die Verbindung ist ein Öl. Ihre Identität
und Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und elementare
Mikroanalyse bestätigt.
Es wurde gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von (2,6-Di-trifluormethyl)phenyltosylat anstelle von
2-Methylbutyltosylat. Die Titelverbindung wurde in einer
Ausbeute von 13% erhalten. Diese Verbindung ist ein bei
110°C (Kofler) schmelzender Feststoff. Ihre Identität und
Struktur wurde durch H1-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse
bestätigt.
Lipoxygenasen (LOs) wandeln Arachidonsäure (AA) in Hydroxyderivate
und Leukotriene um. Diese Produkte sind wirksame
pharmakologische Mittel, die möglicherweise wirksame Rollen
in entzündlichen und Überempfindlichkeitsstörungen spielen.
Mehrere LOs reagieren auf AA, wobei grundsätzlich
5 LO zu Leukotrienen führt,
12 LO zu 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12 HPETE) und anderen 12-Hydroxyverbindungen führt,
15 LO zu 15 HPETE und anderen 15 Hydroxyverbindungen führt,
und (in geringerem Ausmaß) 8 LO und 11 LO.
5 LO zu Leukotrienen führt,
12 LO zu 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12 HPETE) und anderen 12-Hydroxyverbindungen führt,
15 LO zu 15 HPETE und anderen 15 Hydroxyverbindungen führt,
und (in geringerem Ausmaß) 8 LO und 11 LO.
Die wichtigsten Produkte der LO-Reaktionswege sind von 5-LO
gebildete Leukotriene. Die angenommene Bedeutung von SRS-A
in Asthma- und anaphylaktischen Reaktionen und der Befund,
dass SRS-A zu den Leukotrienen gehört, regte das Interesse
an Studien hinsichtlich der biologischen Funktion dieser
Verbindungen an. LTC 4 und LTD 4 (0,1 bis 1,0 nM) verursachten
konzentrationsabhängige Kontraktionen des Meerschweinchendarms,
als es zur Bestimmung der biologischen
Aktivität der SRS-A-Relation zu Histamin verwandt wurde. Es
wurde gefunden, dass auf molarer Basis Histamin 200 mal
weniger aktiv war als LTC 4, woraus sich ergibt, daß eine
SRS-A-Einheit (6 ng Hist, HCl) ungefähr 0,2 pMol LTC 4 entspricht.
LTC 4 und LTD 4 erhöhten auch die Gefässdurchlässigkeit in
Meerschweinchenhaut und hatten hinsichtlich glatter Muskeln
stimulierende Eigenschaften, welche identisch mit den zuvor
für SRS-A beobachteten sind. LTC 4 und LTD 4 spielen eine
kritische Rolle in der Herz- oder Lungen-Mikrozirkulation.
LTB 4 beeinflusst die Leukozytenwanderung dadurch, dass es
die Leukozytenadhäsion an das Endothelium in post-kapillaren
Äderchen bewirkt sowie durch potente chemotaktische Effekte.
Deshalb sind Leukotriene wirksame Mittler in Wirt-Verteidigungsmechanismen,
wie unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen
und akuten Entzündungsreaktionen. Weiterhin sind
die Wirkungen einiger Cyclooxygenase-(CO)-Produkte und der
Leukotriene komplementär. Folglich kann Synergismus zwischen
Plasmaverlust bewirkenden Leukotrienen und den Vasodilatoren
PGE 2 und PGI 2 wichtig bei der Bildung von Ödemen sein.
Weiterhin muss synergistischen Effekten von Leukotrienen mit
Thromboxan (TxA2) bei Bronchokonstriktion Wichtigkeit zuerkannt
werden. LTC 4 und LTD 4 bewirken die Freisetzung von
TxA2 in Meerschweinchenlungen-AS. TxA2 ist ein wirksamer
Luftwegsverenger, und seine Freisetzung kann zum Bronchospasmus
bei allergischen Erscheinungen beitragen. Weiterhin
scheinen einige Ergebnisse zu zeigen, daß einige Wirkungen
von PAF-Acether durch LTB 4 vermittelt werden konnten.
Nicht-steroide entzündungshemmende Drogen (AINS) verhindern
die Anaphylaxe nicht. Dagegen erhöhen sie Überempfindlichkeitsreaktionen,
da sie AA für LO-Reaktionswege mobilisieren.
Corticosteroide (CS) verhindern die Freisetzung des
Vorläufers und wirken durch Anregung der Synthese von Lipomodulin,
einem Peptid-Inhibitor von Phospholipase A2. Durch
Inhibierung der Freisetzung von AA verhindert CS nicht nur
die Bildung von CO-Produkten, sondern auch von LO-Produkten
und danach die Leukotrienbildung.
Die vermehrte Kenntnis über das LO-System scheint neue
Möglichkeit für die Entwicklung von neuen und therapeutisch
besser wirkenden Mitteln aufzuzeigen, insbesondere bei
Krankheiten, die mit unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen
wie Asthma, Allergie, kardialer Anaphylaxe,
Gehirnischaemie und Entzündung verbunden sind. Solche Mittel
können auf dem Antagonismus von Endprodukten oder der
Inhibierung von mit der Bildung und weiteren Umwandlung des
Schlüssel-Zwischenprodukts LTA 4 verbundenen Enzymen
basieren. Ein dualer Effekt des Leukotrien-Reaktionswegs und
des Cyclooxygenase-Reaktionswegs kann ebenfalls von Wert
sein.
Monohydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) sind in quantitativer
Hinsicht bedeutende Metabolite von Arachidonsäure
(AA) in einer Vielzahl von Säugetierzellen und -geweben.
Beispielsweise wurde 12-L-HETE in Blutplättchen; 5-D-HETE
in Kaninchen-PMN; 12-L-HETE, 11-HETE und 15-HETE in Meerschweinchenlungen-
und Rattenmastzellen sowie 5-HETE,
8-HETE, 9-HETE, 11-HETE und 12-HETE in menschlichen
Neutrophilen identifiziert. Die HETE-Verteilung ist
abhängig von der Spezies und repräsentativ für den von
Lipoxygenasen enzymatisch katalysierten AA-Metabolismus.
Die möglichen biologischen Rollen dieser Produkte sind
bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Gleichwohl
zeigte aus menschlichen Blutkörperchen erhaltenes 12-HETE
chemotaktische Aktivität auf menschliche polymorphonucleare
Leukozyten (M. I. Siegel et al, Proc. Natl.
Acad. Sci. 77, 308-312, 1980). 5-HPETE (Hydroperoxysäure)
ist der Vorläufer der Slow Reacting Substance, einem sehr
wirkungsvollen Kontraktionsmittel für die glatte Muskulatur,
welches die Symptome augenblicklicher Überempfindlichkeit
mildert. Deshalb scheint es, daß die Inhibierung
von Lipoxygenase insbesondere nur bei der Sichtung antiallergischer
oder entzündungshemmender Mittel nützlich
sein könnte. Lipoxygenase von Säugetieren und Pflanzen
(Sojabohne) haben viele biochemische Eigenschaften
gemeinsam, und es ist gezeigt worden, daß die meisten
Inhibitoren von Pflanzenenzymen auch von Blutplättchen
oder Leukozyten abgeleitete Lipoxygenasen inhibieren
(J. Baumann et al, Prostaglandins 20, 627-639, 1980).
Sojabohnen-Lipoxygenase induziert die ausschließliche
Bildung von 15-HPETE (C. P. A. Van Os et al, Biochim. et
Biophys. Acta 663, 177-193, 1981), und es wurde gezeigt,
daß sie zehnmal empfindlicher ist als Blutplättchen-
Lipoxygenase (D. P. Wallach et al, Biochim. and Biophys.
Acta 663, 361-372, 1981). Zusätzlich ist 15-HETE ein
wirksamer und spezifischer Inhibitor von Blutplättchen-
Lipoxygenase (12-HETE), welche indirekt die Bildung von
Thromboxan A2 anregt (J. Vanderhoek et al, J. Biolog.
Chem. 225, 5996-5998; 1980). Vom 15-Hydroperoxyanalogen wurde
auch berichtet, dass es die Aktivität aortischer Prostacyclin-
Synthetase in Schweinen unterdrückt (R. J.
Gryglewski et al, Prostaglandins 12, 685-713, 1976).
Diese Hemmwirkung wird durch die Produktion einer destruktiven
oxidativen Spezies ausgeübt, wahrscheinlich
eines OH-Radikals oder einer Spezies ähnlicher Aktivität
(S. J. Weiss et al, Blood, 53, 1191, 1979).
Eine spektrophotometrische Methode wurde gemäß E. J.
Corey et al zur Bestimmung der Enzymaktivität entwickelt
(J. Amer. Chem. Soc, 104, 1750-1752, 1982). In einem Endvolumen
von 1,8 ml waren 0,2 M luftgesättigter Borax-
Puffer von pH 9,00 mit 500 Einheiten Sojabohnen-Lipoxygenase
gemischt. Beim Test von Inhibitoren wurden diese
in 0,6 ml gegeben bei Endkonzentrationen im Bereich von
10-3 M bis 10-8 M, gefolgt von einer Vorinkubation über
10 min bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde durch 10-4 M
Arachidonsäure eingeleitet. Nach der Inkubation über
90 min bei Raumtemperatur wurde 15-HPETE durch Absorptionsmessung
bei 236 nm bestimmt.
Diese Methode wurde mit bekannten Lipoxygenase-Inhibitoren
in Wert gesetzt. Für jede Testsubstanz wurde eine
Vergleichsmessung mit abgekochter Lipoxygenase vorgenommen,
um jegliche Absorption der Verbindung bei der verwandten
Wellenlänge berücksichtigen zu können. Die prozentuale
enzymatische Aktivität wurde für jede Konzentration
berechnet und die zur Inhibierung von 50% der
Enzymaktivität benötigte Substanzmenge durch lineare
Regression eines Satzes von den LOG der Konzentration
(M)/% Inhibierung beschreibenden Datenpunkten berechnet.
Der Entzündungsprozess ist durch eine verminderte Integrität
der endothelialen Zellbarriere, eine Änderung der
Gefässpermeabilität und eine Aktivierung von phagozytischen
Zellen wie polymorphonuklearen Leukozyten (PMN)
mit der nachfolgenden Freigabe und Generierung in den
extrazellularen Raum einer Gruppe von aktiven Verbindungen,
von denen einige freie Radikale sind, gekennzeichnet.
Das Verhältnis dieser Radikalspezies zu anderen Erscheinungen
der Entzündung ist nicht vollständig verstanden.
Eine wesentliche Komponente des Atmungsausbruchs von
aktivierten Entzündungszellen wie PMN ist die einwertige
enzymatische Reduktion von O2 zum Superoxidradikalanion
O2 -. Ein großer Anteil des generierten O2 - wird in den
extrazellularen Raum entlassen, wo spontane Dismutation
mit begleitender Bildung von H2O2 und O2 auftreten kann.
Die gleichzeitige Anwesenheit von O2 -, H2O2 und chelierten
Metallkatalysatoren im extrazellularen Raum kann zur
weiteren Bildung von aktiveren, von Sauerstoff abgeleiteten
Molekülen, wie dem Hydroxylradial (OH.) und
Singletsauerstoff (1O2) führen. Superoxiddismutase (SOD)
fungiert als enzymatischer O2 --Fänger (McCord et al, J.
Biol. Chem. 244, 6049-6055, 1969), wohingegen 1-Methionin
und DMSO beide OH.-Fänger sind.
Das Substrat-Xanthinoxidase-Modell für die Bildung freier
Radikale ist eingehend studiert (I. Fridowich, J. Biol.
Chem. 215, 4053-4057, 1970) und zur Generierung freier
Radikale sowohl "in vitro" als auch "in vivo" (H. Chmori
et al, Biochem. Pharmacol. 27, 1397-1400, 1978) verwandt
worden.
Eine bequeme und empfindliche spektrophotometrische
Probe, um O2 - spezifisch nachzuweisen und zu verfolgen,
beruht auf der Eigenschaft dieses Radikals, Ferricytochrom
C (Cyt c3++) zu reduzieren. Die Gegenwart von
Xanthinoxidase zusammen mit Hypoxanthin und Cyt c3++ in
Bicarbonatpuffer generiert O2 -, welches anfänglich
Cyt c3+ zu Cyt c2+ reduziert (R. F. Del Maestro, Microvascular
Res. 22, 255-270, 1981), gefolgt von der Rückoxidation
von einigem Cyt c2+ durch OH· (K. Fong et al,
Chem. Biol. Interact. 15, 77-89, 1976).
Wasserstoffperoxid wird durch die Zwei-Elektronenreduktion
von molekularem Sauerstoff oder durch die Dismutation
von O2 - gebildet. Catalase (CAT) reduziert H2O2 zu
H2O.
Das angewandte Verfahren war mit dem von R. F. Del
Maestro, J. Bjork und K. E. Arfors (Microvascular Res.
22, 239-254, 1981) beschriebenen identisch. Die Reduktion
von Cytochrom c3+ (Cyt c3+) wurde in einem System verfolgt,
das aus 0,96 mM Hypoxanthin, 5.10-5 M Cyt c3+ in
Bicarbonatpuffer von pH 7,35 (0,132 M NaCl, 4,7.10-3 M KCl,
2.10-3 M CaCl2, 1,2.10-3 M MgSO4, 0,018 M NaHCO3) zusammengesetzt
war. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von
Xanthinoxidase in einer Konzentration von 0,07 U/ml gestartet.
Die Adsorptionszunahme bei 550 nm wurde bei 37°C
jede min über 4 min in einer thermostatisierten spektrophotometrischen
Zelle verfolgt.
Jede Testverbindung wurde vor der Xanthinoxidase zugegeben.
Eine Aktivitätseinheit wurde definiert als eine Änderung
von 0,001 Einheiten/min. Die prozentuale enzymatische
Aktivität wurde für jede Konzentration der getesteten
Verbindungen berechnet und die zur Inhibierung von
50% des Enzyms (IC50) benötigte Substanzmenge durch
lineare Regression eines Satzes von den LOG der Konzentration
M/% Inhibierung beschreibenden Datenpunkten
berechnet.
Die enzymatische Untersuchung in silanisiertem
Glasgerät nach dem Verfahren von P. Ho, P. Walters und H.
Sullivan (Prostaglandins 12, 951, 1976) durchgeführt. Die
50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,9, 5 mM 2-Tryptophan, 2 M
Methemoglobin, 0,2 mg Mikrosompulver und die Testverbindung
in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml enthaltende Reaktionsmischung
wurde bei 37°C über 5 min inkubiert, bevor
10 µl 20 µM 14C-Arachidonsäure (0,09 µCi) zugegeben
wurden. Nach 5 min Inkubation wurde die Reaktion durch
Zugabe von 10 µl 1 M Zitronensäure beendet.
Die Mischung wurde viermal mit 0,5 ml wasserfreiem
Diethylether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Rückstand wurde erneut in ungefähr 40 µl Ether
suspendiert und der Chromatographie an Kieselgelplatten
unterworfen. Das Elutionssystem bestand aus Diethylether/
Methanol/Essigsäure (90 : 1 : 2). Die RF-Werte wurden
relativ zu Arachidonsäure gemessen. Die Dünnschichtchromatographieplatten
(TLC) wurden über etwa 24 h auf
LKB-Ultrafilm belichtet. Partielle Identifizierung der
Flecken wurde durch mitlaufende Standards (PGA2, PGB2,
PGE2, PGF2c, PXB2, Arachidonsäure) im gleichen Lösungsmittelsystem
durchgeführt. Quantitative Ergebnisse wurden
durch Abfahren des entwickelten Films mit einem Transmissions-
Densitometer (EC-Gerät 910) mit zwischengeschalteten
Hewlett Packard 3390A-Integrator erhalten. Imidazol
und Indomethacin waren als positive Standards zur jeweiligen
spezifischen Inhibierung von Thromboxansynthetase
und Cyclooxygenase eingeschlossen.
Die Aktivität der Substanzen auf die Cyclooxygenase wird
durch die zwei Flecken quantifiziert, die PGE2 und TxB2
entsprechen (Verhältnis PGE2/TxB2).
Es wurde eine verbesserte Analyse auf Basis der von
Baumann et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 307,
73, 1979) und C. Takeguchi et al (Biochem. 10, 2372,
1971) veröffentlichten Methoden entwickelt. Die enzymatische
Radioanalyse wurde in silanisiertem Glasgerät
durchgeführt. Die Reaktionsmischung, die 50 mM Tris-HCl-
Puffer von pH 8,3 in Gegenwart von 1 mM reduzierten
Glutathion (GSH) wie 0,55 mM Hydrochinon, die Testverbindung
und 50 µg Mikrosomenpulver von Widdersamenbläschen
in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml enthielt,
wurde über 5 min bei 37°C inkubiert, bevor 10 µl 10-6 M
14C-Arachidonsäure (0,08 µCi) zugegeben wurden. Nach
30 min Inkubation unter gelegentlichem Schütteln wurde
die Reaktion durch die Zugabe von 10 µl 1 M Zitronensäure
beendet.
Die Mischung wurde viermal mit 0,5 ml wasserfreiem
Diethylether extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet.
Der Rückstand wurde erneut in ungefähr 40 µl
Ether suspendiert und der Chromatographie an Kieselgelplatten
unterworfen. Das Elutionssystem bestand aus
Diethylether/Methanol/Essigsäure (45 : 1 : 2). Die RF-Werte
wurden im Vergleich zu Arachidonsäure gemessen. Die
Dünnschichtchromatographieplatten wurden für etwa 20 h
auf LKB-Ultrafilm belichtet. Die versuchsweise Identifizierung
der Flecken wurde durch mitlaufende Standards
(PGE1, PGE2, PGF1a, PGF2a, PGA1, PGA2, PGB1, PGB2) im
gleichen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Quantitative
Ergebnisse wurden durch Densitometrie erhalten.
Die Aktivität von Xanthinoxidase wurde nach der Methode
von H. M. Kalckar (J. Biol. Chem. 167, 429-443, 1947),
welche die Bildung von Harnsäure spektrophotometrisch
misst, bestimmt.
In einer spektrophotometrischen Küvette wurde Xanthinoxidase
für eine Endkonzentration von 0,01 Einheiten/ml
gegeben, gefolgt von 0,05 M Phosphatpuffer von pH 7,4 oder
dem Inhibitor. Die Reaktion wurde durch Zugabe von
Xanthin für eine Endkonzentration von 5.10-5 M gestartet.
Die Freisetzung von Harnsäure wurde alle 30 s für 2 min
(lineare Phase) bei 295 nm verfolgt. Eine Aktivitätseinheit
wurde definiert als eine Änderung von 0,001 Einheiten/
min. Die prozentuale enzymatische Aktivität wurde für
jede Konzentration der getesteten Verbindungen berechnet
und die zur Inhibierung von 50% des Enzyms (IC50) benötigte
Substanzmenge durch lineare Regression eines Satzes
von den LOG der Konzentration M als Funktion von %
Inhibierung beschreibenden Datenpunkten errechnet.
1. Inkubierung von 15 × 106 menschlichen Leukozyten/ml mit
2 mM Ca2+, 0,5 mM Mg2+ in Gegenwart des Inhibitors bei
37°C über 20 min.
2. Stimulierung mit 1 µg Ionophor (A23187)/ml über 4 min.
3. Stoppen der Inkubation mit 1 Vol Methanol.
4. Analyse durch RP-HPLC, Säule C18, 5 µm.
5. Messung der Peakhöhe und Vergleich mit dem internen
Standard (PGB2).
Claims (3)
1. Catecholderivate mit der allgemeinen Formel
worin R eine geradkettige oder verzweigte acyclische
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenwasserstoffatomen,
wovon eines gegebenenfalls asymmetrisch ist, eine gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis
7 Kohlenwasserstoffatomen substituierte Mono- oder Bicycloalkylgruppe,
wobei eines der Kohlenstoffatome der mono-
oder bicyclischen Alkylgruppe gegebenenfalls asymmetrisch
ist, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine
Nitrophenylgruppe oder eine mit einer oder mehreren
Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenwasserstoffatomen oder Trifluormethylgruppen
oder COOY-Gruppen, worin Y für ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, substituierte Phenylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Catecholderivate nach
Anspruch 1 durch Reagieren unter Rückfluss in einem
wasserfreien Alkanol S-(3,4-Dihydroxyphenyl)isothioharnstoff,
welcher die Formel II aufweist, mit einem Tosylat
der allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert
ist.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
dass als aktiver Bestandteil eine hinreichende Menge
wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 in Verbindung
mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder
Träger vorhanden ist.
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